جاپانی کمیونٹی پر مبنی J-MICC مطالعہ میں مینڈیلین رینڈمائزیشن کو ملازمت دینے والے اعلی حساسیت C-reactive پروٹین اور گردے کے فنکشن کے درمیان تعلق کا اندازہ لگانا

مزید معلومات کے لیے:emily.li@wecistanche.com

Ryosuke Fujii، Asahi Hishida , Takeshi Nishiyama , Masahiro Nakatochi , Keitaro Matsuo , Hidemi Ito , Yuichiro Nishida , Chisato Shimanoe , Yasuyuki Nakamura , Tanvir Chowdhury Turin , Sadao Suzuki4 , Miki Watanaeurobe , Miki Watanaeurobe , Miki Watanaeurobe 4 Hashidao Suzuki4 Ikezaki, Masayuki Murata, Kiyonori Kuriki, Nagato Kuriyama, Daisuke Matsui, Kokichi Arisawa, Sakurako Katsuura-kamano, Mineko Tsukamoto, Takashi Tamura, Yoko Kubo, Takaaki Kondo1, Yukihide Momozaa, Kenji, Wakihide Momozaa, Kenji18 اور کینجی 18 کے لیے -MICC اسٹڈی گروپ پلس

1 ڈپارٹمنٹس آف پیتھوفزیولوجیکل لیبارٹری سائنسز، ناگویا یونیورسٹی گریجویٹ اسکول آف میڈیسن، ناگویا، جاپان

2 ڈیپارٹمنٹ آف پریوینٹیو میڈیکل سائنسز، فوجیتا ہیلتھ یونیورسٹی سکول آف میڈیکل سائنسز، ایچی، جاپان

3 ڈیپارٹمنٹ آف پریوینٹیو میڈیسن، ناگویا یونیورسٹی گریجویٹ سکول آف میڈیسن، ناگویا، جاپان

4 محکمہ صحت عامہ، ناگویا سٹی یونیورسٹی گریجویٹ سکول آف میڈیکل سائنسز، ناگویا، جاپان

5 پبلک ہیلتھ انفارمیٹکس یونٹ، شعبہ انٹیگریٹڈ ہیلتھ سائنسز، ناگویا یونیورسٹی گریجویٹ سکول آف میڈیسن، ناگویا، جاپان

6 ڈویژن آف کینسر ایپیڈیمولوجی اور روک تھام، ایچی کینسر سینٹر، ناگویا، جاپان

7 ڈیپارٹمنٹ آف کینسر ایپیڈیمولوجی، ناگویا یونیورسٹی گریجویٹ سکول آف میڈیسن، ناگویا، جاپان

8 ڈویژن آف کینسر انفارمیشن اینڈ کنٹرول، ایچی کینسر سینٹر، ناگویا، جاپان

9 ڈیپارٹمنٹ آف پریوینٹیو میڈیسن، فیکلٹی آف میڈیسن، ساگا یونیورسٹی، ساگا، جاپان

10 محکمہ صحت سائنس، شیگا یونیورسٹی آف میڈیکل سائنس، اوٹسو، جاپان

11 ڈیپارٹمنٹ آف فیملی میڈیسن، کمنگ سکول آف میڈیسن، یونیورسٹی آف کیلگری، اے بی، کینیڈا

12 ڈیپارٹمنٹ آف انٹرنیشنل آئی لینڈ اینڈ کمیونٹی میڈیسن، کاگوشیما یونیورسٹی گریجویٹ سکول آف میڈیکل اینڈ ڈینٹل سائنسز، کاگوشیما، جاپان

13کینسر پریوینشن سینٹر، چیبا کینسر سینٹر ریسرچ انسٹی ٹیوٹ، چیبا، جاپان

14 شعبہ جراثیمی طب، گریجویٹ سکول آف میڈیکل سائنسز، کیوشو یونیورسٹی، فوکوکا، جاپان

15لیبارٹری آف پبلک ہیلتھ، سکول آف فوڈ اینڈ نیوٹریشن سائنسز، یونیورسٹی آف شیزوکا، شیزوکا، جاپان

16 شعبہ وبائی امراض برائے کمیونٹی ہیلتھ اینڈ میڈیسن، کیوٹو پریفیکچرل یونیورسٹی آف میڈیسن، کیوٹو، جاپان

17محکمہ احتیاطی دوائی، انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ بائیو سائنسز، یونیورسٹی آف ٹوکوشیما گریجویٹ اسکول، ٹوکوشیما، جاپان

18RIKEN سینٹر فار انٹیگریٹیو میڈیکل سائنسز، یوکوہاما، جاپان

خلاصہ

پس منظر: سوزشکے لیے خطرے کا عنصر سمجھا جاتا ہے۔گردہبیماری. تاہم، آیا سوزش کی حیثیت یا تو ایک وجہ ہے یا دائمی گردے کی بیماری کا نتیجہ متنازعہ رہتا ہے۔ ہم نے مینڈیلین رینڈمائزیشن (ایم آر) اپروچز کا استعمال کرتے ہوئے اعلی حساسیت C-reactive پروٹین (hs-CRP) اور تخمینہ شدہ گلوومیریلر فلٹریشن ریٹ (eGFR) کے درمیان کارآمد تعلق کی تحقیقات کرنا ہے۔

طریقے:اس مطالعہ میں جاپان کے کثیر ادارہ جاتی تعاونی کوہورٹ اسٹڈی کے کل 10,521 شرکاء کا تجزیہ کیا گیا۔ ہم نے گردوں کے فنکشن پر جینیاتی طور پر طے شدہ hs-CRP کے اثر کا اندازہ لگانے کے لیے دو نمونہ MR اپروچز (انورس ویریئنس ویٹیڈ (IVW)، وزنی میڈین (WM)، اور MR-Egger طریقہ) استعمال کیا۔ ہم نے چار اور تین hs-CRP سے وابستہ سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمورفیزم (SNPs) کو دو آلہ کار متغیرات (IV): IVCRP اور ایشیائی، SNPs پر مبنی جو پہلے یورپی اور ایشیائی آبادیوں میں شناخت کیے گئے تھے منتخب کیا۔ IVCRP اور ایشیائی نے hs-CRP میں بالترتیب 3.4 فیصد اور 3.9 فیصد تغیرات کی وضاحت کی۔

نتائج:IVCRP کا استعمال کرتے ہوئے، جینیاتی طور پر طے شدہ hs-CRP IVW اور WM طریقوں میں eGFR کے ساتھ نمایاں طور پر وابستہ نہیں تھا (اندازہ فی 1 یونٹ ln(hs-CRP) میں اضافہ، 0۔{4}}؛ 95 فیصد اعتماد کا وقفہ [CI]، −0۔{8}}19 سے {{10}}۔{15}}20 اور −{{2{{22} }}}}۔ . ایشیائیوں کے لیے، ہم نے IVW اور WM طریقوں کا استعمال کرتے ہوئے ملتے جلتے نتائج حاصل کیے (تخمینہ، {{40}}۔{45}}05؛ 95 فیصد CI، −0.020 سے 0.010 اور −0.004؛ 95 فیصد CI ، −0.020 سے 0.012، بالترتیب)۔ MR-Egger کے طریقہ کار نے hs-CRP اور eGFR (IVCRP: −0.008؛ 95 فیصد CI، −0.058 سے 0.042؛ ایشیائی: 0.001؛ 95 فیصد CI، −0.036 سے 0.036) کے درمیان کوئی سببی تعلق نہیں دکھایا۔

نتیجہ:مختلف IVs کے ساتھ ہمارے دو نمونوں کے MR تجزیوں نے eGFR پر hs-CRP کے کارگر اثر کی حمایت نہیں کی۔

مطلوبہ الفاظ:hs-CRP؛ eGFR؛ مینڈیلین بے ترتیب مطالعہ؛ جینیاتی وبائی امراض؛سوزش

Cistanche گردے کے کام کو بہتر بنا سکتا ہے۔

تعارف

سیسٹیمیٹک سوزش کو عام دائمی بیماریوں کے خطرے کے عوامل میں سے ایک سمجھا جاتا ہے، بشمول ذیابیطس mellitus، 1 ہائی بلڈ پریشر، 2 دل کی بیماریاں، 3 اور دائمی گردے کی بیماری (CKD)۔ طبی اور بنیادی تحقیق میں نظامی سوزش کا۔ اگرچہ پچھلے طولانی مطالعات نے مختلف آبادیوں میں CRP کی سطحوں اور CKD کے درمیان تعلق کی جانچ کی ہے، لیکن اس ایسوسی ایشن کی وجہ سے متعلق شواہد متنازعہ ہیں۔گردہفنکشن.8.9 ایک محقق نے ایک میٹا تجزیہ بھی شائع کیا ہے جس میں بتایا گیا ہے کہ وٹامن ڈی کی سپلیمنٹس گردش کرنے والی CRP کی سطح کو کم کر سکتی ہیں۔گردوںفنکشن.

پچھلے کچھ سالوں میں، مینڈیلین رینڈمائزیشن (ایم آر) کے نقطہ نظر نے جینیاتی وبائی امراض میں بہت زیادہ توجہ مبذول کی ہے۔ اس طریقہ کار کا سب سے بڑا فائدہ یہ ہے کہ مشاہداتی ڈیٹاسیٹ سے ایکسپوژر (X) اور نتیجہ (Y) کے درمیان ایک کارآمد تعلق کی چھان بین کر کے جینیاتی متغیرات کو بطور آلہ کار متغیرات (G: IV) استعمال کیا جائے۔ جینوم وائیڈ ایسوسی ایشن اسٹڈیز (GWAS) میں سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمورفزم (SNP)۔ دیگر صحت کے نتائج کی طرح، پچھلے GWAS نے CRP کی سطحوں سے وابستہ SNPs کی نشاندہی کی، جس میں کروموسوم 1.12,13 میں CRP جین بھی شامل ہے، دلچسپ بات یہ ہے کہ سیرم CRP کی سطح جینیاتی پولیمورفزم سے متاثر ہوتی ہے، 14 جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ CRP کی سطح سے وابستہ SNPs کی عکاسی ہو سکتی ہے۔ اعلی=نچلی CRP سطح پر طویل مدتی نمائش۔ لہذا، سیرم سی آر پی کی سطحوں سے وابستہ SNPs IVs کے لیے CRP اور متعدد پیتھوفزیولوجیکل حالات کے درمیان کارآمد تعلقات کی تحقیقات کے لیے موزوں ہیں، اور یورپی ممالک میں بالغوں کے درمیان سابقہ ​​MR مطالعات میں استعمال کیے جاتے ہیں۔15-17

ایشیائی ممالک میں، بڑے پیمانے پر ہم آہنگی کے مطالعے نے گزشتہ کئی دہائیوں میں انسانی جینوم جمع کیے ہیں اور جین ٹائپنگ کی ہے۔ کئی محققین نے GWAS کا انعقاد کیا اور ایشیائی آبادیوں میں CRP کی سطحوں سے منسلک ناول پایا۔ 18-20 یہ مطالعات محققین کو ایشیائی آبادیوں میں CRP سے وابستہ SNPs کا استعمال کرتے ہوئے MR مطالعہ کرنے کے قابل بناتے ہیں، جو کہ نسلی فرق کے لحاظ سے اہم معلوم ہوتا ہے۔ لہذا، ہم نے تحقیقات کی کہ آیا دو مختلف IVs کا استعمال کرتے ہوئے جینیاتی طور پر طے شدہ hs-CRP کی سطحیں، جو کہ یورپی اور ایشیائی آبادیوں میں شناخت شدہ SNPs کی بنیاد پر ہیں، کا تعلق وجہ سے تھا۔گردہفنکشنMR اپروچ استعمال کرنے والی جاپانی آبادی میں۔

طریقے

hs-CRP اور eGFR کی پیمائش

تمام شرکاء سے سیرم کے نمونے جمع کیے گئے تھے۔ ہم نے لیٹیکس بڑھا ہوا نیفیلومیٹری کا استعمال کرتے ہوئے hs-CRP کی پیمائش کی۔ سیرم کریٹینائن بنیادی طور پر ایک انزیمیٹک طریقہ استعمال کرتے ہوئے ماپا گیا تھا۔ کچھ اداروں نے Jaffffe طریقہ استعمال کرتے ہوئے سیرم کریٹینائن کی پیمائش کی اور پھر اسے انزیمیٹک طریقہ کے مساوی قدر میں تبدیل کر دیا۔ eGFR کا حساب جاپانی سوسائٹی آف نیفرولوجی کی تجویز کردہ جاپانی مساوات کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا: eGFR (mL= منٹ=1.73 m2 )=194 × سیرم کریٹینائن (mg=dL) −1۔{10}94 × عمر−0.287 (× 0.739 خواتین کے لیے)۔

آلہ کار متغیرات کا انتخاب

IVs کے لیے امیدوار SNPs کی فہرست ٹیبل 1 میں دکھائی گئی ہے۔ سب سے پہلے، ہم نے CRP جین کے اندر چار SNPs (rs3093077, rs1205, rs1130864، اور rs1800947) کو منتخب کیا جو گزشتہ MR مطالعات میں IVs کے طور پر استعمال کیا گیا تھا۔ یورپی آبادیوں میں CRP جین میں تنوع حاصل کرنے کے لیے کم از کم سب سیٹ اور اس مطالعہ میں IVCRP کہلاتا ہے۔ اگلا، ہم نے غور کیا کہ ایشیائی آبادی میں SNPs کو منتخب کرنا اور اصل IV تیار کرنا ضروری ہے کیونکہ IVCRP یورپی نسل کے لوگوں میں شناخت شدہ SNPs کی بنیاد پر تیار کیا گیا تھا۔ لہذا، ہم نے GWAS کیٹلاگ میں لفظ 'CRP' کو تلاش کیا اور اسے درج ذیل معیارات کے مطابق مطالعہ تک محدود کر دیا: 1) ایشیائی آبادی میں کیا گیا ایک مطالعہ، اور 2) دریافت اور نقل کے دونوں مرحلے کے ساتھ ایک مطالعہ۔ ویب پر مبنی انتخاب کے بعد، ہم نے آخر کار 13 SNPs کا انتخاب کیا۔ 151233628 کے لیے، کم نقاطی معیار کی وجہ سے (MAF<0.05 and="" r2="" <="" 0.3),="" this="" snp="" was="" not="" included="" in="" the="" original="" j-micc="" dataset.="" of="" remaining="" 12="" snps,="" 6="" snps="" (rs12133641,="" rs9375813,="" rs2097677,="" rs79802086,="" rs2393791,="" and="" rs1169284)="" were="" excluded="" because="" these="" snps="" were="" not="" signifificantly="" associated="" with="" hs-crp="" in="" our="" dataset="" (p="" >="" 0.0042="0.05=12)." next,="" rs814295="" (gckr)="" and="" rs429358="" (apoe)="" were="" likely="" to="" have="" pleiotropic="" effects="" on="">گردہفنکشن. RSS3093059 کو CRP ڈیٹاسیٹ (r2 > 0.9) میں rs3093068 کے ساتھ اعلی ربط کی عدم توازن (LD) کی وجہ سے خارج کر دیا گیا تھا۔ آخر میں، تین SNPs (rs30933068، rs7553007، اور rs7310409) ہمارے تجزیے میں شامل کیے گئے اور انہیں ایشیائی کہا گیا (ٹیبل 2)

نتائج

جدول 1 سی آر پی اور ای جی ایف آر ڈیٹاسیٹ کی بنیادی خصوصیات کو ظاہر کرتا ہے، سی آر پی ڈیٹاسیٹ (55.5؛ معیاری انحراف [SD]، 9.6) اور ای جی ایف آر ڈیٹاسیٹ (55.1؛ SD، 9.2) اور تقریباً نصف کے درمیان شرکاء کی اوسط عمریں نمایاں طور پر مختلف نہیں تھیں۔ دونوں ڈیٹاسیٹس میں مضامین خواتین تھے (CRP: 64.7 فیصد اور eGFR: 53.4 فیصد)۔ hs-CRP لیولز اور eGFR کی درمیانی اور انٹرکوارٹائل رینج [IQR] 0 تھی۔{17}}4 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) اور 77.2 mL =منٹ=1.73 m2 (IQR، 68.7–86.7)۔

انسٹرومینٹل متغیرات اور بیس لائن hs-CRP کے درمیان تعلق

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were signifificantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IV Asian had an F-statistic >10 (بالترتیب 14.8 اور 22.5)، جس نے اشارہ کیا کہ دو IVs مطابقت کے مفروضے کے معیار پر پورا اترتے ہیں۔ IVCRP میں چار SNPs اور IVAsian میں تین SNPs نے hs-CRP میں بالترتیب 3.4 فیصد اور 3.9 فیصد فرق کی وضاحت کی۔

hs-CRP اور eGFR کے درمیان تعلق کے لیے روایتی تجزیہ

MR تجزیہ سے پہلے، ہم نے hs-CRP اور eGFR کے درمیان کراس سیکشنل ایسوسی ایشن کے لیے روایتی شماریاتی تجزیہ کیا۔ 1,598 شرکاء میں سے جو hs-CRP اور eGFR دونوں پر دستیاب تھے، ln(hs-CRP) مضبوطی سے ln(eGFR) (=−0 سے وابستہ تھے۔{10 }} 15؛ 95 فیصد اعتماد کا وقفہ [CI]، −0.024 سے −0.007؛ P=3.26 × 10−4 )، جنس، عمر، اور مطالعہ کی جگہوں کے لیے ایڈجسٹمنٹ کے بعد۔ ln(hs-CRP) اور ln(eGFR) کے درمیان ایسوسی ایشن کے لیے سکیٹر پلاٹ کو شکل 2 میں دکھایا گیا ہے۔

دو نمونہ MR تجزیہ

IVCRP کا استعمال کرتے ہوئے، جینیاتی طور پر طے شدہ hs-CRP IVW طریقہ میں eGFR کے ساتھ نمایاں طور پر وابستہ نہیں تھا (اندازہ فی 1 یونٹ ln(hs-CRP) میں اضافہ=0۔{4}}؛ 95 فیصد CI، −{ {6}}۔ )۔ IVW طریقہ کار کے نتیجے سے مطابقت رکھتے ہوئے، WM طریقہ میں کوئی وجہ تعلق نہیں پایا گیا (ln(hs-CRP) میں فی 1 یونٹ اضافے کا تخمینہ=−0۔{34}}{{ 39}}3؛ 95 فیصد CI، −0۔{44}}19 سے 0.014، P=0.77) اور MR-Egger طریقہ (اندازہ فی 1 یونٹ ln(hs) میں اضافہ -CRP)=−0.008؛ 95 فیصد CI، −0.058 سے 0.042؛ P=0.75)۔ MR-Egger کے طریقہ کار میں متوقع وقفہ صفر ہونے کا امکان تھا (تخمینہ، 0.003؛ 95 فیصد CI، −0.011 سے 0.016؛ P=0.71)۔ IVCRP کا استعمال کرتے ہوئے سکیٹر پلاٹ کو شکل 3A کے طور پر فراہم کیا گیا ہے۔

ایشیائی آبادیوں (IV ایشیائی) میں رپورٹ کردہ جینیاتی آلات کا استعمال کرتے ہوئے تخمینی وجہ کا تعلق اہم نہیں تھا، جو IVCRP (شکل 1، سرخ بلاکس) کا استعمال کرتے ہوئے نتائج سے مطابقت رکھتا تھا۔ IVW اور WM طریقہ کار میں جینیاتی طور پر طے شدہ ln(hs-CRP) میں فی 1 یونٹ اضافہ ln(eGFR) کا تخمینہ −0 تھا۔{6}}05 (95 فیصد CI، −0۔{15}}20 سے 0۔{25}}10؛ P {{10}}.54 ) اور −0۔{37}}04 (95 فیصد CI، −0.020 سے 0.012؛ P=0.61)، بالترتیب۔ MR-Egger کا نتیجہ دو دیگر طریقوں سے سمت کے لحاظ سے متضاد تھا لیکن پھر بھی غیر اہم تھا (تخمینہ، 0.001؛ 95 فیصد CI، −0.036 سے 0.036؛ P=0.99)۔ MR-Egger طریقہ میں وقفہ صفر کے برابر تھا (تخمینہ، −0.001؛ 95 فیصد CI، −0.010 سے 0.008؛ P=0.77)۔ IVAsian کا استعمال کرتے ہوئے سکیٹر پلاٹ شکل 3B میں فراہم کیا گیا ہے۔

بحث

ہم نے جاپانی آبادی میں ایم آر اپروچز کا استعمال کرتے ہوئے جینیاتی طور پر طے شدہ سوزش اور گردے کے فنکشن کے درمیان وجہ کا اندازہ کیا۔ اس مطالعہ میں، ہم نے چار اور تین SNPs کو مختلف جینیاتی آلات (IVCRP اور IV ایشیائی) کے طور پر استعمال کیا۔ hs-CRP کے لیے دو انسٹرومینٹل متغیرات میں سے کوئی بھی دو نمونہ MR تجزیہ میں eGFR کی سطح سے وابستہ نہیں تھا۔ ان نتائج نے اس آبادی میں ایچ ایس سی آر پی اور ای جی ایف آر کے مابین کوئی خاص وجہ رشتہ تجویز نہیں کیا۔

ہم نے پایا کہ IVCRP eGFR کے ساتھ نمایاں طور پر وابستہ نہیں تھا، جو کہ جینیاتی طور پر طے شدہ کے درمیان کسی وجہ کے تعلق کی نشاندہی نہیں کرتا ہے۔سوزشاور گردے کی تقریب. اس مطالعہ میں، ہم نے چار SNPs (rs3093077، rs1205، rs1130864، اور rs1800947) کو CRP جین کے اندر بطور آلہ کار متغیر استعمال کیا۔ ایک پچھلی تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ ان چار SNPs کو CRP جین میں ٹیگنگ SNPs کے ایک سیٹ کے طور پر منتخب کیا گیا تھا۔ 17 کاکیشین میں پچھلے MR مطالعہ میں سے ایک نے رپورٹ کیا کہ جینیاتی طور پر طے شدہ CRP کا creatinine پر مبنی eGFR (= 0) کے ساتھ کوئی خاص تعلق نہیں تھا۔ .004؛ 95 فیصد CI، −0.01 سے 0.02)۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ اس پچھلے مطالعے میں اسی SNP سیٹ (IVCRP) کا استعمال کیا گیا تھا جیسا کہ اس مطالعہ میں تھا، اور eGFR پر IV کے اثر کا سائز موجودہ مطالعہ میں مشاہدہ کیا گیا تھا۔ لہذا، جینیاتی طور پر طے شدہ سی آر پی کی سطحوں اور ای جی ایف آر کے درمیان یہ غیر معمولی تعلق مختلف نسلی گروہوں میں یکساں ہونے کا امکان ہے۔

IVCRP میں SNPs کو اصل میں یورپی نسل کے افراد میں سے منتخب کیا گیا تھا۔ مزید یہ کہ یہ بات مشہور ہے کہ ایشیائی آبادی میں CRP کی سطح کاکیشین کی نسبت کم تھی۔ 31 اس لیے، ہم نے ایشیائی لوگوں کے لیے مخصوص IV تیار کرنے کی کوشش کی اور CRP سے وابستہ تین SNPs (rs3093068، rs7553007، اور rs7310409) کا انتخاب کیا۔ ایشیائی آبادی میں پچھلے GWAS میں۔ 18-20 تاہم، کوئی ثبوت نہیں ملا کہ IV ایشیائی مطالعہ کی آبادی میں eGFR سے وابستہ تھا۔

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IV Asian was relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfies the assumption of IV (F-statistic >10)، نتائج متعلقہ مفروضے کے لیے تجرباتی طور پر قابل تصدیق ہونے کا امکان تھا۔ اس بات پر غور کرتے ہوئے کہ ہم نے سرفہرست نمایاں طور پر وابستہ SNPs کو CRP کے IV کے طور پر اپنایا، جو گردوں کے افعال سے منسلک نہیں تھا، گردوں کی بیماری کے خطرے پر جینیاتی طور پر طے شدہ CRP کی شراکت اس پیچیدہ بیماری کے متعدد خطرے والے عوامل کے مقابلے نسبتاً محدود ہو سکتی ہے۔ ,33

MR تجزیہ کے لیے ایک اور کلیدی مفروضہ اخراج کی پابندی کا مفروضہ ہے۔ 34 اس طریقہ کار کے جائزے نے اس مفروضے کی خلاف ورزی کرنے والے متعدد منظرنامے فراہم کیے (مثلاً، فینوٹائپ کی ناکافی تعریف اور وقت کے لحاظ سے مختلف نمائش)۔ فینوٹائپ کی ناکافی تعریف اور پیمائش کی خرابی کے منظرناموں کے لیے، ہم نے hs-CRP لیولز کو ایکسپوژر متغیر کے طور پر استعمال کیا۔ یہ نمائش کی واضح تعریف ہے اور سوالنامے پر مبنی فینوٹائپنگ کے مقابلے میں پیمائش کی کم غلطی کا باعث بن سکتی ہے۔ LD کی موجودگی کے منظر نامے کے لیے، ہم نے احتیاط سے LD میں SNPs میں سے کسی ایک کو خارج کر دیا، جس سے لگتا ہے کہ اس مسئلے کو مناسب طریقے سے حل کیا گیا ہے۔ وقت کے مختلف ہونے والے ایکسپوژر اور ریورس کازلیٹی کے منظرنامے آپس میں گہرے تعلق رکھتے ہیں اور عام طور پر سابقہ ​​کیس کنٹرول اسٹڈی کے لیے پریشان کن ہوتے ہیں، جہاں نتائج کی تشخیص کے بعد ایکسپوزر پر ڈیٹا اکٹھا کیا جاتا ہے۔ جیسا کہ اوپر، ہم نے ان مسائل کو مناسب طریقے سے حل کیا، یا ہمارے تجزیہ میں ان منظرناموں کو پورا کرنے کا کوئی خاطر خواہ امکان نہیں ہے۔ ان منظرناموں کے علاوہ، افقی پیلیوٹروپی اخراج کی پابندی کے مفروضے کی خلاف ورزی کر سکتی ہے۔ IV ایشیائی SNPs پر مشتمل ہے نہ صرف CRP جین میں بلکہ HNF1A میں۔ اگرچہ پچھلے مطالعات نے تجویز کیا تھا کہ HNF1A میں SNP میں دیگر پیلیوٹروپیز ہوسکتی ہیں، اس تحقیق میں 35–37 حساسیت کے تجزیے (MR-Egger اور WM طریقے) سے پتہ چلتا ہے کہ IVW تخمینہ اوسط افقی پیلیوٹروپک اثر (جسے دشاتمک پیلیوٹروپی کے نام سے جانا جاتا ہے) کی طرف سے متعصب نہیں تھا۔

اس مطالعے کی بنیادی طاقت یہ ہے کہ ہم نے IV کو خاص طور پر ایشیائی آبادی کے لیے استعمال کیا۔ یہ دیکھتے ہوئے کہ سی آر پی کی سطح ہر آبادی میں مختلف ہوتی ہے، IV ایشیائی کی تعمیر ایشیائی آبادی میں سببی تشخیص کے لیے ایک بامعنی نقطہ نظر فراہم کر سکتی ہے۔ موجودہ مطالعہ میں بھی بحث کی جانے والی حدود ہیں۔ سب سے پہلے، ہم نے اس مطالعہ میں IVAsian بنایا لیکن صرف جاپانی آبادی میں ایسوسی ایشن کی چھان بین کی۔ لہذا، یہ واضح نہیں ہے کہ آیا یہ نتیجہ ایشیائی گروپوں میں یکساں ہے۔ دیگر ایشیائی آبادیوں میں اس ایسوسی ایشن کی جانچ کرنے کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہے۔ دوسرا، IVs میں استعمال ہونے والے SNPs کی تعداد کم تھی۔ دونوں دونوں IV نے MR میں IV کے متعلقہ مفروضے کو پورا کیا لیکن نسبتاً کمزور تھے۔ خون میں سی آر پی کی سطحوں کے نسبتاً کم فرق اور انسانی ماحول میں سی آر پی کے متعدد دیگر عوامل کے وجود کو دیکھتے ہوئے، جیسے کہ بیکٹیریل انفیکشن یا دیگر سوزشی بیماریاں جو وراثت میں ملنے والی سی آر پی کی سطحوں سے حاصل نہیں ہوتی ہیں، جینیاتی طور پر طے شدہ خون کے سی آر پی کی سطحوں کی شراکت محدود ہو سکتی ہے۔ انسانی گردوں کی بیماری کی ترقی میں. ممکنہ طور پر، IV میں SNPs کی تعداد جتنی زیادہ ہوگی، نمائش کی وضاحت کی گئی تبدیلی اتنی ہی بڑی ہوگی۔ اس کے برعکس، IV میں SNPs میں اضافے کے ساتھ، pleiotropic اثرات بھی بڑھ جائیں گے۔ ایک حالیہ مقالے میں، ایک محقق نے تجویز کیا کہ pleiotropic اثرات کے ساتھ SNPs کو خارج کرنے کی کوئی ضرورت نہیں تھی۔ 37,38 اس تحقیق میں، تاہم، ہم نے وضاحتی شرح (یعنی IV میں SNPs کی تعداد) پر CRP جین کے اندر SNPs کو منتخب کرنے کو ترجیح دی۔ )۔ مستقبل کے مطالعے میں، IV کا انتخاب زیادہ اہم ہوگا۔ تیسرا، مطالعہ کے نمونے کا سائز ایشیائی آبادی میں نسبتاً بڑا تھا، لیکن یہ نمونہ سائز دو نمونہ ایم آر (eMaterials 1) کے لیے محدود طاقت کا باعث بن سکتا ہے۔ لہذا، نتیجہ کو ایک بڑے ڈیٹاسیٹ میں توثیق کرنے کی ضرورت ہے۔ اس کے علاوہ، hs-CRP اور eGFR کے درمیان کسی وجہ کا نتیجہ اخذ کرنا مشکل ہے کیونکہ روایتی تجزیہ میں تخمینہ شدہ گتانک کو MR طریقوں کے اعتماد کے وقفوں میں شامل کیا گیا تھا۔

آخر میں، موجودہ MR کے تجزیوں نے hs-CRP اور گردے کے فعل کے درمیان کارآمد تعلق کی چھان بین کی۔ دو مختلف IV کے ساتھ ہمارے دو نمونے MR کے تجزیوں نے اس آبادی میں eGFR پر hs-CRP کے کارگر اثر کی حمایت نہیں کی۔

اعترافات

مصنفین جین ٹائپنگ میں مدد کے لیے Kyota Ashikawa، Tomomi Aoi، اور لیبارٹری فار جین ٹائپنگ ڈویلپمنٹ، سینٹر فار جینومک میڈیسن، RIKEN کے دیگر اراکین کا شکریہ ادا کرنا چاہیں گے۔ مصنفین تکنیکی مدد کے لیے ناگویا یونیورسٹی کے گریجویٹ اسکول آف میڈیسن کے شعبہ انسدادی ادویات میں یوکو مٹسوڈا اور کیکو شیباٹا کے مشکور ہیں، اور کیشیواڈا سٹی پبلک ہیلتھ سینٹر میں ڈاکٹر ہیدیو تناکا اور ڈاکٹر نوبیوکی ہماجیما کے بھی مشکور ہیں۔ محکمہ صحت کی دیکھ بھال کی انتظامیہ، ناگویا یونیورسٹی کے گریجویٹ اسکول آف میڈیسن کے سابق پرنسپل تفتیش کاروں کے طور پر J-MICC مطالعہ کی دیکھ بھال کے لیے۔

اس کنسورشیم کے کمیٹی ممبران (J-MICC اسٹڈی گروپ): کینجی واکائی، 3 کینجی ٹیکیوچی، 3 آساہی ہشیدا، 3 تاکاشی تمورا، 3 کیتارو ماتسو، 6,7 کیتارو تناکا، 9 کاٹسیوکی میورا، 10 یوشیکونی کیتا، 10 سداو سوزوکی، 4 توشیرو تاکیزاکی، 12 ہیروکی ناگاسے، 13 ہارو میکامی، 13 ہیروکی اکیزاکی، 14 کیونوری کوریکی، 15 ریتی یوہارا، 16 کوکیچی اریساوا، 17 اور ہیروتو ناریماتسو 19 (مصنف کی فہرست میں وابستگی، سوائے 19کینسر کنٹرول اور کینسر سے بچاؤ کا مرکز، کانسرو کنٹرول اور کانسرواوا سینٹر ریسرچ انسٹی ٹیوٹ، 1-1-2 ناکاونگا، آساہی کو، یوکوہاما 241-0815 جاپان)

فنڈنگ: یہ مطالعہ کینسر کے ترجیحی علاقوں کے لیے سائنسی تحقیق کے لیے گرانٹس اِن ایڈ اور اختراعی علاقوں [گرانٹ نمبر: 221S0001] اور JSPS KAKENHI گرانٹس [گرانٹ نمبرز: 16H06277, 15H06277, 15H1429, 15H14018] کے ذریعے تعاون یافتہ تھا۔ اور 19K10659] جاپانی وزارت تعلیم، ثقافت، کھیل، سائنس اور ٹیکنالوجی سے۔ اس مطالعہ کو جزوی طور پر جاپان ایجنسی برائے طبی تحقیق اور ترقی کی جانب سے اپریل 2015 تک BioBank جاپان پروجیکٹ کے لیے فنڈنگ ​​اور اپریل 2003 سے مارچ 2015 تک وزارت تعلیم، ثقافت، کھیل، سائنس اور ٹیکنالوجی کے ذریعے تعاون کیا گیا۔

مصنفین کی شراکتیں (نام ابتدائی طور پر دیا جانا چاہیے): مصنفین کی ذمہ داریاں حسب ذیل تھیں — KW نے اس باہمی تعاون کے مطالعے کی نگرانی کی۔ RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW, اور J-MICC اسٹڈی گروپ نے ہر مطالعہ کی جگہ پر تحقیق کی۔ ہر مطالعہ سے آر ایف منظم ڈیٹا؛ AH اور MN نے جینیاتی تجزیہ کے لیے ڈیٹا کو منظم کیا۔ RF تصوراتی اور تجزیہ کردہ ڈیٹا؛ آر ایف نے اصل مسودہ لکھا؛ AH, TN, KM, TC, اور KW نے اہم فکری مواد کے لیے مخطوطہ کا تنقیدی جائزہ لیا۔ حتمی مواد کی بنیادی ذمہ داری RF کی تھی، اور تمام مصنفین نے فائنل مخطوطہ کو پڑھا اور منظور کیا۔

مفادات میں تضاد:ڈاکٹر ناکاٹوچی نے جمع کردہ کام کے باہر Boehringer Ingelheim کی طرف سے گرانٹس کی اطلاع دی۔

حوالہ جات

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. جینیاتی تغیر، تخلیقی پروٹین کی سطح، اور ذیابیطس کے واقعات۔ ذیابیطس. 2007; 56:872–878۔

2. Sesso HD، Buring JE، Rifai N، Blake GJ، Gaziano JM، Ridker PM۔ سی-ری ایکٹیو پروٹین اور ہائی بلڈ پریشر کا خطرہ۔ جما 2003؛ 290:2945-2951۔

3. Ridker PM، Cushman M، Stampfer MJ، Tracy RP، Hennekens CH. سوزش، اسپرین، اور بظاہر صحت مند مردوں میں دل کی بیماری کا خطرہ۔ این انگل جے میڈ۔ 1997؛ 336:973-979۔

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. دائمی گردے کی بیماری کی پیشن گوئی، ترقی، اور نتائج میں سوزش سے متعلق میکانزم۔ J Immunol Res. 2018؛ 2018: 2180373۔

5. Kubo S، Kitamura A، Imano H، et al. سیرم البومین اور اعلی حساسیت سی-ری ایکٹیو پروٹین درمیانی عمر کے جاپانی افراد میں گردے کی دائمی بیماری کے آزاد خطرے کے عوامل ہیں: کمیونٹیز اسٹڈی میں دوران خون کا خطرہ۔ جے ایتھروسکلر تھروم۔ 2016؛ 23:1089-1098۔

6. فاکس ای آر، بینجمن ای جے، سرپونگ ڈی ایف، وغیرہ۔ افریقی امریکیوں میں گردے کی دائمی بیماری سے سی – رد عمل والے پروٹین کا تعلق: جیکسن ہارٹ اسٹڈی۔ بی ایم سی نیفرول۔ 2010؛ 11:1۔

7. Lee JE، Choi SY، Huh W، Kim YG، Kim DJ، Oh HY۔ میٹابولک سنڈروم، سی-ری ایکٹیو پروٹین، اور غیر ذیابیطس، غیر ہائی بلڈ پریشر والے بالغوں میں گردے کی دائمی بیماری۔ ایم جے ہائپرٹینس۔ 2007؛ 20:1189-1194۔

8. Ross R. Atherosclerosis—ایک سوزش کی بیماری۔ این انگل جے میڈ۔ 1999؛ 340:115-126۔

9. ژانگ ایل، شین زیڈ وائی، وانگ کے، وغیرہ۔ C-reactive پروٹین streptozocin کی حوصلہ افزائی ذیابیطس nephropathy میں Wnt= -کیٹنین اور ERK سگنلنگ کے ذریعے اپیٹیلیل-میسینچیمل منتقلی کو بڑھاتا ہے۔ FASEB J. 2019؛ 33:6551–6563۔

10. چن این، وان زیڈ، ہان ایس ایف، لی بی وائی، ژانگ زیڈ ایل، کن ایل کیو۔ گردش کرنے والی اعلی حساسیت سی-ری ایکٹیو پروٹین کی سطح پر وٹامن ڈی کی تکمیل کا اثر: بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز کا میٹا تجزیہ۔ غذائی اجزاء۔ 2014؛ 6:2206–2216۔

11. اسمتھ جی ڈی، ابراہیم ایس. 'مینڈیلین رینڈمائزیشن: کیا جینیاتی وبائی امراض بیماری کے ماحولیاتی عوامل کو سمجھنے میں مدد دے سکتی ہے؟ انٹ جے ایپیڈیمیول۔ 2003؛ 32:1-22۔

12. Dehghan A, Dupuis J, Barbalic M, et al. Meta-analysis of genome-wide association studies in >80 000 مضامین C-reactive پروٹین کی سطحوں کے لیے متعدد مقامات کی نشاندہی کرتے ہیں۔ گردش 2011؛ ​​123:731–738۔

13. Ridker PM، Pare G، Parker A، et al. لوکی میٹابولک سنڈروم کے راستوں سے متعلق ہے جس میں LEPR، HNF1A، IL6R، اور GCKR پلازما C-reactive پروٹین کے ساتھ منسلک ہیں: خواتین کا جینوم ہیلتھ اسٹڈی۔ ایم جے ہم جینیٹ۔ 2008؛ 82:1185-1192۔

14. Retterstol L, Eikvar L, Berg K. کورونری دل کی بیماری کے لیے دیگر خطرے والے عوامل کے مقابلے C-Reactive پروٹین کا ایک جڑواں مطالعہ۔ Atherosclerosis. 2003؛ 169:279-282۔

15. پرنس بی پی، عباسی اے، وونگ اے، وغیرہ۔ 32 پیچیدہ صوماتی اور نفسیاتی نتائج کے ساتھ سی-ری ایکٹیو پروٹین کے کارگر تعلقات کی تحقیقات: ایک بڑے پیمانے پر کراس کنسورشیم مینڈیلین رینڈمائزیشن مطالعہ۔ پی ایل او ایس میڈ۔ 2016؛ 13:e1001976۔

16. Hartwig FP، Borges MC، Horta BL، Bowden J، Davey Smith G. Infflammatory biomarkers اور schizophrenia کا خطرہ: ایک 2- نمونہ مینڈیلین رینڈمائزیشن اسٹڈی۔ جاما سائیکاٹری۔ 2017؛ 74:1226-1233۔

17. CRP CHD جینیاتی تعاون۔ سی-ری ایکٹیو پروٹین جین کی مختلف حالتوں اور کورونری بیماری پر ڈیٹا کا باہمی تعاون کے ساتھ تجزیہ: مینڈیلین رینڈمائزیشن کے ذریعہ وجہ کا فیصلہ کرنا۔ یور جے ایپیڈیمیول۔ 2008؛ 23:531–540۔ 18. کنائی ایم، اکیاما ایم، تاکاہاشی اے، وغیرہ۔ جاپانی آبادی میں مقداری خصلتوں کا جینیاتی تجزیہ خلیات کی اقسام کو پیچیدہ انسانی بیماریوں سے جوڑتا ہے۔ نیٹ جینیٹ۔ 2018؛ 50:390–400۔

19. Okada Y، Takahashi A، Ohmiya H، et al. C-reactive پروٹین کی سطح کے لئے جینوم وسیع ایسوسی ایشن کے مطالعہ نے IL6 لوکس میں پیلیوٹروپک ایسوسی ایشن کی نشاندہی کی۔ ہم مول جینیٹ۔ 2011؛ ​​20:1224–1231۔

20. Vinayagamoorthy N، Hu HJ، Yim SH، et al. جینوم وائڈ ایسوسی ایشن اور پاتھ وے تجزیہ کے ذریعہ شناخت شدہ C-reactive پروٹین کی سطحوں سے وابستہ ARG1 پولیمورفزم سمیت نئی قسمیں۔ پی ایل او ایس ون۔ 2014;9:e95866۔

21. حماجیما ن; J-MICC اسٹڈی گروپ۔ کینسر کے لیے جین ماحول کے تعامل کا پتہ لگانے کے لیے جاپان ملٹی انسٹی ٹیوشنل کولیبریٹو کوہورٹ اسٹڈی (J-MICC اسٹڈی)۔ ایشین پی اے سی جے کینسر سابقہ۔ 2007; 8:317–323۔

22. Takeuchi K، Naito M، Kawai S، et al. جاپان ملٹی انسٹی ٹیوشنل کولیبریٹو کوہورٹ (J-MICC) اسٹڈی کا اسٹڈی پروفائل۔ جے ایپیڈیمیول۔ 2020. doi:10۔{5}}jea.JE20200147۔ 23. پیئرس بی ایل، برجیس ایس. مینڈیلین رینڈمائزیشن اسٹڈیز کے لیے موثر ڈیزائن: ذیلی نمونہ اور 2- نمونہ سازی متغیر تخمینہ کار۔ ایم جے ایپیڈیمیول۔ 2013؛ 178:1177–1184۔

24. Matsuo S، Imai E، Horio M، et al. جاپان میں سیرم کریٹینائن سے تخمینہ شدہ GFR کے لیے نظر ثانی شدہ مساوات۔ ایم جے کڈنی ڈس۔ 2009؛ 53: 982–992۔

25. برجیس ایس، بٹر ورتھ اے، تھامسن ایس جی۔ خلاصہ ڈیٹا کا استعمال کرتے ہوئے متعدد جینیاتی تغیرات کے ساتھ مینڈیلین رینڈمائزیشن تجزیہ۔ جینیٹ ایپیڈیمیول۔ 2013؛ 37:658–665۔

26. Bowden J, Davey Smith G, Haycock PC, Burgess S. مینڈیلین رینڈمائزیشن میں مسلسل تخمینہ ایک وزنی میڈین تخمینہ کار کا استعمال کرتے ہوئے کچھ غلط آلات کے ساتھ۔ جینیٹ ایپیڈیمیول۔ 2016; 40:304–314۔

27. Bowden J، Davey Smith G، Burgess S. Mendelian randomization with invalid instruments: Egger regression کے ذریعے اثر کا تخمینہ اور تعصب کا پتہ لگانا۔ انٹ جے ایپیڈیمیول۔ 2015؛ 44:512–525۔

28. ہیمانی جی، بوڈن جے، ڈیوی اسمتھ جی۔ مینڈیلین رینڈمائزیشن اسٹڈیز میں پیلیوٹروپی کے ممکنہ کردار کا جائزہ۔ ہم مول جینیٹ۔ 2018؛27:R195–R208۔

29. اسٹائیگر ڈی، اسٹاک جے کمزور آلات کے ساتھ انسٹرومینٹل متغیرات کا رجعت۔ اکانومیٹریکا 1997؛ 65:557–586۔ 30. Yavorska OO، برجیس ایس. مینڈیلین رینڈمائزیشن: خلاصہ ڈیٹا کا استعمال کرتے ہوئے مینڈیلین رینڈمائزیشن کا تجزیہ کرنے کے لیے ایک R پیکج۔ انٹ جے ایپیڈیمیول۔ 2017؛ 46:1734–1739۔

31. Kelley-Hedgepeth A, Lloyd-Jones DM, Colvin A, et al. C-reactive پروٹین کی تعداد میں نسلی فرق۔ کلین کیم۔ 2008; 54:1027–1037۔

32. Cheng L, Zhuang H, Yang S, Jiang H, Wang S, Zhang J. قسم 2 ذیابیطس mellitus کے خطرے پر C-reactive پروٹین کے کارآمد اثر کو ظاہر کرنا: ایک مینڈیلین رینڈمائزیشن مطالعہ۔ فرنٹ جینیٹ۔ 2018؛ 9:657۔

33. C Reactive Protein Coronary Heart Disease Genetics Collaboration (CCGC)، Wensley F، Gao P، et al. سی ری ایکٹو پروٹین اور کورونری دل کی بیماری کے درمیان ایسوسی ایشن: انفرادی شریک ڈیٹا پر مبنی مینڈیلین رینڈمائزیشن تجزیہ۔ بی ایم جے 2011؛342:d548۔ 34. VanderWeele TJ، Tchetgen Tchetgen EJ، Cornelis M، Kraft P. مینڈیلین رینڈمائزیشن میں طریقہ کار کے چیلنجز۔ وبائی امراض۔ 2014؛ 25:427–435۔

35. امامورا ایم، تاکاہاشی اے، یاماوچی ٹی، وغیرہ۔ جاپانی آبادی میں جینوم وائڈ ایسوسی ایشن اسٹڈیز ٹائپ 2 ذیابیطس کے لیے سات نوول لوکی کی نشاندہی کرتی ہیں۔ نیٹ کمیون۔ 2016؛ 7:10531۔

36. Bochud M, Marquant F, Marques-Vidal PM, et al. خواتین میں سی-ری ایکٹیو پروٹین اور ایڈیپوسٹی کے مابین ایسوسی ایشن۔ جے کلین اینڈو کرینول میٹاب۔ 2009؛94:3969–3977۔

37. وکیل ایس ایم، میویا این پی، طاہر اے آئی، وغیرہ۔ کروموسوم 12q24 پر مایوکارڈیل انفکشن، ہائی بلڈ پریشر، ٹائپ 2 ذیابیطس mellitus، اور dyslipidemia کے لیے حساسیت کا ایک نیا مقام۔ ڈس مارکر۔ 2014؛ 2014: 291419۔

38. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Reading Mendelian randomization study: a Guide, glosary, and checklist for clinicians. بی ایم جے 2018;362:k601