نیورو ڈیولپمنٹل ڈس آرڈرز میں آٹوفجی کی کمی حصہ 1

خلاصہ

آٹوفیجی لائزوزوم کے ذریعے سیل خود ہضم کا راستہ ہے اور سیلولر ہومیوسٹاسس اور سائٹو پروٹیکشن کو برقرار رکھنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ سیل اور جانوروں کے ماڈلز میں آٹوفجی سے متعلق جینوں کی خصوصیت سیل کی مختلف اقسام اور ٹشوز میں آٹوفجی کے متنوع جسمانی افعال کو ظاہر کرتی ہے۔

آٹوفیجی موجودہ تحقیق کے گرم مقامات میں سے ایک ہے، اور یادداشت ہماری روزمرہ کی زندگی کا ایک لازمی حصہ ہے۔ دونوں کا آپس میں زیادہ تعلق نہیں لگتا، لیکن ان کا بہت گہرا رشتہ ہے۔

آٹوفیجی وہ عمل ہے جس کے ذریعے خلیات اپنے اجزاء کو پکڑتے ہیں، ٹوٹ جاتے ہیں اور دوبارہ استعمال کرتے ہیں۔ یہ عمل زیادہ تر خلیوں میں ہوتا ہے۔ یہ خلیات میں نقصان دہ مادوں کو صاف کرتے ہوئے اور خلیات کے نارمل میٹابولزم کو برقرار رکھتے ہوئے خلیوں کو درکار غذائی اجزاء فراہم کر سکتا ہے۔

حالیہ برسوں میں، مطالعے سے پتہ چلا ہے کہ آٹوفیجی کا میموری سے گہرا تعلق ہے۔ آٹوفیجی خلیات میں فضلہ اور نقصان دہ مادوں کو صاف کر سکتی ہے، جو نیوران کے کام کو متاثر کرتی ہے اور اس طرح یادداشت کے معمول کے عمل کو متاثر کرتی ہے۔ اس کے علاوہ، آٹوفیجی بھی میٹابولزم کو فروغ دے سکتی ہے اور سیل سائیکل کے دوران نئے سیلولر اجزاء پیدا کر سکتی ہے، جو نیوران کی مرمت اور یادداشت کی بہتری کے لیے بہت فائدہ مند ہے۔

اس کے علاوہ، مطالعے سے پتہ چلا ہے کہ آٹوفجی بیماری کی روک تھام میں بھی بہت فائدہ مند ہو سکتا ہے. مثال کے طور پر، آٹوفیجی خلیوں میں جمع پروٹین کو صاف کر سکتی ہے، جو اکثر بوڑھوں اور عمر سے متعلقہ بیماریوں کے مریضوں میں دیکھے جاتے ہیں۔ ان پروٹینوں کو صاف کرنے سے نیوران کی موت اور انحطاط کو مؤثر طریقے سے روکا جا سکتا ہے، اس طرح عمر سے متعلقہ بیماریوں کی موجودگی کو کم کیا جا سکتا ہے۔

مختصراً یہ کہ آٹوفیجی یاداشت کو بہتر بنانے اور بیماریوں سے بچاؤ میں بہت مثبت کردار ادا کرتی ہے۔ ہمیں صحت مند طرز زندگی کو برقرار رکھنے اور مناسب ورزش اور خوراک کو برقرار رکھنے پر توجہ دینی چاہئے، جو آٹوفیجی کے واقعات کو فروغ دے سکتی ہے، یادداشت کو بڑھا سکتی ہے، اور بیماریوں کی موجودگی کو روک سکتی ہے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche deserticola یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche deserticola ایک روایتی چینی ادویاتی مواد ہے جس کے بہت سے منفرد اثرات ہیں، جن میں سے ایک یادداشت کو بہتر بنانا ہے۔ Cistanche deserticola کی افادیت اس میں موجود متعدد فعال اجزاء سے آتی ہے، بشمول tannic acid، polysaccharides، flavonoid glycosides، وغیرہ۔ یہ اجزاء مختلف راستوں سے دماغی صحت کو فروغ دے سکتے ہیں۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے 10 طریقے جانیں پر کلک کریں۔

مرکزی اعصابی نظام میں، زخمی اعضاء کی ری سائیکلنگ اور غلط فولڈ پروٹین کمپلیکس یا ایگریگیٹس کے ذریعے، آٹوفیجی کو نیوران کے synaptic افعال میں ضم کیا جاتا ہے اور presynaptic اور postsynaptic neuronal compartments میں الگ الگ ضابطے کا نشانہ بنایا جاتا ہے۔

مطالعہ کی بہتات نے بڑی نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں آٹوفجی کے نیورو پروٹیکٹو فنکشن کو دکھایا ہے، جیسے الزائی-مینز ڈیزیز (AD)، پارکنسنز ڈیزیز (PD)، ہنٹنگٹن کی بیماری (HD)، اور امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS)۔

حالیہ انسانی جینیاتی اور جینومک شواہد نے انسانی دماغ کی نشوونما اور نیورو ڈیولپمنٹل عوارض کے سپیکٹرم کی روک تھام میں آٹوفجی کے ابھرتے ہوئے، اہم کردار کا مظاہرہ کیا ہے۔

یہاں ہم ان شواہد کا جائزہ لیں گے جو دماغ کی پیدائشی بیماریوں سے آٹوفجی کی کمی کے سبب کے تعلق کو ظاہر کرتے ہیں، وہ طریقہ کار جس کے تحت نیورو ڈیولپمنٹ میں آٹوفجی فنکشنز، اور آٹوفجی کی علاج کی صلاحیت۔

مطلوبہ الفاظ: نیورو ڈیولپمنٹل عوارض، آٹزم، نیورونل آٹوفجی، نیوروجینیسیس، Synaptic ڈیولپمنٹ۔

تعارف

میکروآٹوفیجی (اس کے بعد آٹوفجی کہا جاتا ہے) بنیادی انحطاط کا راستہ ہے جس کے ذریعے سیلولر اجزاء کو لیسوسوم کے ذریعے انحطاط اور ری سائیکل کیا جاتا ہے۔

دماغ کے پوسٹ مائٹوٹک، دیرپا رہنے والے نیوران غیر فعال پروٹین ایگریگیٹس کو ہٹانے کے لیے آٹوفجی پر انحصار کرتے ہیں اور نیورونل ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کے لیے آرگنیلز۔ نیورانز میں، آٹوفجی کی کمی ہر جگہ پروٹین کے جمع ہونے کا سبب بنتی ہے، ایکسن ڈسٹروفی، غیر معمولی Synaptic ٹرانسمیشن، اور ذیلی اعضاء کی منتقلی۔ سرگرمی مختلف انسانی مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس) کی بیماریوں سے وابستہ ہے بشمول نیوروڈیجینریٹو اور نیورو ڈیولپمنٹل عوارض [1,2]۔

آج تک، آٹوفجی سے متعلق جینز (ATGs) کا ایک انتہائی محفوظ سیٹ آٹوفجی کے عمل میں ان کے کردار کے ساتھ نمایاں کیا گیا ہے [3]۔ آٹوفیجی UNC-51-جیسے کناز (ULK1) کمپلیکس کی تشکیل سے شروع ہوتی ہے جو ULK1، ATG13L، FIP200 اور ATG101 پر مشتمل ہوتا ہے [4]۔

خلیوں کی غذائیت کی حیثیت کے جواب میں، ULK1 کمپلیکس کو AMP- ایکٹیویٹڈ پروٹین کناز (AMPK) orrapamycin کمپلیکس 1 (mTORC1) کے ممالیہ ٹارگٹ کے ذریعے بالترتیب آٹوفجی کو شروع کرنے یا ختم کرنے کے لیے فاسفوریلیٹ کیا جا سکتا ہے [5]۔

غذائیت کی کمی کے حالات میں، ULK1 کو mTORC1 کی روک تھام سے جاری کیا جاتا ہے اور اس کے بعد VPS34 kinase سرگرمی کو منظم کرنے کے لیے Beclin1-VPS34 کمپلیکس کے اجزاء کو فاسفوریلیٹ کرتا ہے، جو کہ فاگوفور نیوکلیشن [6, 7] کے لیے ضروری ہے۔ فاگوفور کی توسیع کا انحصار دو ubiquitin-like conjugation systems پر ہوتا ہے جو ATG7 [8] کے ذریعے ثالثی کرتے ہیں۔

E1-جیسے انزائم کے طور پر، ATG7 ATG5 اور ATG12 کو جوڑ کر ایک ATG5-12 کمپلیکس بنا سکتا ہے جو مزید ATG16L1 سے منسلک ہوتا ہے۔ ATG16L1/ATG5-12 کمپلیکس کی مدد سے، ATG7 LC3-II پیدا کرنے کے لیے پروٹین LC3-I سے فاسفوتھانولامین کے جوڑنے کو بھی فروغ دے سکتا ہے، جو آٹوفاگوسومل جھلیوں کو باندھ سکتا ہے اور انکارگو میں مدد کرتا ہے۔ بھرتی [9، 10]۔

آخر کار، آٹوفاگوزوم ایک لائزوزوم کے ساتھ فیوز ہو کر ایک آٹو لیزوزوم بناتا ہے، جہاں سائٹوپلاسمک مواد اور آرگنیلز کا انحطاط لائسوسومل ہائیڈرولائٹک انزائمز کی موجودگی میں ہوتا ہے۔ نیورو ڈیولپمنٹل عوارض کا علاقہ ذہنی امراض کا کثیر جہتی گروپ، جو علمی نقائص اور رویے کی خرابی کی طرف سے خصوصیات ہیں.

سب سے زیادہ عام ترقیاتی عوارض ایریاٹزم اسپیکٹرم ڈس آرڈرز (ASDs) جن کی تشخیص بنیادی طور پر سماجی رابطے اور تعامل میں نقائص کے ساتھ ساتھ محدود اور بار بار رویوں سے ہوتی ہے [11]۔

ASDs اکثر دیگر عارضوں کے ساتھ ہوتے ہیں جن میں دانشورانہ معذوری، موٹر کی خرابیاں، اور حسی پروسیسنگ کی اسامانیتایاں شامل ہیں [11]۔ متعدد مطالعات نے ASDs کی ایٹولوجی کا انکشاف کیا ہے جو جینیاتی عوامل اور غیر جینیاتی عوامل سے منسوب ہے ، جیسے ماحولیاتی عوامل ASDs کی نشوونما کے خطرے کو ایک تکمیلی انداز میں متاثر کرتے ہیں [12, 13]۔

ASDs کے ذیلی سیٹ میں آٹزم، تپ دق سکلیروسیس، نازک X سنڈروم اور دیگر شامل ہیں [14]۔ نیورو ڈیولپمنٹل عوارض سے آٹوفجی کی خرابی کا سببی تعلق انسانوں میں اے ٹی جی 7 کے نقصان دہ، متواتر مختلف حالتوں کی حالیہ رپورٹ کے ذریعے اجاگر کیا گیا ہے [15]۔

یہاں، ہم نیورو ڈیولپمنٹل عوارض سے آٹوفیجی ڈس ریگولیشن کو جوڑنے والے شواہد کا خلاصہ کرتے ہیں اور اعصابی ترقی اور Synaptic فنکشن میں آٹوفجی کے مختصر کرداروں کا جائزہ لیتے ہیں۔

نیورو ڈیولپمنٹل عوارض میں آٹوفیجی ڈس ریگولیشن کے ثبوت آٹوفجی سے متعلق جینز نیورو ڈیولپمنٹل عوارض کے جینیاتی تغیرات

شامل کریں۔

ASD جینیاتی اور ماحولیاتی عوامل کے امتزاج کی وجہ سے ہوتا ہے۔ میٹا تجزیہ [16] کے ذریعہ ASD کی وراثت کا تخمینہ 60-90٪ لگایا گیا ہے۔

ASD کے مریضوں اور کنٹرولوں کے بڑے گروہوں کے انسانی جینیاتی مطالعات نے بہت سے نادر جینیاتی تغیرات کی نشاندہی کی ہے جن میں کاپی نمبر ویریئنٹس (CNVs) اور ASD سے وابستہ سنگل نیوکلیوٹائڈ ویریئنٹس (SNVs) شامل ہیں [17, 18]۔

ASD کیسز اور کنٹرولز کے نسب سے مماثل نمونے پر eXomeHidden Markov Model (XHMM) کا اطلاق کرتے ہوئے، Buxbaum اور ان کے ساتھیوں نے پہلے ASD کیسز میں چھوٹے CNV میں اضافے کی نشاندہی کی تھی [19]۔

ASD کے معاملات میں حذف ہونے سے جینوں کی افزودگی اور راستے کے تجزیے کرتے ہوئے، انہوں نے آٹوفیجی سے متعلق پانچ جینوں کی نمایاں افزودگی کا مشاہدہ کیا جن میں GABARAPL2، GABARAPL1، MAP1LC3A، GABARAP، اور MAP1LC3B شامل ہیں، جو کہ آٹوفیجی سے متعلق آٹوفیجی ہیں۔ مطالعہ آٹوفیگین ASD کی بے ضابطگی کو متاثر کرتا ہے۔

اس تصور کی حمایت میں، ایک حالیہ تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ ASD مریضوں کے پوسٹ مارٹم دماغ میں GABARAPs کی جمع بڑھ جاتی ہے اور GABAergic interneuronsin نوعمر چوہوں میں آٹوفجی کی کمی GABARAPs کی اعلی مالیکیولر-وزن پرجاتیوں کی تشکیل کا سبب بنتی ہے [20]۔ آٹوفیجی کی کمی کے ساتھ یہ چوہے ASD جیسے سماجی رویے کی خرابیوں کا ایک اوورلیپنگ سیٹ دکھاتے ہیں [20]۔

جینیاتی لیوکوئنسفالوپیتھیس

جینیاتی لیوکوئنسفالوپیتھیس متفاوت عوارض کا ایک مجموعہ ہے جس کی خصوصیت مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس) میں دماغی سفید مادے کے نقائص، موٹر کی خرابی، ایٹیکسیا، اور کمزور علمی نشوونما سے ہوتی ہے [21]۔

VPS11پروٹین، VPS11 جین کے ذریعے انکوڈ کیا گیا ہے، CORVET (کلاس C کور ویکیول/اینڈوسوم ٹیتھرنگ) پروٹین کمپلیکس کا ایک بنیادی جزو ہے جو جھلیوں کی اسمگلنگ اور لائزوزوم-اینڈوسوم فیوژن میں ملوث ہے۔

مکمل exomesequencing کا استعمال کرتے ہوئے، ہمارے حالیہ مطالعہ نے leukoencephalopathy سنڈروم کے ساتھ پانچ افراد میں VPS11 (C846G) کی غلط فہمی کے لئے ہم جنس پرستیت کی اطلاع دی ہے [14]۔

مطالعہ مزید اس بات کی نشاندہی کرتا ہے کہ VPS11 میں C846G اتپریورتن انسانی خلیوں میں آٹوفجی پاتھ وے میں فنکشن کی کمی کو ظاہر کرتا ہے اور VPS11 اتپریورتن لے جانے والی زیبرا فش CNS مائیلینیشن میں نمایاں کمی ظاہر کرتی ہے [14]۔ مطالعہ لیوکوئنسفالوپیتھی کی کچھ شکلوں کے لیے بنیادی میکانزم کے طور پر VPS11-ثالثی آٹوفجی-لائسوسومیٹرافیکنگ پاتھ وے میں ایک خرابی کو ظاہر کرتا ہے۔

بچپن کا گتائی

چائلڈ ہوڈ ایٹیکسیا ایک نایاب بیماری ہے جس کی وجہ سے ہم آہنگی اور نقل و حرکت میں مشکلات کے ساتھ ساتھ علمی مسائل اور بچوں میں نشوونما میں تاخیر ہوتی ہے [22]۔

ایک حالیہ مطالعہ نے پیدائشی ایٹیکسیا والے دو بہن بھائیوں میں اے ٹی جی 5، آٹوفجی میں ایک بنیادی جین میں ایک ہم جنس غلط فہمی کی نشاندہی کی ہے [22]۔ مضامین سے اخذ کردہ خلیات آٹوفجی سرگرمی میں نقائص کو ظاہر کرتے ہیں [22]۔

اے ٹی جی 5 کے ہم جنس تغیر کو پناہ دینے والا خمیر عام خلیوں کے مقابلے آٹوفجی کی نچلی سطح کو ظاہر کرتا ہے [22]۔

مزید تجربات سے پتہ چلتا ہے کہ fy ATG5 کی کمی والی پھلوں کی مکھیوں میں جنگلی قسم کے انسانی ATG5، لیکن تبدیل شدہ شکل میں نہیں متعارف کروانا معمول کی حرکت کو بحال کر سکتا ہے [22]۔ ان نتائج سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ ATG5 میں ہونے والا تغیر بچپن کے ایٹیکسیا کی علامات کے لیے ذمہ دار ہے۔

پرائمری مائکروسیفلی

پرائمری مائیکرو سیفلی ایک پیدائشی نیورو ڈیولپمنٹل عارضہ ہے جس کی خصوصیت سر کے طواف میں کمی اور دماغی حجم [23] ہے۔

پورے exomesequencing تجزیہ کا استعمال کرتے ہوئے، ایک حالیہ مطالعہ نے ALFY میں ایک غالب اتپریورتن کی نشاندہی کی ہے، ایک آٹوفیگی اسکافولڈ پروٹین کو انکوڈنگ کرتے ہوئے، بنیادی مائیکرو سیفلی میں ایک کارآمد تغیر کے طور پر[23]۔

نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ اتپریورتی انسانی ALFY کے زیادہ اظہار کے ساتھ ٹرانسجینک مکھیاں انسانی مریضوں میں مائکروسیفلی کے فینوٹائپ کو دوبارہ بیان کرتی ہیں [23]۔ مزید تجربات یہ ظاہر کرتے ہیں کہ جنگلی قسم کا ALFY، لیکن اتپریورتی انسانی ALFY نہیں، Wnt سگنلنگ کو منظم کرنے کے لیے DVL3aggregates کو ہٹانے کو کنٹرول کرتا ہے [23]۔

حال ہی میں، میسن وغیرہ۔ نے اطلاع دی ہے کہ چوہوں کے دماغ میں ALFY کے اظہار کو ختم کرنا ترقیاتی محوری کنیکٹیویٹی کا سبب بنتا ہے اور میجر فوربرین کمیسرز کی تشکیل کو روکتا ہے [24]۔

اجتماعی طور پر، یہ نتائج بتاتے ہیں کہ ALFY کی ثالثی آٹوفجی انسانی دماغ اور مائیکرو سیفلی کی نشوونما میں اہم کردار ادا کرتی ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com