پارکنسنز کی بیماری میں ممکنہ علاج کے ہدف کے طور پر آٹوفجی-لائسوسومل پاتھ وے

از راہ کرم رابطہ کریںoscar.xiao@wecistanche.comمزید معلومات کے لیے

خلاصہ:سیلولر کوالٹی کنٹرول سسٹم نے حالیہ دہائیوں میں بہت زیادہ توجہ حاصل کی ہے۔ ان میں سے، آٹوفیجی ایک قدرتی خود کو محفوظ کرنے کا طریقہ کار ہے جو مسلسل زہریلے سیلولر اجزاء کو ختم کرتا ہے اور عمر بڑھنے کے خلاف عمل کے طور پر کام کرتا ہے۔ یہ سیل کی بقا اور ہومیوسٹاسس کو محفوظ رکھنے کے لیے ضروری ہے۔ متعدد سیل قسم پر منحصر کیننیکل یا غیر کینونیکل آٹوفجی راستے کی اطلاع دی گئی ہے جو نشانہ بنائے گئے ذیلی ذخیروں کے سلسلے میں انتخاب کی مختلف ڈگریوں کو ظاہر کرتے ہیں۔ یہاں، ہم آٹوفجی مشینری کا ایک تازہ ترین جائزہ فراہم کرتے ہیں اور پارکنسنز کی بیماری پر خاص توجہ کے ساتھ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں آٹوفجی کی مختلف شکلوں کے کردار پر تبادلہ خیال کرتے ہیں۔ ہم حالیہ نتائج کی وضاحت کرتے ہیں جن کی وجہ سے پارکنسنز کی بیماری کے بڑھنے کے دوران کو تبدیل کرنے کے لیے آٹوفجی کو نشانہ بنانے والی علاج کی حکمت عملیوں کی تجویز پیش کی گئی ہے۔

مطلوبہ الفاظ:آٹوفجی lysosomes؛ neurodegenerative بیماری؛ پارکنسنز کی بیماری؛ خودکار قوت مدافعت

مزید جاننے کے لیے براہ کرم یہاں کلک کریں۔

1. تعارف

اگرچہ پارکنسن کی بیماری (PD) کے کچھ عناصر کو بہت پہلے بیان کیا گیا تھا، لیکن اس بیماری کی پہلی واضح طبی وضاحت 1817 میں جیمز پارکنسن نے شائع کی تھی [1]۔ تب سے، نیوروپیتھولوجیکل اور اناٹوموپیتھولوجیکل تبدیلیوں [2-5] کے لحاظ سے، اس پیچیدہ بیماری کے بنیادی روگجنن اور پیتھولوجیکل عناصر کو سمجھنے کی خاطر خواہ کوششیں کی گئی ہیں۔ PD ایک کثیر الجہتی بیماری ہے جس میں متضاد کازیاتی عوامل شامل ہیں، جن میں جینیاتی، ماحولیاتی، سالماتی اور سیلولر اجزاء شامل ہیں۔ PD موٹر اور غیر موٹر علامات اور علامات کے ایک وسیع سپیکٹرم کی طرف سے خصوصیات ہے. ان میں آرام کا کپکپاہٹ، بریڈی کنیشیا، کرنسی کا عدم استحکام/غیر مستحکم چال، اور سختی، نفسیاتی عوارض کے ساتھ ساتھ، نیند کی خرابی، ڈیساوٹونومک عوارض، درد، انوسمیا، اور علمی عوارض شامل ہیں۔ موٹر علامات بنیادی طور پر سبسٹینٹیا نگرا پارس کمپیکٹا (SNpc) میں ڈوپامینرجک (DA) نیورون کے نقصان اور مجموعی اور غلط فولڈ -synuclein (c-syn) کے انٹرا سیلولر انکلوزشن کے نتیجے میں ہوتی ہیں، لیوی باڈیز (LB) اور لیوی نیوریٹس (LB) میں انکیپسلیٹڈ یا نہیں LN) نیوران میں[3,6](شکل 1؛ تعریف کے لیے اپینڈکس دیکھیں)۔

PD کی علامات عمر کے ساتھ آہستہ آہستہ نشوونما پاتی ہیں۔cistanche کیا ہے؟وہ ایک ہاتھ میں ہلکی سی لرزش اور جسم میں سختی کے احساس کے ساتھ شروع کر سکتے ہیں۔ bradykinesia اکثر ہے. حالیہ مطالعات اس بات کی تصدیق کرتے ہیں کہ 65 سال کی عمر سے 3 فیصد سے زیادہ عام آبادی PD سے متاثر ہے۔ 5 فیصد -10 فیصد معاملات میں، تاہم، PD کی علامات پہلے ظاہر ہوتی ہیں؛ اسے نوجوان شروع ہونے والا PD (YOPD) کہا جاتا ہے۔ خواتین کے مقابلے مردوں میں PD پیدا ہونے کا 50 فیصد زیادہ امکان ہوتا ہے، لیکن خواتین کے لیے یہ خطرہ عمر کے ساتھ بڑھتا دکھائی دیتا ہے۔

تصویر 1. پارکنسنز کی بیماری میں نیوروپیتھولوجیکل نتائج۔ (A, B) پوسٹ مارٹم میسینسفالون اور کنٹرول مریض (A) اور PD (B) والے مریض سے: SN ڈوپامینرجک ڈینریشن کی وجہ سے B میں ہلکا دکھائی دیا۔ (C), SN, H&E سٹیننگ (×250)۔(D): کارٹیکل نیوران میں LB کا H&E سٹیننگ (×250)۔ سیاہ تیر ایک LB دکھاتا ہے۔ متن میں بیان کردہ مخففات: H&E، hematoxylin، اور eosin۔

PD کی بنیادی وجہ بڑی حد تک نامعلوم ہے۔bioflavonoidsPD کے کچھ معاملات جینیاتی تغیرات سے منسلک ہیں، لیکن اس بیماری کی واضح موروثی وجوہات کا تعین کرنا مشکل ہے۔ درحقیقت، PD والے صرف 15 فیصد مریضوں کی اس بیماری کی خاندانی تاریخ ہے۔ کچھ جین بیماری کی مخصوص، مخصوص، یا نایاب شکلوں سے وابستہ ہیں، جن میں نابالغ یا بالغ، ابتدائی یا دیر سے، آٹوسومل ریسیسیو، غالب، یا X سے منسلک شکلیں شامل ہیں [4,7-9]۔ مخصوص نسلی گروہوں سے وابستہ خطرے والے عوامل کی بھی نشاندہی کی گئی ہے۔ PD سے اکثر جڑے ہوئے جینوں میں GBA, LRRK2, PRKN, SNCA, ATP13A2, ATP10B, DI-1,DNAIC6, FBXO7,HTRA2,MAPT, PINK1,PLA2G6,VPS35, and VPS13C{19} شامل ہیں }] ان جینز میں سے زیادہ تر پروٹین کو انکوڈ کرتے ہیں جو براہ راست یا بالواسطہ کوالٹی کنٹرول میکانزم سے منسلک ہوتے ہیں جو سیل ہومیوسٹاسس، ویسکولر ٹرانسپورٹ پاتھ ویز، آٹوفجی پروسیسز، اور اینڈو لیزوسومل سسٹم کو برقرار رکھنے میں اہم ہیں۔ دیگر جینیاتی تبدیلیاں بھی PD کے ساتھ وابستہ ہیں، بشمول ایپی جینیٹک تبدیلیاں، جیسے ڈی این اے میتھیلیشن، کرومیٹن ریموڈلنگ، ہسٹون ترمیم، مائیکرو آر این اے، اور طویل نان کوڈنگ آر این اے [4,14]۔

2. روگجنن اور پیتھالوجی

کلینکوپیتھولوجیکل اسٹڈیز SNpc کے وینٹرولیٹرل ریجن سے PD کی سست ترقی کو ظاہر کرتی ہے، بعد میں دماغ کے دیگر علاقوں میں پھیل گئی [15]۔ PD کی طبی علامات اس وقت قابل شناخت ہو جاتی ہیں جب SNpc کے اندر DA نیوران کا انحطاط بڑھتا ہے۔ نیورونل نقصان کی جگہوں پر ایل بی کا مشاہدہ کیا جاتا ہے (شکل 1)۔ عام فزیالوجی میں، ان ڈھانچے میں جمع -syn endocytosis میں مرکزی افعال انجام دیتا ہے۔ vesicle اسمگلنگ؛ ترکیب، ذخیرہ، اور ڈوپامائن کی رہائی؛ Ca2 پلس ہومیوسٹاسس؛ microtubule حرکیات؛ اور دیگر عمل [16]۔ اس طرح، نیورونل سرگرمی مکمل طور پر -syn پر منحصر ہے، اور mitochondrial homeostasis پر بھی۔ اگرچہ -syn بنیادی طور پر cytosolic eosinophilic LBs میں موجود ہے، لیکن یہ پوسٹ مارٹم PD دماغوں میں mitochondria، lysosomes اور دیگر organelles میں بھی پایا گیا ہے۔ پردیی، انترک، اور مرکزی اعصابی نظام (CNS) میں LBs کی موجودگی PD [17,18] کے موٹر اور غیر موٹر دونوں علامات میں ملوث ہے۔cistanche خریدیں-syn کی ترتیب یا دیگر پیتھولوجیکل انسلٹس میں پوائنٹ میوٹیشنز اولیگومرز کی تشکیل کا باعث بنتے ہیں، جو پھر بڑے مجموعوں کے طور پر اکٹھے ہو سکتے ہیں۔ یہ مجموعے نیوران میں متعدد سیلولر اور مالیکیولر راستوں کو تبدیل کر سکتے ہیں — خاص طور پر آٹوفیجی اور پروٹیزومل عمل، جیسے مائٹوکونڈریل فنکشن، ویسیکل اسمگلنگ، آرگنیل، اور پروٹین کا انحطاط — یہ سب نیوروڈیجنریشن کا باعث بنتے ہیں۔ اس کے بعد، نیوروڈیجنریشن کے نتیجے میں، O-syn کے مجموعے SN میں جمع ہوتے ہیں، جہاں وہ مائکروگلیہ کو چالو کرتے ہیں [19]۔ یہ بے قابو ایکٹیویشن سوزش کے حامی سگنلز پیدا کر سکتا ہے [20] جو کہ ایک اہم حد تک پہنچنے پر مزید نیوروڈیجنریشن کا باعث بن سکتا ہے۔

Cistanche مخالف عمر رسیدہ کر سکتے ہیں

2.1. PD کے اعصابی نفسیاتی اظہارات

PD کی تشخیص کے لیے کوئی مخصوص ٹیسٹ موجود نہیں ہے۔ نتیجتاً، تشخیص طبی تاریخ، علامات اور علامات کا جائزہ، اور اعصابی اور جسمانی معائنہ (Box1) پر مبنی ہے۔ PD کی موٹر علامات عام طور پر 60 سال کی عمر میں شروع ہوتی ہیں [21]، لیکن YOPD نایاب نہیں ہے، خاص طور پر کچھ موروثی شکلوں میں [22]۔ یکطرفہ یا غیر متناسب بریڈیکنیزیا اور/یا آرام کے جھٹکے اس بیماری کی پہلی علامات ہیں [23]۔ آرام کی تھرتھراہٹ آرام دہ پٹھوں میں موجود ہے اور عمل اور نیند کے دوران غائب ہوجاتی ہے۔ ذہنی حساب سے اس میں اضافہ ہو سکتا ہے۔ بریڈیکنیزیا، جس کی تعریف حرکت کی سست روی اور طول و عرض یا رفتار میں کمی سے ہوتی ہے، بار بار چلنے والی حرکتوں، مائیکرو گرافی، چھوٹے قدموں کی چال، اور بولنے کی دشواریوں (ہائپوفونیا اور ڈیسرتھریا) کے ساتھ مشکلات کا باعث بنتی ہے، جو کہ بیماری کے ارتقا کے ساتھ سامنے آئے گی۔cistanchسختی درد کا سبب بن سکتی ہے اور کرنسی کی خرابی (تھوراکولمبر ریڑھ کی ہڈی کے موڑ) میں حصہ ڈال سکتی ہے۔ اکینیشیا، تھرتھراہٹ اور ہائپرٹونیا کے دو طرفہ توسیع کے ساتھ ترقی سست ہے، اس کے بعد کرنسی میں عدم استحکام، چال کا جم جانا، گر جانا، اور کچھ مریضوں میں کیمپٹوکورمیا۔ کچھ غیر موٹر علامات (پری موٹر) موٹر کی پہلی علامات سے کئی سال پہلے ہو سکتی ہیں۔ ان میں ڈپریشن، ہائپوسمیا، قبض، یا تیز آنکھوں کی حرکت نیند کی خرابی [24] شامل ہیں۔ بے چینی اور بے حسی PD کے آغاز سے ہی ہو سکتی ہے، جب کہ شدید dysautonomia (orthostatic hypotension، detrusor hyperactivity کی وجہ سے پیشاب کی خرابی)، نیند کا ٹوٹ جانا، علمی عوارض (dysexecutive عارضے)، اور فریب نظر بعد میں ابھرتے ہیں، اور خود مختاری کے نقصان میں حصہ ڈالیں گے۔ 24,25]۔

2.2 PD اور کلینیکل مینجمنٹ کے لیے موجودہ علاج

علامتی علاج اس وقت دستیاب واحد طبی آپشن ہے [26]، جس کے علاج کا مقصد ڈوپیمینرجک خسارے کو پورا کرنا ہے۔ ڈوپامینرجک دوائیں (لیووڈوپا جو ڈوپا ڈیکاربوکسیلیس انحیبیٹر سے وابستہ ہیں، ڈوپامینرجک ایگونسٹ، یا مونوامین آکسیڈیز قسم بی انحیبیٹرز)، جو انفرادی طور پر یا پولی تھراپی کے طریقہ کار میں استعمال ہوتی ہیں، بیماری کے ابتدائی مراحل میں بہت کارآمد ہوتی ہیں۔ تاہم، سال کی ترقی کے ساتھ انتظام مزید مشکل ہو جاتا ہے۔ درحقیقت، ڈوپامینرجک علاج، جو موٹر علامات کو بہتر بناتا ہے، بہت غیر فعال کرنے والی پیچیدگیاں پیدا کر سکتا ہے۔ لیوڈوپا کے علاج کے کئی سالوں کے بعد پہننے کا رجحان (خوراک کی ناکامی کا خاتمہ) اور ڈسکینیشیا واقع ہوتا ہے [27]۔ تسلسل پر قابو پانے کے عوارض (پیتھولوجیکل جوا یا شاپنگ، ہائپر جنسیت؛ [28]، فریب نظر، یا سائیکوسس بھی ڈوپامینرجک علاج کو پیچیدہ بنا سکتے ہیں، اور زیادہ کثرت سے ڈوپامائن ایگونسٹس کا سامنا کرنا پڑتا ہے [29]۔ موٹر کے اتار چڑھاؤ کے علاج کے لیے کیٹیکول-او-میتھل ٹرانسفریز انحیبیٹرز سمیت دیگر علاج یا ڈسکینیشیا کے لیے ایمنٹاڈائن کو بعد میں استعمال کیا جا سکتا ہے جب بیماری بڑھ جاتی ہے۔ apomorphine کی، ڈروکسیڈوپا جیل کی مسلسل جیجنل ایڈمنسٹریشن، دو طرفہ سبتھلامک جوہری محرک) تجویز کی جاتی ہے جب موٹر اتار چڑھاو اور ڈسکینیشیا اہم ہو جاتے ہیں [30]۔ ان علاج کا مقصد مستحکم سٹرائٹل ڈوپیمینرجک محرک حاصل کرنا ہے لیکن بیماری کے بڑھنے پر کوئی اثر نہیں پڑتا ہے۔ مزید برآں، کچھ محوری علامات (dysarthria، postural عدم استحکام) ڈوپا حساس نہیں ہیں، اور غیر موٹر کا طبی انتظام علامات مشکل رہتی ہیں [31,32]۔

کئی دہائیوں کی تحقیقات نے علاج کی حکمت عملیوں کی ترقی کا باعث بنی ہے، جس نے بلاشبہ مریضوں کے معیار زندگی کو بہتر بنایا ہے۔ تاہم، بیماری کے بڑھنے کو سست کرنا اب بھی ایک چیلنج ہے، اور ایک مستقل ترجیح [33]، اور بیماری میں ترمیم کرنے والے نئے طریقوں کا بے صبری سے انتظار ہے [3,34]۔ اگرچہ پروٹیزوم اور آٹوفیجی کے افعال بشمول میکروآوٹوفگی اور چیپیرون میڈیٹیڈ آٹوفجی (CMA)، طویل عرصے سے -syn کلیئرنس [35,36l] میں حصہ ڈالنے کے لیے جانا جاتا ہے، ان عملوں کی بے ضابطگی کو PD میں بخوبی سمجھا جاتا ہے۔cistanche آسٹریلیاPD میں شامل پروٹینوں میں جین کی متعدد تغیرات اور تبدیلیاں آٹوفجی، خاص طور پر مائٹوفگی اور آٹوفیگی-لیزوسومل پاتھ ویز سے قریبی تعلق رکھتی ہیں۔ اس جائزے میں، ہم PD میں آٹوفجی کی شمولیت پر توجہ مرکوز کرتے ہیں، فیلڈ میں بڑے جواب طلب سوالات پر تبصرہ کرتے ہیں اور آٹوفیجی کے راستوں کو نشانہ بنانے والے ممکنہ علاج کی مداخلتوں کے لیے نئی سمتیں تجویز کرتے ہیں۔

3. آٹوفیجی

آٹوفجی ایک بڑا انٹرا سیلولر انحطاط کا نظام ہے جس کے ذریعے سائٹوپلاسمک مواد کو انحطاط کے لیے لائوسووم تک پہنچایا جاتا ہے۔ اس راستے کی بنیاد پر جس کے ذریعے لائزوزوم تک مواد پہنچایا جاتا ہے، آٹوفیجی کی کئی شکلیں بیان کی گئی ہیں۔ ان مختلف شکلوں میں ٹارگٹڈ کارگوس کے لیے انتخاب کی مختلف ڈگریاں بھی ہوتی ہیں (ٹیبل 1؛ شکل 2)۔ آٹوفجی کے عمل کی تین اہم اقسام ہیں میکروآوٹوفگی، سی ایم اے، اور مائیکرو آوٹوفگی/ای ایم آئی۔ ترسیل کا راستہ کچھ بھی ہو، ان عملوں کا بنیادی کردار ناپسندیدہ میٹ ریال کو کم کرنا ہے جو عیب دار ہے، زہریلا ہو سکتا ہے، یا ضرورت سے زیادہ پیدا ہوا ہے، اور اس طرح سیل ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنا ہے۔

3.1. آٹوفجی مشینری

آٹوفیجی کے طریقہ کار کی مکمل چھان بین کی گئی ہے اور متعدد مصنفین [61-63] کے ذریعہ تفصیل سے جائزہ لیا گیا ہے۔ تین راستوں کی عمومی خصوصیات کو شکل 2 میں پیش کیا گیا ہے۔ کینونیکل اور غیر کینونیکل آٹوفیجک عمل سے متعلق حالیہ پیشرفت—خاص طور پر ممالیہ کے نظاموں میں—نے ان میکانزم کے بارے میں ہماری سمجھ میں اضافہ کیا ہے جو نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں جیسے PD میں اہم کردار ادا کر سکتے ہیں۔ بہر حال، بہت سی سالماتی دریافتیں جن پر آٹوفیجی کے ضابطے کے بارے میں ہماری موجودہ تفہیم پر مبنی ہے وہ خمیر پر مشتمل تجزیوں سے سامنے آئی ہیں۔ خلیوں میں، آٹوفجی کی تین شکلیں ایک ساتھ رہتی ہیں اور سیلولر ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے میں اہم کردار ادا کرتی ہیں۔ تاہم، اس فیلڈ میں دستیاب نتائج کی بڑی اکثریت کا تعلق میکرو آوٹوفگی سے ہے۔ اس عمل کو درج ذیل مراحل میں تقسیم کیا گیا ہے: نیوکلیشن، لمبا ہونا، آٹوفاگوزوم کی تشکیل، آٹوفاگوزوم-لائسوسوم فیوژن، اور انحطاط (شکل 2)۔ ہر قدم باریک جینیاتی طور پر منظم ہوتا ہے اور عمل کی متحرک نوعیت کو برقرار رکھنے میں اپنا مخصوص کردار ادا کرتا ہے۔ مثال کے طور پر، متعدد محفوظ شدہ آٹوفیجی سے متعلق پروٹین آٹوفیگوسم کی تشکیل میں ثالثی کے لیے درجہ بندی کے انداز میں کام کرتے ہیں۔ اپ اسٹریم انڈکشن پر، آٹوفیجی مشینری آئسولیشن میمبرین/فگوفور کے ساتھ رابطے میں آتی ہے۔ نوزائیدہ تنہائی جھلی کے ابتدائی ماخذ اور حتمی پیچیدہ ماخذ اینڈوپلاسمک ریٹیکولم (ER)، گولگی کمپلیکس، اینڈوسومس، اور مائٹوکونڈریا] بحث کا موضوع بنی ہوئی ہے [64]۔ الیکٹران مائکروسکوپی تجربات پر مشتمل ایک الٹراسٹرکچرل مطالعہ نے اس بات کی تصدیق کی ہے کہ ER کا ایک خصوصی ذیلی ڈومین فاگوفور نسل [65] میں حصہ ڈالتا ہے۔ تقریباً 40 آٹوفجی سے متعلق (ATG) پروٹینز کی شناخت اس متحرک عمل میں ملوث ہونے کے طور پر کی گئی ہے، وہ درجہ بندی کے مطابق ترتیب دیے گئے ہیں، جو عمل کے آغاز سے شروع ہوتے ہیں اور آٹوفاگوسوم کی پختگی تک بڑھتے ہیں۔ یہ پروٹین کئی فنکشنل کمپلیکس میں مل کر کام کرتے ہیں، خاص طور پر (i)Unc-51-جیسے kinase 1(ULK1)/ATG1 kinase کمپلیکس؛ (ii) کلاس II phosphatidylinositol (PI)3-kinase کمپلیکس؛ (ii) PI(3)P- بائنڈنگ ATG2-ATG18 کمپلیکس؛ (iv) دو کنجوگیشن سسٹم (ATG12 کنجوگیشن سسٹم اور مائکروٹوبول سے وابستہ پروٹین 1A/1B-لائٹ چین 3(MAP1LC3)/ATG8 کنجوگیشن سسٹم؛ اور (v) فیوژن مشینری (شکل 2)۔

درحقیقت، کئی نام نہاد اے ٹی جی پروٹینز آٹوفجی [66] سے آگے متبادل افعال رکھتے ہیں۔ اس طرح، مثال کے طور پر، MAP1LC3 لپڈیشن (ایک طریقہ کار جو طویل عرصے سے آٹوفیجک سرگرمی کا اندازہ لگانے کے لیے استعمال ہوتا رہا ہے [67,68]) غیر آٹوفیجک سیلولر میکانزم جیسے کہ phagocytosis، LAP، micropinocytosis، یا وائرل انفیکشن میں بھی شامل ہے۔ یہ عمل غیر کینونیکل آٹوفیجک عمل کے طور پر جانا جاتا ہے [69]۔ ان غیر کینونیکل عملوں میں، جن کے افعال اب بھی نامکمل طور پر نمایاں ہیں [70,71] MAP1LC3 سنگل میم برینز (سنگل میمبرین اے ٹی جی 8 کنجوگیشن، ایس ایم اے سی) سے جوڑتا ہے، اور سائٹوسولک اجزاء لائزوزوم [72] تک نہیں پہنچائے جاتے۔

3.2 نیورونل آٹوفجی نیورونل فزیالوجی میں معاون ہے۔

اس خیال کی تائید کرنے کے لیے زبردست ثبوت موجود ہیں کہ نیورونل آٹوفیجی نیورون کی نشوونما کے کئی پہلوؤں اور نیورونل سرگرمی کو محفوظ رکھنے میں فیصلہ کن کردار ادا کرتی ہے [73-75]۔ پوسٹ مائٹوٹک خلیات جیسے نیوران میں، آٹوفجی بقا اور ہومیوسٹاسس کے لیے خاص طور پر اہم ہے، کیونکہ یہ خلیے سیل کی تقسیم کے دوران جمع ہونے والے زہریلے مادوں اور تباہ شدہ آرگنیلز کو ختم نہیں کر سکتے۔ آٹوفیجی، نیز پروٹاسومل نظام [76]، اس لیے کوالٹی کنٹرول کے اہم میکانزم میں سے ایک ہے جو اعصابی خلیوں کی لمبی عمر کو یقینی بناتا ہے۔ ایکسن ٹرمینل میں پریسینپٹک آٹوفجی بھی Synaptic دیکھ بھال اور پلاسٹکٹی کے لیے ضروری ہے [77]۔

عصبی خلیات میں سے، صرف کارٹیکل نیوران، پورکنجے خلیات، اور ہائپوتھلامک نیوران محرک پر اپنے آٹوفاگوسم مواد کو بڑھا سکتے ہیں۔ اس طاق میکانزم کی صحیح وجوہات فی الحال نامعلوم ہیں [62,78]۔ ایک ممکنہ وضاحت معمولی ہے اور اس حقیقت سے متعلق ہے کہ، بعض دیگر سیل اقسام کی طرح، نیوران میں، خاص طور پر دماغ میں، آٹوفجی کی پیمائش کرنا مشکل ہے [79,80]۔ متبادل طور پر، کیونکہ عصبی خلیات کو دوسرے خلیات کے مقابلے میں کم از سر نو پیدا کرنے کی صلاحیت کے ساتھ ٹرمینل طور پر فرق کیا جاتا ہے- وہ کم خود بخود ہوتے ہیں۔ تاہم، آٹوفیجی کی کمی والے چوہوں کے دماغوں پر ہونے والے مطالعے نے اس بات کا ثبوت فراہم کیا کہ سیکوسٹوسم-1 (SQSTM1)/p62 پروٹین اور پولی یوبیکیٹینٹ پروٹین زیادہ تر اعصابی خلیوں میں جمع ہوتے ہیں[81]۔ اس کے برعکس، SQSTM1 کی کمی کے نتیجے میں آٹوفیجی کی مکمل کمی نہیں ہوتی۔ لہذا یہ ظاہر ہوتا ہے کہ آٹوفاگوسم مواد کا انحصار خلیوں کی قسم اور تناؤ کی قسم پر ہوتا ہے۔

3.3 آٹوفیجی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریاں

جیسا کہ اوپر متعارف کرایا گیا ہے، نیورونل اور synaptic dysfunction کو روکنے کے لیے، نیورانز نے زہریلے اور ناقص اجزاء اور آرگنیلز کو ہٹانے کے لیے میکانزم تیار کیا ہے۔ یہ میکانزم نیورو ٹرانسمیشن کی اعلیٰ ڈگری اور نیوران میں فنکشنل پروٹوم کی سالمیت کو برقرار رکھنے کے لیے ضروری ہیں۔ آٹوفیجی اس حفاظتی نظام میں مرکزی حیثیت رکھتی ہے۔ آٹوفجی کا عمر سے متعلق فنکشنل نقصان نیوران کو زیادہ تناؤ کا شکار بناتا ہے اور خلیوں کی موت کا باعث بن سکتا ہے [82]۔ آٹوفجی راستوں کی پیتھولوجیکل رکاوٹ کے نتیجے میں نیوروڈیجینریٹو عوارض بھی ہوسکتے ہیں جو عمر بڑھنے سے منسلک ہوسکتے ہیں یا نہیں۔

سمجھوتہ شدہ آٹوفیجی کو بہت سے نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں دستاویز کیا گیا ہے، بشمول PD، الزائمر کی بیماری (AD)، ہنٹنگٹن کی بیماری (HD)، اور امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS) (جامع جائزوں کے لیے، دیکھیں [63.84])۔ ان بیماریوں سے آٹوفجی کو جوڑنے والے میکانزم کی تحقیقات کرتے ہوئے، یہ دیکھا گیا ہے، مثال کے طور پر، اعصابی خلیوں میں Atg5 کی کمی والے چوہے موٹر فنکشن میں ترقی پسند کمی پیدا کرتے ہیں جبکہ نیوران میں سائٹوپلاسمک انکلوژن باڈیز کو بھی جمع کرتے ہیں[85]۔ اسی طرح، Atg7، Atg5، یا Ambral کے لیے چوہوں کی کمی میں، ubiquitin CNS میں جمع ہونے کے لیے پایا گیا، اور cytoplasmic inclusions motor dysfunctions، اور ماؤس ایمبریو [86] میں نیورونل ٹیوب کے نقائص سے وابستہ تھے۔ آٹوفیجک عمل سے جڑے ہوئے جینوں کی تبدیلی — مثال کے طور پر، SQSTM1، optineurin/OPTN، E3 ubiquitin ligase PARKIN/PRKN، PINK1، TBK1 — بھی بہت سی نیوروڈیجینریٹو بیماریوں میں ملوث ہیں۔ خاص طور پر، مائٹوفجی میں نقائص جو اعضاء سے متعلق مخصوص اور نظامی سوزش کی بیماریوں میں بھی دیکھے جاتے ہیں، کو نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں دستاویز کیا گیا ہے [87]۔ ان جینیاتی تغیرات کے علاوہ، پروٹین کے اظہار میں اہم تبدیلیوں کو نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں سے جوڑا گیا ہے۔ مثال کے طور پر، پروٹین غدود کے اپکلا سیل 1 (GABARAPL1/GEC1) کا غیر معمولی اظہار نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں سے وابستہ ہے [88]۔ 3.4 آٹوفجی اور پارکنسنز کی بیماری

PD کی پیتھولوجیکل خصوصیات میں سے LBs ہیں جو غیر معمولی طور پر مجموعی -syn پروٹین پر مشتمل ہیں۔ جین انکوڈنگ -syn (SNCA) کی اتپریورتن یا سہ رخی نایاب ہیں لیکن PD کی شروعات اور ترقی میں واضح طور پر شامل ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ انحطاطی عمل کے اجزاء میں سے کسی ایک کو متاثر کرنے والی کوئی بھی ناکامی، بالواسطہ یا بالواسطہ، دوسرے آٹوفجی کے عمل کو متاثر کرتی ہے۔ ubiquitin-proteasome system (UPS) monoubiquitinated -syn کے لیے بنیادی انحطاطی راستہ کے طور پر جانا جاتا ہے، جب کہ macroautophagy پاتھ وے deubiquitinated a-syn [89,90] کو کم کرتا ہے۔ PD میں، اس لیے، مائٹوکونڈریا اور لائزوزوم دونوں اہم کردار ادا کرتے ہیں (شکل 3)۔ 3.4.1.PD میں Mitophagy کا کردار

توانائی پیدا کرنے والے آرگنیل کے طور پر، مائٹوکونڈرین کئی نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کا مرکز ہے، بشمول PD [91-95]۔ متعدد تحقیقات سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ PD (مثلاً PRKN، PINK1، اور دیگر) کے ساتھ منسلک جینیاتی تغیرات بھی مائٹوکونڈریل نقائص سے قریب سے جڑے ہوئے ہیں، بشمول مائٹوفجی (ٹیبل 2)[9]۔ مائٹوکونڈریا کو پہنچنے والے نقصان کی قسم قدرتی طور پر a-syn کی قسم پر منحصر ہے (مجموعی شکل بنانا یا نہیں، SNCA کی تبدیل شدہ یا مقامی شکلوں سے پیدا ہوتا ہے)۔ مزید مطالعات نے اس بات کی تصدیق کی کہ O-syn ER کے ساتھ مائٹوکونڈریا سے وابستہ جھلی کے تعامل کو متاثر کرتا ہے۔ یہ تعامل Ca4 پلس سگنلنگ اور apoptosis کو منظم کرنے میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، غیر معمولی o-syn peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator 1-alpha کے ساتھ مداخلت کرتا ہے، جو mitochondrial biogenesis اور apoptosis میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ a-syn سے متعلق عوامل کی شمولیت کے ساتھ Mitochondrial dysfunction پر دوسری جگہوں پر جامع بحث کی گئی ہے [9,97,98]۔

تصویر 3. PD میں آٹوفجی کی خرابی۔ PD میں آٹوفجی کی خراب شکلیں دیکھی گئی ہیں۔ -syn کے جینیاتی تغیرات آٹوفجی کے عمل کی خرابی سے منسلک ہیں۔ بہت سے عوامل، جیسے جینیاتی عوامل، خراب مائٹوکونڈریل اسمگلنگ، آکسیڈیٹیو تناؤ، غیر فعال اے ٹی پی سائیکل، ڈی ریگولیٹڈ مائٹوکونڈریل ڈائنامکس، اور تبدیل شدہ مائٹوجنسیس صحت مند مائٹوکونڈریا کو نقصان پہنچاتا ہے۔ خراب/غیر فعال مائٹوکونڈریا PINK1 کو PRKN بھرتی کرنے کی اجازت دیتا ہے، جس کے نتیجے میں دیگر ضروری پروٹینز، جیسے OPTN اور ubiquitin، Rab7، اور دیگر کو چالو کیا جاتا ہے، اس طرح کوالٹی کنٹرول کا عمل شروع ہوتا ہے، یعنی mitophagy۔ Rab7 کے فنکشن کو TBC1D15/17 (Rab-GAP فنکشنز کے ساتھ TBC فیملی سے تعلق رکھتا ہے) کے ذریعے ریگولیٹ کیا جاتا ہے، جو Fis1 اور MAP1LC3B کے ساتھ کراس لنک کرکے آئسولیشن میمبرین کی تشکیل اور ہدف کے افعال کو بھی منظم کرتا ہے۔ مائٹو فیگی کے ترتیب وار مراحل فیگوفور کی تشکیل، مائٹوآٹوفاگوسوم میں پختگی، اور لائزوزوم کے ساتھ مائٹوآٹوفاگوسوم کا فیوژن ہیں۔ روایتی آٹوفیجی بھی (دونوں بولی اور مجموعی) -syn انحطاط میں ایک اہم کردار ادا کرتی ہے۔ x-syn منتخب طور پر پیتھوجین ریکگنیشن ریسیپٹر، TLR-4 سے منسلک ہوتا ہے، جو SQSTM1/p62 پروڈکشن کو متحرک کرنے کے لیے NF-kB ایکٹیویشن کے بعد ڈاون اسٹریم سگنلنگ پاتھ وے کو چالو کرتا ہے۔ SQSTM1 تیار کردہ اندرونی ساختہ -syn سے منسلک ہوتا ہے اور آٹوفجی کے عمل کو شروع کرتا ہے۔ آٹوفجی کے عمل کی بے ضابطگی SQSTM1 کے ساتھ ساتھ -syn کے جمع ہونے کا باعث بنتی ہے۔ mitophagy اور macroautophagy کے علاوہ، CMA منتخب طور پر -syn کو بھی گرا دیتا ہے، جس میں KFERQ کی طرح کی شکل ہوتی ہے۔ منتخب CMA روکنا یا تبدیل شدہ CMA کام کرنے کا اثر -syn انحطاط۔ متن میں بیان کردہ مخففات: فل، مائٹوکونڈریل فیشن 1 پروٹین؛ GAP، GTPase کو چالو کرنے والے پروٹین؛ IKK، IkB کناز؛ MyD88، myeloid تفریق پروٹین 88؛ چھوٹے جی پروٹینوں کی راب، راس سپر فیملی؛ TBC, Tre-2/Bub2/Cdc16; TIRAP، Toll-interleukin 1 ریسیپٹر اڈاپٹر پروٹین۔

مائٹوفگی پاتھ وے میں نقائص، خاص طور پر PARK2 (PRKN اتپریورتنوں) اور PARK6 (PINK1 اتپریورتنوں)، کو خاندانی PD کی ایک بڑی وجہ کے طور پر تجویز کیا گیا ہے۔ صحت مند حالات میں، PINK1، جو مائٹوکونڈریون میں مقامی ہوتا ہے، کو مائٹوکونڈریل اندرونی جھلی میں منتقل کیا جاتا ہے جہاں اس کی کمی ہوتی ہے۔ کچھ نامعلوم حالات میں، مائٹوکونڈریا خراب ہو جاتا ہے اور جھلی کی صلاحیت کھو دیتا ہے (شکل 3)۔ اس سے PINK1 ایکٹیویشن اور PRKN کی بھرتی ہوتی ہے، جو دیگر مائٹوکونڈریل میمبرین پروٹین OPTN اور نیوکلیئر ڈاٹ پروٹین 52-kDa (NDP52)][62,119-124] پر عمل کرتے ہوئے مائٹوفگی کو دلانے میں مدد کرتا ہے۔ PRKN اتپریورتن آٹوسومل ریسیسیو YOPD کی سب سے زیادہ وجہ ہے، اس کے بعد PINK1 میں تغیرات آتے ہیں۔ مائٹوفجی میں اپنے کردار کے ساتھ ساتھ، PRKN لپڈ پروسیسنگ اور GTPase Rab7 کے ہر جگہ ہونے میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے، جو lysosomal dynamics [125-128] کو منظم کرتا ہے۔ PRKN کی کمی کے نتیجے میں چوہوں میں DA نیورونل انحطاط ہوتا ہے، اور PINK1-کی کمی والے چوہوں سے حاصل ہونے والے برانن فائبرو بلاسٹس لائسوسومل ڈیسفکشن کو ظاہر کرتے ہیں [129]۔ اس کے علاوہ، PINK1 اور PRKN میں تغیرات مائٹوفگی کے عمل میں خرابیوں کا باعث بنتے ہیں [62]۔ تاہم، مطالعات نے ابھی تک یہ وضاحت نہیں کی ہے کہ ڈی پولرائزڈ حالات [130] میں ڈی اے نیوران میں مائٹوکونڈریا میں PRKN کو کیوں بھرتی نہیں کیا جاتا ہے۔ نیورانز میں مائٹوفگی کے کام کی خرابی کا نتیجہ بے قابو تناؤ (یعنی رد عمل آکسیجن کی نسلوں کی نسل) ہے، جو نیورونل سیل کی موت کا سبب بنتا ہے۔ اس اثر کے مطابق، مائٹوفگی نقائص کو نشانہ بنانا PD میں فائدہ مند ثابت ہو سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، یہ دکھایا گیا ہے کہ mitochondrial deubiquitinase USP30 کا ایک روکنے والا، جو منفی طور پر PRKN-ثالثی مائٹوفگی کو منظم کرتا ہے، منتخب طور پر mitophagy کے بہاؤ کو بڑھاتا ہے، اس طرح یہ ناول علاج کے طریقوں کی ترقی کے لیے دلچسپی کا باعث ہو سکتا ہے [131,132]۔

PINK1 اور PRKN اتپریورتنوں کے بڑے اثر کے علاوہ، SNCA اتپریورتنوں کا مطالعہ mitophagy کے تناظر میں کیا گیا ہے۔ -syn میرو پروٹینز (بیرونی مائٹوکونڈریل میمبرین اڈاپٹر پروٹینز، جو مائٹوکونڈریل موٹیلٹی میں مفید ہے) کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور میرو انحطاط کے عمل میں مداخلت کرتا ہے، جو کہ مائٹوفجی کے عمل میں ایک ضروری مرحلہ ہے[133]۔ ایس سی این اے میں چوہوں اور خمیر کو پناہ دینے والے اتپریورتنوں کے مطالعے نے مائٹوکونڈریل dysfunction [134,135] کے ذریعے نیورونل موت میں -syn کے کردار کی تصدیق کی۔

ٹرانسکرپشن فیکٹر myocyte enhancer factor 2D (MEF2D) ایک اور ضروری مائٹوکونڈریل ریگولیٹر (ٹیبل 2) ہے۔ یہ ایکسٹرا سیلولر سگنلز کی منتقلی اور جینیاتی پروگراموں کو فعال کرنے میں ایک مرکزی عنصر ہے جس میں نیوران سمیت کئی سیل اقسام میں محرکات کی ایک وسیع رینج کے جواب میں۔ MEF2D IL-10 جین کے اظہار کا ایک اہم ریگولیٹر ہے، جو مائکروگلیئل انفلامیٹری ردعمل کے منفی کنٹرول میں ملوث ہے، اور سوزش کی ثالثی سائٹوٹوکسٹی کو روکتا ہے[136]۔ کم شدہ MEF2Dexpression کا براہ راست تعلق nicotinamide adenine dinucleotide dehydrogenase 6(NADH) کی کم سطح سے کیا گیا ہے جو مائٹوکونڈریل کمپلیکس I کا ایک جزو ہے۔ PD مریضوں کے دماغی نمونوں کے پوسٹ مارٹم تجزیہ سے معلوم ہوا کہ MEF2D اور NADH دونوں کی سطح میں کمی آئی ہے۔

متعدد دیگر جینیاتی تغیرات، بشمول مائٹوکونڈریل اپوپٹوس انڈیوسنگ فیکٹر (اے ایف) اور مائٹوکونڈریل ٹرانسکرپشن فیکٹر اے (ٹی ایف اے ایم؛ غیر فعال آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن، ڈی ریگولیٹڈ مائٹوکونڈریل ڈائنامکس، تبدیل شدہ مائٹوجنسیس، کیلشیم کا عدم توازن، تبدیل شدہ مائٹوکونڈریل اسمگلنگ، اور آکسیڈیٹیو تناؤ کی شمولیت (ٹیبل 2)۔ PRKN- آزاد آٹوفجی راستے، مائیٹوکونڈریل سلیکٹیڈ میٹوپیڈیا کے عمل میں شامل ہیں۔ ubiquitin ligase-mediated pathways [97,139,140] فی الحال یہ معلوم نہیں ہے کہ یہ راستے PD سے کس حد تک جڑے ہوئے ہیں۔

یہ مضمون سیلز 2021، 10، 3547 سے لیا گیا ہے۔ https://doi.org/10.3390/cells10123547 https://www.mdpi.com/journal/cells