کینسر کا تناؤ استثنیٰ کو پورا کرتا ہے: طریقہ کار سے علاج تک (حصہ 1)

مزید معلومات کے لیے plz رابطہ کریں۔david.wan@wecistanche.com

کینسر اسٹیم سیل (CSCs) خود تجدید کرنے والے خلیات ہیں جو سہولت فراہم کرتے ہیں۔ٹیومر کی شروعاتمیٹاسٹیسیس کو فروغ دینا، اور بڑھاناکینسر تھراپی مزاحمت. کینسر کی بہت سی اقسام کے ٹرانسکرپٹومک تجزیوں نے دونوں کے درمیان ایک نمایاں تعلق ظاہر کیا ہے۔تنااورمدافعتی دستخط، ممکنہ طور پر کینسر کی ایسی نمایاں خصوصیات کے مابین حیاتیاتی تعامل کا اشارہ کرتا ہے۔ ابھرتے ہوئے تجرباتی شواہد نے مدافعتی خلیوں پر CSCs کے اثر کو ثابت کیا ہے، بشمول ٹیومر سے وابستہ میکروفیجز، مائیلائیڈ سے ماخوذ دبانے والے خلیات، اور T خلیات، ٹیومر مائیکرو ماحولیات میں اور باہمی طور پر، CSC کے خلیہ کو برقرار رکھنے اور اس کی بقا میں ایسے مدافعتی خلیوں کی اہمیت۔ طاق اس جائزے میں سیلولر اور مالیکیولر میکانزم کا احاطہ کیا گیا ہے جو CSCs اور مدافعتی خلیوں کے درمیان علامتی تعاملات پر مشتمل ہے اور اس طرحheterotypicسگنلنگ ٹیومر کو فروغ دینے والے ماحولیاتی نظام کو برقرار رکھتا ہے اور اس باہمی انحصار کو روکنے والی علاج کی حکمت عملیوں سے آگاہ کرتا ہے۔

Cistanche کے بارے میں مزید جاننے کے لیے یہاں کلک کریں۔

تعارف

کے مطالعہ سے کینسر سٹیم سیل (CSC) کا نمونہ سامنے آیاشدید myeloid لیوکیمیا(AML)، جس نے کم تفریق والے CD34*/CD387 خلیوں کی ذیلی آبادی کی نشاندہی کی جس میں سٹیم سیل جیسی تجدید صلاحیت اور مضبوط ٹیومر شروع کرنے کی صلاحیت (Lapi-dot et al، 1994) ہے۔ ان حیاتیاتی خصوصیات کے ساتھ کینسر کے خلیات اس کے بعد سے تقریباً تمام ٹھوس ٹیومر میں پائے گئے ہیں، جن میں میلانوما اور دماغ، چھاتی، بڑی آنت، تھائرائیڈ، لبلبہ، پروسٹیٹ، جگر، پھیپھڑوں، بیضہ دانی، سر اور گردن اور معدہ کے کینسر شامل ہیں۔ 2019)۔ CSCs کی طبی اور حیاتیاتی اہمیت کو سٹیم سیل کے دستخطوں اور ناقص بقا کے درمیان مثبت ارتباط سے تقویت ملی ہے (Ben-Porat et al، 2008)۔ اگرچہ CSCs عام اسٹیم سیلز (Turdo et al., 2019) کے ساتھ خصوصیات اور سطح کے نشانات کا اشتراک کرتے ہیں، لیکن وہ ٹیومر کی بہت سی اقسام میں مشترکہ اور منفرد نمونوں کے ساتھ مخصوص تبدیل شدہ سگنلنگ پاتھ ویز کے ذریعے تجدید کی صلاحیت کو برقرار رکھتے ہیں (شکل 1)۔ مثال کے طور پر، چھاتی کے کینسر کی CSCs CD44 معیاری splice iso-form (CD44s)-ایکٹیویٹڈ پلیٹلیٹ سے حاصل شدہ گروتھ فیکٹر ریسیپٹر (PDGFR)/سگنل ٹرانسڈیوسر اور ٹرانسکرپشن 3 (STAT3) کا ایکٹیویٹر، فورک ہیڈ باکس C1 (FOXC1) - ایکٹیویٹڈ سونک ہیج ہاگ ( SHH)، اور اسفنگوسین-1-فاسفیٹ (S1P)/S1PR3-چالو نوچ پاتھ ویز (Han et al, 2015; Hirata et al,2014; Zhang et al,2019b)۔ اس کے برعکس، CSC اسٹیمنس کینسر کی دیگر اقسام، جیسے گلیوما اور بڑی آنت، گیسٹرک، اور پروسٹیٹ کینسر، کو CD133-ثالثی فاسفیٹائیڈیلینوسیٹول-3-کناز (Pl3K)/پروٹین کناز B(AKT, leucine سے بھرپور G-protein-) کے ذریعے برقرار رکھا جاتا ہے۔ جوڑے ہوئے رسیپٹر 5 (LGR5) - ثالثی WNT/ -catein اور speckle-type POZ پروٹین (SPOP) - ثالثی NANOG راستے (Morgan et al.,2018; Wang et al.,2010b,2019a; Wei et al.,2013; Zhang et al.,2019c)۔ اس طرح کے CSC سے وابستہ نمونے اعلی درجے کی حیاتیاتی پیچیدگی اور ٹیومر کی قسم کی خصوصیت کو جھٹلاتے ہیں۔

CSCs کی نمایاں خصوصیات اچھی طرح سے قائم ہیں اور ان میں خود تجدید، کلونل ٹیومر شروع کرنے کی صلاحیت، کلونل طویل مدتی دوبارہ آبادی کی صلاحیت، اور خلیہ اور نان اسٹیم ریاستوں کے درمیان پلاسٹکٹی (Plaks et al.,2015) شامل ہیں۔ یہ پلاسٹکٹی خاص طور پر متعلقہ ہے کیونکہ یہ CSCs کو علاج کی خرابیوں کے ساتھ ساتھ ٹیومر کے ارتقاء کے دوران ٹیومر مائیکرو ماحولیات (TME) کے ہمیشہ بدلتے حیاتیاتی دباؤ (Agliano et al., 2017; Hatina, 2012; Müller et al.,2020; Plaks et al.,2015)۔ میکانکی طور پر، ٹیومر کی شروعات، میٹاسٹیسیس، اور تھراپی کے خلاف مزاحمت میں CSCs کا کردار ان کے درمیان بات چیت کے ذریعے کارفرما دکھایا گیا ہے۔کینسر کے خلیاتاور TME میں میزبان خلیات (ایوب اور راماسامی، 2018؛ Plaks et al، 2015)، جہاں CSC حیاتیات کو چلانے والے مالیکیولز اور راستے اکثر کینسر کے متعدد نشانات کو طاقت دیتے ہیں (شکل 1)۔ مثال کے طور پر، CSCs کی ٹیومر شروع کرنے کی صلاحیت ان کے تناؤ سے متعلق ہے جو ٹرانسکرپشن عنصر جنس کا تعین کرنے والے خطے Y-box 2 (SOX2) کے ذریعے چلتی ہے، جو کینسر کے پھیلاؤ، بقا، اور حملے کے نشانات پر حکمرانی کرنے والے جین کو بھی اپ گریڈ کرتی ہے (بومہدی وغیرہ۔ .,2014؛ Zhou et al, 2009)۔ میٹاسٹیسیس ہال مارک کے معاملے میں، سٹیم سیل کے دستخط بہتر میٹاسٹیٹک رجحان (ایوب اور راماسامی، 2018) کے ساتھ مثبت طور پر منسلک ہوتے ہیں۔ مزید برآں، متنوع سی ایس سی راستے اور متعلقہ حیاتیاتی عمل میٹاسٹیٹک عمل کے ہر مرحلے میں حصہ ڈالتے ہیں - میٹاسٹیٹک طاق کی تشکیل سے لے کر دور اعضاء کی نشوونما تک - اپیٹیلیل-میسینچیمل ٹرانزیشن (EMT، مائیلوڈ خلیوں سے خارجی پیداوار کی حوصلہ افزائی کرتے ہوئے اور طاق کے عوامل کو اپ گریڈ کرکے۔ جیسے کہ انسولین نما نمو کا عنصر-1 (IGF-1) اور انٹرلییوکن (L)-6، بالترتیب (Agliano et al.,2017; ایوب اور راماسامی، 2018; Shiozawa et al درحقیقت، تجرباتی اور طبی ثبوت یہ ظاہر کرتے ہیں کہ پرائمری ٹیومر میں CSCs ڈسٹل سائٹس کو پھیلاتے اور نوآبادیات بناتے ہیں (de Sousae Melo et al.,2017) اور یہ کہ حملہ آور محاذ پر ان کا مقام مریض کی بقا کے ساتھ منفی طور پر تعلق رکھتا ہے (Kodamaet al.,2017) آخر میں، تھراپی مزاحمت کے حوالے سے، CSC کے راستے منشیات کے میٹابولزم کو کنٹرول کرنے والے سگنلنگ مالیکیولز کو تبدیل کرتے ہیں (مثال کے طور پر، ATP بائنڈنگ کیسٹ ٹرانسپورٹر پروٹین کا اعلی اظہار جو بڑھتا ہےمنشیات کا بہاؤشرح)، EMT (مثال کے طور پر، SOX2 میں اضافہ، آکٹمر بائنڈنگ ٹرانسکرپشن فیکٹر 4 [OCT4]، اور NANOG اظہار)، اور میٹابولک ری پروگرامنگ (مثال کے طور پر، بہتر گلوکوز ٹرانسپورٹر 1، آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن، اور رد عمل آکسیجن پرجاتیوں کی سرگرمی؛ ایوب اور راماسامی، )۔ CSCs کی فینوٹائپک پلاسٹکٹی اضافی کینسر کے نشانات میں ان کی صلاحیت کے ذریعے پیری سائٹس، اینڈوتھیلیل سیلز، اور فائبرو بلاسٹس میں فرق کرنے کی صلاحیت میں حصہ ڈال سکتی ہے، اس طرح ٹیومر انجیوجینیسیس، اسٹیم سیل طاق کی نشوونما، اور سوزش میں حصہ ڈالتی ہے (شکل 1؛ چینگ ایٹ ال، 220؛ ڈونگرے اور وینبرگ، 2019؛ Huet al.,2016؛ Nair et al.,2017؛ Ricci-Vitiani et al.,2010؛ Wang et al.,2010a)۔ یہ پلاسٹکٹی ایک ناپختہ CSC حالت کو دوبارہ اپنانے کے لیے کینسر کے خلیات کی "تفرقیت" کی صلاحیت میں بھی جھلکتی ہے، ایک تفریق کا عمل جو TME سے نکلنے والے سگنلز کے ذریعے متحرک کیا جا سکتا ہے، بشمول ٹیومر سے وابستہ میکروفیجز (TAMs)، myeloid-derived suppressor۔ خلیات (MDSCs)، T-cells، کینسر سے وابستہ فائبرو بلاسٹس (CAFs)، اور دیگر مدافعتی خلیات (Plaks et al.، 2015)۔ خاص طور پر، مضبوط CSC-امیون سیل کنکشن کا ثبوت غیر جانبدارانہ پروفائلنگ اسٹڈیز سے ہوا، جس میں 21 قسم کے ٹھوس ٹیومر (Miranda et al، 2019) میں کینسر سیل اسٹیم نیس اور اینٹی ٹیومر امیونٹی دستخطوں کے درمیان مضبوط منفی تعلق ظاہر ہوتا ہے۔ خاص طور پر، اسٹیم نیس میں اضافہ کینسر کے خلاف مدافعتی خلیوں میں کمی سے منسلک تھا، بشمول CD8 پلس T خلیات، قدرتی قاتل (NK) خلیات، اور B خلیات، اور infiltrating macrophages کے بڑھے ہوئے پولرائزیشن (Miranda et al، 2019)۔ اسی طرح، کینسر کے جینوم اٹلس (TCGA) اور ٹشو مائیکرو رے تجزیوں سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ کینسر کے خلیے کا اسٹیم نیس ٹھوس ٹیومر (Hou et al., 2019; Malta et al, 2018) میں فعال CD4 پلس اور CD8 پلس Tcells کے ساتھ منفی تعلق رکھتا ہے۔

انسانی کینسر میں سلیکو کے نتائج میں یہ انسانی کینسر کے مختلف ماؤس ماڈلز کے مطالعے سے ابھرتے ہوئے تجرباتی نتائج کے ساتھ اچھی طرح سے ہم آہنگ ہیں۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ میلانوما میں CSCs کا تناسب مخصوص مدافعتی سمجھوتہ کرنے والے ماؤس کے تناؤ پر منحصر ہے، جو CSCs کے ضابطے میں مدافعتی نظام کا ایک اہم کردار تجویز کرتا ہے (Quintana et al., 2008)۔ دوسری طرف، CSCs مدافعتی خلیوں کے اپنے ضابطے کے ذریعے ایک مخصوص TME کو تشکیل دے سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، CSC مارکر اور ریگولیٹر doublecortin-like kinase 1 (Westphalen et al.,2014) کا اظہار TAMs اور ریگولیٹری ٹی سیلز (T-reg سیلز) کی کثرت اور CD8 پلس Tcell کو روکنے والے عوامل کے بلند اظہار کے ساتھ مثبت طور پر تعلق رکھتا ہے۔ سرگرمی (Wu et al,2020)۔ CKLF نما مارول ٹرانس میمبرین ڈومین پر مشتمل 6، جس کا اظہار کینسر سیل پلازما جھلیوں پر ہوتا ہے، WNT/-کیٹنین پاتھ وے کے ذریعے CSC اسٹیمنس کو بڑھا سکتا ہے، پروگرام شدہ ڈیتھ لیگینڈ 1 (PD-L1) اپ گریجولیشن کے ذریعے اینٹی ٹیومر امیونٹی کو دبا سکتا ہے، اور کینسر کی کئی اقسام میں CD8* اور CD4* T خلیات کو کم کرتا ہے، بشمول سر اور گردن کا اسکواومس سیل کارسنوما (SCCHN) (Chen et al.,2020a)، میلانوما، اور چھاتی کا کینسر (Burr et al,2017؛ Mezzadraet al. 2017)۔ چربی کے بڑے پیمانے پر اور موٹاپا سے وابستہ پروٹین (FTO) ایم ڈگری اے ڈیمیتھلیس ہے اور AML میں اوور ایکسپریسڈ ہے۔ ایف ٹی او کی روک تھام لیوکیمیا اسٹیم سیل اسٹیمنس کو متاثر کرتی ہے اور مدافعتی چیک پوائنٹ جینز، جیسے LILRB4 (لیوکوائٹ امیونوگلوبلین کی طرح ریسیپٹر ذیلی فیملی بی ممبر 4) کو دبا کر مدافعتی ردعمل کو دوبارہ پروگرام کرتا ہے، اس طرح AML خلیوں کو T-cell-mediated cyto2002 سے حساس کرتا ہے۔ اسی طرح، سنگل سیل آر این اے سیکوینسنگ (RNA-seq) AML کے تجزیوں سے خلیہ نما AML خلیات کی ایک ذیلی آبادی کا انکشاف ہوا جو خلیہ سے متعلق اور مائیلوڈ پرائمنگ جینز (وین گیلن ایٹ ال، 2019) کا مشترکہ اظہار کرتے ہیں۔ اس کے علاوہ، CSC سے ماخوذ exosomes، جو خلیوں کے درمیان کارگو منتقل کرتے ہیں (Mathieu et al، 2019)، بڑی آنت کے کینسر کی نشوونما کو فروغ دینے کے لیے دبانے والے نیوٹروفیلز کی بقا کو بڑھا سکتے ہیں (Hwang et al، 2019)۔ یہ مشترکہ اسٹیم نیس اور امیون ٹرانسکرپشن پروفائل حالیہ دریافت کے مطابق ہے کہ قدرتی قاتل گروپ 2 کے ممبر ڈیلیگینڈز کی کمی، جو لیوکیمیا اسٹیم سیلز کی وضاحت کرتی ہے، ان کے NK سیل ثالثی مدافعتی نگرانی (Paczulla et al. 2019) ان مدافعتی خلیوں کے علاوہ، CAFs اور CSCs کے ساتھ ان کے تعاملات بھی اہم ہیں۔tumorigenesisاورتھراپی مزاحمت(Chan et al, 2019)۔ ایک ساتھ، یہ نتائج سی ایس سی حیاتیات اور ٹیومر کی بہت سی اقسام میں ٹیومر کے استثنیٰ پر حکمرانی کرنے والے مالیکیولز اور میکانزم کے درمیان گہرے ربط کو اجاگر کرتے ہیں۔

خلاصہ طور پر، بڑھتے ہوئے ترجمہی اور تجرباتی شواہد CSCs اور مدافعتی خلیوں، خاص طور پر myeloid خلیات (TAMs اور MDSCs) اور T خلیات کے متعدد تعاملات اور ایک دوسرے سے جڑے ہوئے ٹیومر کے حیاتیاتی کردار کی نشاندہی کرتے ہیں۔ یہ جائزہ مالیکیولر کراسسٹالک کے موجودہ علم اور کینسر کے ہال مارکس پر ان علامتی تعاملات کے عملی اثرات کا خلاصہ کرتا ہے۔ مائیلوڈ سیلز کے حوالے سے، ہم TAM اور MDSC کو انفرادی طور پر نمایاں کرتے ہیں، حالانکہ وہ ایک ہی اصل کا سیل اور اسی طرح کے افعال کا اشتراک کرتے ہیں تاکہ T-cell کی ثالثی اینٹی ٹیومر استثنیٰ کو دبایا جا سکے (Engblom et al.، 2016)۔ یہ ابھرتی ہوئی بصیرتیں کینسر مخالف علاج کی نئی حکمت عملیوں کی ترقی کے لیے ایک روڈ میپ فراہم کرتی ہیں جو مخصوص ٹیومر کی اقسام میں اس متحرک سرکٹ میں خلل ڈالتی ہیں۔

CSC-TAM Crosstalk

میکروفیج حیاتیات پر CSCs کا اثر

TME میں مختلف سیل اقسام کے ذریعے خفیہ کردہ عوامل بشمول CSCs، TAMs کو بھرتی اور پولرائز کرنے کے لیے جانا جاتا ہے (Chen et al.,2017,2019a,2020b; Colegio et al,2014)۔ یہ TAMs بون میرو سے ماخوذ میکروفیجز (BMDMs) اور مقامی بافتوں میں مقیم میکروفیجز (جیسے دماغ میں مائکروگلیہ، جگر میں Kupffer خلیات، اور پھیپھڑوں میں alveolar macrophages) سے حاصل کیے جاتے ہیں، جو ہیماٹوپوائٹک اسٹیم سیلز اور پروجینٹرز سے نکلتے ہیں۔ جنین کے ؤتکوں میں بیج ڈالنا (مثلاً مائیکروگلیہ کے لیے زردی کی تھیلی اور کپفر سیلز اور الیوولر میکروفیجز کے لیے جنین کا جگر)، بالترتیب (شکل 2؛ پاتھریایٹ ال، 2019)۔ ٹی اے ایم کی بھرتی مختلف قسم کی کیموکینز کے ذریعے چلائی جاتی ہے، بشمول CC موٹف کیموکائن۔ ligand 2(CCL2)، CCL3، CXC motif chemokine ligand 14(CXCL14)، اور lysyl oxidase (LOX)، جو TME (Chen et al. ال. خاص طور پر CSCs کے ذریعہ تیار کیا گیا ہے، جو کہ زیادہ ہے۔ TAM دراندازی کے ضابطے میں CSCs کے منفرد کردار کو اجاگر کرتا ہے۔ مثال کے طور پر، periostin (POSTN) کو ترجیحی طور پر CSCs کے ذریعے glioblastoma (GBM) اور cholangiocarcinoma (CCA) میں ظاہر اور خفیہ کیا جاتا ہے، جس کے نتیجے میں BMDMs کو xvB3 انٹیگرین (Zeng et al,2018; Zhou et al.,2015) کے ساتھ بائنڈنگ کے ذریعے بھرتی کیا جاتا ہے۔

CSCs میں جینیاتی اور ایپی جینیٹک تبدیلیاں کیموکین کی پیداوار کو منظم کرتی ہیں۔ مثال کے طور پر، GSCs اور نیورل سٹیم سیلز میں PTENdeficiency یا AKToverexpression LOX اور CXCL12B کو اپ گریڈ کرتا ہے، جو TAMs کو 1 انٹیگرین (Chen et al.,2019a) اور CXC motif chemokine receptor 4(CXCR4)، (Chia al.18) کے ذریعے بھرتی کرتا ہے۔ آپٹک GSCs Nf1loxneo سے الگ تھلگ؛ GFAP-Cre کم درجے کا گلیوما ماؤس ماڈل مائکروگلیہ کو بھرتی کرنے کے لیے CX3CL1 اور CCL5 کو خارج کرتا ہے، اور اس اثر کو Pten (Guo et al,2019b) کے نقصان سے مزید تقویت ملتی ہے۔ اسی طرح، انسانی GSCs میں F1 کی کمی میکروفیجز اور مائیکروگلیہ کی دراندازی کو فروغ دے سکتی ہے، حالانکہ NF1-ریگولیٹڈ کیموکائنز معلوم نہیں ہیں (Wang et al,2017)۔ ٹیومر کی بہت سی اقسام میں، ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر (EGFR) پروردن اور اتپریورتن CSC اسٹیم نیس اور میکروفیج بھرتی کو فروغ دے سکتی ہے (An et al,2018; McCann et al,2018; Rutkowska et al,2019)۔ جگر کے کینسر میں، EGFR/AKT ایکٹیویشن CSCs میں ہاں سے وابستہ پروٹین (YAP)/TEA ڈومین فیملی ممبر (TEAD) ٹرانسکرپشن فیکٹر کمپلیکس کو متحرک کرتا ہے، جس کے نتیجے میں میکروفیج ریکروٹمنٹ فیکٹر CCL2 اور میکروفیج کالونی محرک عنصر (M-CSF) کو اپ گریڈ کرتا ہے۔ (Guo et al.2017)۔ نان سمال سیل پھیپھڑوں کے کینسر (NSCLC) میں، ubiquitin-specific protease 17 میں اضافہ، ایک deubiquitinase جو اتپریورتی EGFR (McCann et al., 2018) کی اسمگلنگ اور oncogenic سرگرمی کے لیے درکار ہے، کینسر کے خلیے میں اضافہ کرتا ہے، جس کے نتیجے میں میکروفیج کی دراندازی کو بڑھاتا ہے۔ سائٹوکائنز کی بڑھی ہوئی پیداوار، بشمول ٹیومر نیکروسس فیکٹر (TNF)-a، IL-1، اور IL-6 (Lu et al.,2018)۔ مثانے کے کینسر میں، ہسٹون موڈیفائر جین لائسین (K) کے فنکشن کے نقصان سے متعلق تغیرات CSC کے خلیہ اور IL-6 اور CCL2 کی رطوبت کو فروغ دیتے ہیں، جس کے نتیجے میں میکروفیج کی بھرتی میں اضافہ ہوتا ہے۔ al.، 2020)۔ GBM میں، circadian locomotor output cycles kaput (CLOCK)، ایک ایپی جینیٹک اور سرکیڈین ریگولیٹر جو کہ 5 فیصد کیسز میں بڑھا ہوا ہے، GSC اسٹیمنس اور کیمو کائن اولفیکٹومیڈن نما پروٹین 3 (OLFML3) کی رطوبت کو بڑھاتا ہے، جو مائیکروگلیہ کو TME میں بھرتی کرتا ہے۔ چن ایٹ ال۔، 2020b)۔ آخر میں، caveat emptor، اگرچہ بہت سے مطالعات نے میکروفیج کی دراندازی میں CSC سے ماخوذ عوامل کی شمولیت کو ثابت کیا ہے، تاہم مخصوص CSC جین ٹائپ اور اس کے منفرد TME کی وجہ سے بات چیت بھی دیکھی گئی ہے۔ مثال کے طور پر، پھیپھڑوں کے کینسر سے TP53-میوٹیٹڈ اور سسپلٹین مزاحم CSCs TME (Xu et al.,2019) میں میکروفیج کی دراندازی کو روکتا ہے۔

TAM بھرتی کو متحرک کرنے کے علاوہ، CSCs ان میکروفیجز کی حیاتیاتی حالت کو متاثر کر سکتے ہیں۔ میکروفیجز فینوٹائپس کے سپیکٹرم کو ظاہر کرنے کے لیے جانا جاتا ہے، جس میں اینٹی ٹیومر سے لے کر پرو ٹیومر فینوٹائپ (پہلے M1 اور M2 کہا جاتا تھا؛ پاتھریا ایٹ ال۔، 2019)۔ ایک بار جب میکروفیجز ٹیومر میں گھس جاتے ہیں، تو وہ عام طور پر پرو ٹیومر فینوٹائپ کی طرف پولرائزیشن سے گزرتے ہیں، یہ عمل کیموکائنز (مثلاً، IL-4 اور IL-13) اور میٹابولائٹس (مثلاً، لییکٹیٹ) سے ہوتا ہے، جو اخذ کیے جاتے ہیں۔ TME میں کینسر کے خلیوں اور میزبان خلیوں دونوں سے (Chen et al., 2017; Colegio et al., 2014; Qian and Pollard, 2010)۔ شواہد کی کئی سطریں یہ ظاہر کرتی ہیں کہ CSCs میکروفیجز کے اینٹی ٹو پروٹومر پولرائزیشن کو مزید بھڑکا سکتے ہیں۔ سب سے پہلے، CSCs کے ساتھ مشترکہ ثقافت پر، پرو ٹیومر میکروفیج مارکر (مثال کے طور پر، CD206، IL-10، اور arginase 1) کو الگ کر دیا جاتا ہے، جبکہ اینٹی ٹیومر میکروفیج مارکر (جیسے، TNF-، نائٹرک آکسائڈ سنتھیس 2 [ NOS2]، اور CD86) کو کم کر دیا گیا ہے (Deng et al,2015)۔ دوسرا، CSCs مختلف گھلنشیل عوامل کو چھپا سکتا ہے جو پولرائزیشن کو پرو ٹیومر فینوٹائپ (شکل 2؛ ٹیبل 1) کی طرف راغب کرتے ہیں۔ مثال کے طور پر، Wnt-Induced سگنلنگ پروٹین 1(WSP1) GBM میں GSCs کے ذریعے خفیہ کردہ ترجیحی تعداد ہے، جو میکروفیجز (Tao et al، 2020)۔ اسی طرح، CSC سے ماخوذ IL-6 اور IL-10 TAMs کو رحم کے کینسر (Raghavan et al,2019)، مثانے کے کینسر (Kobatake et al,2020)، GBM ( Wu et al,2010؛ Yao et al.,2016)، اور چھاتی کا کینسر (Weng et al,2019)۔ خفیہ عوامل کے علاوہ، GSCs eukaryotic initiation factor 2 پر مشتمل exosomes، rapamycin (mTOR) کا ممالیہ ہدف، اور ephrin جاری کرتے ہیں۔ B سگنلنگ راستے جو مونوسائٹ جھلی کا گھر ہیں اور میکروفیج پرو ٹیومر پولرائزیشن کو فروغ دیتے ہیں (Gabrusiewiczet al,2018)۔ آخر میں، جی بی ایم میں ٹیومر نیکروسس کے تناظر میں، جی ایس سی سے ماخوذ ذرات، جن کی تعریف "آٹوشیزیز جیسی مصنوعات" کے طور پر کی جاتی ہے، ٹی اے ایم کے ذریعے لپیٹ میں آسکتی ہے، جو بدلے میں ان ٹی اے ایم کو ایک اینٹی ٹیومر کی طرف پولرائز کرنے کے لیے L-12 کو الگ کر دیتے ہیں۔ فینوٹائپ (Tabu et al, 2020)۔ اس طرح، CSCs مختلف قسم کی مصنوعات کو چھپاتے ہیں جو میکروفیج پولرائزیشن کی حوصلہ افزائی کرتے ہیں۔