سی این ایس ریڈوکس ہومیوسٹاسس اور نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں غیر فعال ہونا حصہ 1

خلاصہ:

زیادہ سے زیادہ 200 الفاظ کا ایک پیراگراف: نیوروڈیجینریٹیو امراض (ND)، جیسے الزائمر کی بیماری، پارکنسنز کی بیماری، اور امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس، ان کے علاج کے لیے علاج کی کمی کی وجہ سے عمر رسیدہ آبادی کے لیے ایک عالمی چیلنج ہے۔

امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS) ایک بیماری ہے جو اعصابی نظام کو متاثر کرتی ہے اور اس سے پٹھوں کی کمزوری، ایٹروفی، نگلنے اور سانس لینے میں دشواری جیسے مسائل پیدا ہو سکتے ہیں۔ اگرچہ ALS اکثر ایسی بیماریوں سے الجھ جاتا ہے جو یادداشت اور علمی صلاحیتوں کے نقصان کا باعث بنتے ہیں، لیکن ALS دماغی افعال کو متاثر نہیں کرتا ہے۔

اس کے باوجود، ALS کے مریضوں پر کچھ نفسیاتی اثرات ہو سکتے ہیں، بشمول یادداشت اور ادراک کے ساتھ ہلکے مسائل کا امکان، جیسے توجہ مرکوز کرنے میں دشواری اور تھکاوٹ۔ تاہم، یہ مسائل عام طور پر ہلکی علامات تک محدود ہوتے ہیں اور مریض کی روزمرہ کی زندگی یا زیادہ تر سرگرمیوں کو متاثر نہیں کرتے جن میں حصہ لیا جا سکتا ہے۔

ALS ہونے کا مطلب یہ نہیں ہے کہ یادداشت کے ساتھ مسائل ہوں گے۔ اس کے برعکس، مثبت رویہ مریض کی صحت یابی اور جسمانی افعال کی بحالی کے لیے تعمیری ہے۔ لہذا، ALS سے نمٹنے کے دوران، مریضوں کو ایک پرامید اور خوش مزاج رویہ برقرار رکھنے اور فعال ورزش اور مناسب بحالی کے علاج کے ذریعے اپنے جسمانی افعال کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے۔

دماغی افعال کو بہتر بنانے کے طریقے جاننے پر کلک کریں۔

مختصراً، ALS اور یادداشت کے درمیان کوئی براہ راست تعلق نہیں ہے، لیکن مریضوں کو اچھی ذہنیت اور مثبت رویہ برقرار رکھنے کی ضرورت ہوتی ہے، جو جسمانی صحت یابی اور بحالی کے لیے ضروری ہے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ اس میں اینٹی آکسیڈنٹ، اینٹی سوزش اور عمر بڑھنے کے اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کے رد عمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح دماغی صحت کی حفاظت کرتا ہے۔ اعصابی نظام. اس کے علاوہ، Cistanche اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح عصبی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی موجودگی کو بھی روک سکتے ہیں۔

مختلف بیماری سے متعلق مخصوص طبی علامات کے باوجود، ND میں کچھ بنیادی عام پیتھولوجیکل میکانزم ہیں جن میں آکسیڈیٹیو تناؤ اور نیوروئنفلامیشن شامل ہیں۔

موجودہ جائزہ مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس) ریڈوکس ہومیوسٹاسس عدم توازن کی اہم وجوہات پر مرکوز ہے جس میں مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن اور اینڈوپلاسمیکریٹیکولم (ER) تناؤ شامل ہیں۔

مائٹوکونڈریل گڑبڑ، جس کی وجہ سے مائٹوکونڈریل فنکشن میں کمی واقع ہوتی ہے اور ایلیویٹڈ ری ایکٹو آکسیجن اسپیسز (ROS) کی پیداوار، ND کے روگجنن میں ایک اہم معاون سمجھا جاتا ہے۔ ER dysfunction ND میں ملوث ہے جس میں پروٹین کی غلط فولڈنگ ER تناؤ کا سبب بنتی ہے۔ ER تناؤ کے نتائج ROS کی پیداوار میں اضافے سے بدلے ہوئے کیلشیم کے بہاؤ اور glial خلیوں میں proinflammatory سگنلنگ تک ہوتے ہیں۔

دونوں پیتھولوجیکل راستوں میں ٹونکرپٹوٹک سیل کی موت کے لنکس ہیں، جو ND میں اہم کردار ادا کرنے میں ملوث ہیں۔ ان پیتھولوجیکل راستوں کی فارماکولوجیکل ٹارگٹنگ نیوروڈیجنریشن کو کم یا سست کرنے میں مدد کر سکتی ہے۔

مطلوبہ الفاظ: مائٹوکونڈریا؛ رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (ROS)؛ اینڈوپلاسمک ریٹیکولم (ER) تناؤ؛ انفولڈ پروٹین رسپانس (UPR)؛ neuroinflammation؛ ferroptosis؛ الزائمر کی بیماری؛ پارکنسن کی بیماری؛ امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس۔

1. تعارف

ریڈوکس ہومیوسٹاسس کو عام سیلولر فنکشن اور انسانی مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس) کی بیماری دونوں میں اہم کردار ادا کرنے کا اعتراف کیا جاتا ہے۔

اس جائزے کا مقصد ریڈوکس ہومیوسٹاسس کو متاثر کرنے والے اور سی این ایس کی انحطاطی بیماریوں کے دائرہ کار میں متعلقہ ہونے والے کئی بڑے انٹرا سیلولر راستوں کا احاطہ کرنا ہے۔ یہاں، ہم مائٹوکونڈریل ری ایکٹو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی پیداوار اور فیروپٹوسس، اور اینڈوپلاسمک ریٹیکولم (ER) اور نیوروئنفلامیشن میں آکسیڈیٹیو پروٹین ریفولڈنگ کے راستے کے درمیان کئی اہم ربط کا انکشاف کرتے ہیں۔

آخر میں، ہم متعدد NDs کے روگجنن میں ان راستوں کی مطابقت پر تبادلہ خیال کرتے ہیں، خاص طور پر الزائمر کی بیماری، پارکنسنز کی بیماری، امیوٹروفک لیٹرالسکلیروسیس، اور ہنٹنگٹن کی بیماری۔

2. Mitochondria میں Redox Homeostasis اور ROS کی پیداوار

مائٹوکونڈریا پر منحصر ایروبک میٹابولزم توانائی لے جانے والے ذیلی ذخیرے جیسے کہ (اڈینوسین 50-ٹرائی فاسفیٹ) اے ٹی پی کی پیداوار اور جسمانی درجہ حرارت یا میٹابولائٹ ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کے لیے واضح فائدہ رکھتا ہے۔

دوسری طرف، مائٹوکونڈریا ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی انٹرا سیلولر پیداوار میں بھی مرکزی پوزیشن حاصل کرتا ہے [1]۔ Mitochondria ROS جنریشن کا آغاز الیکٹران ٹرانسپورٹ چین (ETC) سے الیکٹران کے فرار ہونے اور اس الیکٹران کے براہ راست آکسیجن کے ساتھ رد عمل پر ہوتا ہے۔ ایک الیکٹران کی کمی اور سپر آکسائیڈ ایون ریڈیکل O2− کی تشکیل کے نتیجے میں (شکل 1a)۔

سپر آکسائیڈ کی مسلسل کمی آکسیجن ریڈیکل پرجاتیوں اور ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ کو جنم دیتی ہے، جو آزادانہ طور پر پھیلنے کے قابل اور نسبتاً مستحکم ہے۔ فزیولوجیکل سپر آکسائیڈ ڈیٹوکسیفیکیشن میکانزم ایک تحلیلی رد عمل پر مبنی ہے، جس سے ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ اور پانی کے مالیکیول حاصل ہوتے ہیں۔ یہ رد عمل سپر آکسائیڈ ڈسمیوٹیز (SOD) بشمول cytosolicSOD1 اور mitochondrial میٹرکس SOD2 کے ذریعے اتپریرک ہوتا ہے۔

ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ، بدلے میں، گلوٹاتھیون پیرو آکسیڈیسس (GPX)، پیروکسیریڈوکسینز، اور کیٹالیس پر مشتمل متعدد انزائمز سے کم ہوتی ہے۔ اگرچہ بنیادی طور پر سائٹوسول میں واقع ہے، SOD1 کا ایک حصہ mitochondrialintermembrane space (IMS) میں منتقل ہوتا ہے۔ اس کمپارٹمنٹ میں SOD1 کا کردار زیر بحث ہے کیونکہ آئی ایم ایس میں سائٹوکوم سی کی زیادہ مقدار ہوتی ہے، جو ای ٹی سی میں الیکٹران کیریئر کے طور پر کام کرتا ہے [2]۔

سائٹوکوم سی کی آکسائڈائزڈ شکل میں سپر آکسائیڈ کو آکسائڈائز کرنے کی نمایاں صلاحیت ہوتی ہے، اس طرح فرار ہونے والے الیکٹران کو ETC میں واپس کر دیا جاتا ہے اور مزید ROS نسل کو روکا جاتا ہے [3]۔ اس کے برعکس، IMS میں SOD1 کے ذریعے اتپریرک ایک متبادل راستہ ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ (H2O2) پیدا کرتا ہے، جو مزید سائٹوکوم سی آکسیڈیشن اور بعد میں مائٹوکونڈریل میمبرین فاسفولیپڈز کے پیرو آکسیڈیشن کا سبب بن سکتا ہے، بشمول کارڈیولپین [4]۔

lipidhydroperoxides کا جمع ہونا فیروپٹوسس کو فروغ دے سکتا ہے، جیسا کہ ذیل میں بات کی گئی ہے۔ کچھ حد تک، ROS ہمیشہ مائٹوکونڈریل ایروبک میٹابولزم کے دوران انٹرا سیلولر سگنلنگ کے لیے تیار ہوتے ہیں ROS کی ضرورت سے زیادہ پیداوار آکسیڈیٹیو تناؤ میں حصہ ڈالتی ہے اور یہ عمر بڑھنے کے عمل کا ایک نمایاں حصہ ہے اور NDs سمیت بہت سی انحطاطی بیماریاں۔

آکسیڈیٹیو تناؤ کو بالترتیب الزائمر کی بیماری (AD) اور پارکنسنز کی بیماری (PD) میں A اور -synuclein proteinopathies سے بڑے پیمانے پر جوڑا گیا ہے۔ پچھلے مطالعات نے انکشاف کیا ہے کہ A مائٹوکونڈریل dysfunction [9] کو آمادہ کرسکتا ہے۔

تباہ شدہ اور غیر فعال مائٹوکونڈریا کو بڑے پیمانے پر مائٹوفگی کے ذریعے ہٹا دیا جاتا ہے، جو کہ عصبی خلیوں میں آرگنیل ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کا ایک مرکزی طریقہ کار ہے [10]۔ چونکہ نیوران توانائی کے اہم ذریعہ کے طور پر آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن پر انحصار کرتے ہیں، مائٹوکونڈریل فنکشن NDs سے متعلق مطالعات میں انتہائی اہمیت کا حامل ہے۔

2.1 الزائمر کی بیماری

الزائمر کی بیماری (AD) ملٹی فیکٹوریل اصل کے ساتھ سب سے زیادہ عام ND ہے۔ یہ بیماری خاص طور پر دماغی پرانتستا اور ہپپوکیمپس کو متاثر کرتی ہے۔ بیماری کے نشانات کو بیٹا امائلائیڈ (A) اور ٹاؤ پروٹین کے مجموعوں کے طور پر پہچانا جاتا ہے جو بالترتیب امائلائیڈ پلاک اور نیوروفائبریلری ٹینگلز کے جمع ہونے کا سبب بنتے ہیں [11]۔

A کی ابتدا تھیامیلائیڈ پرکرسر پروٹین (اے پی پی) سے ہوتی ہے جو مختلف جگہوں پر نان امائلائیڈوجینک یا امائلائیڈوجینک راستے سے گزر سکتی ہے، جب کہ تاؤ جمع اس کے شائیپر فاسفوریلیشن سے منسلک ہوتا ہے [12]۔

دہائیوں کی طویل تحقیقات نے AD کے مریضوں کے دماغوں میں نمایاں مائٹوکونڈریل اسامانیتاوں کو دکھایا ہے [13]۔ نتیجتاً، مائٹوکونڈریل dysfunction کو AD کی ابتدائی اور نمایاں خصوصیت سمجھا جاتا ہے، جو کہ سمجھوتہ شدہ توانائی کے تحول کے ساتھ ہے جو بیماری کے آغاز سے پہلے ہی ظاہر ہوتا ہے [14]۔

یہ نتائج fluoro-2-deoxyglucose PET امیجنگ پر مبنی ہیں جو کہ ڈیمنشیا کے بغیر افراد کے مقابلے میں AD مریضوں کے ہپپوکیمپس اور کورٹیکس میں دبائے ہوئے گلوکوز کے استعمال کی نشاندہی کرتا ہے [15,16]۔

اس کے ساتھ مطابقت رکھتے ہوئے، AD [17] میں خلل مائٹوکونڈریل بائیو اینرجیٹکس اور بڑھے ہوئے آکسیڈیٹیو تناؤ کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ AD میں mitochondrialdysfunction کے پیچھے میکانزم خراب mitophagy/mitochondrial biogenesis، disturbed ER-mitochondria تعامل، غیر معمولی mitochondrial fusion، اور fission and axonal transport deficits سے متعلق سمجھا جاتا ہے۔

مسخ شدہ کرسٹیہ کے ساتھ سوجن مائٹوکونڈریا کے جمع ہونے کی شناخت انسانی AD دونوں صورتوں اور AD [18,19] کے ٹرانسجینک جانوروں کے ماڈلز میں کی گئی ہے۔ دوسری طرف، پیروکسوم پرولیفریٹر-ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر-گاما کو ایکٹیویٹر-1 الفا(PGC{{5) }})، mitochondrial biogenesis کے ماسٹر ریگولیٹر نے AD کے مریضوں اور AD [20] کے ٹرانسجینک ماؤس ماڈلز میں اظہار کو کم کر دیا ہے۔

مائٹوکونڈریا سے وابستہ جھلی کے خلل کی حمایت میں، ایک حالیہ مطالعہ نے یہ ظاہر کیا ہے کہ سی 99، سی ٹرمینل کا ٹکڑا جو اے پی پی سے سیکریٹیز کلیویج سے اخذ کیا گیا ہے، مائٹوکونڈریا سے وابستہ ER جھلیوں (MAMs) میں موجود ہے۔

اہم بات یہ ہے کہ AD میں C99 کی سطح میں اضافہ ہوتا ہے جس کے نتیجے میں mitochondrial respiration کم ہوتا ہے [21]۔ وٹرو میں، جنگلی قسم یا اتپریورتی اے پی پی کے زیادہ اظہار کی وجہ سے نیوروبلاسٹوما سیلز اور پرائمری نیورونز میں مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن ہوا [22]۔

مشاہدہ کیا گیا ٹکڑا بیٹا سیکریٹیز 1 (BACE1) کی روک تھام کے لیے حساس تھا، جو کہ ضرورت سے زیادہ مائٹوکونڈریل فِشن میں A کا ارول تجویز کرتا ہے۔

مزید برآں، mitochondrial division inhibitor 1 کے ساتھ mitochondrial fragmentation کی روک تھام نے extracellular amyloid deposition، A 1-42/A 1-40 تناسب کو کم کیا، اور AD [23] کے لیے arodent ماڈل میں علمی خسارے کی نشوونما کو روکا۔

پیکر 1. انٹرا سیلولر ری ایکٹیو آکسیجن اسپیسز (ROS) کی پیداوار کے بڑے ذرائع اور H2O2 کی نسل کے ذریعے فیروپٹوسس میں ان کا ہمسر ہونا۔ (a) مائٹوکونڈریا میں، ETC سے تیار کردہ سپر آکسائیڈ ایس او ڈی 2 اور ایس او ڈی 1 کے ذریعے ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ میں تبدیل ہو جاتی ہے۔

سائٹوکوم سی، جو مائٹوکونڈریل آئی ایم ایس میں واقع ہے، سپر آکسائیڈ کو صاف کرکے یا پیرو آکسائیڈ کے ساتھ تعامل کرکے اور کارڈیولپین پیرو آکسائیڈیشن میں حصہ ڈال کر دوہرا کردار ادا کرسکتا ہے۔

لیپڈ بائیو سنتھیسس کی مدد سے مائٹوکونڈریل سرگرمی فیروپٹوسس کو بڑھا سکتی ہے۔ (b) ER میں ضرورت سے زیادہ پروٹین کی ریفولڈنگ PDI/Ero1a سرگرمیوں کو بڑھاتی ہے جس کے نتیجے میں H2O2 کی پیداوار، کیلشیم کے بہاؤ، NADPH آکسیڈیز ایکٹیویشن، اور سوزش سے منسلک عمومی ER تناؤ میں اضافہ ہوتا ہے۔ (c) فیرس آئرن اوورلوڈ، H2O2 کی بلند سطح، اور GPX4 کی کمی لپڈ پیرو آکسائیڈز کے جمع ہونے اور فیروپٹوٹک سیل کی موت کی شروعات کا سبب بنتی ہے۔

ACSL4 اور LPCAT3 PUFA کو جھلیوں میں شامل کرنے کو اتپریرک کرتے ہیں، اس طرح انہیں فیروپٹوسس کے لیے حساس بناتے ہیں۔ (d) پیروکسیزومز میں، ROS بنیادی طور پر ACOX کے ذریعے اتپریرک فیٹی ایسڈ بیٹا آکسیڈیشن کے ذریعے تیار کیا جاتا ہے۔

مخففات: IMS-intermembranespace; ETC-الیکٹران ٹرانسپورٹ چین؛ SOD1-Cu, Zn سپر آکسائیڈ خارج کرنا؛ SOD2-Mn سپر آکسائیڈ خارج کرنا؛ PDI-پروٹین ڈسلفائیڈ isomerase؛ ERO1a-Endoplasmic reticulum oxidoreductase1 الفا؛ NOX-NADPH آکسیڈیز؛ GPX4-Glutathione peroxidase 4; PERK-protein kinase RNA-likeendoplasmic reticulum kinase; اے ٹی ایف6-ٹرانسکرپشن فیکٹر 6 کو چالو کرنا؛ IRE1-inositol-requiringenzyme 1; NFkB-نیوکلیئر فیکٹر کپا-لائٹ چین-فعال بی خلیوں کا اضافہ کرنے والا؛ TRAF2-TNFreceptor سے وابستہ عنصر 2؛ JNK-c-Jun N-ٹرمینل کناز۔ ACSL4-Acyl-CoA سنتھیٹیز لانگ چین فیملی ممبر 4؛ LPCAT3-Lysophosphatidylcholine acyltransferase 3; PUFA-polyunsaturated fatty acids؛ ACOX-Acyl-CoA آکسیڈیس۔

مزید برآں، ڈسٹربیڈاکسونل ٹرانسپورٹ کی وجہ سے AD دماغ میں مائٹوکونڈریل تقسیم کو تبدیل کیا جاتا ہے۔ جب صحت مند کنٹرولوں کے مقابلے میں مائٹوکونڈریا کمزور AD پرامڈل نیوران میں نیورونل عمل میں کم موجودگی رکھتا ہے [24]۔
مائٹوکونڈریا کی غیر معمولی تقسیم ROS سے منسلک دکھائی دیتی ہے کیونکہ HDAC6 deacetylase inhibition کے ذریعے ایک اینٹی آکسیڈینٹ انزائم Prx1 کی بڑھتی ہوئی ایسٹیلیشن لیولز میں خرابی مائٹوکونڈریل ایکسونل ٹرانسپورٹ کی بحالی، ROS کی سطح میں کمی، اور AD ماڈلز میں Ca2+ عدم توازن [2]۔

2.2 پارکنسنز کی بیماری

پارکنسنز کی بیماری (PD) ایک ملٹی فیکٹوریل پس منظر کے ساتھ دوسرا سب سے زیادہ کثرت سے ہونے والا نیوروڈیجینریٹو عارضہ ہے۔ ہسٹوپیتھولوجیکل سطح پر، یہ لیوی باڈیز نامی انٹرا سیلولر گھاووں کی موجودگی اور ڈوپامینرجک نیورونز [26] کی بڑھی ہوئی سیل کی موت سے نمایاں ہوتی ہے۔ AD کی طرح، PD جینیاتی وجوہات کی وجہ سے پیدا ہو سکتا ہے (خاندانی یا وراثت کے قابل) یا وقفے وقفے سے ہوتا ہے [27]۔

PD کا تعلق synucleinopathies سے ہے اور یہ الفا-سینوکلین (-Syn) کے خلل شدہ پروٹیوسٹاسس کی خصوصیت ہے جس کا نتیجہ -Syn oligomers اور fibrils کی تشکیل سے ہوتا ہے۔ ایک ہائپوتھیلمک نیورونل سیل لائن GT1-7 میں -Syn کی وٹرو تحقیقات میں انکشاف ہوا کہ اس کا زیادہ اظہار ROS کی بڑھتی ہوئی سطح کے ساتھ شمولیت جیسے ڈھانچے اور mitochondrialdeficits کی تشکیل کا سبب بنتا ہے [28]۔

مزید حالیہ مطالعات نے مائٹوکونڈریل میٹرکس میں Syn کی نقل مکانی اور ETC کمپلیکسI کی خرابی کا مظاہرہ کیا ہے جس کی وجہ سے ATP ترکیب کی روک تھام اور ROS کی پیداوار میں اضافہ ہوتا ہے [29]۔

مزید برآں، -Syn oligomers نے حوصلہ افزائی pluripotent اسٹیم سیل (iPSC) سے حاصل کردہ نیوران میں محوری مائٹوکونڈریا کی نقل و حمل کو کم کیا [30]۔ مزید برآں، PDpatient نیوران میں پریشان مائٹوفگی دریافت ہوئی ہے، جو میرو پروٹین کے غیر معمولی جمع ہونے سے منسلک تھی [31]۔

حال ہی میں، مائٹوکونڈریا کے ساتھ -Syn کی وابستگی کے نتیجے میں mitochondrialSIRT3 کی سطح میں کمی واقع ہوئی، اور mitochondrial biogenesis میں کمی کا مظاہرہ کیا گیا۔ یہ تبدیلی خراب مائٹوکونڈریل حرکیات کے ساتھ تھی اور آکسیجن کی کھپت کی شرح میں نمایاں کمی آئی جو مائٹوکونڈریا سانس کے خسارے کی نشاندہی کرتی ہے [32]۔

2.3۔ امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس

امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS) سب سے عام ترقی پسند بالغوں میں آن سیٹ موٹونیورون بیماری ہے، جس کی خصوصیت اوپری اور/یا نچلے motoneurons کی منتخب موت سے ہوتی ہے۔ یہ بیماری رضاکارانہ عضلات کے فالج اور بالآخر موت کی طرف لے جاتی ہے۔ ALS میں نیورونل انحطاط کا باعث بننے والے میکانزم کا بڑے پیمانے پر مطالعہ کیا جاتا ہے، بشمول ڈسٹربڈ motoneuron proteostasis [33]۔

جبکہ تقریباً 90% ALS کیسز چھٹپٹ ہوتے ہیں، باقی 10% خاندانی ہوتے ہیں۔ خاندانی ALS کے اندر، SOD1 جین میں تغیرات تقریباً نمائندگی کرتے ہیں۔ 20% غالب طور پر وراثت میں ملنے والے خاندانی تغیرات، جس کی وجہ سے پروٹین غلط اور مجموعی ہو جاتی ہے۔

ALS کی ایک اور اہم خاندانی وجہ، اور فرنٹوٹیمپوراڈیمینشیا کے لیے بھی، کروموسوم 9 اوپن ریڈنگ فریم 72-C9orf72 [34] کے فروغ دینے والے علاقے کے اندر G4C2 hexanucleotide کی دوبارہ توسیع ہے۔

اگرچہ C9orf72 کی توسیع کی وجہ سے ALS کے بڑھتے ہوئے خطرے کو اچھی طرح سے دستاویز کیا گیا ہے، لیکن عین طریقہ کار جس کے ذریعے یہ نیوروڈیجنریشن کا سبب بنتا ہے مکمل طور پر قائم نہیں کیا گیا ہے [35,36]۔ تاہم، حالیہ مطالعات C9orf72-سے منسلک ALS [37,38] میں کلیدی پیتھولوجیکل عوامل کے طور پر سمجھوتہ شدہ مائٹوکونڈریل فنکشن اور بائیو انرجیٹک خسارے کی نشاندہی کرتے ہیں۔

ALS کی خاندانی شکلوں کے جانوروں کے ماڈلز کے مطالعے نے موٹر نیورون انحطاط [39–41] میں مائٹوکونڈریل dysfunction کے مضبوط ثبوت فراہم کیے ہیں۔ خاص طور پر، چھٹپٹ ALS کیسوں میں اسی طرح کے مائٹوکونڈریل dysfunction کے ثبوت بھی موجود ہیں۔

مریض کے پوسٹ مارٹم کے نمونوں کے تجزیے سے موٹر نیوران میں مائٹوکونڈریل کثافت میں اضافہ ہونے کے ساتھ ساتھ سروائیکل اور ریڑھ کی ہڈی کی ہڈیوں میں گرے مادے میں ETC کمپلیکس IV کی سرگرمی میں نمایاں طور پر کمی کا انکشاف ہوا ہے [42]۔

مزید برآں، انسانی حوصلہ افزائی شدہ پلوریپوٹینٹ سٹیم سیلز (iPSC) میں جین ایکسپریشن پروفائلنگ نے چھٹپٹ ALS مریضوں سے حاصل کردہ موٹر نیورونز نے مائٹوکونڈریل افعال اور نیوروڈیجنریشن [43,44] کے درمیان مضبوط تعلق ظاہر کیا۔ چھٹپٹ ALS مریض iPSC سے ماخوذ موٹر نیورونز پر مزید مطالعات نے یہ ثابت کیا ہے کہ چھٹپٹ امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس میں مائٹوکونڈریل dysfunction ترقیاتی طور پر منظم ہے [45]۔

2.4 ہنٹنگٹن کی بیماری

ہنٹنگٹن کی بیماری (ایچ ڈی) ایک آٹوسومل غالب ND ہے جس کی اوسط عمر 40 سال ہے، جس کی خصوصیت ہنٹنگٹن (ہٹ) نامی پروٹین میں پولی گلوٹامین کی تکرار کی وجہ سے ہوتی ہے۔ یہ سٹرائٹل اور کارٹیکس نیورونز میں پروٹین فنکشن زہریلے خصوصیات کے حصول کا باعث بنتا ہے، جس سے موٹر اور علمی خسارے ہوتے ہیں [46]۔ 40 سے زیادہ دہرانے والے شخص کو اس بیماری کا خطرہ ہوتا ہے، جب کہ 26 سے کم برداشت کیے جاتے ہیں [47]۔

ایچ ڈی ماڈلز اور مریضوں کے نمونوں پر تحقیق کی ایک وسیع مقدار موجود ہے جو ریڈوکس کے عدم توازن کی نشاندہی کرتی ہے، جیسا کہ پروٹین آکسیڈیشن اور لپڈ پیرو آکسیڈیشن کے مارکروں کی بلند سطحوں سے ظاہر ہوتا ہے [48]۔ یہ ثابت کیا گیا ہے کہ میوٹینٹ ہنٹنگٹن (ایم ایچ ٹی ٹی) مائٹوکونڈریل ہومیوسٹاسس سے متعلق پروٹین اور ٹرانسکرپشن عوامل کے کام کو متاثر کرتا ہے۔

یہ PGC-1 کے ممنوع اظہار کا سبب بن سکتا ہے، ایک ٹرانسکرپشن کو ایکٹیویٹر جو مائٹوکونڈریل سانس اور بائیو جینیسس کو منظم کرنے کے لیے جانا جاتا ہے [49]۔ شواہد کی ایک اور لائن ای ٹی سی مینی فیسٹنگ کے سمجھوتہ شدہ کام کی تجویز کرتی ہے جیسا کہ لییکٹیٹ کی سطح میں اضافہ اور پیچیدہ II، III، اور IV inHD مریضوں کے دماغوں کی سرگرمیوں میں کمی [50,51]۔

3. ER تناؤ اور Neuroinflammation کے درمیان ربط

انٹرا سیلولر پروٹین کا جمع ہونا بہت سے NDs کی ایک پہچان ہے، بشمول AD، PD، ALS، اور HD [52]۔ اگرچہ نیوروڈیجنریشن کی پیتھالوجی میں ان پروٹین مجموعوں کا صحیح کردار زیر بحث ہے، دماغ میں ان کا ایک نتیجہ اینڈوپلاسمیکریٹیکولم (ER) تناؤ ہے۔

جسمانی حالات کے تحت، ER پروٹین کی ترکیب، پوسٹ ٹرانسلیشن پروسیسنگ، نئے ترکیب شدہ پروٹین کی تہہ کرنے، اور آخر میں حیاتیاتی طور پر فعال پروٹین کو ان کے مناسب ہدف والے مقامات پر پہنچانے کے لیے ذمہ دار ہے۔

مختلف نقصان دہ محرکات، مثال کے طور پر، آکسیکرن میں اضافہ، نیورونل ایجنگ، یا اتپریورتنوں کے نتیجے میں ER کی ماورائی سرگرمی، اور عام جسمانی حالت میں ER میں خلل پڑ سکتا ہے، جو بالآخر ER تناؤ کا باعث بنتا ہے۔

اس کے عام جسمانی توازن کی بحالی کے لیے انفولڈ پروٹین ریسپانس (UPR) سگنلنگ پاتھ وے کو چالو کرنے کی ضرورت ہوتی ہے۔ اگر یو پی آر سیل کی سالمیت کو بحال کرنے میں ناکام رہتا ہے تو، سیل ڈیتھ سگنلنگ جھرنوں کو چالو کر دیا جاتا ہے اور سیل اپوپٹوسس سے گزرتا ہے [53]۔

مزید برآں، سوچا جاتا ہے کہ ERstress اور UPR سگنلنگ NDs [54] کے روگجنن میں حصہ ڈالتے ہیں۔ وہ مختلف میکانزم کے ذریعے سوزش کو متاثر کر سکتے ہیں، جیسے ROS کی پیداوار، ER سے کیلشیم کا اخراج، سوزشی ردعمل ٹرانسکرپشن فیکٹر نیوکلیئر فیکٹر-κB (NF-κB) کے کلیدی ریگولیٹر کو چالو کرنا، اور mitogen-activated proteinkinase ( MAPK) JNK (JUN N-terminal kinase) کے نام سے جانا جاتا ہے، اور ایکیوٹ فیز ریسپانس کی شمولیت [55] (شکل 1b)۔

متوازی طور پر، ER تناؤ سے متاثر سگنلنگ پاتھ وے PERK سے ترجمہ شروع کرنے والا عنصر 2 (eIF2) پروٹین کی ترکیب کو دباتا ہے اور NF-κB سے IκB کے بڑھتے ہوئے تناسب کی وجہ سے NF-κB پر منحصر ٹرانسکرپشن کو فروغ دیتا ہے (نیوکلیئر فیکٹر کپا بی کا روکنا) [56] . مزید یہ کہ، ER تناؤ پر، TNFreceptor سے وابستہ عنصر 2 (TRAF2) کے ساتھ IRE1 کا تعامل NF-kB ایکٹیویشن [57,58] کا باعث بن سکتا ہے۔

عام طور پر، ER تناؤ کے میکانزم جو مخصوص NDs کے نیوروئنفلامیشن اور روگجنن میں حصہ ڈالتے ہیں پوری طرح سے سمجھ میں نہیں آتے ہیں۔ حال ہی میں، UPR اور سوزش کے راستوں کے درمیان تعامل کا اسپرینکلیٹ ال نے مزید تفصیل سے جائزہ لیا ہے۔ [59]۔

بیماری کی قسم اور مطالعہ کیے گئے مخصوص سگنلنگ مالیکیول پر منحصر ہے، مختلف بیماریوں کے ماڈلز میں UPR کی ہیرا پھیری سے متنازعہ اور متضاد نتائج برآمد ہوئے ہیں [60]۔ حال ہی میں ویوو کے مطالعے سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ پیراکوٹ سے متاثرہ ER تناؤ نے نیورل اسٹیم سیلز کی تعداد میں کمی کی اور سب گرینولر اور سبوینٹریکولر زون دونوں میں نیوروئنفلامیشن کو بڑھایا [61]۔

اوپر بیان کردہ غیر معمولی اشتعال انگیز سگنلنگ کے علاوہ، مستقل ER تناؤ UPR inNDs کے حفاظتی کام سے سمجھوتہ کرتا ہے، جس کے نتیجے میں apoptosis کو چالو کرنے والے راستے اور glia کی neuroinflammatory ایکٹیویشن شامل ہوتی ہے۔ شواہد کا بڑھتا ہوا جسم مدافعتی خلیوں اور نیوروئنفلامیشن [62] میں UPR کے درمیان ممکنہ کراس اسٹال کی نشاندہی کرتا ہے۔

3.1 الزائمر کی بیماری

بیماری کے بڑھنے کے دوران دیکھے گئے پروٹین کی جمع کی وجہ سے، یہ حیرت کی بات نہیں ہے کہ ER تناؤ کی متعدد علامات جانوروں کے ماڈلز اور AD [63] کے غیر انسانی پوسٹ مارٹم نمونوں دونوں میں ظاہر کی گئی ہیں۔ ملٹی فیکٹوریل نوعیت کی بیماری ہونے کے ناطے، AD ER تناؤ اور neuroinflammation کے ساتھ ساتھ Synaptic نقصان کو ظاہر کرتا ہے، جو پیتھالوجی کے بڑھنے کی شدت کے ساتھ منسلک اور منسلک ہوتا ہے [64]۔

AD میں ER تناؤ اور UPR کے کردار کو سمجھنے والی iPSCin کو استعمال کرنے والی تحقیق بکھری ہوئی نظر آتی ہے، ممکنہ طور پر اس ناپختہ یا ابتدائی ترقی کے مرحلے کی وجہ سے جس کی iPSC سے ماخوذ ماڈل عام طور پر نمائندگی کرتے ہیں۔ تاہم، Kondo et al. خاندانی اور چھٹپٹ مریضوں میں دونوں iPSC سے ماخوذ نیوران میں ER اور آکسیڈیٹیو تناؤ کا مظاہرہ کیا ہے [65]۔

اس کے علاوہ، Oksanen et al. نے یہ ثابت کیا ہے کہ presenilin-1 mutant iPSC سے ماخوذ ایسٹروسائٹس کی سوزش والی فینوٹائپ ER سے بلند کیلشیم کے رساو سے وابستہ ہے، جو ERstress [66] کی ایک معروف پہچان ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ حالیہ مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ ER تناؤ دماغ کی حفاظت کے لیے پیدائشی مدافعتی دفاع کو بھی متحرک کر سکتا ہے [59,67]۔

AD میں سوزش کے کردار کا مطالعہ کرنے میں وسیع کام کے باوجود، اس سوال کا کوئی واضح جواب نہیں ہے کہ ER تناؤ کو AD میں سوزش سے کیسے جوڑا جاتا ہے [68-70]۔

3.2 پارکنسنز کی بیماری

تحقیقی اعداد و شمار کی ایک بڑی مقدار نے ER تناؤ اور UPRin PD پیتھالوجی کے درمیان تعلق کو ظاہر کیا ہے۔ کوسٹا وغیرہ۔ [71] نے پوسٹ مارٹم تجزیہ اور ویوو اور ان وٹرو فارماسولوجیکل اور جینیاتی مطالعات سے موجودہ شواہد کا خلاصہ کیا۔

تاہم، یہ یاد رکھنا ضروری ہے کہ ثبوت کسی حد تک متنازعہ ہیں۔ اگرچہ پروٹین ڈسلفائیڈ آئسومریز (PDI) کی روک تھام کو عام طور پر ایک فائدہ مند مالیکیولن ER تناؤ کے طور پر دیکھا جاتا ہے، لیکن یہ متنازعہ طور پر ضرورت سے زیادہ پروٹین فولڈنگ اور ER تناؤ کو دبا سکتا ہے اور متبادل انحطاط کے راستے کے طور پر آٹوفجی کے ذریعے مجموعی -Syn کی کلیئرنس کو آمادہ کر سکتا ہے۔

یہ نتائج ایک نئے ماڈل کی تجویز کرتے ہیں جو ایم پی پی(+) کی حوصلہ افزائی نیوروڈیجنریشن میں ER dysfunction کی شراکت کی وضاحت کرتا ہے، PD کا سب سے عام ٹاکسن ماڈل، PDI inhibitors کو پروٹین کی غلط فولڈنگ [72] میں شامل بیماریوں میں ممکنہ علاج کے طور پر اجاگر کرتا ہے۔

غیر متوازی، ER تناؤ مائیکروگلیہ میں پیدا ہوتا ہے اور اس کے نتیجے میں ان کے نیورو انفلامیٹری فینوٹائپس کو پیراکیٹ ایکسپوژر [61] کے جانوروں کے ماڈل میں نیورل اسٹیم سیلز میں کمی میں ملوث کیا گیا ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com