نیوروڈیجنریٹو ڈس آرڈرز میں میکروآوٹوفگی اور مائٹوفگی: علاج کی مداخلتوں پر توجہ مرکوز کریں حصہ 4

مزید برآں، مائٹوفیجی کے علاوہ، ایم ایچ ٹی ٹی مائٹوکونڈریل اسمگلنگ کو پریشان کرتا ہے، چونکہ ایم ایچ ٹی ٹی ایگریگیٹس جسمانی طور پر انٹرا سیلولر آرگنیلر ڈائنامکس کو روک سکتے ہیں، جب کہ ڈیفیوز ایم ایچ ٹی ٹی اسمگلنگ اڈاپٹر پروٹین میں بھی مداخلت کر سکتا ہے، جس سے مائٹوکونڈریا لینڈ آٹوفاگوسومل ڈائنامکس [314] متاثر ہوتا ہے۔

حالیہ مطالعات سے معلوم ہوا ہے کہ پروٹین ہماری یادداشت کے لیے بہت ضروری ہے۔ پروٹین ایک بنیادی عنصر ہے جو جسم کے خلیوں کو بناتا ہے۔ یہ نہ صرف ہمارے پٹھوں کو مضبوط کرنے اور ہماری مزاحمت کو بہتر بنانے میں مدد دے سکتا ہے بلکہ یہ مادے ہماری یادداشت پر بھی بہت اچھا اثر ڈالتے ہیں۔

پروٹین میں ضروری امینو ایسڈز ہوتے ہیں، جو کہ امینو ایسڈ ہوتے ہیں جو ہمارا جسم خود سے ترکیب نہیں کر سکتا اور اسے خوراک کے ذریعے پورا کرنا ضروری ہے۔ یہ امینو ایسڈ نیوران کی افزائش کو فروغ دینے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح اعصابی نظام کے کام کو بڑھاتے ہیں۔ اعصابی نظام کی مضبوط نشوونما اور کام ہماری سوچنے کی صلاحیت کو براہ راست متاثر کرتے ہیں۔

اس کے علاوہ ہمارے دماغ کو توانائی فراہم کرنے کے لیے نہ صرف کاربوہائیڈریٹس کی ضرورت ہوتی ہے بلکہ میٹابولزم کو معمول پر رکھنے کے لیے پروٹین کی بھی ضرورت ہوتی ہے۔ پروٹین کی مسلسل تکمیل دماغی خلیات کے میٹابولزم کو معمول پر رکھنے میں ہماری مدد کر سکتی ہے، اس طرح یادداشت کے نظام کے معمول کے کام کو فروغ دیتا ہے۔ یہی وجہ ہے کہ کچھ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ مناسب پروٹین کی مقدار اور بہتر یادداشت کے درمیان ایک مثبت تعلق ہے۔

یقینا، تمام پروٹین ایک جیسے نہیں ہیں۔ یادداشت کو بہتر بنانے کے لیے ہمیں اعلیٰ قسم کی پروٹین والی غذاؤں کا انتخاب کرنا چاہیے۔ مثال کے طور پر، اعلیٰ قسم کی پروٹین والی غذائیں جیسے گوشت، مچھلی، انڈے، پھلیاں، دودھ وغیرہ وہ غذائیں ہیں جنہیں ہم کھانے پر غور کر سکتے ہیں۔

مختصر یہ کہ پروٹین ہمارے جسم اور دماغ کی صحت کے لیے بہت ضروری ہے۔ ہمیں مناسب مقدار میں پروٹین کی مقدار برقرار رکھنی چاہیے اور اعلیٰ معیار کی پروٹین والی غذاؤں کا انتخاب کرنا چاہیے تاکہ ہم اچھی یادداشت، سوچنے کی صلاحیت اور اپنی مجموعی صحت کو بہتر طور پر برقرار رکھ سکیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ یہ نیورو ٹرانسمیٹر کے توازن کو بھی کنٹرول کر سکتا ہے، جیسے کہ acetylcholine کی سطح میں اضافہ اور ترقی کے عوامل، جو یادداشت اور سیکھنے کے لیے بہت اہم ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche خون کے بہاؤ کو بھی بہتر بنا سکتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو فروغ دے سکتا ہے، جو اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ دماغ کو مناسب غذائیت اور توانائی حاصل ہو، اس طرح دماغی توانائی اور برداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے لیے سپلیمنٹس جانیں پر کلک کریں۔

ایم ایچ ٹی ٹی کی حوصلہ افزائی مائٹوکونڈریل dysfunction کا ایک متوقع نتیجہ اے ٹی پی کی پیداوار میں کمی ہے، پروٹوسٹاسس نیٹ ورک کی اے ٹی پی پر منحصر سرگرمیوں کو محدود کرتا ہے [315]۔

اے ٹی پی کی حد بندی کے علاوہ، مائٹوکونڈریل dysfunction دوسرے میکانزم کے ذریعہ پروٹیوسٹاسس کے آٹوفیجک جزو کو نقصان پہنچاتا ہے۔ مثال کے طور پر، mitochondrial dysfunction ER-mitochondrial contact sites میں خلل ڈال سکتا ہے، جو autophagosome کی تشکیل سے سمجھوتہ کرتا ہے [316]۔

اسی طرح، مائٹوکونڈریل dysfunction غیر معمولی mitochondria-lysosome reciprocal ریگولیشن [316] اور خراب lysosomalfunction [317] سے متعلق ہے، جو آٹوفجی کی تکمیل میں سمجھوتہ کر سکتا ہے۔

4. علاج کی حکمت عملی

4.1 AD میں Macroautophagy اور Mitophagy کو نشانہ بنانا

موجودہ AD کے علاج پیتھوجینک میکانزم کو نشانہ بنائے بغیر علامات میں بڑی حد تک تاخیر کرتے ہیں۔ غلط فولڈ پروٹین کی موجودگی اور آٹوفجی کی خرابی AD میں دو متعلقہ عوامل ہیں؛ اس طرح، آٹوفجی AD کے لیے ایک ممکنہ علاج کا طریقہ ہے۔

اگرچہ یہ قیاس آرائی ہے کہ آٹوفیجی کو شامل کرنا ایک امید افزا علاج کی حکمت عملی ہو سکتی ہے، لیکن AD میں بیان کردہ آٹوفیجک بہاؤ کے کئی مراحل میں خلل اس مفروضے کو پیچیدہ بناتا ہے۔ مزید برآں، بیماری کے بڑھنے کے مختلف مراحل میں آٹوفیجی کو نشانہ بنانے والی دوائیوں کے اثر کا مطالعہ کرتے وقت احتیاط برتنی چاہیے۔

آٹوفجی کو چالو کرنے کا ایک ممکنہ طریقہ کار آٹوفجی انڈکشن کی طرف اپ اسٹریم ریگولیٹری سگنلنگ راستوں کی ماڈلن کے ذریعے ہے۔ ایم ٹی او آر سی 1 پاتھ وے آٹوفجی ریگولیشن میں اچھی طرح سے قائم کردہ سگنلنگ پلیئر ہے اور AD میں غیر منظم ہے، ممکنہ علاج کے ہدف کو قائم کرتا ہے۔ Rapamycin ایک FDA سے منظور شدہ دوا ہے جو mTORC1 کی سرگرمی کو روکتی ہے، جس کے نتیجے میں آٹوفیجی ایکٹیویشن ہوتی ہے۔

AD [318] کے متعدد ماؤس ماڈلز میں طویل مدتی علاج کے ساتھراپامیسن نے علمی خسارے کو بچایا۔ ریپامائسن کے ذریعہ ثالثی کرنے والے فائدہ مند اثرات میں A جمع کو کم کرنا اور فاسفوریلیشن کو کم کرنا اور NFTs [319,320] میں غلط فولڈ تاؤ کا جمع ہونا شامل ہے۔

ایس ایم ای آر 28، ریپامائسن کو بڑھانے والا، اے ٹی جی5- پر منحصر راستے کے ذریعے آٹوفجی میں اضافہ ہوا اور پیپٹائڈ کے جمع ہونے کو کم کیا [321]۔ خاص طور پر، ریپامائسن کی ثالثی میں بہتری دیکھی گئی جب علامات شروع ہونے سے پہلے علاج شروع کیا گیا تھا [322]۔ مستقل طور پر، ریپامائسن کے ساتھ آٹوفجی انڈکشن ادراک کو بہتر بنانے میں موثر نہیں تھا اگر A تختی اور الجھنے پہلے سے موجود تھے [322]۔

بیماری کے آخری مراحل میں، lysosomal نظام میں بہت زیادہ سمجھوتہ کیا جاتا ہے، اور rapamycin کا ​​علاج پیتھالوجی کو مزید بڑھا سکتا ہے۔ تمام طبی ثبوتوں کے باوجود کہ mTORC1 کی rapamycinis کے ساتھ ترمیم AD کے ابتدائی مراحل میں ایک امید افزا علاج کی حکمت عملی ہے، کوئی کلینیکل ٹرائل نہیں ہوا ہے۔ اب تک کئے گئے [323].

یہ اجاگر کرنا قابل ذکر ہے کہ ایم ٹی او آر انٹرا سیلولر سگنلنگ کا ایک مرکزی مرکز ہے جس میں جین ٹرانسلیشن اور سیل ہومیوسٹاسس کا ضابطہ شامل ہے۔ یہ قیاس کرنا مناسب ہے کہ ایم ٹی او آر کی طویل مدتی روک تھام کے ضمنی زہریلے اثرات ہو سکتے ہیں، اس لیے نوول آٹوفجی ماڈیولرز تیار کرنے کی اشد ضرورت ہے۔ ایک اور امید افزا حکمت عملی آٹوفجی سے متعلق پروٹین کی جینیاتی تبدیلی ہے جو AD میں پریشان ہیں۔

مثال کے طور پر، ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ ہپپوکیمپس اور فرنٹل کورٹیکس آف اے پی پی-ٹرانسجینک چوہوں میں لینٹیو وائرس انکوڈنگ بیکلن-1 کے انجیکشن نے آٹوفجی کی حوصلہ افزائی کی اور انٹرا سیلولر اور ایکسٹرا سیلولر اے ڈیپوزیشن کو کم کیا [113]۔

مزید برآں، APP/PS1 ماؤس ماڈل میں p62 ایکسپریشن میں اضافہ کے نتیجے میں ایم ٹی او آر سے آزاد راستے کے ذریعے آٹوفجی ایکٹیویشن ہوا، جس کے نتیجے میں اے پیتھالوجی میں کمی اور علمی خسارے میں بہتری آئی [324]۔ AD کے تناظر میں آٹوفیجی کو تبدیل کرنے کے لیے جینیاتی بنیاد پر حکمت عملی زیادہ درست علاج کی تشکیل کر سکتی ہے، لیکن علاج کی حکمت عملیوں کے نفاذ سے پہلے AD میں متاثر ہونے والے تمام آٹوفیجک مراحل اور پروٹینز کی گہری خصوصیات کی ضرورت ہے۔

کاربامازپائن (سی بی زیڈ) ایک مرگی مخالف دوا ہے جس نے AD کے مریضوں میں مشتعل رویے کے انتظام میں امید افزا نتائج دکھائے ہیں [325]۔ سی بی زیڈ کو ایم ٹی او آر سی 1 کی سرگرمی کو روکنے کے لیے پایا گیا تھا، اس طرح ٹرانسجینک AD ماؤس ماڈلز میں آٹوفیجی کو بڑھاتا ہے اور امائلائڈ بوجھ اور A 42 کی سطح کو کم کرتا ہے [326]۔ بہر حال، دوسری دوائیوں کے ساتھ اس کا ثانوی تعامل اسے AD کے تناظر میں استعمال ہونے والے anticonvulsants کے درمیان کم مقبول بناتا ہے۔

Memantine N-methyl-D-aspartate (NMDA) ریسیپٹر کا مخالف ہے اور اعتدال سے شدید AD کے علامتی علاج کے لئے FDA سے منظور شدہ چند دوائیوں میں سے ایک ہے۔

کچھ مطالعات نے Synaptic فنکشن، دماغی امائلائیڈوسس، اور یادداشت میں کمی [327] کو کم کرنے میں اس کی کارکردگی کا مظاہرہ کیا۔ ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ AD [328] میں ایم ٹی او آر سی 1 یا بیکلن{2}} سگنلنگ کے ذریعے آٹوفجی کو روک کر میمینٹائن اپنا کام انجام دے سکتا ہے۔

اس کے برعکس، عمر سے متعلقہ عوارض اور نیوروڈیجنریشن [329] کے لیے طبی طور پر منظور شدہ مالیکیولز کو نمایاں کرنے کے لیے ایک بڑی اسکریننگ اسٹڈی میں میمنٹائن کو آٹوفیجی بڑھانے والے کے طور پر شناخت کیا گیا تھا۔

cholinesterase inhibitors کے ساتھ memantine کا امتزاج علاج AD کے اعتدال سے لے کر شدید AD کے معاملات میں استعمال کیا گیا ہے اور ادراک میں بہتری دکھائی گئی ہے [330]، لیکن memantine کے عمل کے طریقہ کار کو autophagy modulatorin AD کے طور پر واضح کرنے کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہے۔

میٹفارمین ایک اینٹی ڈائیبیٹک دوا ہے جو AMP کی سطح کو بڑھا کر AMPK کو چالو کرتی ہے اور ذیابیطس ٹائپ II کے مریضوں میں ڈیمنشیا اور الزائمر جیسے فینوٹائپس کو روکنے کے لیے استعمال کیا جاتا ہے جو ہائپرنسولینیمیا [331] سے وابستہ ہے۔ AD کے لیے مونو تھراپی کے طور پر میٹفارمین کا استعمال متضاد ہے۔

اے ایم پی کے ایکٹیویشن ایم ٹی او آر کی سرگرمی کو دباتا ہے اور آٹوفیگی کو متاثر کرتا ہے، اس طرح آٹوفاگوسوم کے جمع ہونے کو بڑھاتا ہے اور ایک نسل بھی - اور - سیکریٹیز [332,333]۔ میٹفارمین کو BACE1 اور A سراو اننیورونل سیل ماڈلز [332] کے ٹرانسکرپشن اپ ریگولیشن کے ذریعے A جنریشن میں اضافے کے ذریعے پیتھالوجی کو بڑھاتا پایا گیا۔

ایک بہت ہی امید افزا کام سے پتہ چلتا ہے کہ میٹفارمین مائکروگلیئل فاگوسیٹوسس اور لائسوسومل تیزابیت میں اضافہ کر سکتا ہے، ایکسٹرا سیلولر A کلیئرنس کو بڑھا سکتا ہے اور تختی کی تشکیل کو روک سکتا ہے [334]، جو نیورونل سیلز میں A کی نسل اور رطوبت کی تلافی کر سکتا ہے۔

دیگر مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ میٹفارمین AMPK سے آزاد میکانزم [335] کے ذریعے تاؤ کے ہائپر فاسفوریلیشن کو کم کرتا ہے۔ مزید تحقیق نے ثابت کیا کہ میٹفارمین تاؤ کی ہائپر فاسفوریلیشن حالت پر فائدہ مند اثر رکھنے کے باوجود ناقابل حل تاؤ پرجاتیوں کی سطح کو بڑھاتا ہے [336]۔ AD میں میٹفارمین کے اثر کو نمایاں کرنے کے لیے اب تک کیے گئے مجموعی مطالعے نے متضاد نتائج پیدا کیے ہیں [337]۔

یہ تضادات ممکنہ طور پر الگ الگ حیاتیاتی راستوں پر میٹفارمین کے اثر کا نتیجہ ہیں (تفصیل سے [338] میں جائزہ لیا گیا ہے) اور مزید تحقیق کی ضرورت ہے کہ آیا میٹفارمین کو AD کے علاج کی دوا کے طور پر استعمال کیا جانا چاہیے جو آٹوفجی کو نشانہ بناتی ہے۔

حیاتیاتی عمل کو ماڈیول کرنے کے لیے خوراک سے نکالے گئے قدرتی بایو ایکٹیو مرکبات کا استعمال گزشتہ چند سالوں سے توجہ کا مرکز رہا ہے۔ نیوروڈیجینریٹیو اور میٹابولک عوارض دونوں میں بہترین خصوصیات والے ٹارگٹس AMPK میں سے ایک۔ Resveratrol، سرخ انگور میں ایک پولیفینول فاؤنڈ اور ایک تسلیم شدہ SIRT1 ایکٹیویٹر، AMPK inneurons [339] کو متحرک کرنے کے لیے دکھایا گیا تھا۔

مزید برآں، ریسویراٹرول A کی سطح کو کم کرتا ہے اور ایم ٹی او آر کی سرگرمی کی AMPKmediaٹیڈ روکنا اور ماؤس پرائمری نیوران [340] میں لائسوسومل انحطاط میں اضافہ کرتا ہے۔ مزید یہ کہ ریسویراٹرول کے ساتھ غذائی ضمیمہ نے امائلائیڈ پلاک کی تشکیل کو کم کیا اور ٹرانسجینک AD ماؤس ماڈلز میں میموری کی کمی کو بچایا [341]۔

Resveratrol بالواسطہ طور پر SIRT1 کو چالو کر سکتا ہے اور mTOR پر منحصر اور آزاد میکانزم کے ذریعے غیر معمولی پروٹین کی کلیئرنس کو فروغ دے سکتا ہے [342]۔ ایک 52-ہفتے کے مرحلے IIکلینیکل ٹرائل میں، ریزویراٹرول کو زبانی طور پر AD مریضوں کو ہلکے سے اعتدال پسندی کے ساتھ دیا گیا تھا اور ان مریضوں کے CSF میں کم نینومولر ارتکاز میں پایا گیا تھا، مطلب یہ کہ یہ مرکب بی بی بی کو عبور کر سکتا ہے لیکن ناقص جیو دستیابی کے ساتھ۔ .

حیرت انگیز طور پر، 40 سطحیں CSF میں موجود تھیں اور نچلی سطح پر پلیسبو-کنٹرول گروپوں کے پلازما میں مطالعہ کے آخری مرحلے [343] میں resveratrol سے علاج شدہ گروپ کے مقابلے میں، BBB سے گزرنے میں معاونت اور دماغ پر مرکزی اثر تھا۔

تاہم، AD بائیو مارکر جیسے CSF اور پلازما A 42 یا p-tau پر ریسویراٹرول کا مثبت اثر اس پائلٹ اسٹڈی میں نہیں پایا گیا، ممکنہ طور پر چھوٹے سائز کے نمونے کی وجہ سے۔

بہر حال، SIRT1 اور mTOR ثالثی سگنلنگ پاتھ ویز کے ذریعے آٹوفیجی کو چالو کرنے کے ذریعے resveratrol کا AD پر فائدہ مند اثر ہو سکتا ہے۔ Quercetin ایک flavonol ہے جو بنیادی طور پر سیاہ اور سبز چائے میں پایا جاتا ہے جو AMPK کو بھی چالو کر سکتا ہے۔ حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ quercetin انتظامیہ نے A deposition اور tau hyperphosphorylation کو کم کیا اور ٹرپل ٹرانسجینک AD ماؤس ماڈل [344] میں علمی فعل کو بہتر بنایا۔

مزید برآں، ایک ہی ماڈل [344] میں AD ہسٹوپیتھولوجیکل تبدیلیوں کی ظاہری شکل سے پہلے اگر زیر انتظام کیا جاتا ہے تو Quercetin کے ساتھ طویل مدتی علاج نیوروڈیجنریشن میں روک تھام کے طور پر دکھایا گیا ہے۔ AD میں resveratrol یا quercetin کے ذریعے آٹوفیجی کی ممکنہ ترمیم مزید تحقیق کے علاج کی حکمت عملیوں کی حمایت کرتی ہے۔ GSK3 کی سرگرمی کی ماڈلن AD [345] کے لیے ایک نئی علاج کی حکمت عملی بھی تشکیل دے سکتی ہے۔

GSK3 تاؤ اور PSEN کی فاسفوریلیشن کی سطح کو منظم کرتا ہے اور یہ لائسوسومل تیزابیت کو بھی ماڈیول کر سکتا ہے اور A کی پیداوار کو کم کر سکتا ہے [346]۔ حیرت انگیز طور پر، یہ تجویز کیا گیا تھا کہ GSK3 کی روک تھام کا ایک فائدہ مند اثر ایم ٹی او آر کے دوبارہ فعال ہونے اور آٹوفیجی کے جبر سے ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں، 5xFAD چوہوں کے ماڈل میں علمی افعال میں بہتری آتی ہے۔

دیگر مطالعات نے AD میں mTOR ماڈیولیشن کے حفاظتی اثر کا مقابلہ کیا۔ ایم ٹی او آر کو چالو کرنے سے علمی خسارے میں بہتری آتی ہے اور اس کا تعلق A سے وابستہ واقعات میں کمی [347,348] سے تھا۔

لیتھیم، ایک موڈ سٹیبلائزر جو دوئبرووی بیماری کے لیے استعمال ہوتا ہے، کو AD [349,350] کے لیے ممکنہ علاج کی دوا کے طور پر آزمایا گیا ہے۔ لیتھیم کئی بائیو کیمیکل عملوں کو منظم کرتا ہے، ان میں سے GSK3 کی روک تھام اور فاسفیٹائیڈلینوسائٹائڈکاسکیڈ [351] کی ماڈیولیشن۔ اتپریورتی تاؤ ٹرانسجینک چوہوں کے ذریعہ لیتھیم کے استعمال نے نیوروفائبریلری ٹینگلز [352] کی تشکیل میں تاخیر کی اور ڈروسوفلا AD ماڈل [353] میں A پیتھالوجی کو کم کیا۔

مزید یہ کہ، لیتھیم ایم ٹی او آر پر منحصر راستے [354] اور انٹرا سیلولر فری انوسیٹول اور 1,4،5-انوسیٹول ٹرائیسفاسفیٹ (آئی پی3) [355] کی کمی کے ذریعے، ممکنہ طور پر اس کی روک تھام کے ذریعے آٹوفجی کا ایک مثبت ریگولیٹر ہے۔ آئی پی 3 ریسیپٹر سگنلنگ جھرن، ایک الگ آٹوفیگی-ماڈیولیٹری میکانزم [356]۔

بزرگ افراد میں ڈیمنشیا کے آغاز پر لتیم کے اثر اور AD کے ترقی کے ساتھ اس کے تعلق کا جائزہ لینے کے لیے فی الحال ایک کلینیکل ٹرائل جاری ہے (کلینیکل ٹرائل: NCT03185208)۔

نیکوٹینامائڈ کے ساتھ طویل مدتی علاج نے 3xTg-AD ماڈل چوہوں کے پرانتستا اور ہپپوکیمپس میں A اور ہائپر فاسفوریلیٹڈ تاؤ کے جمع ہونے کو کم کر دیا [357]۔

اس کے ساتھ lysosomal acidification میں بہتری، autophagic–lysosomal function، اور LC3-II کی کمی، جو آٹولیسو سومل انحطاط کی بہتری کی نشاندہی کرتی ہے۔ مستقل طور پر، 3xTg-ADmice ماڈل کے ساتھ ایک اور مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ نیکوٹینامائڈ انتظامیہ SIRT1 سرگرمی اور lysosomal پروٹون گریڈینٹ کو ماڈیول کرنے کے قابل تھی، اس طرح آٹولیسووم تیزابیت کو فروغ دیتا ہے [358]۔

بظاہر فائدہ مند اثرات کے باوجود، نیکوٹینامائڈ نے 24 ہفتوں کے علاج کے بعد AD مریضوں کے ساتھ مرحلے II کے کلینیکل ٹرائلز میں اچھی رواداری لیکن محدود افادیت کا مظاہرہ کیا (کلینیکل ٹرائل: NCT00580931) [359]۔

اس کے باوجود، 48 ہفتوں کے دوران AD مریضوں کے CSF میں تاؤ کی سطح پر نکوٹینامائڈ کے اثرات کا جائزہ لینے کے لیے دیگر کلینیکل ٹرائلز کی منظوری دی گئی تھی (کلینیکل ٹرائلز: NCT03061474)، لیکن ابھی تک کوئی نتیجہ شائع نہیں کیا گیا ہے۔ ممکنہ فائدہ مند اثرات کے باوجود، نیکوٹینامائڈ جو کہ 48 ہفتوں کے دوران جاری کیا گیا ہے۔ NAD+، ایک نیوکلیوٹائڈ جو sirtuins کی سرگرمی کے لیے درکار ہے) sirtuins کے deacylation reaction کے دوران ایک غیر مسابقتی روکنے والے کے طور پر کام کرتا ہے [360] اور اس طرح ان کلاس III lysine deacetylases کے ذریعے کیے گئے نیورو پروٹیکٹو اثرات کو مایابروگیٹ کرتا ہے۔

چونکہ AD میں آٹوفیجک فلوکس کے دیر سے ہونے والے مراحل سے بھی سمجھوتہ کیا جاتا ہے، اس لیے ممکن ہے کہ ابتدائی مراحل کا علاج کا ہدف مکمل طور پر میکانزم کو بحال کرنے اور پروٹین کے مجموعی جمع کو کم کرنے کے لیے کافی نہ ہو۔

لہذا، منشیات کی نشوونما کے لیے ایک دلچسپ ہدف TFEB ہے، جو آٹوفاگوزوم اور لائزوزوم بایوجنسیس کو ماڈیول کرتا ہے اور آٹوفجی کا ایک ریگولیٹر بھی ہے [149]۔ یہ دکھایا گیا تھا کہ TFEB کے زیادہ اظہار نے AD [361] کے rTg4510 اور APP/PS1 ماؤس ماڈل دونوں میں الجھنے میں فاسفو ٹاؤ کی موجودگی اور rTg4510 اور APP/PS1 ماؤس کے خسارے کو کم کیا۔

ایک اور مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ APP/PS1 ٹرانسجینک چوہوں کے ہپپوکیمپس میں ٹی ایف ای بی کے انجیکشن نے ایک اڈینو سے وابستہ وائرس کے ذریعے اس کے مرکزے میں نقل مکانی کو فروغ دیا اور لائسوسومل فنکشن اور آٹوفجی کو بڑھایا، جس نے A کی سطح اور امائلائیڈ پلاک کو کم کیا [155]۔

مزید برآں، ایسٹروگلئیل ٹی ایف ای بی کو چالو کرنے کے نتیجے میں ایکسٹرا سیلولر تاؤ کی کلیئرنس کے ذریعے لائسوسومل انحطاط ہوا، جس سے تاؤ پھیلاؤ میں کمی آئی [362]، جو AD تاؤ پیتھالوجی میں TFEB ماڈلن کے نیورو پروٹیکٹو اثر کی حمایت کرتا ہے۔ ٹی ایف ای بی ایکٹیویشن کو نشانہ بنانے والے علاج کو ایم ٹی او آر کی سرگرمی اور متعلقہ سگنلنگ راستوں میں مداخلت سے گریز پر غور کرنا چاہیے۔

AD میں A جنریشن اور amyloid plaque deposition کو کم کر کے پچھلے کچھ سالوں میں TFEB کو نشانہ بنانے والے نئے مالیکیولز کی تلاش میں اضافہ ہوا ہے۔ چونکہ AD میں نیورونل مائٹوفجی سے سمجھوتہ کیا گیا ہے، نئے mitophagyinducers کی دریافت نقصان دہ مائٹوکونڈریا کی صفائی کو فروغ دینے کے لیے ایک امید افزا علاج کا طریقہ ہے۔ اور اس بیماری سے وابستہ پیتھوجینک علامات [363]۔

آٹوفیجی کی ماڈیولیشن، خاص طور پر دیر سے ہونے والے اقدامات سے، AD میں مائٹوفجی کو بڑھانے کی امید ہے۔ مثال کے طور پر، میٹفارمین آٹوفیگین کی ایم ٹی او آر پر منحصر ایکٹیویشن اور پارکن ثالثی میکانزم [364] کو بحال کرکے مائٹوفجی کو متحرک کرتا ہے۔

ایک اور تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ نیلوٹینیب کے ساتھ آٹوفیجی کی ماڈیولیشن پارکن کی انٹرا سیلولر لیول میں اضافے کو فروغ دیتی ہے جو بیکلن 1 کے ساتھ تعامل کرتا ہے، جس سے A کے جمع ہونے میں کمی آتی ہے [365]۔ اس کے باوجود، ابھی تک یہ معلوم نہیں ہے کہ آیا نیلوٹینیب کے ذریعے پارکن کی سطحوں میں ترمیم بھی AD میں مائٹوفجی کو فروغ دیتی ہے۔

NAD+/sirtuins پاتھ وے کی ماڈیولیشن ایک ممکنہ علاج کا ہدف ہے جس سے AD میں mitophagy کو بہتر بنانے کی توقع ہے۔ ایک حالیہ منشیات کی جانچ کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ NAD + پیشگیوں کے ساتھ mitophagy inducers، urolithin A اور actinonin کے امتزاج نے AD transgenic nematodes اور mouses] ماڈلز میں phospho-tau اور A کے جمع کو کم کرکے mitophagy کو بحال کیا اور علمی خرابی کو کم کیا۔

AD ماڈلز میں NAD + پیشگی کے ساتھ ضمیمہ A اور tau pathological hallmarks inpart mitophagy کی ایکٹیویشن کے ذریعے۔ آٹوفجی کا محرک ہمیشہ فائدہ مند نہیں ہوتا ہے اور اس سے اے پیتھالوجی بھی بڑھ سکتی ہے، جس کے نتیجے میں A کی پیداوار اور رطوبت بڑھ جاتی ہے۔

آٹوفیجی کو اپ اسٹریم سگنلنگ پاتھ ویز کے ایک پیچیدہ کراس اسٹالک نیٹ ورک کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے جو دوسرے سیلولر عمل کو بھی منظم کرتا ہے۔ ان ریگولیٹری سگنلنگ پاتھ ویز یا پروٹینز میں سے کسی ایک کو نشانہ بنانے والی ہر دوائی کا آٹوفیجی انڈیوسنگ اثر غالباً دوسری سگنلنگ برانچ کو معاوضہ یا مخالف اثرات کے ساتھ متاثر کرے گا۔

AD ماڈلز کے درمیان اختلافات آٹوفجی موڈولیشن اور/یا A - اور تاؤ سے وابستہ پیتھالوجیز اور اس کے نتیجے میں علمی خسارے میں بہتری کے نتائج کو بھی پیچیدہ بنا سکتے ہیں۔

مزید برآں، آٹوفیگین ویوو کی پیمائش کرنے کے لیے معیاری طریقہ کار کی کمی بھی مریضوں میں دوائیوں کو نشانہ بنانے والی آٹوفجی کے علاج کی کارکردگی کے طبی تشخیص سے سمجھوتہ کرتی ہے۔

اس طرح، AD علاج کی دوائیوں کے عقلی ڈیزائن یا مشترکہ علاج کی حکمت عملیوں کی شناخت کو آٹوفجی اور اے پی پی پروسیسنگ یا A جنریشن اور ٹاؤ پیتھالوجی دونوں کو نشانہ بنانے پر غور کرنا چاہیے۔

بیماری کے بڑھنے کے دوران آٹوفجی میں ترمیم کرنے والی تھراپیوں کو کب استعمال کرنا ہے، اور علاج کی مدت ان سب پر غور کیا جانا چاہیے جب AD کے لیے نئی علاج کی حکمت عملی تیار کی جائے (شکل 4)۔

شکل 4. حفاظتی مرکبات کے AD- کردار میں آٹوفجی اور مائٹوفگی میکانزم کے بدلے ہوئے ضابطے کا جائزہ۔ AD میں آٹوفیجی سرگرمی اور متعلقہ پروٹین کم ہو جاتے ہیں۔ ایم ٹی او آر سی 1 کو AD میں بڑھاتے ہوئے دکھایا گیا تھا، جبکہ اس کے روکنے والے (جامنی رنگ کے ڈیشڈ باکس میں کہا جاتا ہے) کے مختلف AD ماڈلز میں مثبت اثرات دکھائے گئے تھے، جن میں سے زیادہ تر ایم ٹی او آر سی 1 کی سطح میں کمی کے ذریعے۔

یکساں طور پر، AMPK inducer ایجنٹس (گلابی ڈیشڈ باکس میں کہا جاتا ہے) کو بھی AD ماڈلز میں مثبت اثرات دکھائے گئے۔ کئی AD ماڈلز نے آٹوفاگوسوم جمع میں اضافہ اور لائسوسومل فنکشن کو کم کیا، جس کے نتیجے میں A اور Tau oligomer جمع ہوتے ہیں۔

مزید برآں، لائسوسومل فنکشن (جس کا حوالہ براؤن ڈیشڈ باکس میں کہا جاتا ہے) کو مختلف AD ماڈلز میں AD کی خصوصیات کو نمایاں طور پر بہتر کرنے کے لیے دکھایا گیا تھا۔ بڑھے ہوئے نقصان شدہ مائٹوکونڈریا کے بارے میں، AD ماڈلز نے مائٹوفگی کی سرگرمی کو کم دکھایا، جب کہ انڈیسر ایجنٹس (بلیک ڈیشڈ باکس میں کہا جاتا ہے) کو بھی AD ماڈلز میں مائٹوفگی کو بڑھاتے ہوئے دکھایا گیا۔

مزید برآں، AD ماڈلز میں PINK1 کی سطح کو کم کرتے ہوئے دکھایا گیا تھا، جبکہ inducer ایجنٹس (پیلے رنگ کے ڈیشڈ باکس میں کہا جاتا ہے) ان سطحوں کو مثبت اثرات کے ساتھ بڑھاتے ہوئے دکھایا گیا تھا۔

4.2 PD میں میکروآٹوفیگی اور مائٹوفگی کو نشانہ بنانا

PD ماڈلز کے ذریعے فراہم کیے گئے بڑھتے ہوئے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ آٹوفیجک مشینری PD میں گہری رکاوٹ ہے، اس لیے میکروآوٹوفجی زہریلے مجموعوں کی صفائی کو فروغ دینے کے لیے ایک متعلقہ علاج کے ہدف کے طور پر ابھرتی ہے۔

مثال کے طور پر، ریپامائسن کی انتظامیہ ایم پی ٹی پی کی حوصلہ افزائی پارکنسنزم [366] کے شکار چوہوں میں ڈوپیمینرجک نیوران کو انحطاط سے بچانے کے لیے کافی ہے۔ ریپامائسن کا حفاظتی اثر بڑھتی ہوئی آٹوفجی کے ساتھ وابستہ ہے، کیونکہ پہلے ریپامائسن علاج کے ساتھ ایم پی ٹی پی کے سامنے آنے والے چوہوں میں اس گروپ کے برعکس، جو مکمل طور پر ایم پی ٹی پی کے سامنے آیا تھا۔

PD کے ایک اور ماڈل میں، 6-OHDA سے علاج شدہ چوہوں کا استعمال کرتے ہوئے، rapamycin aSyn جمع کرنے میں کمی کے ساتھ موٹر کی خرابی کو بحال کرنے میں بھی موثر تھا [367]۔ اسی طرح، عملے اور ساتھی کارکنوں نے خوبصورتی سے یہ ظاہر کیا کہ WT aSyn کی اوور ایکسپریسنگ چوہوں کی کارٹیکل پرت ریپامائسنن کے انٹرا سیریبرل انفیوژن نے آٹوفیجک عمل میں دیکھی گئی بے ضابطگیوں کو کم کیا، جیسے کہ LC3 اور کیتھیپسن ڈی ایکسپریشن، aSyn68 کی اضافی کلیئرنس کے ساتھ۔

AMPK1- پر منحصر آٹوفجی کو بڑھانے کے لیے میٹفارمین کا استعمال کرتے ہوئے ایک مطالعہ نے یہ ظاہر کیا کہ یہ دوا آٹوفجی کی بڑھتی ہوئی سرگرمی اور آٹوفیجک فلوکس [369] کے بچاؤ کے ذریعے موٹر کی خرابی اور ایم پی ٹی پی سے علاج شدہ چوہوں کے پروانفلامیٹری پروفائل کو بچانے کے قابل تھی۔

اگرچہ یہ مطالعات صاف سِن کے ذخائر کو صاف کرنے اور نیوروڈیجنریٹیو عمل کو روکنے کے لیے آٹوفیجی کی اہمیت کو اجاگر کرتی ہیں، لیکن آٹوفیجی کا اپ اسٹریم ریگولیشن بہت سے ناپسندیدہ اثرات پیدا کرتا ہے، جو بہت سے بیماریوں کے ماڈلز میں علاج کی افادیت کو متاثر کرتے ہیں [370]۔

بیکلن-1، مثال کے طور پر، آٹوفیگوسم کی تشکیل کے ابتدائی مراحل میں ضروری ہے اور اس طرح آٹوفجی کو کنٹرول کرنے میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ مؤثر طریقے سے، Beclin-1 lentiviral انجیکشن چوہوں میں aSyn کو اوور ایکسپریس کرتے ہوئے LC3-مثبت ویسیکلز کی تعداد کو کم کرکے اور اس کے نتیجے میں ان میں موجود aSyn کے مجموعوں کی کلیئرنس کو بڑھا کر دماغ کی کورٹیکل پرت میں aSyn پیتھالوجی کے منفی اثرات کو بچاتا ہے۔ [371]۔

اس مطالعے کے مطابق، آئسورہینچوفیلین کے ساتھ بیکلن-1- پر منحصر آٹوفیجی کو چالو کرنے سے ڈوپامینرجک نیورونز میں aSyn oligomers کے انحطاط کا باعث بنتا ہے جو A53T aSyn اتپریورتی شکل [372] کو جزوی طور پر زیادہ ظاہر کرتا ہے۔ مائٹوفگی کا ایک اہم حصہ ہونے کا امکان ہے کیونکہ بیکلن-1 سرگرمی مائٹوفگی کے آغاز کے لیے پارکن کو OMM میں منتقل کرنے میں معاون ہے [373]۔

جیسا کہ اس جائزے میں پہلے بیان کیا گیا ہے، مائٹوفگی کے ذریعے خراب مائٹوکونڈریا کو ہٹانا عام اعصابی فعل کے لیے انتہائی اہم ہے۔ درحقیقت، شواہد کا ایک بڑھتا ہوا جسم متعدد پی ڈی ماڈلز [374] میں خراب مائٹوکونڈریا کو ہٹانے کی علاج کی قدر کو ظاہر کرتا ہے۔

ڈوپامینرجک SH-SY5Y خلیوں کے علاج کے ذریعے PINK1 کی فارماکولوجیکل ایکٹیویشن ایک نو سبسٹریٹ، کائنٹین ٹرائی فاسفیٹ، اس کے ذیلی ذخیروں کی فاسفوریلیشن کی حد کو بڑھاتی ہے اور پارکن کی مائٹوکونڈریا میں تیزی سے بھرتی کو فروغ دیتی ہے، جس کے نتیجے میں منفی اثرات میں کمی آ جاتی ہے۔ [375]۔

مزید برآں، ڈروسوفلا میلانوگاسٹر کا استعمال کرتے ہوئے ایک دلچسپ مطالعہ نے یہ ظاہر کیا ہے کہ، PINK1 کو اوور ایکسپریس کرنے سے، مائٹوکونڈریل ایکسونل موٹیلٹی [376] کی اعلی سہولت کے ذریعے خراب مائٹوکونڈریا کو ہٹانا بہتر ہوتا ہے۔

اس نقطہ نظر سے مطابقت رکھتے ہوئے، MPTP ماؤس ماڈل میں پارکن کا زیادہ اظہار فائدہ مند ہے۔ ٹرانسجینک چوہوں کی اوور ایکسپریسنگ پارکن MPTP کی حوصلہ افزائی ڈوپامینرجک نیوروڈیجنریشن کے لیے بہت کم حساس ہیں اور اسٹرائٹل ہوموجینیٹس [377] میں asyn oligomers کی نچلی سطح موجود ہیں۔

اسی طرح، جن مکھیوں کو SR3677 ایک ROCK inhibitor کے ساتھ دیا گیا تھا جو پارکن ایکٹیویشن کے ذریعے mitophagy بڑھانے کو فروغ دیتا ہے، انہوں نے پیراکیٹ کی توہین کے بعد کم موٹر رویے کا مظاہرہ کیا۔

ROCK کو کئی نیوروڈیجینریٹیو ماڈلز میں مستقل طور پر چالو کیا جاتا ہے اور اسے آٹوفجی ماڈیولیٹر بھی سمجھا جاتا ہے [378]۔ قابل ذکر بات یہ ہے کہ خراب شدہ مائٹوکونڈریا SR3677 کے علاج [379] پر لیسوسومل انحطاط کا باعث بنتا ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com