جمنا، پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز، اور ذیابیطس گردے کی بیماری: ENOS کی کمی والے چوہوں سے سبق

اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس(eNOS) dysfunction کی ترقی اور تشخیص کو بڑھاوا دینے کے لیے جانا جاتا ہے۔ذیابیطس گردے کی بیماری(DKD)۔ ایک طریقہ کار جس کے ذریعے یہ حاصل کیا جاتا ہے وہ یہ ہے کہ ای این او ایس کی کم سطح ہائپرکوگولیبلٹی سے وابستہ ہے، جو گردے کی چوٹ کو فروغ دیتی ہے۔ خارجی کوایگولیشن جھرن میں، ٹشو فیکٹر (فیکٹر III) اور ڈاون اسٹریم کوایگولیشن عوامل، جیسے کہ ایکٹو فیکٹر X (FXa)، پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز (PARs) کو چالو کرنے کے ذریعے سوزش کو بڑھاتے ہیں۔ حال ہی میں، یہ دکھایا گیا ہے کہ ذیابیطس کے چوہوں میں eNOS اظہار کی کمی یا کمی، اعلی درجے کی DKD کے ماڈل کے طور پر، ان کے گردوں میں گردوں کے ٹشو فیکٹر کی سطح اور PAR1 اور 2 کے اظہار میں اضافہ کرتی ہے۔ مزید برآں، دواسازی کی روک تھام یا جمنے والے عوامل یا PARs کا جینیاتی حذفبہتر سوزشڈی کے ڈی میں چوہوں میں eNOS کی کمی ہے۔ اس جائزے میں، ہم eNOS، coagulation، اور PARs کے درمیان تعلق کا خلاصہ کرتے ہیں اور DKD کے مریضوں کے انتظام کے لیے ایک نیا علاج معالجہ تجویز کرتے ہیں۔

مطلوبہ الفاظ:ذیابیطس glomerulosclerosis؛ فیکٹر Xa؛سوزش; ٹشو عنصر

گردے کے کام کے لیے 25% ایکیناکوسائیڈ اور 9% ایکٹیو سائیڈ کے ساتھ قدرتی آرگینک سیسٹانچ ایکسٹریکٹ حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

تعارف

کے ساتھ مریضوں کی تعدادذیابیطس گردے کی بیماری(DKD) دنیا بھر میں بڑھ رہا ہے (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017)۔ DKD ذیابیطس کی پیچیدگیوں والے مریضوں میں اموات کی ایک بڑی وجہ ہے (Afkarian et al. 2013)۔ مزید برآں، DKD ترقی پسند ہے اور آخری مرحلے کے گردے کی بیماری کی بنیادی وجہ ہے جس میں گردوں کی تبدیلی کی تھراپی کی ضرورت ہوتی ہے (Gregg et al. 2014; Liyanage et al. 2015)۔ جاپان میں، ڈائیلاسز کے نئے مریضوں میں سے 39% سے زیادہ ذیابیطس نیفروپیتھی کا سبب بنتا ہے (Nitta et al. 2020)۔ لہذا، کی ترقیناول علاجDKD والے مریضوں کو سنبھالنے کے لیے اختیارات درکار ہیں۔

DKD روگجنن میں نظام. Hypercoagulability DKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016) سے وابستہ ہے۔ خون میں فائبرنوجن کی بلند سطح کو کم تخمینہ شدہ گلوومیرولر فلٹریشن ریٹ، ہائی پروٹینوریا، اور شدید ہسٹولوجیکل چوٹ کے ساتھ منسلک دکھایا گیا تھا، اور یہ گردے کی بیماری کے آخری مرحلے میں بڑھنے کا پیش خیمہ تھا (Dalla Vestra et al. 2005؛ Pan et al. al. 2018؛ Zhang et al. 2018)۔ کچھ مطالعات نے D-dimer کی سطح، ایک فائبرن انحطاط کی مصنوعات، اور DKD میں گردوں کی خرابی کے درمیان تعلق ظاہر کیا ہے (Domingueti et al. 2018؛ Pan et al. 2018)۔ DKD میں Hypercoagulability کا تعین ممکنہ طور پر متعدد عوامل سے ہوتا ہے۔ مثال کے طور پر، renin-angiotensin-aldosterone نظام ٹشو فیکٹر (TF، فیکٹر III) کو چالو کرتا ہے اور تھرومبوٹک واقعات کو بڑھاتا ہے (Dielis et al. 2005)۔ دوسری صورت میں، ہائپرگلیسیمیا، ڈسلیپیڈیمیا، سوزش، یا اینڈوتھیلیل ڈسکشن DKD روگجنن (گولڈبرگ 2009) کے تحت پرو تھرومبوٹک حالت میں شامل ہیں۔

Endothelial dysfunction DKD میں موجود ہے جو مائکرو ویسکولر پیچیدگیوں کی طرف بڑھتا ہے (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011)۔ خراب شدہ اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس (ای این او ایس) کی پیداوار یا ای این او ایس کی سرگرمی میں کمی (مثلاً، ای این او ایس فاسفوریلیشن کی خرابی) ڈی کے ڈی میں اینڈوتھیلیل ڈیسفکشن کی علامت ہے (نکاگاوا ایٹ ال۔ 2011؛ ​​چینگ ایٹ ال۔ 2012)۔ ہم نے دکھایا ہے کہ eNOS اظہار کا نقصان TF کی سطح میں بلندی اور خارجی کوایگولیشن سسٹم کی سرگرمی (Li et al. 2010؛ Wang et al. 2011a) سے منسلک تھا، جو دائمی گردے کے مریضوں میں تھرومبوٹک واقعات سے گہرا تعلق رکھتا ہے۔ امراض (Kolachalama et al. 2018)۔

تھرومبوٹک واقعات کے بلند خطرے کے علاوہ، کوایگولیشن پروٹیز، جیسے ایکٹو فیکٹر FVII (FVIIa)، ایکٹیو فیکٹر (FXa)، اور تھرومبن، جو کہ خارجی کوایگولیشن جھرن میں موجود ہوتے ہیں، پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر کے ذریعے ٹشو کی چوٹ میں ثالثی کرتے ہیں۔ PAR) پر منحصر میکانزم (مدھوسدھن ایٹ ال۔ 2016؛ پوسما وغیرہ۔ 2019)۔ اس جائزے میں، ہم ذیابیطس کے چوہوں سے حاصل کردہ نتائج کا خلاصہ کرتے ہیں جس میں eNOS کی کمی ہے اور کوایگولیشن-PAR پاتھ وے، eNOS لیولز، اور کے درمیان تعلق پر تبادلہ خیال کیا گیا ہے۔ڈی کے ڈی روگجنن.

ٹشو فیکٹر/ پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز پاتھ وے

ٹشو فیکٹر (TF)، جسے فیکٹر III کہا جاتا ہے، ایک 47 kDa ٹرانس میمبرین پروٹین ہے جو فیکٹر VII (FVII) (Grover and Mackman 2018) کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ TF/FVIIa کمپلیکس بیرونی کوایگولیشن کیسکیڈ کا ایکٹیویٹر ہے اور FX اور FIX کے ایکٹیویشن کو متحرک کرتا ہے۔ FXa اور ایکٹیویٹڈ کو فیکٹر V (FVa) ایک پروٹرومبوٹک کمپلیکس بناتے ہیں جو تھرومبن پیدا کرتا ہے۔ آخر میں، تھرومبن فائبرنوجن کو فائبرن میں تبدیل کرتا ہے، جس کے نتیجے میں تھرومبی (Grover and Mackman 2018) بنتا ہے۔ TF کا اظہار عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں اور ایڈونٹیشل فائبرو بلاسٹس دونوں میں ہوتا ہے۔ اشتعال انگیز حالات میں، اس کا اظہار اینڈوتھیلیل خلیوں یا گردش کرنے والے خلیوں جیسے مونوکیٹس (Østerud and Bjørklid 2006) میں ہوتا ہے۔

پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز (PARs) G-protein-Coupled ریسیپٹر کے ارکان ہیں جو کہ چار PAR پروٹینز (PAR1-4) پر مشتمل ہیں۔ PARs N-ٹرمینل کے آخر میں پروٹیز کے ذریعے کلیویج سے گزرتے ہیں اور ایک ٹیتھرڈ لیگنڈ پر مشتمل ایک نئے N-ٹرمینس کے پابند ہونے پر چالو ہو جاتے ہیں۔ PARs (PAR1-4) کے چار اراکین مخصوص کوگولیشن پروٹیز کے ذریعے چالو ہوتے ہیں: TF اور FVIIa کمپلیکس PAR2 کو چالو کرتا ہے، فیکٹر Xa PAR1 اور PAR2 دونوں کو چالو کرتا ہے، اور تھرومبن PAR1، PAR3، اور PAR4 کو چالو کرتا ہے (کیمرر ایٹ ال۔ 2000؛ کفلین 2005؛ روتھمیئر اور روف 2012؛ Zhao et al. 2014)۔ TF، coagulation proteases، اور PARs کے درمیان تعلق تصویر 1 میں دکھایا گیا ہے۔

PARs کو گردوں کے خلیوں میں وسیع پیمانے پر اظہار خیال کیا جاتا ہے اور وہ گردے کی چوٹ کی پیتھوفیسولوجی میں شامل ہیں۔ PAR1 اور PAR2 دونوں کا اظہار glomerular endothelial خلیات، mesangial خلیات، اور گردے کے نلی نما خلیوں میں ہوتا ہے جو انسان یا ماؤس سے حاصل ہوتے ہیں۔ PAR2، PAR3، اور PAR4 کا اظہار انسانی پوڈوسائٹس میں ہوتا ہے۔ PAR1، PAR3، اور PAR4 کا اظہار مورین پوڈوسیٹس میں ہوتا ہے (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016)۔

اگرچہ PARs کے نقصان دہ یا حفاظتی اثراتگردے کی چوٹظاہر کیا گیا ہے، جمع کرنے والے اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ PARs سائٹوکائنز اور کیموکینز کی پیداوار کو تحریک دے کر سوزش کو بڑھاتے ہیں (Rothmeier and Ruf 2012; Isermann 2017; Posma et al. 2019)۔ اس کھوج کے ساتھ مطابقت رکھتے ہوئے، PAR1 اور PAR2 agonists سوزش کے ثالثوں کے اظہار کو فروغ دیتے ہیں، جیسے کہ monocyte chemotactic protein 1 (MCP1) اور plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)، اور endothelial میں pro-fibrotic مالیکیولز۔ , mesangial، اور گردے کے نلی نما خلیے (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019)۔ Vivo اسٹڈیز میں، PAR1 کی کمی یا PAR1 inhibitors کی موجودگی نے کریسنٹک گلوومیرولونفرائٹس یا رکاوٹ گردے کی چوٹ کے ماڈلز میں سوزش کو کم کیا (Cunningham et al. 2000؛ Waasdorp et al. 2019؛ Lok et al. 2020)۔ اسی طرح، گردے کی چوٹوں میں PAR2 کی روک تھام کے علاج کے اثرات اس کے ساتھ تھے۔کم سوزشگردوں میں (Hayashi et al. 2016; Du et al. 2017; Han et al. 2019; Watanabe et al. 2019)۔

DKD میں Endothelial Nitric Oxide Synthase Polymorphisms

اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس(eNOS) تین NOS isoforms میں سے ایک ہے، اور یہ vascular endothelium (Walford and Loscalzo 2003) میں NO کی پیداوار میں معاون ہے۔ ویسکولر اینڈوتھیلیم میں eNOS کے ذریعہ تیار کردہ NO عروقی نرمی، سوزش کو روکنے اور تھرومبس کی تشکیل کو روکنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے (Walford and Loscalzo 2003)۔ خراب eNOS اظہار DKD کی ترقی سے وابستہ ہے۔ حال ہی میں انسانوں پر کیے گئے میٹا تجزیوں سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ eNOS (NOS3) جینز میں G894T (rs1799983)، C-786T (rs2070744)، اور intron 4b/4a ​​(rs869109213) کا گہرا تعلق ہے۔ DKD کی ترقی (Dellamea et al. 2014؛ Zhang et al. 2015؛ Dong et al. 2018)۔ ان قسموں میں سے، ENOS فنکشن میں G894T (Glu298Asp) پولیمورفزم کے کردار کو اچھی طرح سے نمایاں کیا گیا ہے۔ NO یا نائٹریٹ کے جمع ہونے کی کم پیداوار 298Glu والے خلیوں کے مقابلے میں 298Asp کے ساتھ منتقلی CHO خلیوں میں ظاہر کی گئی تھی (Noiri et al. 2002)۔ اجتماعی طور پر، یہ نتائج بتاتے ہیں کہ انسانوں میں DKD کے بڑھنے کے لیے eNOS dysfunction کے ذریعے NO کی کم پیداوار اہم ہے۔

ذیابیطس کے چوہوں میں انسانی ذیابیطس نیفروپیتھی کے ماڈل کے طور پر eNOS کی کمی ہے۔

نوول علاج کے اختیارات کے مطالعہ کے لیے انسانی DKD سے مشابہت رکھنے والے قابل اعتماد preclinical ماڈلز کا قیام ضروری ہے۔ eNOS پولیمورفزم اور DKD کے درمیان تعلق کو ظاہر کرنے والے شواہد کی بنیاد پر، متعدد مطالعات نے یہ ثابت کیا ہے کہ قسم I اور قسم II DM کے eNOS ناک آؤٹ ماڈل کچھ کامیاب ماڈلز ہیں جو انسانی DKD کی نقل کرتے ہیں (Brosius et al. 2009; Azushima et al. al. 2018)۔ یہ ظاہر کیا گیا تھا کہ اسٹریپٹوزوٹوسن کی حوصلہ افزائی ذیابیطس کے چوہوں میں ای این او ایس کی کمی شدید البومینیوریا، میسنجیئل پھیلاؤ، گلوومیرولر تہہ خانے کی جھلی کا گاڑھا ہونا، اور آرٹیریولر ہائیلینوسس پیدا ہوتا ہے، جو انسانی ڈی کے ڈی سے مشابہت رکھتا ہے (نکاگاوا ایٹ ال۔ 2007)۔ اسی طرح، قسم II ذیابیطس کے چوہوں (db/db) میں eNOS کی کمی میں شدید گلوومیرولوسکلروسیس اور البومینوریا ظاہر ہوا (Zhao et al. 2006)۔

ای این او ایس کی کمی والے ذیابیطس کے چوہوں میں بلند TF

NO thrombus کی تشکیل اور پلیٹلیٹ جمع کو روکتا ہے (Walford and Loscalzo 2003)۔ چونکہ ذیابیطس کے چوہوں میں گلوومیرولر تھرومبس کی تشکیل کا مشاہدہ کیا گیا تھا جس میں eNOS کی کمی تھی (Nakagawa et al. 2007)، eNOS کی کمزوری کا اظہار TF پر منحصر جمنے میں اضافے سے ہونے کا امکان ہے۔ ڈی کے ڈی میں ای این او ایس اور ٹی ایف کے درمیان تعلق کو ہماری پچھلی رپورٹس میں حل کیا گیا ہے (لی ایٹ ال۔ 2010؛ وانگ ایٹ ال۔ 2011 اے؛ او ای ایٹ ال۔ 2016) (تصویر 2)۔

eNOS اظہار کی کمی یا کمی ذیابیطس کے اکیٹا چوہوں میں گردوں کی TF سرگرمی کو بڑھاتی ہے ہم نے ذیابیطس اکیتا (Ins2Akita/+) چوہوں میں TF اظہار کو نمایاں کیا، قسم I DM کا ایک ماڈل، eNOS (eNOS+/+, eNOS+/-) کے اظہار کی مختلف سطحوں کے ساتھ۔ ، اور eNOS-/-) (Wang et al. 2011a)۔ ہم نے پایا کہ DKD کی شدت کم eNOS اظہار کے ساتھ وابستہ تھی۔ پیشاب کی البومن کا اخراج، گلوومیرولوسکلروسیس، اور گلوومیرولر فلٹریشن کی شرح میں کمی کو درج ذیل ترتیب میں بڑھا دیا گیا: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Akita/+ دلچسپ بات یہ ہے کہ eNOS+/- میں گردے کے TF کے اظہار اور سرگرمی میں اضافہ کیا گیا تھا۔ Ins2Akita/+ اور eNOS-/-; Ins2Akita/+ چوہوں کے مقابلے eNOS+/+ والے چوہوں کے ساتھ؛ Ins2Akita/+ چوہے۔ Glomerular fibrin جمع eNOS+/- میں بھی قابل ذکر تھا۔ Ins2 Akita/+ اور eNOS-/-; Ins2 Akita/+ چوہے مزید برآں، گردوں کے Tf mRNA اظہار کا تعلق بیماری کی شدت، پیشاب کی البومین کے اخراج، اورگردوں کی سوزشسائٹوکائن کا اظہار۔

زیادہ چکنائی والی غذا اور eNOS کی کمی ہم آہنگی سے ذیابیطس کے چوہوں میں TF میں اضافہ کرتی ہے۔

بہت سے مطالعات نے موٹاپا اور تھرومبوسس کے درمیان تعلق کا مظاہرہ کیا ہے (Samad and Ruf 2013)۔ مثال کے طور پر، میٹابولک بیماری کے حالات کے تحت TLR4-NF-kB پاتھ وے کو اپ گریڈ کرنے سے TF کی سطح بڑھ جاتی ہے (Lv et al. 2009; Owens et al. 2012; Rogero and Calder 2018)۔ مزید برآں، سیچوریٹڈ فیٹی ایسڈ پالمیٹیٹ ROS اور JNK پاتھ وے پر منحصر میکانزم اور ایکسٹرا سیلولر ہسٹونز کے ذریعے ہسٹون H3 کی رہائی کو اکساتا ہے، جو monocytes میں TF اظہار کو بڑھاتا ہے (Shrestha et al. 2013)۔ کوایگولیشن، eNOS، اور dyslipidemia کے درمیان تعلق پر توجہ مرکوز کرتے ہوئے، ہمارے پچھلے مطالعے نے ENOS کی کمی اور TF اظہار پر زیادہ چکنائی والی خوراک کے مشترکہ اثرات کو ظاہر کیا ہے (Li et al. 2010)۔ مطالعہ میں، DM تیار کرنے کے لیے eNOS-null چوہوں کا کم خوراک STZ کے ساتھ علاج کیا گیا اور انہیں زیادہ چکنائی والی خوراک کھلائی گئی۔ eNOS اظہار کی کمی نے پیشاب میں البومین کے اخراج اور ہسٹولوجیکل چوٹوں میں اضافہ کیا، جو زیادہ چکنائی والی خوراک سے مزید بڑھ گئے تھے۔ ENOS اظہار کی کمی اور ہم آہنگی سے زیادہ چکنائی والی غذا کی وجہ سے ماؤس کے گردوں میں TF کے اظہار اور سرگرمی میں اضافہ ہوا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ مدافعتی TF کی سطح میں اضافے کا مظاہرہ ایک گلوومیرولر مونوسائٹ/میکروفیج مارکر کے ساتھ اجتماعی تجربات کے ذریعے کیا گیا۔

eNOS-Knockout چوہوں میں ذیابیطس کے گردوں میں TF امیلیوریٹ سوزش کے خلاف اینٹی باڈیز کو بے اثر کرنا

TF پر منحصر کوایگولیشن میں اضافے کا تعلق سوزش میں اضافے سے ہے (Witkowski et al. 2016)۔ TF پر منحصر کوایگولیشن سسٹم کی روک تھام میں بہتری آئیسوزش کی بیماریوں، جیسے LPS-حوصلہ افزائی سیپسس (Pawlinski et al. 2010)۔ DKD میں سوزش اور TF کے درمیان تعلق کو واضح کرنے کے لیے، ہم نے eNOS کی کمی والے چوہوں (Li et al. 2010) میں ذیابیطس کے گردے کی سوزش پر TF کے خلاف اینٹی باڈیز کو بے اثر کرنے کے قلیل مدتی اثر کا جائزہ لیا۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ اینٹی ٹی ایف اینٹی باڈیز کی انتظامیہ نے TF کو نیوٹرلائزیشن کے چار دن بعد ماؤس کے گردوں میں سوزش اور فائبروسس سے متعلق جین جیسے Tnfa، Ccl2، Tgfb، اور Col4 mRNA کے گردوں کے اظہار کی سطح کو واضح طور پر کم کیا۔

ای این او ایس کی کمی والے ذیابیطس کے چوہوں میں کوایگولیشن ایف ایکس اے انحیبیٹر گردے کی چوٹ کو کم کرتا ہے۔

کوایگولیشن FXa، TF/VIIa کے بہاو میں واقع ہے، PAR پر منحصر راستے کے ذریعے سوزش میں بھی حصہ ڈالتا ہے۔ ڈی کے ڈی میں اس کے کردار کو جانوروں کے متعدد ماڈلز میں ظاہر کیا گیا ہے۔ سومی وغیرہ۔ (2011) نے یہ ظاہر کیا کہ fondaparinux، ایک FXa inhibitor، db/db چوہوں میں پیشاب میں پروٹین کی سطح، گلوومیرولر ہائپر ٹرافی، اور فائبرن کا ذخیرہ کم کرتا ہے۔ ENOS کی کمی والے DKD چوہوں میں FXa کی روک تھام کے علاج کے اثر کو ہمارے گروپ (Oe et al. 2016) نے دکھایا۔ Edoxaban (50 mg/kg/day)، ایک زبانی FXa روکنے والا، eNOS-/- کو دیا گیا تھا۔ Ins2Akita/+ چوہوں کو تین مہینوں تک، اور نتائج نے ہسٹولوجیکل زخموں میں بہتری ظاہر کی، جیسے میسنجیئل میٹرکس پھیلاؤ۔ ایڈوکسابان (ٹیبل 1) کے ذریعہ گردوں میں سوزش والے جینوں کے اظہار کی سطح کو کم کیا گیا تھا۔ FXa PAR1 اور PAR2 دونوں کو فعال کرتا ہے۔ FXa ثالثی گردے کی چوٹ کے طریقہ کار کو واضح کرنے کے لیے، ہم نے یہ ظاہر کیا کہ FXa inhibitors کے سوزش مخالف اثرات PAR2-/- چوہوں اور PAR2-/- FXa inhibitors والے چوہوں میں پائے جاتے ہیں۔ . ان نتائج نے تجویز کیا کہ FXa ممکنہ طور پر DKD میں PAR2- منحصر میکانزم کے ذریعے سوزش کا باعث بنتا ہے۔ اس کے برعکس، edoxaban نے eNOS+/+ میں گلومیرولر چوٹ کو بہتر نہیں کیا؛ Ins2Akita/+ چوہوں، تجویز کرتے ہیں کہ FXa کی روک تھام کا علاج اثر ٹائپ I ذیابیطس کے چوہوں میں eNOS پر منحصر ہائپرکوگولیبلٹی سے وابستہ تھا۔

DKD میں کوایگولیشن کے دیگر عوامل

چونکہ تھرومبن PAR1 کو نشانہ بناتا ہے، جو عروقی سوزش کو بڑھاتا ہے (چن اور ڈورلنگ 2009)، تھرومبن ممکنہ طور پر DKD کو بڑھاتا ہے۔ تاہم، ڈی کے ڈی روگجنن میں تھرومبن کے حفاظتی یا نقصان دہ کرداروں کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ کم خوراک والے تھرومبن (50 پی ایم) کو روکا گیا، جب کہ زیادہ مقدار میں تھرومبن (20 این ایم) بڑھتا ہے، پوڈوکیٹس میں گلوکوز کی حوصلہ افزائی اپوپٹوس (وانگ ایٹ ال۔ 2011b)۔ ای این او ایس کی کمی والے ذیابیطس کے چوہوں پر تھرومبن انحیبیٹرز جیسے ڈبیگٹران کے اثرات کو مستقبل میں واضح کیا جانا چاہیے۔

Fibrinogen مختلف سوزش کی حالتوں میں ملوث ہے. دلچسپ بات یہ ہے کہ جزوی کمی یا فائبرنوجن کی عدم موجودگی رینل اسکیمیا ریپرفیوژن ماڈلز یا گردے کی رکاوٹ کے لیے فائدہ مند تھی (Sörensen et al. 2011; Craciun et al. 2014)۔ چونکہ ای این او ایس کی کمی والے ذیابیطس کے چوہوں میں گلوومیرولر فائبرن کا ذخیرہ بڑھ جاتا ہے (نکاگاوا ایٹ ال۔ 2007؛ لی ایٹ ال۔ 2010؛ وانگ ایٹ ال۔ 2011 اے)، ڈی کے ڈی روگجنن میں اس کے کردار کو واضح کرنا مزید تحقیق کا مستحق ہے۔

ذیابیطس چوہوں میں PAR1 اور PAR2 کا اظہار eNOS کی کمی

PARs کے بڑھتے ہوئے اظہار کا تعلق گردے کی چوٹ سے ہے۔ ہم اور دوسروں نے یہ ظاہر کیا ہے کہ جانوروں کے ماڈلز میں ذیابیطس نیفروپیتھی، ایڈی نائن انڈسڈ کڈنی انجری، رکاوٹ رینل فبروسس، اور سسپلٹین انڈسڈ کڈنی انجری (چنگ ایٹ ال۔ 2013؛ حیاشی et al. 2016؛ Oe et al. 2016؛ Watanabe et al. 2019)۔ مزید برآں، db/db چوہوں میں glomerular PAR2 پروٹین کی سطح میں اضافہ کیا گیا تھا، جو کہ II DM (Sumi et al. 2011) کا ایک ماڈل ہے۔ ہم نے ذیابیطس کے چوہوں میں PAR اظہار اور eNOS کی کمی کے درمیان وابستگی کا مظاہرہ کیا (Oe et al. 2016)۔ ENOS-/- میں Par1 mRNA کے اظہار کی سطح نمایاں طور پر زیادہ تھی۔ Ins2Akita/+ چوہوں کے مقابلے eNOS−/-; Ins2Akita/+ اور نان DM چوہے۔ اسی طرح، Par2 کا اظہار eNOS-/- میں نمایاں طور پر زیادہ تھا۔ غیر ڈی ایم چوہوں کی نسبت Ins2Akita/+ چوہے۔ اس کے برعکس، Par4 mRNA کی سطح جینی ٹائپس کے درمیان مختلف نہیں تھی۔ eNOS کی کمی DKD میں سوزش کو بڑھا دیتی ہے (Wang et al. 2011a)۔ چونکہ پرو سوزش والی سائٹوکائنز مبینہ طور پر PARs (Nystedt et al. 1996) میں اضافہ کرتی ہیں، eNOS کی کمی کی وجہ سے ہونے والی بلند سوزش DKD میں گردوں کے پارس کے اظہار کی حوصلہ افزائی کرتی ہے۔ اجتماعی طور پر، ہمارے مطالعے کے نتائج نے تجویز کیا کہ PAR1 اور PAR2 کے اظہار کی سطح، TF کے معاملے کی طرح، ذیابیطس کے گردوں میں اس وقت بڑھی جب eNOS کی کمی تھی (تصویر 2)۔

PAR2 کو حذف کرنے سے چوہوں میں ذیابیطس کے گردے کی چوٹ کو کم کیا گیا eNOS

ہم اور دوسروں نے پچھلے مطالعات میں DKD میں PAR2 کے کردار پر توجہ دی ہے۔ Par2 کو حذف کرنے سے ذیابیطس کے جنگلی قسم کے اکیٹا چوہوں (Ins2Akita/+) میں eNOS (Oe et al. 2016) کے ساتھ گلوومیریلر چوٹ پر کوئی اثر نہیں پڑا۔ مزید برآں، STZ کی حوصلہ افزائی والے ذیابیطس کے چوہوں میں PAR2 کی کمی تھی جو ذیابیطس کے جنگلی قسم کے چوہوں کے مقابلے میں کم البومینوریا کو ظاہر کرتے تھے، لیکن میسنجیئل توسیع میں اضافہ ہوا تھا (Waasdorp et al. 2017)۔ اجتماعی طور پر، یہ نتائج ظاہر کرتے ہیں کہ DKD کے ابتدائی اور ہلکے ماڈلز میں گردے کی چوٹ پر PAR2 کی روک تھام کے کوئی یا ہلکے علاج کے اثرات نہیں ہیں۔ اس کے برعکس، ہم نے ذیابیطس والے اکیتا چوہوں میں ڈی کے ڈی پر PAR2 کی کمی کے اثرات کو eNOS (eNOS+/-; Ins2Akita/+) (Oe et al. 2016) کے کم اظہار کے ساتھ ظاہر کیا ہے۔ PAR2 کی کمی نے پیشاب کی البومین کے اخراج، میسنجیئل توسیع، اور GBM کی موٹائی کی سطح کو نمایاں طور پر کم کر دیا۔ Tnfa، Tgfb، اور Col4 سمیت پرو سوزش اور فبروسس سے متعلق جینوں کے اظہار کی سطح کو بھی ماؤس کے گردوں میں کم کیا گیا تھا۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ PAR2 روگجنک ہے ابتدائی طور پر نہیں، بلکہ نسبتاً ترقی یافتہ ذیابیطس گلومیرولر چوٹ میں ہے جو eNOS کی کمی (ٹیبل 1) کی وجہ سے ہوتی ہے۔

Wecistanche کی معاون خدمت - چین میں سب سے بڑا cistanche برآمد کنندہ:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

مزید تفصیلات کے لیے خریداری کریں:

https://www.xjcistanche.com٪2014-شاپ