پولی مائکروبیل سیپسس کے ماؤس ماڈل میں انسداد سوزش ہیومن امبلیکل کورڈ میسنچیمل اسٹرومل سیلز کی سنگل اور بار بار خوراک کا موازنہ

خلاصہ

Mesenchymal stromal خلیات (MSCs) پری کلینیکل سیپسس اور سیپسس سے وابستہ ایکیوٹ کڈنی انجری (SAAKI) کو کم کرتے ہیں لیکن سنگل ڈوز MSCs کے کلینیکل ٹرائلز نے مضبوط افادیت کی نشاندہی نہیں کی ہے۔ اس مطالعہ نے ماؤس اینڈوٹوکسیمیا اور پولی مائکروبیل سیپسس ماڈلز میں ایک ناول MSC پروڈکٹ (CD362-منتخب انسانی نال سے ماخوذ MSCs [hUC-MSCs]) کے مدافعتی اثرات کی چھان بین کی۔ ابتدائی طور پر، چوہوں کو انٹرا پیریٹونیل (ip) lipopolysaccharide (LPS) ملا جس کے بعد hUC-MSCs یا گاڑی کی واحد ip خوراکیں آئیں۔ اس کے بعد، چوہوں کو cecal ligation اور پنکچر (CLP) سے گزرنا پڑا جس کے بعد 4 h یا 4 اور 28 h پر hUC-MSCs کی انٹراوینس (iv) خوراکیں دی گئیں۔ تجزیوں میں بائیو کیمیکل انڈیکس کے سیرم/پلازما اسسز، سوزش کے ثالث، اور اے کے آئی بائیو مارکر این جی اے ایل؛ پیریٹونیل میکروفیجز (ایل پی ایس) اور انٹرا رینل امیون سیل ذیلی آبادی (سی ایل پی) اور گردے کی ہسٹولوجی / امیونو ہسٹو کیمسٹری (سی ایل پی) کی ملٹی کلر فلو سائٹومیٹری۔ LPS کے بعد 72 گھنٹے کے انجیکشن پر، hUC-MSCs نے سیرم کی سوزش کے ثالثوں اور پیریٹونیل میکروفیج M1/M2 تناسب کو کم کیا۔ بار بار، لیکن واحد نہیں، HUC-MSC خوراکیں 48 گھنٹے بعد CLP پر دی گئیں، جس کے نتیجے میں سوزش کے ثالثوں کے سیرم میں ارتکاز، کم پلازما NGAL اور انٹرا رینل ٹی سیل اور مائیلوڈ سیل ذیلی آبادیوں کی سیپسس سے وابستہ کمی کو الٹ جانا۔ تمام 48-h سیرم/پلازما تجزیہ کاروں کے درجہ بندی کے جھرمٹ کے تجزیے نے شام کے گروپ کے ساتھ بار بار HUC-MSC CLP جانوروں کے جزوی شریک کلسٹرنگ کا مظاہرہ کیا لیکن تھراپی کے ردعمل کا کوئی الگ دستخط ظاہر نہیں کیا۔ یہ نتیجہ اخذ کیا گیا تھا کہ پولی مائکروبیل سیپسس اور SA-AKI میں سیسٹیمیٹک اور مقامی مدافعتی/ سوزش کے واقعات کو ماڈیول کرنے کے لیے CD362- منتخب hUC-MSCs کی بار بار خوراک کی ضرورت ہے۔ سی ایل پی ماڈل میں بین انفرادی تغیر اور واحد خوراک MSC انتظامیہ کے اثر کی کمی ابتدائی مرحلے کے کلینیکل ٹرائلز سے آج تک کے مشاہدات کے مطابق ہے۔

مطلوبہ الفاظ

گردے کی شدید چوٹ · Mesenchymal stromal cell · Regenerative medicine · Sepsis · Inflammation · سیل تھراپی

Cistanche سپلیمنٹ خریدنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

تعارف

بیکٹیریل، فنگل، وائرل، اور پرجیوی پیتھوجینز [1] کی وجہ سے ہونے والے انفیکشن کے لیے میزبان کے غیر منظم ردعمل کی وجہ سے سیپسس جان لیوا اعضاء کی خرابی کی خصوصیت ہے۔ ہر سال، سیپسس دنیا بھر میں تقریباً 50 ملین افراد کو متاثر کرتا ہے، جو اکثر شدید نظاماتی نتائج اور اعضاء کی چوٹوں کا باعث بنتا ہے، بشمول ایکیوٹ کڈنی انجری (AKI)، جس کے نتیجے میں تقریباً 11 ملین اموات ہوتی ہیں [2, 3]۔ Mesenchymal stromal خلیات (MSC) وسیع مدافعتی ماڈیولیٹری خصوصیات کے ساتھ کثیر قوی خلیات ہیں جنہیں مختلف ٹشوز سے الگ کیا جا سکتا ہے [4]۔ اب یہ اچھی طرح سے تسلیم کیا گیا ہے کہ MSC سیپسس اور سیپسس سے وابستہ AKI (SA-AKI) [5، 6] کے لئے ممکنہ بیماری میں ترمیم کرنے والی تھراپی پیش کرتا ہے۔ ماؤس اور چوہے کے سیکل لیگیشن اینڈ پنکچر (CLP)، lipopolysaccharide (LPS)، یا fecal peritonitis ماڈل کا استعمال کرتے ہوئے کئی حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ MSC کی نظامی انتظامیہ سوزش کو کم کرنے، بیکٹیریل انفیکشن کا مقابلہ کرنے، اور زخمی ٹشووں کی مرمت کو بہتر بنانے کی صلاحیت رکھتی ہے۔ سیپسس [7-11]، بشمول SA-AKI، [10، 12-15] سوزش اور سوزش والی حالتوں کے درمیان توازن کو ماڈیول کر کے۔

صحت مند بالغوں میں ایک حالیہ آزمائش نے اس بات کی تصدیق کی ہے کہ 4 × 106 MSC/kg کے ساتھ روک تھام کرنے والا انٹراوینس (iv) علاج LPS [16] کے میزبان ردعمل پر ابتدائی امیونو موڈولیٹری اثرات پیدا کرتا ہے۔ مزید برآں، سیپٹک شاک (NCT01849237، NCT02421484، اور NCT02328612) اور سیپسس سے متعلق ایکیوٹ ریسپائریٹری ڈسٹریس سنڈروم (NCT01775774) کے مریضوں کے لیے اللوجینک ایم ایس سی کی انتظامیہ نے Ph19-19 میں اچھی حفاظت اور رواداری کا مظاہرہ کیا۔ ان حوصلہ افزا نتائج کے باوجود، Galstyan et al. یہ بھی رپورٹ کیا کہ iv MSC کی ایک خوراک نے سیپسس سے متعلق اعضاء کی خرابی سے موت کو نہیں روکا، اس امکان کو بڑھاتا ہے کہ بامعنی طبی فائدہ حاصل کرنے کے لیے اضافی خوراکیں ضروری ہو سکتی ہیں [17]۔ ایک حالیہ نان سیپسس، فیز 2 ٹرائل (NCT01602328) جس میں اللوجینک ایم ایس سی کی واحد خوراک جراثیم سے پاک AKI والے مریضوں کو کارڈیو پلمونری بائی پاس سرجری کے بعد انٹرا وورٹیکلی فراہم کی گئی تھی وہ بھی اعضاء کی خرابی اور مریض کی بقا پر فائدہ مند اثر ظاہر کرنے میں ناکام رہی۔ پری کلینیکل اور فیز 1 ٹرائل کے نتائج [20]۔ آیا سیپسس اور دیگر شدید سوزش کے سنڈروم کے ابتدائی کورس کے دوران بار بار خوراک لینے سے MSC کے بیماری میں ترمیم کرنے والے اثرات کو بڑھا یا بڑھایا جا سکتا ہے، پری کلینیکل اور ترجمہی سطحوں پر نسبتاً زیر تفتیش رہتا ہے۔ مزید برآں، سیپسس میں MSC انتظامیہ کے لیے کارروائی کے طریقہ کار، خوراک کے ردعمل، اور بہترین طبی اشاریہ کا نامکمل علم کامیاب آزمائشوں کو ڈیزائن کرنے کی صلاحیت کو محدود کرتا ہے [5، 21، 22]۔

موجودہ مطالعہ میں، ہم نے سیپسس کے ماؤس ماڈلز میں CD362-منتخب انسانی نال سے ماخوذ MSC (hUC-MSC) کے انسداد سوزش اثرات کی پری کلینیکل تحقیقات کیں۔ یہ سطح مارکر سے منتخب کردہ HUC-MSC ایک نیا علاج معالجہ ہے جس نے بیکٹیریل نمونیا اور سیپسس کے چوہوں کے ماڈلز میں افادیت کا ثبوت دیا ہے جب بیماری کے آغاز کے بعد ابتدائی انتظام کیا جاتا ہے [23، 24]۔ ایک کلینکل-گریڈ انویسٹی گیشن میڈیسنل پروڈکٹ (IMP) کے طور پر، HUC-MSC فی الحال COVID-19 (NCT03042143) کی وجہ سے اعتدال سے لے کر شدید سانس کی تکلیف کے سنڈروم (ARDS) والے مریضوں میں I/II کے مرحلے سے گزر رہا ہے اور متعدد میں آٹومیمون سوزش کی بیماریاں (پولرائز)۔ ہمارا مقصد LPS- اور CLPinduced endotoxemia/polymicrobial sepsis [25, 26] کے ماؤس ماڈلز میں hUC-MSC کی واحد خوراک کی سوزش کی صلاحیت کو ظاہر کرنا تھا اور بعد میں، اس بات کا تعین کرنا تھا کہ آیا HUC-MSC کی دوسری انتظامیہ ابتدائی بیماری کے کورس کے نتیجے میں نظامی سوزش اور اعضاء کی مخصوص چوٹ پر زیادہ یا زیادہ بار بار فائدہ مند اثرات مرتب ہوتے ہیں، جس کی مثال SA-AKI نے دی ہے۔

Cistanche tubulosa

مواد اور طریقے

1. خلیات

اینٹی CD362 پلس منتخب کردہ hUC-MSC کو اخلاقی طور پر حاصل کردہ انسانی نال کے ٹشو سے حاصل کیا گیا تھا جو ٹشو سلوشنز لمیٹڈ (گلاسگو، یو کے) سے حاصل کیا گیا تھا۔ CD362 پلس hUC-MSC کی بنیادی تنہائی اور توسیع ثقافتوں کو انجام دیا گیا جیسا کہ پہلے بیان کیا گیا ہے [19، 23، 27]۔ اینٹی سی ڈی 362 پلس منتخب شدہ ایچ یو سی-ایم ایس سی کی کریوپریزروڈ شیشیوں (1 × 107 میں 1 ایم ایل) کو پگھلا کر 9 ایم ایل فاسفیٹ بفرڈ نمکین (پی بی ایس) میں منتقل کیا گیا۔ زندہ/مردہ تجزیے کے بعد یا تو ٹرپین بلیو ڈائی یا خودکار سیل کاؤنٹر (NucleoCounter® NC-200™، Chemometec A/S، ڈنمارک) کے ذریعے سیلز کی مطلوبہ تعداد کو 5 منٹ کے لیے 400×g پر سینٹرفیوگریشن کے ذریعے گولی مار دی گئی۔ خلیات کو انٹراپریٹونیل (ip) یا iv انجیکشن کے لیے 100 ul جراثیم سے پاک نمکین میں دوبارہ معطل کر دیا گیا تھا۔

2. جانوروں کے طریقہ کار

جانوروں کے تمام طریقہ کار جانوروں کی تجرباتی اخلاقی کمیٹی، یونیورسٹی آف بارسلونا کے لائسنس (نمبر 255/17) کے تحت اور ہیلتھ پراڈکٹس ریگولیٹری اتھارٹی، آئرلینڈ سے اجازت (AE19125/P082 اور AE19125/P066) کے تحت انجام دیے گئے اور منظور شدہ NUI Galway Animal Care Research Ethics Committee کے ذریعے۔ تمام طریقہ کار NUI Galway اور یونیورسٹی آف بارسلونا میں لائسنس یافتہ جانوروں کی سہولیات میں انجام دیئے گئے تھے۔

اینڈوٹوکسیمیا کے LPS ماڈل کے لیے، چارلس ریور لمیٹڈ، کینٹ، یوکے کے 10-12 ہفتہ پرانے نر C57BL/6 چوہے استعمال کیے گئے۔ چوہوں کو 100 ul جراثیم سے پاک نمکین میں 5 ug/g LPS (LPS 0111:B4، کیٹلاگ نمبر L2630، Sigma Aldrich، UK) کے ساتھ ip انجکشن لگایا گیا تھا۔ چوہوں کو انفرادی طور پر ہوادار پنجروں میں مطالعہ کے دوران 3-5 چوہوں/پنجرے کے گروپوں میں رکھا گیا تھا۔ 2.5×105 hUC-MSC کے سنگل ip انجیکشن یا گاڑی کی مساوی مقدار (جراثیم سے پاک نمکین) LPS انجیکشن کے 4 گھنٹے بعد لگائی گئی۔ پہلے سے طے شدہ پروٹوکول کے مطابق ڈسٹریس سکور شیٹ اور معاون اقدامات کا استعمال کرتے ہوئے مطالعہ کے اختتام تک ہر 4 گھنٹے میں جانوروں کی نگرانی کی جاتی تھی۔ ہیومن ایتھناسیا متعین تجرباتی اختتامی نقطہ پر یا اس سے پہلے انجام دیا گیا تھا اگر جانور پہلے سے طے شدہ شدت کے اسکور کی حد سے تجاوز کرتے ہیں۔ euthanasia کے وقت، peritoneal exudates 5 mL جراثیم سے پاک پی بی ایس کو پیریٹونیل گہا میں اور باہر احتیاط سے مچھلی پکڑ کر بہاؤ سائٹومیٹری تجزیہ کے لیے جمع کیے گئے تھے۔

Cecal ligation and puncture (CLP) {{0}} ہفتہ پرانے، مرد C57BL/6 چوہوں (Charles River Ltd., UK) پر انجام دیا گیا تھا۔ چوہوں کو طریقہ کار سے 25-30 منٹ پہلے بیپرینورفین {{1{{20}}}.1 ملی گرام/کلوگرام (ریکٹر فارما اے جی، آسٹریا) ذیلی طور پر ملی اور 1۔{8} کے ساتھ اینستھیٹائز کیا گیا۔ }} فیصد isoflurane (0.5 L/min کے O2 بہاؤ کے ساتھ) NUI Galway میں یا Anesketin (100 mg/mL; Dechra Veterinary Products SLU, Spain) اور Rampun (20 mg/mL; Bayer, Germany) یونیورسٹی آف بارسلونا میں۔ پیٹ کے نچلے حصے کو مونڈ کر صاف کیا گیا تھا اور اسے 4 فیصد کلورہیکسیڈائن یا پوویڈون-آئوڈائن سے صاف کیا گیا تھا اور درمیانی لکیر کے ساتھ عمودی طور پر 1 سینٹی میٹر کو کاٹا گیا تھا۔ سیکم کو بیرونی شکل دیا گیا تھا اور دور کا 50 فیصد 40- 6.0 M سیون کا استعمال کرتے ہوئے بند کیا گیا تھا۔ سیکل مواد کو ایک 21-گیج سوئی کے ساتھ 'تھو اینڈ تھرو' پنکچر کے ذریعے جاری کیا گیا تھا اور سیکم کو پیریٹونیل گہا میں دوبارہ بحال کرنے اور پٹھوں اور جلد کو بند کرنے سے پہلے فیکل مادے کی ایک بوند کو خارج کیا گیا تھا۔ شام سے چلنے والے چوہوں نے ایک جیسی طریقہ کار سے گزرا، جس میں پیریٹونیم کو کھولنا اور آنتوں کو کھولنا شامل ہے، لیکن سیکم کو لگانا اور سوراخ کیے بغیر۔ چوہوں کو زخم بند ہونے سے پہلے ip instillation کے ذریعے Gelofusine (Braun Melsungen AG، Germany) کا 0.5 mL ملا۔ آپریشن کے بعد کی مدد میں پہلے سے طے شدہ اختتامی پوائنٹس (انفرادی تجربات کے لیے 48 یا 72 گھنٹے) تک ہر 8-12 گھنٹہ میں ذیلی طور پر (sc) کو گھٹا دیا جاتا ہے۔ CLP کے بعد 1×106 hUC-MSC یا گاڑی کی مساوی مقدار (جراثیم سے پاک نمکین) کا انتظام iv دم کی رگ کے ذریعے 4 گھنٹے یا 4 اور 28 گھنٹے پر کیا گیا تھا۔ اخلاقی طور پر منظور شدہ پروٹوکول کے مطابق بار بار نگرانی اور مدد کی گئی۔ ہیومن ایتھناسیا متعین تجرباتی اختتامی نقطہ پر یا اس سے پہلے انجام دیا گیا تھا اگر جانور پہلے سے طے شدہ شدت کے اسکور کی حد سے تجاوز کرتے ہیں۔

مطالعہ کے لیے استعمال کیے گئے جانوروں کے دو ماڈلز کے لیے سیل کی خوراک کا انتخاب اسی طرح کے ماڈلز [9، 13، 14، 28، 29] میں انسانی MSC کے انسداد سوزش اثرات کی پیشگی رپورٹس کی بنیاد پر کیا گیا تھا۔ ایل پی ایس کے مطالعہ کے لیے گروپ کے سائز کا انتخاب تجرباتی طور پر اس ماڈل کے لیے متعلقہ پیشگی رپورٹس کی بنیاد پر کیا گیا تھا [30، 31]۔ CLP مطالعہ کے لیے گروپ کے سائز کا تعین سرجری کے بعد 24 گھنٹے میں پلازما NGAL کے بنیادی نتائج کے لیے کیا گیا تھا۔ ایک پائلٹ تجربے کے ڈیٹا کا استعمال کرتے ہوئے، 90 فیصد طاقت فراہم کرنے کے لیے فی گروپ 9 جانوروں کے نمونے کے سائز کا حساب لگایا گیا جس میں 5 فیصد اہمیت کی سطح اور دو طرفہ ٹیسٹ (http://www.3rs-reduction.co.uk/html) /6__طاقت_اور_نمونہ_size.html)۔ n=10 کے حتمی گروپ سائز کو منتخب کرنے کے لیے 10 فیصد کی متوقع اٹریشن کی شرح لاگو کی گئی تھی۔

Cistanche اقتباس

3. خون کے نمونے لینے اور ٹشو کی خریداری

20 μL کے زیادہ سے زیادہ حجم تک زہریلے خون کے نمونے دم اور چہرے کی رگوں سے وقفے وقفے سے 25-21 گیج سوئیاں استعمال کرتے ہوئے ایک ایسپٹک تکنیک کے ذریعے کھینچے گئے اور ہیپرین (VWR انٹرنیشنل، ڈبلن، آئرلینڈ) پر مشتمل ٹیوبوں میں جمع کیے گئے۔ یوتھناسیا کے وقت کارڈیک پنکچر کے ذریعے خون کا ٹرمینل نمونہ لیا گیا تھا۔ سیرم کو مائیکرو ٹیوبوں میں سیرم جیل اور کلٹنگ ایکٹیویٹر (سارسٹیڈ، ویکسفورڈ، آئرلینڈ) کے ساتھ جمع کیا گیا تھا۔ پلازما اور سیرم کے نمونے سینٹرفیوگریشن کے ذریعے 10،000×g پر 10 منٹ کے لیے تیار کیے گئے تھے۔ سیرم کے نمونے −80 ڈگری پر محفوظ کیے گئے تھے اور اس کے بعد نیشن وائیڈ لیبارٹریز (لنکا شائر، یو کے) کے ذریعے بائیو کیمیکل پیرامیٹرز کے لیے تجزیہ کیا گیا تھا۔ تلی، پھیپھڑے، گردے اور جگر کو یوتھناسیا کے فوراً بعد الگ کر دیا گیا۔

4. مدافعتی نظام

کارخانہ دار کے تجویز کردہ پروٹوکول کے مطابق پلازما نیوٹروفیل جیلیٹنیز سے وابستہ لیپوکلین (این جی اے ایل) کے ارتکاز کو ماؤس لیپوکالین-2/NGAL Duo-Set ELISA ڈویلپمنٹ کٹ (R&D Systems, Minneapolis, MI, USA) کے ساتھ مقدار میں طے کیا گیا تھا (تفصیلات کے طریقہ کار میں )۔ سیرم میں سائٹوکائنز اور کیموکائنز کی ملٹی پلیکس کوانٹیفیکیشن کے لیے، بائیو پلیکس پرو ماؤس سائٹوکائن اسٹینڈرڈ 23-پلیکس پرکھ (بائیو ریڈ، ایکسیئنس) کو مینوفیکچرر کی ہدایات کے مطابق استعمال کیا گیا تھا۔ نمونوں کا تجزیہ بائیوپلیکس 200 ملٹی پلیکس ELISA سسٹم (BioRad، Accuscience) پر کیا گیا۔

5. گردے کے ٹشو سیکشنز کی نیم مقداری اسکورنگ

Olympus BX43 روشن فیلڈ مائکروسکوپ (Olympus, Center Valley, PA) اور IS TCapture سافٹ ویئر (Tucsen Photonics Co., Fujian, China) کا استعمال کرتے ہوئے 40X میگنیفیکیشن پر ہلکی مائکروسکوپی کے ذریعے گردے کے داغ دار حصوں کا اندھے انداز میں تجزیہ کیا گیا۔ ہر گردے کے لیے، داغ والے حصے کے بیس غیر اوورلیپنگ فیلڈز کو پکڑا گیا، اور مثبت طور پر داغ والے حصے کو ایک نابینا مبصر نے (A) نلی نما بازی، کاسٹ، اور نیکروسس (PAS) اور (B) NGAL اظہار [32] کے لیے اسکور کیا تھا۔ اسکورنگ ایک 0-4 نیم مقداری اسکورنگ پیمانے پر کی گئی تھی (تفصیلات ضمنی طریقوں میں)۔ ہر گردے کے لئے اوسط اسکور کا حساب لگایا گیا تھا، اور حتمی نتائج کا اظہار گروپ کا مطلب ± SD کے طور پر کیا گیا تھا۔

Cistanche پاؤڈر

بحث

سیپسس اور اس کی متواتر پیچیدگی SA-AKI صحت عامہ کے بڑے چیلنجز ہیں جس کی وجہ موثر علاج کی مسلسل کمی اور آخری مرحلے کے کلینیکل ٹرائلز [2، 3] کے مایوس کن نتائج ہیں۔ کئی حالیہ پری کلینیکل اسٹڈیز نے نتائج کی اطلاع دی ہے جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ مختلف ذرائع کے MSC اور ان کی مصنوعات کے سیپسس اور AKI [7, 8, 11-15] کے ماڈلز میں بیماری کی شدت اور بقا پر مثبت اثرات مرتب ہوتے ہیں۔ بہر حال، سیپسس اور SA-AKI میں MSC کے طبی فوائد صرف انسانی مریضوں سے دستیاب محدود اعداد و شمار کے ساتھ غیر ثابت شدہ ہیں [5]۔ آج تک، کلینیکل ٹرائلز نے دستاویز کیا ہے کہ ایل پی ایس ایڈمنسٹریشن، سیپسس، اور اے آر ڈی ایس کی ترتیب میں واحد خوراک iv MSC انفیوژن محفوظ اور قابل عمل ہے، [16-19] لیکن سیپسس سے متعلقہ اعضاء کی ناکامی سے موت کو واضح طور پر کم نہیں کرتا ہے [17] . اس مطالعہ میں، ہم نے پولی مائکروبیل سیپسس کے ماؤس CLP ماڈل میں ایک مخصوص انسانی MSC علاج کی مصنوعات (CD362- منتخب hUC-MSC) کے سنگل اور ڈبل ڈوز iv انتظامیہ کے اثرات کا موازنہ کیا۔ ابتدائی طور پر، بیکٹیریل نمونیا اور سیپسس [23، 24] کے چوہوں کے ماڈلز میں اسی MSC پروڈکٹ کے لیے حال ہی میں رپورٹ کردہ نتائج کو مدنظر رکھتے ہوئے، ہم نے چوہوں میں LPS کی حوصلہ افزائی نظامی سوزش کو ماڈیول کرنے کے لیے HUC-MSC کی ابتدائی انتظامیہ کی صلاحیت کی تصدیق کی۔ پولی مائکروبیل سیپسس کے ماؤس سی ایل پی ماڈل میں، تاہم، ہمارے نتائج نے اشارہ کیا کہ فیکل پیریٹونائٹس کے شامل ہونے کے بعد ایچ یو سی-ایم ایس سی کی واحد خوراک 4 گھنٹے کے بعد نظامی سوزش یا اعضاء سے متعلق مخصوص (رینل) ٹشو کی چوٹ پر کوئی واضح فائدہ مند اثر نہیں ڈالتی ہے۔ اس کے برعکس، HUC-MSC 24 گھنٹے کی دوسری iv خوراک کی انتظامیہ کے نتیجے میں سیپسس کے آغاز کے بعد 48 گھنٹے تک سوزش اور گردوں کی چوٹ کے متعدد اشارے ملے۔ اس کے باوجود، دوہری خوراک کے طریقہ کار کے لیے بقا کے فائدے کا مظاہرہ نہیں کیا گیا۔ ہمارے نتائج متعدد ماڈلز میں MSC علاج کی مصنوعات کے Vivo مطالعات میں کارکردگی کا مظاہرہ کرنے اور کلینیکل ترجمہ اور آزمائشی ڈیزائن کو بہتر طور پر آگاہ کرنے کے لیے مثبت اور منفی دونوں طرح کے پری کلینیکل نتائج کی اطلاع دینے کی اہمیت کو اجاگر کرتے ہیں۔ ایک ساتھ مل کر، ہمارے نتائج اس بات کا ثبوت بھی فراہم کرتے ہیں کہ سیپسس ٹرائلز میں انسداد سوزش MSC مصنوعات کی ابتدائی، واحد خوراک کے رجیموں کا محدود یا غیر حاضر فائدہ بار بار خوراک دینے سے کم از کم جزوی طور پر قابو پایا جا سکتا ہے۔

ماؤس ایل پی ایس ماڈل میں، ایچ یو سی ایم ایس سی کی ایک واحد، ابتدائی خوراک کم از کم 72 گھنٹے کے لیے پیدائشی اور موافقت پذیر سوزش ثالثوں کی نظامی سطح کو ماڈیول کرتی ہے، حالانکہ شدت کے اسکور اور بقا پر کوئی واضح اثر نہیں ہوتا ہے۔ پیریٹونیئل میکروفیجز کے فینوٹائپک تجزیہ نے اس بات کا ثبوت فراہم کیا کہ HUC-MSC انتظامیہ ایک پیش گوئی شدہ مقامی مدافعتی ماڈیولیٹری اثر سے وابستہ تھی - M2 پولرائزیشن کی طرف میکروفیجز کا جھکاؤ، جو سوزش کی چوٹ کے حل اور ٹشو کی مرمت کے فروغ سے منسلک ہے [29, 35] اور MSC کراس ٹاک کے ذریعہ رہائشی مائیلائڈ خلیوں کے ساتھ ثالثی کا امکان ہے [36]۔ درحقیقت، حالیہ مطالعات میں بتایا گیا ہے کہ سیپسس کی ترتیب میں MSC کی طرف سے علاج معالجے کا امیونوموڈولیشن مائیلائیڈ سیلز (mononuclear phagocytes) کے ذریعے ان کے phagocytosis پر منحصر ہو سکتا ہے جو کہ پھر متبادل ایکٹیویشن سے گزرتے ہیں جس کے نتیجے میں IL-10 اور دیگر پیراکرین اینٹی کی پیداوار ہوتی ہے۔ سوزش کے ثالث [7، 27، 37]۔ اگرچہ اس بات کا تعین کرنا دلچسپی کا باعث ہوتا کہ آیا LPS انتظامیہ کے بعد HUC-MSCs کی بار بار خوراکوں سے اس طرح کے امیونو موڈولیشن کے فوائد میں اضافہ ہوتا ہے، ہم نے استدلال کیا کہ ایک تجرباتی ماڈل جو بہتر طور پر ارتقا پذیر سیپسس کی عکاسی کرتا ہے زیادہ طبی مطابقت رکھتا ہے۔ اس طرح، LPS انتظامیہ کا استعمال کرتے ہوئے چوہوں میں hUC-MSC حیاتیاتی سرگرمی کی تصدیق کرنے کے بعد، ماؤس CLP ماڈل کو پولی مائکروبیل سیپسس کی ترتیب میں HUC-MSC کے گردے کے مخصوص اثرات کی بار بار خوراک اور مقدار درست کرنے سے متعلق سوزش کے اثرات کی خصوصیات کے لیے استعمال کیا گیا تھا۔ اور SA-AKI۔ ہمارے ہاتھوں میں، یہ ماڈل اعتدال پسند شدید سیپسس (تقریباً 70 فیصد، 50 فیصد، اور 40 فیصد بقا بالترتیب 48، 96، اور 168 گھنٹے پر غیر علاج شدہ جانوروں میں) سے منسلک تھا بغیر کسی واضح جگر اور گردے کی ناکامی کے۔ ماڈل کے لیے ہمارے مشاہدات، بشمول اموات کی شرح اور سیرم جگر کے پیرامیٹرز اور البومن میں رجحانات، لی ایٹ ال کے ذریعہ رپورٹ کردہ ماؤس سی ایل پی کی انتہائی جامع پروفائلنگ کو مدنظر رکھتے ہوئے ہیں۔ [38]، جو سی ایل پی کے بعد کے پہلے 48 گھنٹے کے دوران جسمانی درجہ حرارت، بلڈ پریشر، اور دل کی دھڑکن میں کمی کی دستاویز بھی کرتا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ جبکہ لی وغیرہ۔ سی ایل پی کے بعد 8 اور 16 گھنٹے میں سیرم کریٹینائن اور بلڈ یوریا نائٹروجن میں اضافہ ہوا، ان کے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ یہ رینل فنکشنل بائیو مارکر 48 گھنٹے تک نارمل (یا نارمل سے نیچے) کی سطح پر گر چکے ہیں - شاید تبدیل شدہ میٹابولزم/عضلات کے بڑھتے ہوئے اثرات کو ظاہر کرتا ہے۔ یہ بائیو مارکر جیسے جیسے ماڈل ترقی کرتے ہیں [38]۔ اس سے مطابقت رکھتے ہوئے، 48 گھنٹے پر سیرم/پلازما اور گردے کے ٹشو کے تجزیہ نے اسکیمک نقصان/نیکروسس کے واضح ثبوت کے بغیر اہم نظامی سوزش اور گردوں کی چوٹ کے ردعمل کی نشاندہی کی۔ ان مؤخر الذکر تجزیوں نے پولی مائکروبیل سیپسس کی شدت پر ڈبل ڈوز ایچ یو سی ایم ایس سی ریگیمین کے ماڈیولیٹری اثر کا واضح ثبوت فراہم کیا جب سنگل ڈوز ایڈمنسٹریشن کے مقابلے میں، جو حال ہی میں چوہے کے سی ایل پی ماڈل [24] میں رپورٹ کیے گئے نتائج کے برعکس، ناقابل شناخت تھا۔ تمام اشاریہ جات میں نمکین علاج شدہ CLP گروپ سے۔ خاص طور پر، طبی لحاظ سے متعلقہ AKI بائیو مارکر، NGAL، اس ماڈل میں سیپسس کی شدت اور علاج کے اثر کا ایک قابل قدر امتیاز ثابت ہوا اور سیپسس اور SA-AKI میں سیل تھراپیوں کے مستقبل کے کلینیکل ٹرائلز کے لیے ایک اہم بائیو مارکر ہو سکتا ہے [33, 39۔ ]

سیپسس کے چھوٹے جانوروں کے ماڈلز میں بقا پر iv MSC کے اثرات کے لیے ہمارے نتائج کچھ دوسری رپورٹوں کے برعکس ہیں [28, 40] لیکن، خاص طور پر، انسانی طبی آزمائشوں میں اللوجینک MSCs کے مشاہدہ شدہ اثرات کو مدنظر رکھتے ہوئے ہیں [5، 16– 18، 41]۔ اس سلسلے میں، ہم اشاعت کے تعصب کے ممکنہ کردار کو اجاگر کریں گے - خاص طور پر، مثبت اثرات کی عکاسی کرنے والے نتائج کی منتخب اشاعت - طبی کے ابتدائی مراحل میں سنگل ڈوز MSC ریگیمینز اور دیگر جدید علاج کی افادیت کے لیے غیر حقیقی توقعات کے ایک اہم ڈرائیور کے طور پر۔ ترجمہ [42]۔ درحقیقت، Sun et al.، سیپسس میں MSC علاج کی افادیت کے 29 جانوروں کے مطالعے کے ایک حالیہ میٹا تجزیہ میں، ان پری کلینیکل رپورٹس [43] میں زیادہ سے زیادہ سیل کی خوراک کے حوالے سے اہم اشاعتی تعصب اور وضاحت کی کمی کا پتہ چلا۔ اس کے باوجود، ہم مخصوص مثبت نتائج کی بھی اطلاع دیتے ہیں جو سیپسس یا دیگر نظاماتی اور اعضاء سے متعلق مخصوص سوزش کی بیماریوں، جیسے AKI، جگر، یا سانس کی بیماریوں میں UC-MSCs کے مترجم اہداف کو آگے بڑھانے میں مدد کر سکتے ہیں۔ دونوں ماڈلز میں، یہ سالماتی تبدیلیاں Th1 اور Th2 مدافعتی ردعمل کے ساتھ hUC-MSC کے پیچیدہ تعاملات کی نشاندہی کرتی ہیں۔ ٹی ایفیکٹر سیل ایکٹیویشن اور ٹی ہیلپر فینوٹائپ بیلنس پر اس طرح کے اثرات سیپسس کے شدید مرحلے کی ماڈلن میں کلیدی کردار ادا کر سکتے ہیں کیونکہ مدافعتی اثر کرنے والوں کی اندھا دھند، غیر منظم ایکٹیویشن جس کے نتیجے میں گردش کرنے والی سائٹوکائنز کی اعلی سطح کثیر اعضاء کی ناکامی میں حصہ ڈالتی ہے [44] اور، ٹی سیلز کے معاملے میں، بڑے پیمانے پر اپوپٹوسس اور اس کے نتیجے میں مدافعتی کمی [45] کے بعد ہوسکتی ہے۔ یہ بھی دکھایا گیا ہے کہ ایم ایس سی انتظامیہ سائٹوکائن ہومیوسٹاسس کو ریگولیٹ کرکے اور اعضاء میں مدافعتی خلیوں کی آمدورفت کو کم کرکے مقامی ٹشو کی سوزش کو کم کرسکتی ہے [44]۔ اس کو مدنظر رکھتے ہوئے، سی ایل پی سے منسلک سیپسس کے 48 گھنٹے کے بعد انٹرا رینل امیون سیل کی آبادی کی ایک رینج کے ہمارے مقداری تجزیے سے سیپسس کی حوصلہ افزائی کی کمیوں کا انکشاف ہوا جو پیدائشی اور انکولی اثرات دونوں کو متاثر کرتی ہے، بشمول دوہرے منفی ٹی خلیوں کا نقصان جس کی حال ہی میں اطلاع دی گئی ہے۔ AKI کے ابتدائی جواب دہندگان بننا [46]۔ خاص طور پر، HUC-MSC علاج شدہ جانوروں کے لیے ڈبل لیکن واحد خوراک کے لیے، انٹرارینل امیون سیل کی کمی کے الٹ جانے کا ثبوت موجود ہے۔ جیسا کہ پھیپھڑوں اور تلی میں بھی اسی طرح کے رجحانات دیکھے گئے، ہمارے نتائج ایم ایس سی کی بار بار iv خوراک لینے کے امکان کی نشاندہی کرتے ہیں تاکہ غیر لمفائیڈ اور لمفائیڈ اعضاء سے مدافعتی خلیوں کی کمی کو وسیع طور پر کم کیا جا سکے - سیپسس کا ایک پہلو جو بعد میں ہونے والی اموات سے منسلک ہے۔ ثانوی انفیکشن [47، 48]۔ غیر علاج شدہ CLP جانوروں میں intrarenal CD45 پلس خلیوں میں سیل کی موت میں اضافے کے اضافی مشاہدے کی بنیاد پر، یہ قابل فہم ہے کہ یہ mitochondrial dysfunction اور pro-apoptotic سگنلنگ [49-51] کو کم کرنے کے لیے HUC-MSC کے براہ راست یا بالواسطہ اثرات کی عکاسی کرتا ہے۔ بہر حال، ان طریقہ کار کو مکمل طور پر واضح کرنے کے لیے زیادہ مرکوز تجربات کی ضرورت ہوگی جس کے ذریعے نظامی MSC انتظامیہ مائیلوڈ اور/یا لمفائیڈ سیل نمبرز کو سیپسس میں محفوظ رکھتی ہے اور یہ تعین کرنے کے لیے کہ آیا ان کا علاج معالجہ سے فائدہ اٹھایا جا سکتا ہے۔

Cistanche کیپسول

موروثی تغیر کو دیکھتے ہوئے، ہم اور دیگر ماؤس سی ایل پی ماڈل کے انفرادی نتائج کے ساتھ مشاہدہ کرتے ہیں، ہم نے قیاس کیا کہ 48 گھنٹے پر گردش کرنے والی سوزش سے متعلق ثالثوں کی ایک حد کے لیے مقداری ریڈ آؤٹ کے درجہ بندی کے کلسٹرنگ تجزیہ سے ایک مخصوص "جواب دہندہ دستخط" کی بہتر وضاحت میں مدد ملے گی۔ MSC سے علاج شدہ جانوروں میں۔ اگرچہ 60 فیصد ڈبل ڈوز گروپ اس پیٹرن میں کلسٹر ہوئے جس نے انہیں زیادہ تر واحد خوراک- اور علاج نہ کیے جانے والے گروپوں سے الگ کر دیا اور شیم گروپ کے قریب تھا، لیکن بیماری کی ماڈیولیشن کا کوئی بہت واضح کثیر تجزیہ پروفائل شناخت نہیں کیا جا سکا۔ ایک پرنسپل جزو تجزیہ (PCA) کے نقطہ نظر نے اسی طرح کا نتیجہ اخذ کیا (ڈیٹا نہیں دکھایا گیا)۔ یہ تسلیم کیا جانا چاہیے کہ 48 گھنٹے تک زندہ رہنے میں ناکام رہنے والے جانوروں سے ڈیٹا حاصل نہیں کیا جا سکتا ہے اور یہ ممکن ہے کہ ایک یا زیادہ پہلے وقت کے پوائنٹس پر ہونے والے تجزیے زیادہ مخصوص جواب دہندہ/غیر جواب دہندہ علیحدگی فراہم کر سکیں۔ بہر حال، یہ تجزیہ بین الفرادی تغیرات کی پیچیدگی کو اجاگر کرتا ہے جو کہ سیپسس اور سیل علاج کے جانوروں کے ماڈلز میں موروثی ہے یہاں تک کہ اچھے تجرباتی ڈیزائن [52، 53] کے اصولوں پر گہری توجہ کے ساتھ، اور یہ اسی طرح کے چیلنجوں کی عکاسی کرتا ہے جن کا طبی اطلاق میں درپیش ہے۔ سیپسس کے نئے علاج [18، 20، 41، 54، 55]۔

مطالعہ کی کچھ حدود کو تسلیم کیا جانا چاہئے۔ سب سے پہلے، ہم نے CD362-منتخب hUC-MSC کے vivo اثرات کی تحقیقات پر توجہ مرکوز کی ہے کیونکہ یہ سیل پروڈکٹ دیگر سوزش سے چلنے والی بیماریوں بشمول COVID-19-سے وابستہ ARDS کے لیے کلینیکل ٹرائلز سے گزر رہا ہے۔ اس مطالعہ کے ڈیزائن نے غیر منتخب شدہ HUC-MSC کے ساتھ یا بون میرو یا دیگر بافتوں سے اخذ کردہ MSC کے ساتھ جانچے گئے سیل پروڈکٹ کے سیپسس اور SA-AKI میں تقابلی اثرات کے بارے میں مزید بصیرت حاصل کرنے سے روک دیا۔ دوم، چونکہ استعمال شدہ سیل خوراکوں کا انتخاب چوہوں میں انسانی MSC کے انسداد سوزش اثرات کے پہلے مطالعے کی بنیاد پر کیا گیا تھا، اس لیے یہ تعین کرنا ممکن نہیں ہے کہ آیا زیادہ یا کم سیل نمبروں کی متعدد انتظامیہ زیادہ فائدہ فراہم کرتی ہے۔ آخر میں، جیسا کہ سی ایل پی ماڈل کے تجربات کے لیے گروپ کے سائز کو سیپسس/SA-AKI کی شدت کے سیسٹیمیٹک سوزش والے بائیو مارکر پر ایچ یو سی-ایم ایس سی اثرات کو حل کرنے کے لیے طاقت دی گئی تھی، یہ ممکن ہے کہ بڑے گروپ کے سائز میں بار بار خوراک کے اثرات کو زیادہ واضح طور پر بیان کیا گیا ہو۔ بقا اگرچہ یہ مسائل ترتیب وار پری کلینیکل تجربات کی ضرورت پر مزید زور دیتے ہیں جو زیادہ سے زیادہ کلینکل ٹرائل ڈیزائن کے لیے درکار کلیدی پیرامیٹرز پر زیادہ سے زیادہ عمل کرتے ہیں، لیکن جو نتائج ہم یہاں پیش کرتے ہیں وہ سیپسس اور میں سوزش کے خلاف MSC کی کثیر خوراک کے نظام پر مسلسل توجہ مرکوز کرنے کی حمایت کرتے ہیں۔ SA-AKI

حوالہ جات

1. گلوکار، M.، Deutschman، CS، Seymour، CW، Shankar-Hari، M.، Annane، D.، Bauer، M.، Bellomo، R.، Bernard، GR، Chiche، JD، Coopersmith، CM، Hotchkiss , RS, Levy, MM, Marshall, JC, Martin, GS, Opal, SM, Rubenfeld, GD, van der Poll, T., Vincent, JL, & Angus, DC (2016)۔ سیپسس اور سیپٹک جھٹکا (سیپسس-3) کے لیے تیسری بین الاقوامی متفقہ تعریف۔ امریکن میڈیکل ایسوسی ایشن کا جرنل، 315(8)، 801–810۔ https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2. Hoste, EA, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honore, PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, AM, Lavrentieva, A., Mehta, RL, Palevsky, P., Roessler, E., Ronco, C., et al. (2015)۔ شدید بیمار مریضوں میں گردے کی شدید چوٹ کی وبائی امراض: کثیر القومی AKI-EPI مطالعہ۔ انتہائی نگہداشت کی دوا، 41(8)، 1411–1423۔ https://doi.org/ 10.1007/s00134-015-3934-7

3. Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR, Colombara, DV, Ikuta, KS, Kissoon, N. Finfer, S., Fleischmann-Struzek, C ., Machado, FR, Reinhart, KK, Rowan, K., Seymour, CW, Watson, RS, West, TE, Marinho, F., Hay, SI, et al. (2020)۔ عالمی، علاقائی، اور قومی سیپسس کے واقعات اور اموات، 1990-2017: بیماری کے مطالعہ کے عالمی بوجھ کے لیے تجزیہ۔ لینسیٹ، 395(10219)، 200–211۔ https://doi org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

4. Arutyunyan, I., Elchaninov, A., Makarov, A., & Fatkhudinov, T. (2016). mesenchymal اسٹیم سیل پر مبنی تھراپی کے لئے ایک ممکنہ ذریعہ کے طور پر نال۔ اسٹیم سیلز انٹرنیشنل، 2016، 6901286۔ https://doi.org/10.1155/2016/6901286

5. Fazekas, B., & Grifn, MD (2020)۔ گردے کی شدید چوٹ کے لیے Mesenchymal stromal سیل پر مبنی علاج: پچھلی دہائی میں پیش رفت۔ کڈنی انٹرنیشنل، 97(6)، 1130–1140۔ https://doi.org/10۔ 1016/j.kint.2019.12.019

6. Hickson, LJ, Herrmann, SM, McNicholas, BA, & Grifn, MD (2021)۔ mesenchymal stromal خلیات اور دیگر بیماری کو ماڈیول کرنے والے دوبارہ پیدا کرنے والے علاج کے طبی استعمال کی طرف پیش رفت: نیفروولوجی کے میدان سے مثالیں۔ کڈنی360، 2(3)، 542–557۔ https://doi.org/10.34067/kid.0005692020

7. Weiss, ARR, Lee, O., Eggenhofer, E., Geissler, E., Korevaar, SS, Soeder, Y., Schlitt, HJ, Geissler, EK, Hoogduijn, MJ, & Dahlke, MH (2020)۔ سیپسس اور اللوجینک ہارٹ ٹرانسپلانٹیشن میں حرارت سے غیر فعال، سیکروم کی کمی ایم ایس سی اور میٹابولی طور پر فعال ایم ایس سی کے مختلف اثرات۔ اسٹیم سیلز، 38(6)، 797–807۔ https://doi.org/10.1002/stem.3165

8. Jerkic, M., Gagnon, S., Rabani, R., Ward-able, T., Masterson, C., Otulakowski, G., Curley, GF, Marshall, J., Kavanagh, BP, & Lafey, JG (2020)۔ انسانی نال mesenchymal سٹرومل خلیے چوہوں میں ہیم آکسیجنز-1 انڈکشن کے ذریعے پیریٹونیل میکروفیج بیکٹیریا کی ہلاکت کو بڑھا کر جزوی طور پر سیسٹیمیٹک سیپسس کو کم کرتے ہیں۔ اینستھیزیولوجی، 132(1)، 140–154۔ https://doi.org/10.1097/ ALN.0000000000003018

9. Wu, KH, Wu, HP, Chao, WR, Lo, WY, Tseng, PC, Lee, CJ, Peng, CT, Lee, MS, & Chao, YH (2016)۔ میسینچیمل اسٹیم سیل کے ساتھ علاج کیے جانے والے سیپٹک چوہوں میں ٹول نما رسیپٹر 4 سگنلنگ کا ٹائم سیریز اظہار۔ شاک، 45(6)، 634–640۔ https://doi org/10.1097/SHK.0000000000000546

10. Chang, CL, Leu, S., Sung, HC, Zhen, YY, Cho, CL, Chen, A., Tsai, TH, Chung, SY, Chai, HT, Sun, CK, Yen, CH, & Yip ، HK (2012)۔ اعضاء کو پہنچنے والے نقصان کو کم کرنے اور چوہے کے سیپسس سنڈروم میں اموات کو کم کرنے پر اپوپٹوٹک ایڈیپوز سے ماخوذ mesenchymal اسٹیم سیلز کا اثر سیکل پنکچر اور ligation کی وجہ سے۔ جرنل آف ٹرانسلیشنل میڈیسن، 10، 244۔ https://doi. org/10.1186/1479-5876-10-244

11. Hall, SR, Tsoyi, K., Ith, B., Padera Jr., RF, Lederer, JA, Wang, Z., Liu, X., & Perrella, MA (2013)۔ Mesenchymal stromal خلیات ہیم آکسیجن کی عدم موجودگی میں سیپسس کے دوران بقا کو بہتر بناتے ہیں-1: نیوٹروفیلز کی اہمیت۔ اسٹیم سیلز، 31(2)، 397–407۔ https://doi.org/10.1002/stem.1270

12. Zhang, G., Zou, X., Huang, Y., Wang, F., Miao, S., Liu, G., Chen, M., & Zhu, Y. (2016). Mesenchymal stromal سیل سے ماخوذ ایکسٹرا سیلولر vesicles چوہوں میں nrf2/are ایکٹیویشن کو بڑھا کر اینٹی آکسیڈیشن کے ذریعے گردے کی شدید چوٹ سے بچاتے ہیں۔ کڈنی اینڈ بلڈ پریشر ریسرچ، 41(2)، 119-128۔ https://doi.org/10۔ 1159/000443413

13. Luo, CJ, Zhang, FJ, Zhang, L., Geng, YQ, Li, QG, Hong, Q., Fu, B., Zhu, F., Cui, SY, Feng, Z., Sun, XF. ، اور چن، ایکس ایم (2014)۔ Mesenchymal اسٹیم سیل چوہوں میں سیپسس سے وابستہ شدید گردے کی چوٹ کو کم کرتے ہیں۔ شاک، 41(2)، 123-129۔ https://doi org/10.1097/SHK.0000000000000080

14. Condor, JM, Rodrigues, CE, Sousa Moreira, R., Canale, D., Volpini, RA, Shimizu, MH, Camara, NO, Noronha Ide, L., & Andrade, L. (2016)۔ انسانی وارٹن کے جیلی سے ماخوذ mesenchymal اسٹیم سیل کے ساتھ علاج سیپسس کی وجہ سے گردے کی چوٹ، جگر کی چوٹ، اور اینڈوتھیلیل dysfunction کو کم کرتا ہے۔ اسٹیم سیلز ٹرانسلیشنل میڈیسن، 5(8)، 1048–1057۔ https://doi.org/10.5966/sctm۔ 2015-0138

15. Zullo, JA, Nadel, EP, Rabadi, MM, Baskind, MJ, Rajdev, MA, Demaree, CM, Vasko, R., Chugh, SS, Lamba, R., Goligorsky, MS, & Ratliff, BB (2015 )۔ ہائیڈروجیلکومبیڈڈ اینڈوتھیلیل پروجینیٹر سیلز اور میسنچیمل اسٹیم سیلز کا سیکروم اینڈوٹوکسیمیا میں میکروفیج پولرائزیشن کی ہدایت کرتا ہے۔ اسٹیم سیلز ٹرانسلیشنل میڈیسن، 4(7)، 852–861۔ https://doi.org/10۔ 5966/sctm۔{8}}

16. پرلی، ڈی، وین ووٹ، ایل اے، سکیکلونا، بی پی، ماگ، اے، لوٹر، آر، کیمپر، ای ایم، وین ٹی ویر، سی، پنچارڈ، ایم اے، گونزالیز، جے، رچرڈ، ایم پی , Dalemans, W., Lombardo, E., de Vos, AF, & van der Poll, T. (2018)۔ انسانی ایڈیپوز میسینچیمل اسٹیم سیلز کا انٹراوینس انفیوژن انسانوں میں لیپوپولیساکرائڈ کے میزبان ردعمل کو تبدیل کرتا ہے: ایک بے ترتیب، سنگل بلائنڈ، متوازی گروپ، پلیسبو کنٹرول ٹرائل۔ اسٹیم سیلز، 36(11)، 1778–1788۔ https://doi.org/10.1002/stem.2891

17. Gennadiy Galstyan, PM, Parovichnikova, E., Kuzmina, L., Troitskaya, V., Gemdzhian, E., & Savchenko, V. (2018)۔ سنگل سینٹر پائلٹ کے نتائج نے سیپٹک شاک (RUMCESS) کے ساتھ شدید نیوٹروپینک مریضوں میں mesenchymal stromal خلیات کے روسی کلینیکل ٹرائل کو بے ترتیب بنا دیا۔ انٹرنیشنل جرنل بلڈ ریسرچ اینڈ ڈس آرڈرز، 5(1)، 33. https://doi.org/10.23937/2469-5696/1410033

18. McIntyre, LA, Stewart, DJ, Mei, SHJ, Courtman, D., Watpool, I., Granton, J., Marshall, J., Dos Santos, C., Valley, KR, Winston, BW, Schlosser, K., Fergusson, DA, & Canadian Critical Care Trials Group, & Canadian Critical Care Translational Biology Group. (2018)۔ سیپٹک جھٹکا کے لئے سیلولر امیونو تھراپی۔ ایک مرحلہ I کلینیکل ٹرائل۔ امریکن جرنل آف ریسپیریٹری اینڈ کریٹیکل کیئر میڈیسن، 197(3)، 337–347۔ https://doi.org/10۔ 1164/rccm۔{8}OC

19. Matthay, MA, Calfee, CS, Zhuo, H., Thompson, BT, Wilson, JG, Levitt, JE, Rogers, AJ, Gotts, JE, Wiener-Kronish, JP, Bajwa, EK, Donahoe, MP, McVerry , BJ, Ortiz, LA, Exline, M., Christman, JW, Abbott, J., Delucchi, KL, Caballero, L., McMillan, M., et al. (2019)۔ اعتدال سے شدید شدید سانس کی تکلیف کے سنڈروم کے لیے اللوجینک میسینچیمل اسٹروومل خلیوں کے ساتھ علاج (سٹڈی اسٹارٹ): ایک بے ترتیب مرحلہ 2a سیفٹی ٹرائل۔ دی لینسیٹ ریسپائریٹری میڈیسن، 7(2)، 154–162۔ https://doi.org/10۔ 1016/S2213-2600(18)30418-1

20. Swaminathan, M., Staford-Smith, M., Chertow, GM, Warnock, DG, Paragamian, V., Brenner, RM, Lellouche, F., FoxRobichaud, A., Atta, MG, Melby, S., مہتا، آر ایل، والڈ، آر، ورما، ایس، مازر، سی ڈی، اور تفتیش کار، A.-A. (2018)۔ کارڈیک سرجری کے بعد AKI کے علاج کے لیے Allogeneic mesenchymal اسٹیم سیل۔ جرنل آف دی امریکن سوسائٹی آف نیفرولوجی، 29(1)، 260–267۔ https://doi.org/10.1681/ASN.2016101150

21. گوٹس، جے ای، اور میتھے، ایم اے (2018)۔ سیپسس میں سیل پر مبنی تھراپی۔ ایک قدم قریب۔ امریکن جرنل آف ریسپیریٹری اینڈ کریٹیکل کیئر میڈیسن، 197(3)، 280–281۔ https://doi.org/10.1164/rccm۔ 201710-2068ED

22. گرفن، ایم ڈی، اور سوامیناتھن، ایس (2020)۔ ادارتی: گردوں کی سوزش کو نشانہ بنانے کے لیے جدید حیاتیات اور ادویات۔ فارماکولوجی میں فرنٹیئرز، 11، 38۔ https://doi.org/10.3389/fphar.2020.00038

23. Horie, S., Masterson, C., Brady, J., Loftus, P., Horan, E., O'Flynn, L., Elliman, S., Barry, F., O'Brien, T. , Lafey, JG, & O'Tool, D. (2020)۔ ای کے لیے نال سے ماخوذ CD362 (plus ) mesenchymal stromal خلیات۔ کولی نمونیا: خوراک کے طریقہ کار، گزرنے، cryopreservation، اور اینٹی بائیوٹک تھراپی کا اثر۔ سٹیم سیل ریسرچ اینڈ تھراپی، 11(1)، 116. https://doi.org/10.1186/s13287-020-01624-8

24. Gonzalez, H., Keane, C., Masterson, CH, Horie, S., Elliman, SJ, Higgins, BD, Scully, M., Lafey, JG, & O'Toole, D. (2020)۔ نال سے ماخوذ CD362 (plus ) mesenchymal stromal خلیات پولی مائکروبیل سیپسس کو کم کرتے ہیں جو کیکل ligation اور پنکچر کے ذریعہ حوصلہ افزائی کرتے ہیں۔ بین الاقوامی جرنل آف مالیکیولر سائنسز، 21(21)۔ https://doi.org/10.3390/ijms21218270

25. Lewis, AJ, Seymour, CW, & Rosengart, MR (2016). سیپسس کے موجودہ مورین ماڈل۔ سرجیکل انفیکشنز، 17(4)، 385–393۔ https://doi.org/10.1089/sur.2016.021

26. ریمک، ڈی جی، اور وارڈ، PA (2005)۔ سیپسس کے مطالعہ کے لیے اینڈوٹوکسن ماڈلز کی تشخیص۔ شاک، 24 (سپل 1)، 7-11۔ https://doi.org/10.1097/01.shk.0000191384.34066.85

27. de Witte, SFH, Luk, F., Sierra Paraga, JM, Gargesha, M., Merino, A., Korevaar, SS, Shankar, AS, O'Flynn, L., Elliman, SJ, Roy, D. , Betjes, MGH, Newsome, PN, Baan, CC, & Hoogduijn, MJ (2018)۔ علاجاتی mesenchymal stromal خلیات (MSC) کے ذریعے امیونو موڈولیشن monocytic خلیات کے ذریعے msc کے phagocytosis کے ذریعے متحرک ہوتی ہے۔ اسٹیم سیلز، 36(4)، 602–615۔ https://doi.org/10.1002/stem.2779

28. Zhao, X., Liu, D., Gong, W., Zhao, G., Liu, L., Yang, L., & Hou, Y. (2014)۔ ٹول نما رسیپٹر 3 لیگینڈز، پولی(I:C)، امیونسوپریسو فنکشن کو بہتر بناتا ہے اور سیپسس پر میسنچیمل اسٹیم سیلز کے علاج کے اثر کو میر-143 کو روکتا ہے۔ اسٹیم سیلز، 32(2)، 521–533۔ https://doi.org/10.1002/stem.1543

29. نیمتھ، کے، لیلاہوانیچکول، اے، یوین، پی ایس، مائر، بی، پرمیلی، اے، ڈوئی، کے، روبے، پی جی، لیلاہوانیچکول، کے، کولر، بی ایچ، براؤن، جے ایم، ہو، X., Jelinek, I., Star, RA, & Mezey, E. (2009). بون میرو سٹرومل خلیے پروسٹگینڈن E(2) کے ذریعے سیپسس کو کم کرتے ہیں - میزبان میکروفیجز کی انٹیلیوکن-10 کی پیداوار کو بڑھانے کے لیے ان پر منحصر ری پروگرامنگ۔ نیچر میڈیسن، 15(1)، 42-49۔ https://doi.org/10.1038/nm.1905

30. Fletcher, AL, Elman, JS, Astarita, J., Murray, R., Saeidi, N., D'Rozario, J., Knoblich, K., Brown, FD, Schildberg, FA, Nieves, JM, Heng , TS, Boyd, RL, Turley, SJ, & Parekkadan, B. (2014)۔ لمف نوڈ فبرو بلاسٹک ریٹیکولر سیل ٹرانسپلانٹس اعلی اموات والے مورین سیپسس میں مضبوط علاج کی افادیت کو ظاہر کرتے ہیں۔ سائنس ٹرانسلیشنل میڈیسن، 6(249)، 249ra109۔ https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3009377

31. Gonzalez-Rey, E., Anderson, P., Gonzalez, MA, Rico, L., Buscher, D., & Delgado, M. (2009). ایڈیپوز ٹشو سے حاصل ہونے والے انسانی بالغ اسٹیم سیل تجرباتی کولائٹس اور سیپسس سے حفاظت کرتے ہیں۔ گٹ، 58(7)، 929–939۔ https://doi.org/10.1136/gut.2008۔ 168534

32. Kaucsar، T.، Godo، M.، Revesz، C.، Kovacs، M.، Mocsai، A., Kiss, N., Albert, M., Krenacs, T., Szenasi, G., & Hamar, P. (2016)۔ پیشاب/پلازما نیوٹروفیل جیلیٹنیز سے وابستہ لیپوکلین تناسب چوہوں میں ذیلی کلینیکل شدید گردے کی چوٹ کا ایک حساس اور مخصوص نشان ہے۔ PLOS One, 11(1), e0148043۔ https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0148043

33. Park, HK, Kim, S., Lee, S.-S., Kim, H.-J., Ahn, H.-S., Song, JY, Um, T.-H., Cho, C. .-R., Jung, H., Koo, H.-K., Sim, YS, Song, J.-U., & Park, J.-H. (2015)۔ کیا پلازما این جی اے ایل سیپسس کے مریضوں میں گردے کی شدید چوٹ کی پیشین گوئی میں مدد کرتا ہے؟: ایک منظم جائزہ اور میٹا تجزیہ۔ یورپی ریسپائریٹری جرنل، 46 (suppl 59) PA2148۔ https://doi.org/10.1183/13993003.congr ess-2015.PA2148

34. Koeze, J., van der Horst, ICC, Keus, F., Wiersema, R., Dieperink, W., Kootstra-Ros, JE, Zijlstra, JG, & van Meurs, M. (2020)۔ شدید نگہداشت کے یونٹ میں داخل ہونے پر پلازما نیوٹروفیل جیلیٹنیز سے وابستہ لیپوکلین گردے کی شدید چوٹ کے بڑھنے کے پیش گو کے طور پر۔ کلینکل کڈنی جرنل، 13(6)، 994–1002۔ https://doi org/10.1093/ckj/sfaa002

35. لی، کے وائی (2019)۔ میکروفیجز کا M1 اور M2 پولرائزیشن: ایک چھوٹا جائزہ۔ طبی حیاتیاتی سائنس اور انجینئرنگ، 2(1)، 1–5۔ https://doi.org/10.30579/mbse.2019.2.1.1

36. Eggenhofer, E., Luk, F., Dahlke, MH, & Hoogduijn, MJ (2014)۔ mesenchymal اسٹیم سیل کی زندگی اور قسمت۔ امیونولوجی میں فرنٹیئرز، 5، 148۔ https://doi.org/10.3389/fmmu.2014.00148

37. Luk, F., de Witte, SF, Korevaar, SS, Roemeling-van Rhijn, M., Franquesa, M., Strini, T., van den Engel, S., Gargesha, M., Roy, D. , Dor, FJ, Horwitz, EM, de Bruin, RW, Betjes, MG, Baan, CC, & Hoogduijn, MJ (2016)۔ غیر فعال mesenchymal اسٹیم سیل مدافعتی صلاحیت کو برقرار رکھتے ہیں۔ اسٹیم سیلز اینڈ ڈیولپمنٹ، 25(18)، 1342–1354۔ https://doi.org/10.1089/scd۔ 2016.0068

38. Li, JL, Li, G., Jing, XZ, Li, YF, Ye, QY, Jia, HH, Liu, SH, Li, XJ, Li, H., Huang, R., Zhang, Y., اور وانگ، ایچ (2018)۔ سیپٹک ماؤس ماڈل میں کلینیکل سیپسس سے وابستہ بائیو مارکر کا اندازہ۔ جرنل آف انٹرنیشنل میڈیکل ریسرچ، 46(6)، 2410–2422۔ https://doi.org/10.1177/0300060518764717

39. Cai, L., Rubin, J., Han, W., Venge, P., & Xu, S. (2010). HNL/NGAL کے پیشاب میں متعدد مالیکیولر شکلوں کی اصل۔ امریکن سوسائٹی آف نیفرولوجی کا کلینیکل جرنل، 5(12)، 2229– 2235۔ https://doi.org/10.2215/CJN.00980110

40. Capcha, JMC, Rodrigues, CE, Moreira, RS, Silveira, MD, Dourado, P., Dos Santos, F., Irigoyen, MC, Jensen, L., Garnica, MR, Noronha, IL, Andrade, L. ، اور گومز، SA (2020)۔

41. Schlosser, K., Wang, JP, Dos Santos, C., Valley, KR, Marshall, J., Fergusson, DA, Winston, BW, Granton, J., Watpool, I., Stewart, DJ, McIntyre, LA, Mei, SHJ، & Canadian Critical Care Trials, G., & the Canadian Critical Care Translational Biology, G. (2019)۔ سیپٹک صدمے کے مریضوں کے فیز 1 ڈوز-ایسکیلیشن سیفٹی ٹرائل میں سیسٹیمیٹک سائٹوکائن کی سطحوں پر mesenchymal اسٹیم سیل علاج کے اثرات۔ کریٹیکل کیئر میڈیسن، 47(7)، 918– 925۔ https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000003657

42. van Rhijn-Brouwer, FCC, Gremmels, H., Fledderus, JO, & Verhaar, MC (2018)۔ Mesenchymal stromal سیل کی خصوصیات اور قلبی بیماری میں دوبارہ تخلیقی صلاحیت: سیلولر تھراپی کے مضمرات۔ سیل ٹرانسپلانٹیشن، 27(5)، 765–785۔ https://doi.org/10.1177/0963689717738257

43. Sun, XY, Ding, XF, Liang, HY, Zhang, XJ, Liu, SH, Bing, H., Duan, XG, & Sun, TW (2020)۔ سیپسس کے لئے mesenchymal اسٹیم سیل تھراپی کی افادیت: preclinical مطالعات کا میٹا تجزیہ۔ سٹیم سیل ریسرچ اینڈ تھراپی، 11(1)، 214. https://doi.org/ 10.1186/s13287-020-01730-7

44. Laroye, C., Gibot, S., Reppel, L., & Bensoussan, D. (2017). مختصر جائزہ: Mesenchymal stromal/stem cell: sepsis اور septic shock کے لیے ایک نیا علاج؟ سٹیم سیلز، 35(12)، 2331–2339۔ https://doi.org/10.1002/stem.2695

45. بریڈی، جے، ہوری، ایس، اور لیفی، جے جی (2020)۔ سیپسس میں انکولی مدافعتی ردعمل کا کردار۔ انتہائی نگہداشت کی دوائی تجرباتی، 8(Suppl 1)، 20. https://doi.org/10.1186/s40635-020-00309-z

46. ​​Martina, MN, Noel, S., Saxena, A., Bandapalle, S., Majithia, R., Jie, C., Arend, LJ, Allaf, ME, Rabb, H., & Hamad, AR (2016) )۔ ڈبل منفی الفا-بیٹا ٹی خلیات اکی کے ابتدائی جواب دہندگان ہیں اور انسانی گردوں میں پائے جاتے ہیں۔ جرنل آف دی امریکن سوسائٹی آف نیفرولوجی، 27(4)، 1113–1123۔ https://doi.org/10.1681/ ASN.2014121214

47. Hotchkiss, RS, Tinsley, KW, Swanson, PE, Schmieg Jr., RE, Hui, JJ, Chang, KC, Osborne, DF, Freeman, BD, Cobb, JP, Buchman, TG, & Karl, IE (2001) )۔ سیپسس سے متاثرہ اپوپٹوسس انسانوں میں بی اور سی ڈی 4 پلس ٹی لیمفوسائٹس کی ترقی پسند گہرا کمی کا سبب بنتا ہے۔ جرنل آف امیونولوجی، 166(11)، 6952–6963۔ https://doi.org/10.4049/jimmunol.166.11.6952

48. Condotta, SA, Cabrera-Perez, J., Badovinac, VP, & Grifth, TS (2013)۔ ٹی سیل ثالثی استثنیٰ اور سیپسس سے متاثرہ امیونوسوپریشن میں ٹرائل کا کردار۔ امیونولوجی میں تنقیدی جائزے، 33(1)، 23-40۔ https://doi.org/10.1615/critrevimmunol۔{12}}

49. Khosrojerdi, A., Soudi, S., Hosseini, AZ, Eshghi, F., Shafee, A., & Hashemi, SM (2021). سیپسس میں اعضاء کی خرابی پر mesenchymal اسٹیم سیلز کے امیونو موڈولیٹری اور علاج کے اثرات۔ شاک، 55(4)، 423–440۔ https://doi.org/10.1097/SHK۔{8}}

50. Nie, P., Bai, X., Lou, Y., Zhu, Y., Jiang, S., Zhang, L., Tian, ​​N., Luo, P., & Li, B. (2021) . انسانی نال mesenchymal اسٹیم سیل Nrf2 کو چالو کرکے ذیابیطس نیفروپیتھی میں آکسیڈیٹیو نقصان اور اپوپٹوس کو کم کرتے ہیں۔ سٹیم سیل ریسرچ اینڈ تھراپی، 12(1)، 450. https://doi.org/10.1186/s13287-021-02447-x

51. dos Santos, CC, Murthy, S. Hu, P., Shan, Y., Haitsma, JJ, Mei, SH, Stewart, DJ, & Liles, WC (2012)۔ تجرباتی سیپسس کے mesenchymal اسٹیم سیل ٹریٹمنٹ کے ذریعہ نقلی ردعمل کا نیٹ ورک تجزیہ۔ امریکن جرنل آف پیتھالوجی، 181(5)، 1681–1692۔ https://doi.org/10.1016/j.ajpath.2012.08.009

52. von Kortzfeisch, VT, Karp, NA, Palme, R., Kaiser, S., Sachser, N., & Richter, SH (2020)۔ مطالعہ کی آبادی کو کئی 'منی تجربات' میں تقسیم کرکے جانوروں کی تحقیق میں تولیدی صلاحیت کو بہتر بنانا۔ سائنسی رپورٹس، 10(1)، 16579۔ https://doi.org/10۔ 1038/s41598-020-73503-4

53. تناودے، وی، واز، سی، راؤ، ایم ایس، ویموری، ایم سی، اور پوچمپلی، آر آر (2015)۔ mesenchymal اسٹیم/سٹرومل سیلز کا استعمال کرتے ہوئے تحقیق: ایک حوالہ مواد تیار کرنے کی طرف کوالٹی میٹرک۔ سائٹو تھراپی، 17(9)، 1169–1177۔ https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2015۔ 07.008

54. Pickers, P., Heemskerk, S., Schouten, J., Laterre, PF, Vincent, JL, Beishuizen, A., Jorens, PG, Spapen, H., Bulitta, M., Peters, WH, & van ڈیر ہوون، جے جی (2012)۔ سیپسس سے متاثرہ شدید گردے کی چوٹ کے علاج کے لیے الکلائن فاسفیٹیس: ایک ممکنہ بے ترتیب ڈبل بلائنڈ پلیسبو کنٹرول ٹرائل۔ کریٹیکل کیئر، 16(1)، R14۔ https://doi.org/10.1186/cc11159

55. Pickers, P., Mehta, RL, Murray, PT, Joannidis, M., Molitoris, BA, Kellum, JA, Bachler, M., Hoste, EAJ, Hoiting, O., Krell, K., Ostermann, M. ., Rozendaal, W., Valkonen, M., Brealey, D., Beishuizen, A., Meziani, F., Murugan, R., de Geus, H., Payen, D., et al. (2018)۔ سیپسس سے وابستہ شدید گردے کی چوٹ والے مریضوں میں 7- دن کے کریٹینائن کلیئرنس پر انسانی ریکومبیننٹ الکلائن فاسفیٹیس کا اثر: ایک بے ترتیب طبی آزمائش۔ امریکن میڈیکل ایسوسی ایشن کا جرنل، 320(19)، 1998-2009۔ https://doi.org/10.1001/jama.2018.14283

باربرا فازکاس 1 · سینتھل کمار الگیسان2 · لیوک واٹسن2 · اولیویا این جی 1,2 · کالم ایم کونروئی 1,2 · کرسٹینا کیٹال 3 · ماریا ویلاسکوڈ اینڈریس 3 · نیما نیگی1 · جیرڈ کیو گرلاچ 4 · شان او ہائنس 5,6 · فرانسسکو لوزانو 3, 7 Stephen J. Elliman2 · Matthew D. Grifn1,9,10

1 ریجنریٹیو میڈیسن انسٹی ٹیوٹ CÚRAM سینٹر فار ریسرچ ان میڈیکل ڈیوائسز، اسکول آف میڈیسن، نیشنل یونیورسٹی آف آئرلینڈ گالوے، گالوے، آئرلینڈ

2 Orbsen Therapeutics Ltd., Galway, Ireland

3 Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer، Barcelona، Spain

4 Glycoscience Group, National Center for Biomedical Engineering Science, National University of Ireland Galway, Galway, Ireland

5 ڈسپلن آف پیتھالوجی، سکول آف میڈیسن، نیشنل یونیورسٹی آف آئرلینڈ گالوے، گالوے، آئرلینڈ

6 ڈپارٹمنٹ آف ہسٹوپیتھولوجی، گالے یونیورسٹی ہسپتال، گالوے، آئرلینڈ

7 Servei d'immunologia, Hospital Clinic de Barcelona, ​​Barcelona, ​​Spain

8 ڈیپارٹمنٹ ڈی بایومیڈیسینا، یونیورسٹی ڈی بارسلونا، بارسلونا، سپین

9 ڈپارٹمنٹ آف نیفرولوجی، سولٹا یونیورسٹی ہیلتھ کیئر گروپ، گالوے یونیورسٹی ہسپتال، گالوے، آئرلینڈ

10 نیشنل یونیورسٹی آف آئرلینڈ Galway, REMEDI, Biomedical Sciences, Corrib Village, Dangan, Galway H91 TK33, Ireland