ڈی این اے کی مرمت کے مختلف راستوں کے درمیان کراسسٹالک نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں حصہ 1

سادہ خلاصہ:

endogenous اور ماحولیاتی عوامل کی مسلسل نمائش آکسیڈیٹیو اسٹریس اور DNA کو نقصان پہنچاتی ہے۔ ڈی این اے کی مرمت اور ڈی این اے ڈیمرج ریسپانس (DDR) سگنلنگ میں نقائص کی وجہ سے دماغ کے نایاب عارضے یہ ثابت کرتے ہیں کہ ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان پر کارروائی کرنے میں ناکامی نیوروڈیجنریشن کا باعث بن سکتی ہے۔

ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور میموری کے درمیان تعلق ایک ایسا موضوع ہے جس نے محققین کی طرف سے بہت زیادہ توجہ مبذول کرائی ہے۔ جیسے جیسے انسانی زندگی کا دورانیہ بڑھتا ہے اور ماحول میں تبدیلی آتی ہے، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کا اثر بڑھتا جا رہا ہے۔ تاہم، ہم ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور یادداشت کے درمیان تعلق کو دریافت کرکے انسانی یادداشت کی تشکیل اور بحالی کو بہتر طور پر سمجھ سکتے ہیں، اس طرح ہماری زندگی کا معیار بہتر ہوتا ہے۔

تحقیق کے مطابق ڈی این اے کو نقصان پہنچنے کا تعلق عمر بڑھنے، بالائے بنفشی شعاعوں اور کیمیکلز کی نمائش جیسے عوامل سے ہے۔ یہ عوامل ڈی این اے میں بنیادوں میں تبدیلیوں کا سبب بن سکتے ہیں، جس سے جین کے اظہار اور پروٹین کی ترکیب متاثر ہوتی ہے، اور اس طرح جسم کے معمول کے افعال متاثر ہوتے ہیں۔ تحقیق کے اس شعبے میں، سائنسدانوں نے پایا ہے کہ ڈی این اے کا نقصان انسانی یادداشت کو متاثر کر سکتا ہے۔ ابتدائی تجرباتی تحقیق نے ڈی این اے کے نقصان اور انسانی یادداشت کے درمیان تعلق کی تصدیق کی ہے۔ مزید تحقیق سے پتہ چلا ہے کہ ہمارا جسم خود کو ٹھیک کر سکتا ہے، یعنی ڈی این اے کی مرمت۔ اگر ڈی این اے کو نقصان پہنچتا ہے، تو جسم خود بخود اس کی مرمت اور یادداشت کے نقصان کو روکنے کے لیے جینز کے اظہار کو ایڈجسٹ کرے گا۔ اس دریافت سے پتہ چلتا ہے کہ جسم کی خود مرمت کی صلاحیت بھی ہماری یادداشت پر کافی اثر ڈالتی ہے۔

اس کے علاوہ، صحت مند غذا، اعتدال پسند ورزش، اور آرام جیسے عوامل بھی ڈی این اے کے نقصان کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں۔ لہذا، ہم طرز زندگی میں کچھ ایڈجسٹمنٹ کرکے میموری پر ڈی این اے کے نقصان کے اثرات کو کم کرسکتے ہیں۔ اچھی زندگی کی عادات کو برقرار رکھنے سے جسم کی خود مرمت کی صلاحیت میں مدد مل سکتی ہے اور یادداشت کی کمی کو روکا جا سکتا ہے۔

خلاصہ یہ کہ ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور انسانی یادداشت کے درمیان درحقیقت ایک رشتہ ہے، لیکن جدید زندگی میں، ہم ڈی این اے کے نقصان سے مکمل طور پر بچنے کے قابل نہیں ہوسکتے ہیں۔ اس لیے ہمیں مثبت رویہ برقرار رکھنے اور ڈی این اے کے نقصان کے اثرات کو کم کرنے کے لیے کچھ اقدامات کرنے کی ضرورت ہے۔ صرف اسی طریقے سے ہم اپنی یادداشت کی بہتر حفاظت کر سکتے ہیں اور ایک خوشگوار اور صحت مند زندگی سے لطف اندوز ہو سکتے ہیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں اپنی یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche ایک روایتی چینی دوا ہے جس میں بہت سے منفرد اثرات ہیں، جن میں سے ایک یادداشت کو بہتر بنانا ہے۔ Cistanche کی افادیت اس میں موجود مختلف فعال اجزاء سے آتی ہے، بشمول tannic acid، polysaccharides، flavonoid glycosides، وغیرہ، جو دماغی صحت کو کئی طریقوں سے فروغ دے سکتے ہیں۔

شارٹ ٹرم میموری کو بہتر بنانے کا طریقہ جانیں پر کلک کریں۔

اس جائزے میں، ہم ایسے میکانزم پیش کرتے ہیں جو ڈی ڈی آر کو ان عوارض میں نیوروڈیجنریشن کے ساتھ جوڑتے ہیں اور عام عمر سے متعلقہ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں (NDDs) کے لیے ان کی مطابقت پر تبادلہ خیال کرتے ہیں۔

مزید یہ کہ، ہم DDR اور دیگر سیلولر عمل کے درمیان کراسسٹالک کی حالیہ بصیرت کو اجاگر کرتے ہیں جو NDDs کے دوران پریشان ہونے کے لیے جانا جاتا ہے۔

خلاصہ:

جینومک سالمیت ڈی این اے کی مرمت اور ڈی این اے ڈیمیج رسپانس (DDR) کے ذریعے برقرار رکھی جاتی ہے۔ ڈی این اے کی مرمت کے بعض جینوں میں نقائص بہت سے نایاب پروگریسو نیوروڈیجینریٹیو امراض (NDDs) کو جنم دیتے ہیں، جیسے کہ آکولر موٹر ایٹیکسیا، ہنٹنگٹن کی بیماری (HD)، اور spinocerebellar ataxias ( SCA)۔

ڈی ڈی آر کی بے ضابطگی یا غیر فعال ہونا بھی زیادہ عام NDDs، جیسے پارکنسنز کی بیماری (PD)، الزائمر کی بیماری (AD)، اور Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) میں حصہ ڈالنے کی تجویز ہے۔

یہاں، ہم ایسے میکانزم پیش کرتے ہیں جو ڈی ڈی آر میں نقائص کی وجہ سے ہونے والے نایاب NDDs میں نیوروڈیجنریشن کے ساتھ DDR کو جوڑتے ہیں اور زیادہ عام عمر سے متعلق نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کے لیے مطابقت پر تبادلہ خیال کرتے ہیں۔

مزید برآں، ہم DDR اور دیگر سیلولر عمل کے درمیان کراسسٹالک کی حالیہ بصیرت کو اجاگر کرتے ہیں جو NDDs کے دوران پریشان ہونے کے لیے جانا جاتا ہے۔

ہم قائم کردہ ماڈل سسٹمز کی طاقتوں اور حدود کا موازنہ انسانی NDDs کے ماڈل سے کرتے ہیں، جس میں C. elegans اور mouse ماڈل سے لے کر جدید سٹیم سیل پر مبنی 3D ماڈلز شامل ہیں۔

مطلوبہ الفاظ: neurodegeneration; ڈی این اے نقصان کا ردعمل؛ آکسیڈیٹیو تناؤ؛ PARP ALS؛ الزائمر؛ پارکنسن؛ cGAS-STING؛ neuroinflammation.

1. تعارف

ہمارے جسم کی بنیادی اکائی، خلیہ، مسلسل مختلف شکلوں میں تناؤ کا سامنا کرتا ہے۔ اگرچہ دماغ عام طور پر بہت سے ماحولیاتی ایجنٹوں سے محفوظ رہتا ہے، کچھ بیرونی لینڈ اینڈوجینس تناؤ کے حالات جینیاتی مواد (DNA) کو نقصان پہنچاتے ہیں۔

اینڈوجینس ڈی این اے کو نقصان پہنچانے والے ایجنٹ عام سیلولر میٹابولزم کی ضمنی مصنوعات ہیں۔ آکسیجن کے زیادہ استعمال اور میٹابولک سرگرمی کے نتیجے میں دماغی خلیے ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کے زیادہ بوجھ کو برقرار رکھتے ہیں جو ڈی این اے پر اس کے اڈوں اور ریڑھ کی ہڈی کو آکسائڈائز کرکے حملہ کرتے ہیں۔

آکسیکرن کی سب سے کم صلاحیت کے ساتھ، ڈی این اے بیس گوانائن انتہائی حساس ٹوآکسیڈیشن ہے [1]۔ اس طرح، اہم، اور سب سے زیادہ مطالعہ کیا جانے والا، DNA آکسیڈیشن پروڈکٹ 8-oxo-7,8-dihydro20-deoxyguanosine (8-oxoG) سب سے زیادہ کثرت سے آکسیڈیٹیو اسٹریس کے لیے بائیو مارکر استعمال کیے جاتے ہیں [2]۔

ہائیڈرولائٹک ڈیمینیشن جسمانی حالات کے تحت ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کا ایک اور ذریعہ ہے، جس کی وجہ سے ڈی این اے کی بنیادوں اور بنیادوں میں ترمیمات کا نقصان ہوتا ہے [3,4] مزید یہ کہ بہت سے ماحولیاتی ایجنٹ نیوروٹوکسائٹی اور نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں (NDDs) کی نشوونما سے وابستہ ہیں، جیسے بھاری دھاتیں (Pb, Cd, As, Hg, Cu, Zn, اور Fe) اور کیڑے مار ادویات (1-میتھائل-4-فینائل-1،2,3،6-ٹیٹراہائیڈروپائرڈائن ( ایم پی ٹی پی)، پیراکواٹ، ڈیلڈرین، روٹینون)، آر او ایس کی تشکیل کے ذریعے ڈی این اے کو نقصان پہنچاتا ہے۔ روٹینون اور ایم پی ٹی پی، مثال کے طور پر، مائٹوکونڈریل کمپلیکس I [6] کو روک کر مائٹوکونڈریل الیکٹران ٹرانسفر چین کو جوڑ دیتے ہیں۔

ڈی این اے کی حفاظت کے لیے دو بڑی حکمت عملی ہیں: اینٹی آکسیڈینٹ دفاع اور ڈی این اے کی مرمت۔ اس بات کے کافی شواہد موجود ہیں کہ سابقہ ​​نیورونل صحت کے لیے بہت اہم ہے، اور کئی کلینیکل ٹرائلز کا مقصد اینٹی آکسیڈینٹ کی صلاحیت کو بڑھانا یا اس کی حوصلہ افزائی کرنا ہے۔

الزائمر کی بیماری (AD) اور پارکنسنز کی بیماری (PD) [7,8] سمیت زیادہ تر نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے لیے بڑھاپا ایک اہم خطرہ ہے۔ عمر بڑھنے کے نشانات میں جینومک عدم استحکام، ٹیلومیر اٹریشن، ایپی جینیٹک تبدیلیاں، پروٹوسٹاسس کا نقصان، غیر منظم غذائیت سے متعلق سینسنگ، مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن، سیلولر سنسنی، اسٹیم سیلیکساشن، اور تبدیل شدہ انٹر سیلولر کمیونیکیشن شامل ہیں [9]۔

ان میں سے زیادہ تر حیاتیاتی عمل براہ راست یا بالواسطہ طور پر NDDs میں حصہ ڈال سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، نیوکلیئر ڈی این اے اور مائٹوکونڈریل ڈی این اے (ایم ٹی ڈی این اے) دونوں کو ترقی پذیر نقصان بڑھاپے سے وابستہ ہے۔ تباہ شدہ نیوکلیئر ڈی این اے بھی نیوکلئس کو مائٹوکونڈریا (NM) سگنلنگ کو چالو کرنے کا باعث بن سکتا ہے۔ NM سگنلنگ آکسیڈیٹیو تناؤ سے بھی وابستہ ہے (ROS جنریشن اور جمع کے ذریعے)، جو بالآخر NDD [10] میں حصہ ڈال سکتا ہے۔

اگرچہ آکسیڈیٹیو ڈی این اے کو نقصان پہنچانے کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ عمر بڑھنے کے عمل کو فروغ دیتے ہیں اور متعدد این ڈی ڈیز کے روگجنن میں حصہ ڈالتے ہیں [11]، ڈی این اے کی مرمت کا نیورو پروٹیکٹو فنکشن کم واضح ہے۔ اس تصور کا ثبوت کہ ڈی این اے کی مرمت دماغی صحت کے لیے اہم ہے ڈی این اے کی مرمت یا ڈی این اے ڈیمیج رسپانس (DDR) سگنلنگ میں نقائص کی وجہ سے کئی نایاب NDD کی موجودگی سے فراہم کی جاتی ہے، مثلاً اوکولر موٹر اپراکسیا، ہنٹنگٹن کی بیماری (HD) اور بعض سیریبلر اور اسپینوسیریبلر ایٹیکسیا SCA) [12]۔

عام طور پر، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے جواب میں ڈی ڈی آر سگنلنگ کو چالو کیا جاتا ہے۔ سنٹرل انزائمز کوآرڈینیٹنگ ڈاون اسٹریم DDR سگنلنگ میں شامل ہیں Ataxia Telangiectasia mutated (ATM)، Ataxia Telangiectasia mutated and Rad3-related (ATR)، اور DNA پر منحصر پروٹین کناز (DNA-PK)۔

DDR انتہائی پیچیدہ اور باہم جڑا ہوا ہے، اور درست راستے فعال ہونے کا انحصار DNA کے نقصان کی قسم، سیل کی قسم، اور سیل سائیکل مرحلے پر ہے۔ عام طور پر، ڈی ڈی آر کا مقصد تین گنا ہوتا ہے: (i) ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کا پتہ لگانا اور اس کی مرمت کرنا، (ii) ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان پر خلیات کے ردعمل کو ایک پیچیدہ سیلولر جھرن کو چالو کرنے کے ذریعے مربوط کرنا، اور (iii) سیل سائیکل گرفتاری یا اپوپٹوس کو آمادہ کرنا اگر ضرورت ہے (ہم حالیہ جائزوں کا حوالہ دیتے ہیں [13])۔

یہ آرکیسٹریشن ڈی این اے ڈیمیج سینسر کے ذریعے حاصل کیا جاتا ہے، جو ایکٹیویشن کے بعد، براہ راست اہداف کے ساتھ سگنل ٹرانسڈکشن جھرن کو اکساتا ہے جو ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے لیے سیلولر ردعمل کے کئی اجزاء کو فروغ دیتا ہے، جیسے، اے ٹی ایم فاسفوریلیٹس H2A.X ویرینٹ ہسٹون (gH2AX) جو کہ ری اسکرپشن کے لیے اہم ہے۔ مرمت پروٹین ٹوکرومیٹن کی بھرتی۔

اے ٹی ایم کے بہت سے اہداف میں سے، p53 سیل سائیکل کا ایک ماسٹر ریگولیٹر ہے، جو فاسفوریلیٹ ہونے پر G1 گرفتاری کا باعث بنتا ہے [14] اور پرو اپوپٹوٹک پروٹینز [15] کی ٹرانسکرٹریشنل ایکٹیویشن۔

یہاں، ہم NDDs میں ملوث DNA مرمت کے راستوں کے ذخیرے کا ایک جائزہ دیتے ہیں۔ ہم مختلف ڈی این اے کی مرمت کے راستوں کے درمیان کراس اسٹالک اور دوسرے سیلولر عمل میں ان کے کردار پر بھی تبادلہ خیال کریں گے جو کچھ عام NDDs کی ترقی کو متاثر کرنے کے لئے جانا جاتا ہے۔

آخر میں، ہم ایسے ماڈل سسٹمز پر تبادلہ خیال کرتے ہیں جن کا استعمال ہمیں عمر سے متعلقہ NDDs میں ڈی این اے کی مرمت کے موضوعی کردار اور ممکنہ علاج کی صلاحیت کو سمجھنے کے لیے کیا جا سکتا ہے۔

2. ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کا جواب اور مرمت کا طریقہ کار

ممالیہ کے خلیے ایک انتہائی وسیع DDR پروگرام سے لیس ہوتے ہیں جو ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے سیلولر ردعمل کو مربوط کرتے ہیں [16]۔ ڈی این اے کی مرمت کے چھ بڑے میکانزم DDR (شکل 1) کے لیے لازم و ملزوم ہیں۔

ان میں سے، ڈائریکٹ ریورسل (DR)، نیوکلیوٹائڈ ایکسائز ریپیر (NER)، بیس ایکسائز ریپیر (BER)، اور مسماچ ریپیر (MMR) خراب اور بے میل بیس کو ہٹاتے ہیں۔ ڈبل اسٹرینڈ بریک ریپیر (DSBR) کے راستوں میں نان ہومولوجس اینڈ جوائننگ (NHEJ) اور ہومولوجس ری کمبینیشن (HR) [17] شامل ہیں۔

NER سب سے زیادہ ورسٹائل ڈی این اے کی مرمت کے راستوں میں سے ایک ہے اور مختلف قسم کے گھاووں کو سنبھال سکتا ہے جیسے کہ ماحولیاتی جینوٹوکسک ایجنٹوں کی نمائش سے بننے والے بھاری ڈی این اے ایڈیکٹس [18]۔ بی ای آر بنیادی طور پر خراب ڈی این اے بیسز کو درست کرتا ہے جو ڈی این اے میں بڑی ساختی بگاڑ پیدا نہیں کرتے ہیں [19]۔ BER پروٹین سنگل اسٹرینڈ بریکس (SSBs) کی مرمت کے لیے بھی اہم ہیں۔

ایم ایم آر چھوٹے اندراج/حذف کرنے والے لوپس یا غلط جوڑ والے نیوکلیوٹائڈز کو درست کرتا ہے [20]۔ BER کو مائٹوکونڈریل ڈی این اے نقصان کا مقابلہ کرنے کا بنیادی طریقہ کار سمجھا جاتا ہے [21]۔

کیننیکل NER، MMR اور DSBR راستے مائٹوکونڈریا میں کام نہیں کرتے ہیں کیونکہ بہت سے کلیدی انزائمز مائٹوکونڈریا میں مقامی نہیں ہوتے ہیں۔ تاہم، انفرادی پروٹین مائٹوکونڈریا میں پائے جاتے ہیں، جیسے این ای آر پروٹینز کوکاین سنڈروم گروپ بی (سی ایس بی) اور زیروڈرما پگمنٹوسم گروپ ڈی پروٹین (ایکس پی ڈی) [22,23]۔

یہ ظاہر کرنا باقی ہے کہ آیا مائٹوکونڈریا میں BER فنکشن کے علاوہ ڈی این اے کی مرمت کے راستے، یا دیگر حکمت عملیوں کو مائٹوکونڈریل ڈی این اے کی بحالی کو یقینی بنانے کے لیے استعمال کیا جاتا ہے [24]۔ HR ڈبل اسٹرینڈ بریکس (DSBs) اور انٹر اسٹرینڈ DNA کراس لنکس کی مرمت کرتا ہے۔ چونکہ HR کو مرمت کے لیے ایک ٹیمپلیٹ کے طور پر ایک بہن کرومیٹڈ کی ضرورت ہوتی ہے، یہ سیل سائیکل کے S اور G2 مراحل تک محدود ہے، اور اس طرح اسے "دیانت دار DNA مرمت کا راستہ" سمجھا جاتا ہے۔

اس کے برعکس، NHEJ کو ہومولوجی کی ضرورت نہیں ہے اور وہ براہِ راست ٹوٹ پھوٹ کا شکار ہو سکتا ہے۔ اس طرح، NHEJ پورے سیل سائیکل میں فعال ہے [25,26]۔ چونکہ NHEJ کسی ٹیمپلیٹ کو مرمت کے لیے استعمال نہیں کرتا ہے اور اس میں سرے کو ختم کرنے کے لیے تیار کرنے کے لیے اینڈ ٹرمنگ شامل ہو سکتی ہے [27]، اس لیے خطرہ ہے کہ اتپریورتن متعارف کرائے جائیں۔ لہذا NHEJ کو "غلطی کا شکار" کہا جاتا ہے [28]۔

جوہری ڈی این اے کی طرح، مائٹوکونڈریل ڈی این اے بھی اینڈوجینس اور خارجی ایجنٹوں کے سامنے آتا ہے۔ ڈی این اے کی مرمت کے علاوہ، ڈی ڈی آر میں سگنلنگ راستوں کو چالو کرنا شامل ہے جو ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے سیلولر ردعمل کو مربوط کرتے ہیں (حالیہ جائزہ کے لیے دیکھیں [29] یا [30]) . اے ٹی ایم، اے ٹی آر، اور ڈی این اے-پی کے سینکڑوں انزائمز کو فاسفوریلیٹ کر کے نیچے کی دھارے والے DDR سگنلنگ راستوں کو آرکیسٹریٹ کرتے ہیں [13]۔

ATM اور DNA-PK کیٹلیٹک سبونٹس (DNA-PKcs) دونوں DNA ڈبل اسٹرینڈ بریکس (DSB) [13] کے جواب میں مختلف DNAdamage سینسر کمپلیکس کے ذریعے چالو ہوتے ہیں۔

MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) کمپلیکس کی طرف سے ایکٹیویشن کے بعد، ATM فاسفوریلیٹ کئی DDR پروٹینز کو، جیسا کہ اوپر بیان کیا گیا ہے [31–35]۔ تاہم، اے ٹی ایم کئی پروٹینوں کو بھی متحرک کرتا ہے جو دوسرے سیلولر راستوں میں کام کرتے ہیں۔ مثال کے طور پر، اے ٹی ایم مائٹوفجی، آکسیڈیٹیو تناؤ کے ردعمل، اور انسولین سگنلنگ کا بھی ایک ریگولیٹر ہے [36,37]۔ DNA-PKcs کو Ku70/Ku80-DNA کمپلیکس کے ذریعے چالو کیا جاتا ہے اور NHEJ [13,38] کے لیے ضروری ہے۔

NHEJ میں اپنی شرکت کے ذریعے، DNA-PKcs لیمفوسائٹ اور نیورونل تفریق میں ایک کردار ادا کرتا ہے اور انسانی امیونو وائرس (HIV-1) انفیکشن [38–40] کی صورت میں انضمام کے بعد کے ڈی این اے کی مرمت میں بھی کام کرتا ہے۔ .

لیمفوسائٹ ڈیولپمنٹ کے دوران، ڈی ایس بی امیونوگلوبلین اور ٹی سیل ریسیپٹر لوکی میں تیار کیے جاتے ہیں تاکہ V(D)J اور کلاس سوئچ ری کمبینیشن کے ذریعے مدافعتی ریسیپٹر تنوع پیدا کیا جا سکے۔ DNA-PK کی ثالثی این ایچ ای جے کو V(D)J ری کمبینیشن انٹرمیڈیٹس میں شامل ہونے کے لیے ان DSBs کی مرمت کرنے کی ضرورت ہے [39]۔

NHEJ عوامل (بشمول DNA-PK) بھی DSBs کی مرمت میں اہم کردار ادا کرتے ہیں جو اعصابی پروجینیٹر خلیوں کی تفریق سے پیدا ہوتے ہیں۔ DNA-PKcs میں مخصوص تغیرات NHEJ کی مرمت کو متاثر کرتے ہیں اور اس طرح گہرے اعصابی نقائص کا باعث بن سکتے ہیں [40,41]۔

ATR کا ATM اور DNA-PKcs سے گہرا تعلق ہے [13]۔ اے ٹی آر کو ریپلیکیشن پروٹین اے (آر پی اے) کے ذریعے لیپت شدہ سنگل سٹرینڈڈ ڈی این اے کے لمبے حصّوں سے چالو کیا جاتا ہے اور کئی قسم کے جینومک اسٹریس، بشمول انسٹال شدہ ریپلیکیشن فورک اور ٹرانسکرپشن۔

اس طرح، ڈی این اے ڈیمیج چیک پوائنٹس کو چالو کرنے میں اس کے کردار کے علاوہ، اے ٹی آر غیر پریشان ڈی این اے کی نقل میں بھی کام کرتا ہے [42]۔

3. خراب ڈی این اے کی مرمت کے طریقہ کار سے متعلق NDDs

ڈی این اے کی مرمت کے پروٹین میں نقائص نیوروڈیجنریشن کے ساتھ کئی نایاب بیماریوں کا سبب بنتے ہیں جو کلینیکل فینوٹائپ کا حصہ ہیں۔ یہ نایاب عارضے عام تصور کو قائم کرتے ہیں کہ ڈی این اے کی مرمت میں نقائص کے نتیجے میں نیوروڈیجنریشن ہو سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، اے پی ٹی ایکس، پی این کے پی، یا ایکس آر سی سی 1 (تمام سنگل اسٹرینڈ بریک ریپیر (ایس ایس بی آر) جینز) میں میوٹیشنز اوکولر موٹر اپراکسیا [12] سے منسلک ہیں، جب کہ ٹی ڈی پی 1 (ایس ایس بی آر جین) میں نقائص ایس سی اے کو محور نیوروپتی [44] کے ساتھ لے جا سکتے ہیں۔

اسی طرح، DSBR جینز MRE11 اور DNAdamage سینسر پروٹین، ATM اور ATR میں تغیرات سیریبلر ایٹیکسیا کا باعث بن سکتے ہیں [13,45] مزید یہ کہ ڈی این اے کی مرمت سمٹرینیوکلیوٹائڈ ریپیٹ ڈس آرڈرز میں سی اے جی کی دہرائی کی لمبائی کو منظم کرنے میں شامل ہے، جیسے ایچ ڈی اور بعض SCAs [46]۔

4000 ایچ ڈی مریضوں میں جینوم وائیڈ ایسوسی ایشن اسٹڈیز (جی ڈبلیو اے ایس) نے ڈی ڈی آر جینز میں خاص طور پر ایم ایم آر جینز [47] میں کئی قسمیں دکھائی ہیں۔ اس میں شامل میکانزم کے بارے میں بہت کچھ واضح ہونا باقی ہے، لیکن MMR اور BER پروٹینز کو Nicked DNA انٹرمیڈیٹ بنانے کی تجویز دی گئی ہے جو کہ توسیع کے سانچے کے طور پر کام کرتا ہے [48,49]۔

اس کی حمایت CAGrepeat کی توسیع MMR- عیب دار (مثال کے طور پر، Msh2، Msh3، Mlh1 یا Mlh3knockout) یا BER-عیب دار (جیسے، Ogg1 یا Neil1 knockout) HD کے ماؤس ماڈلز میں منسوخ کر دی گئی ہے۔

سومٹک یا جراثیم کی دہرائی جانے والی توسیع کی کشندگی کے ساتھ کچھ معاملات میں ایچ ڈی جیسے فینوٹائپس کی بہتری کے ساتھ تھا [50]، جو CAG-دہرانے کے استحکام کو منظم کرنے میں DNA مرمت کے خامروں کے براہ راست کردار کی مزید حمایت کرتا ہے، اس کے برعکس، یہ تجویز کیا گیا ہے کہ CAG- پروٹین پر مشتمل دہرائیں، جس میں دوبارہ توسیع اعصابی عوارض کا باعث بنتی ہے، ڈی این اے کی مرمت میں کام کرتا ہے: مثالوں میں ہنٹنگٹن پروٹین (HTT) شامل ہیں، ایچ ڈی میں تبدیل شدہ ہنٹنگٹن جین کی پیداوار، جسے AT کے ذریعے ڈی این اے کو نقصان پہنچانے والی جگہوں پر بھرتی کیا جاتا ہے [51]اسی طرح، ATXN3، spinocerebellar ataxia 3 (SCA3) کا سبب بنتا ہے، RAD2ЗA/B کے ساتھ تعامل کرتا ہے جو NER [51] میں اہم کھلاڑی ہیں۔

اتپریورتی ATXN3 کو نیوکلئس سے باہر پی این کے پی کو الگ کرنے کے لیے بھی پایا گیا ہے اور اس طرح ڈی این اے کی مرمت میں حصہ لینے کی اس کی صلاحیت کو نقصان پہنچاتا ہے [52]۔ حال ہی میں، ڈی این اے کی مرمت اور NDDs کے درمیان ایک اور بالواسطہ تعلق SpinalMotor Atrophy (SMA) بیماری میں دکھایا گیا ہے، جو موٹر نیورون 1 ($MN1) جین [53] کی بقا میں حذف ہونے یا اتپریورتن کی وجہ سے ہوتا ہے۔

یہ بیماری ابتدائی بچپن میں ہوتی ہے، جس کی وجہ سے موٹر نیوران انحطاط کا باعث بنتا ہے جس کے نتیجے میں عضلاتی ایٹروفی، غیر متناسب اعضاء کا فالج اور موت ہوتی ہے [53]SMA کے مریضوں میں پرائمری فائبرو بلاسٹس اور غیر منقسم ایس ایم اے نیوران میں، ایک نچلی سطح DNA-PKes کی کمی کا باعث بنتی ہے، جو NHE کو متاثر کرتی ہے۔ اور R-loops کے جمع ہونے، DNA کو پہنچنے والے نقصان اور neurodegeneration کا سبب بنتا ہے [54]۔

اس کے برعکس، موٹر نیورون 2 (SMN2، SMN1 کی دوسری کاپی) [54,55] اور SMN1 ایکٹوپک ایکسپریشن کی بقا کے جین کے اظہار میں اضافہ R-loops کو کم کرتا ہے، DNA-PKcs کی سطح کو بحال کرتا ہے اور NHE] ثالثی ڈی این اے کی مرمت کو کم کرتا ہے نیورونل انحطاط کے ساتھ۔ 54,55]۔

یہ اور اسی طرح کی رپورٹیں یہ ثابت کرتی ہیں کہ ڈی این اے کی مرمت کے راستے براہ راست یا بالواسطہ طور پر NDDs میں حصہ ڈال سکتے ہیں۔

زیادہ عام، دیر سے شروع ہونے والے NDDs کے روگجنن میں ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان اور ڈی این اے کی مرمت کے لیے ممکنہ کارگر کردار کم اچھی طرح سے قائم ہے، حالانکہ AD، PD، اور امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS) جیسی بیماریوں میں نقائص ممکنہ مجرموں کے طور پر ابھر رہے ہیں۔ 2)۔

شکل 2. کامن ڈی این اے ڈیمیج رسپانس (DDR) پروٹین مختلف NDDs میں شامل ہیں۔ وینڈیاگرام مختلف NDDs کے ساتھ منسلک DDR پروٹین کی نمائندگی کرتا ہے۔ الزائمر کی شکل 2 میں شامل پروٹین۔

کامن ڈی این اے ڈیمیج رسپانس (DDR) پروٹین مختلف NDDs میں شامل ہیں۔ وینڈیاگرام مختلف NDDs کے ساتھ منسلک DDR پروٹین کی نمائندگی کرتا ہے۔ الزائمر کی بیماری (AD) میں شامل پروٹین نیلے دائرے میں، پارکنسنز کی بیماری (PD) کو نارنجی رنگ میں، امیوٹروفک لیٹرالسکلیروسیس (ALS) سبز رنگ میں، ہنٹنگٹن کی بیماری (HD) کو گلابی میں، اور ایٹیکسیا telangiectasia (AT) کو جامنی رنگ میں دکھایا گیا ہے۔

APE1، OGG1، اور POL AD اور PD دونوں میں شامل ہیں۔ ALS سے وابستہ پروٹین TDP-43 سے متعلق پیتھالوجی AD اور PD دونوں میں دیکھی جاتی ہے۔ BRCA1 ALS اور AD میں شامل ہے۔ Ataxia Telangiectasiamutated (ATM) AD، PD، HD، اور AT میں غیر منظم ہے۔

پولی [ADP-ribose] پولیمریز 1 (PARP1) عام طور پر AD، PD، ALS، HD اور AT میں شامل ہوتا ہے۔ تصویر میٹاچارٹ سافٹ ویئر کا استعمال کرتے ہوئے بنائی گئی تھی۔

3.1 الزائمر کی بیماری

الزائمر کی بیماری (AD) عمر سے متعلق سب سے عام نیوروڈیجنریٹیو بیماری ہے، جو دنیا بھر میں ڈیمنشیا کے 60-70% کیسز کے لیے ذمہ دار ہے [56]۔ AD کو علمی فعل میں ترقی پسندی کی خرابی، فیصلہ سازی کی کمزوری، طرز عمل میں خلل، اور بتدریج یادداشت کی کمی ڈیمنشیا کی طرف اشارہ کرتی ہے [57]۔

یہ بیماری دو بڑے نیوروپیتھولوجیکل ہال مارکس - ایکسٹرا سیلولر A پیش کرتی ہے، جو نیوریٹک یا امائلائیڈ پلیکس کے طور پر جمع ہوتے ہیں، اور نیوروفائبریلری ٹینگلز (NFT)، جس میں انتہائی مجموعی ہائپر فاسفوریلیٹڈ TAU [57] شامل ہیں۔

AD کو ایک کثیر الجہتی بیماری سمجھا جاتا ہے جس میں اندرونی (عمر، جینیات) اور خارجی (طرز زندگی، خوراک، ماحول) عوامل [58-60] کے درمیان پیچیدہ تعامل شامل ہیں۔ AD یا تو خاندانی ہو سکتا ہے، APP، APOE، PSEN1، اور PSEN2 جینز [61–63] میں تغیرات کے ساتھ، یا چھٹپٹ، جو 90% سے زیادہ کیسز کے لیے ہوتے ہیں۔ SporadicAD ایک پولی جینک بیماری ہے [64] جس میں APOE [65,66] میں مضبوط شراکت ہے۔

ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کی کئی قسمیں، جیسے، DSB، SSB، اور 8-oxoG، ADbrains [67–71] میں پائی جاتی ہیں۔ بہت سے DDR پروٹینز (ATM، BRCA1، اور DNA-PK) کا کم اظہار اور سرگرمی AD پیتھالوجی [72–74] سے وابستہ ہے۔

اسی طرح، BER جینوں کا اظہار، جیسے OGG1 اور NEIL1، AD [75-77] میں کم ہوتا ہے۔ ایک اور BER جین، DNAPolymerase (POL)، جس کا اظہار جوانی اور بڑھاپے کے دوران کم ہو جاتا ہے [78,79]، کو بھی AD میں کچھ کردار ادا کرنے کی تجویز دی گئی ہے، جو کہ ہلکی علمی خرابی (MCI) اور AD میں DNA-گیپ بھرنے کی سرگرمی میں کمی کے طور پر ہے۔ دماغوں کے ساتھ POL [76] کی کمی کا اظہار تھا۔

مستقل طور پر، پول (Pol +/−) کی جینیاتی کمی کے ساتھ ٹرانسجینک AD چوہوں نے کمزور یادداشت اور synaptic plasticity، اعصابی موت میں اضافہ، اور DNA کو نقصان پہنچایا [80]۔ ان تمام مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ AD اور ڈی این اے کی ناکارہ مرمت کے درمیان تعلق ہے۔ تاہم، دونوں کے درمیان براہ راست وجہ ربط قائم کرنے کے لیے مزید مطالعات کی ضرورت ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com