استثنیٰ سے بچنے میں گلیوماس مائکرو ماحولیات کا ابھرتا ہوا نشان: ایک بنیادی تصور حصہ 1

خلاصہ

پس منظر

پچھلی دہائی کے دوران، چونکہ gliomas کے لیے ٹارگٹڈ علاج کی جانچ کرنے والے کلینیکل ٹرائلز بقا میں بامعنی اضافے کا مظاہرہ کرنے میں ناکام رہے ہیں، اس لیے حال ہی میں ٹیومر اور ان کے مائیکرو ماحولیات (TME) کے خلاف مدافعتی ردعمل کو ماڈیول کرنے کے لیے جدید تکنیکوں کی طرف زور دیا گیا ہے۔ کینسر کے خلیات میں گیارہ نشانات ہوتے ہیں جو انہیں عام خلیات سے ممتاز بناتے ہیں، جن میں مدافعتی انحطاط ہے۔ گلیوبلاسٹوما میں مدافعتی چوری اسے علاج کے مختلف طریقوں سے بچنے میں مدد دیتی ہے۔

حالیہ برسوں میں، سائنس اور ٹیکنالوجی کی ترقی اور طبی تحقیق کی گہرائی کے ساتھ، زیادہ سے زیادہ لوگوں نے کینسر کے علاج اور روک تھام پر توجہ دینا شروع کر دی ہے۔ ان میں سے، گلیوما، ایک عام مہلک ٹیومر کے طور پر، وسیع توجہ حاصل کی ہے. گلیوما کے علاج کے عمل میں، ٹارگٹڈ تھراپی اور امیونو تھراپی موجودہ ریسرچ ہاٹ سپاٹ ہیں۔ یہ مضمون گلیوما کے اہداف اور استثنیٰ کے درمیان تعلق کو تلاش کرے گا، اور ایک مثبت نقطہ نظر سے گلیوما کے علاج کے اس کے امکانات کو تلاش کرے گا۔

گلیوما ایک ٹیومر ہے جو دماغ اور ریڑھ کی ہڈی میں ہوتا ہے اور اس کا علاج ہمیشہ سے طبی تحقیق میں ایک مشکل نقطہ رہا ہے۔ فی الحال، عام طور پر استعمال ہونے والے علاج کے طریقوں میں سرجیکل ریسیکشن، ریڈیو تھراپی، اور کیموتھراپی شامل ہیں۔ تاہم، ان طریقوں کی کچھ حدود ہیں، جیسے کہ مشکل جراحی سے بچاؤ، علاج کی کم شرح، ریڈیو تھراپی اور کیموتھراپی کا طویل مدتی استعمال ضمنی اثرات کا سبب بنے گا، وغیرہ۔ لہذا، یہ خاص طور پر اہم ہے کہ زیادہ مؤثر علاج کے طریقوں کو تلاش کریں.

ٹارگٹڈ تھراپی سے مراد کینسر کے خلیات کی نشوونما اور تقسیم میں مداخلت اور کنٹرول کرنے کے لیے مخصوص ٹارگٹ دوائیوں کا استعمال ہے تاکہ کینسر کے خلیے نارمل میٹابولزم اور بقا کو انجام نہ دے سکیں۔ گلیوما کے علاج میں، ٹارگٹڈ تھراپی کے اہم اہداف میں EGFR، VEGF وغیرہ شامل ہیں۔ EGFR اور VEGF وہ پروٹین ہیں جو گلیوما کے خلیوں کو فعال کرنے کے لیے ضروری ہیں، اور یہ ٹیومر کی نشوونما میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ لہذا، EGFR اور VEGF کے اظہار کو روکنا ٹیومر خلیوں کی نشوونما اور پھیلاؤ کو مؤثر طریقے سے روک سکتا ہے۔

تاہم، ہدف شدہ تھراپی ٹیومر کے خلیوں کو ختم نہیں کر سکتی، اور اس کا علاج کا اثر محدود ہے۔ اس صورت میں، ٹارگٹڈ تھراپی کے ضمنی طور پر امیونو تھراپی بہت اہمیت کی حامل ہے۔ امیونو تھراپی جسم کے مدافعتی نظام کے کام کو بڑھا کر ٹیومر کے علاج کے مقصد کو حاصل کرتی ہے، ٹیومر کے خلیوں کے خلاف جسم کے مدافعتی ردعمل کو فعال اور مضبوط کرتی ہے۔ گلیوما کے علاج میں، امیونو تھراپی کا استعمال جسم کی قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتا ہے، ٹیومر کے دوبارہ ہونے کی شرح کو کم کر سکتا ہے، اور ٹارگٹڈ تھراپی کے مضر اثرات کو کم کر سکتا ہے۔

اس کے علاوہ، حالیہ برسوں میں، لوگوں نے ٹارگٹڈ تھراپی اور امیونو تھراپی کے مشترکہ استعمال پر بھی توجہ دینا شروع کر دی ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ یہ مشترکہ علاج علاج کے دو طریقوں کے فوائد کو پورا کر سکتا ہے، علاج کے اثر کو بہتر بنا سکتا ہے، اور علاج کے منفی ردعمل کو کم کر سکتا ہے۔ کچھ تجرباتی مطالعات سے یہ بھی پتہ چلا ہے کہ ٹارگٹڈ تھراپی اور امیونو تھراپی کا مشترکہ استعمال ٹیومر کے خلیوں کی حساسیت کو بڑھا سکتا ہے اور قوت مدافعت کو مارنے والے اثر کو بڑھا سکتا ہے، جس سے گلیوما کے علاج میں ایک پیش رفت ہونے کی امید ہے۔

آخر میں، گلیوما اہداف اور استثنیٰ کے درمیان تعلق موجودہ طبی تحقیق میں ایک ہاٹ سپاٹ ہے۔ اگرچہ یہ علاج کا طریقہ ابھی بھی اپنے بچپن میں ہے، اس کے گلیوما کے علاج کے لیے بہت زیادہ امکانات اور اہم مضمرات ہیں۔ ہمیں یقین ہے کہ جلد ہی، گلیوما ٹارگٹنگ اور امیونٹی کا امتزاج علاج گلیوما کے علاج میں بہتر پیش رفت لائے گا۔ اس نقطہ نظر سے، ہمیں اپنی قوت مدافعت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche نمایاں طور پر قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتا ہے۔ چونکہ کیما بنایا ہوا گوشت مختلف قسم کے اینٹی آکسیڈنٹ مادوں جیسے وٹامن سی، وٹامنز، کیروٹینائڈز وغیرہ سے بھرپور ہوتا ہے، یہ اجزاء آزاد ریڈیکلز کو ختم کر سکتے ہیں، آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کر سکتے ہیں، اور مدافعتی نظام کی مزاحمت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔

cistanche tubulosa فوائد پر کلک کریں۔

خلاصہ

Glioblastoma's TME سیلولر اداکاروں کی مختلف صفوں پر مشتمل ہے، جس میں پردیی طور پر اخذ کردہ مدافعتی خلیوں سے لے کر مختلف اعضاء میں رہنے والے خصوصی سیل کی اقسام شامل ہیں۔ مثال کے طور پر، خون – دماغی رکاوٹ (BBB) ​​نظامی گردش اور دماغ کے درمیان ایک منتخب رکاوٹ کے طور پر کام کرتی ہے، جو اسے مؤثر طریقے سے دوسرے ٹشوز سے الگ کرتی ہے۔ یہ تقریباً 98 فیصد مالیکیولز کو روکنے کی صلاحیت رکھتا ہے جو مختلف ادویات کو ہدف والے ٹیومر تک پہنچاتے ہیں۔

مقاصد

اس مقالے کا مقصد بنیادی امیونولوجی کا ایک اجمالی جائزہ پیش کرنا ہے اور یہ ہے کہ گلیوما کے لیے امیونو تھراپی کی دریافت کے باوجود کیسے 'ہوشیار' گلیوماس مدافعتی نظام سے بچتے ہیں۔

نتائج

اس کے ساتھ، ہم ٹیومر، TME، اور قریبی عام ڈھانچے کے پیچیدہ تعامل کو اجاگر کرتے ہیں جس سے یہ سمجھنا مشکل ہو جاتا ہے کہ ٹیومر تک کیسے پہنچنا ہے۔ متعدد محققین نے پایا ہے کہ دماغ TME گلیوما کی نشوونما اور علاج کی افادیت کا ایک اہم ریگولیٹر ہے۔

مطلوبہ الفاظ

Glioma، Glioblastoma، Microenvironment، Immune evasion، Immunotherapy.

پس منظر

Gliomas سب سے زیادہ مروجہ بنیادی مرکزی اعصابی نظام (CNS) کے کینسر میں سے ہیں۔ ایک گلیوما کو اس کے ہسٹوجنیسیس کے مطابق معیاری WHO گریڈ I–IV [1, 2] میں درجہ بندی کیا جاتا ہے، گریڈ III–IV کو ہائی گریڈ گلیوما (HGG) [3] کہا جاتا ہے۔ حال ہی میں، ورلڈ ہیلتھ آرگنائزیشن (ڈبلیو ایچ او) نے درجہ بندی میں فینوٹائپک اور جین ٹائپک خصوصیات شامل کیں [2]۔ گلیوبلاسٹوما ملٹیفارم (جی بی ایم)، جو گلیوما کی سب سے زیادہ جارحانہ قسم ہے، سب سے خراب تشخیص ہے۔ جدید ملٹی موڈل تھراپی کے اختیارات کی دستیابی کے باوجود، میڈین پروگریشن فری سروائیول (PFS) 7-8 ماہ اور ایک 5-سال کی مجموعی بقا (OS) 9.8 فیصد ہے [4]۔

مہلک گلیوماس میں معیاری علاج کے خلاف مزاحمت کو اکثر بیان کیا گیا ہے [5-8]۔ ہاناہن اور وینبرگ [9] نے 2000 میں کینسر کے چھ نشانات کا تعین کیا، جن میں پھیلنے والے سگنلز کو فروغ دینے کی صلاحیت، نشوونما کو دبانے والے، یلغار اور میٹاسٹیسیس کو متحرک کرنا، نقلی لافانی کو فعال کرنا، انجیوجینیسیس کو آمادہ کرنا، اور خلیوں کی موت کے خلاف مزاحمت کرنا۔ برسوں بعد، کینسر حیاتیات کے نظریہ کو مضبوط کرنے کے لیے اضافی چار نشانات تجویز کیے گئے تھے [10]۔

ہاناہن اور وینبرگ کی گیارہ خصلتوں میں سے، سب سے زیادہ دلچسپ بات یہ ہے کہ مدافعتی خرابی کو روکنے کی صلاحیت [10]۔ یہ غیر معمولی صلاحیت ٹیومر مائکرو ماحولیات (TME) کے اجزاء کے درمیان باہمی تعامل کا نتیجہ ہے۔ گلیوماس کا TME مدافعتی ہے اور بقا کے مختلف میکانزم سے لیس ہے [11]۔ گلیوما مدافعتی چوری میں TME کے کام کو سمجھنے سے سائنس دانوں اور معالجین دونوں کو فائدہ ہوگا کیونکہ یہ HGG کے انتظام کے لیے عصری علاج کی ترقی کی اجازت دے گا۔

کلینیکل پریزنٹیشن

سر درد دماغی رسولیوں کی سب سے عام علامت ہے، اور سر درد کے 1000 مریضوں میں سے 1-2 کو بعد میں دماغی ٹیومر کی تشخیص ہوتی ہے [12, 13]۔ خصوصیات اس کے مقام، سائز اور شرح نمو کی بنیاد پر مختلف ہوتی ہیں۔ سوپائن کی پوزیشن کی وجہ سے جاگنے پر بڑھ جاتا ہے، اور کھانسی یا والساوا ہتھکنڈوں سے بھی تیز ہوجاتا ہے۔ اگر سر درد کی تعدد اور شدت میں اضافہ ہو رہا ہو اور بعد میں دیگر اعصابی علامات یا علامات کی نشوونما ہو تو دماغی ٹیومر کا امکان بڑھ جاتا ہے [12]۔

اوزاوا وغیرہ۔ رپورٹ کیا گیا ہے کہ ترقی پسند کمزوری یا علمی اضطراب کے ساتھ سر درد، خاص طور پر فرنٹل لاب میں، بالترتیب دماغ کے ٹیومر 44-گنا یا 59-فولڈ ہونے کا امکان بڑھاتا ہے [13]۔ تقریباً 20 فیصد مریضوں میں دورے دوسری سب سے عام علامات ہیں، اس کے بعد ترقی پسند کمزوری (1.5 فیصد) اور کنفیوژن (1.4 فیصد) [13]۔

تشخیص

70 سال سے کم عمر کے بالغ افراد جو اعلی درجے کے گلیوما کے لیے علاج حاصل نہیں کرتے ہیں ان کے لیے بقا کا عام وقت تقریباً 3–4.5 ماہ ہے [14]۔ پھر، بائیوپسی کا طریقہ کار جس کے بعد کیموتھراپی، ریڈیو تھراپی کے ساتھ یا اس کے بغیر، اوسطاً تقریباً 8-10 ماہ تک بقا کو بڑھا دیتی ہے۔ بقا کی شرح 2 سال میں 27-31 فیصد اور 5 سال میں 7-10 فیصد ہے جب زیادہ سے زیادہ علاج جس میں ڈیبلکنگ سرجری اور کیموراڈی تھراپی کا انتظام کیا جاتا ہے [15]۔

صرف بہترین معاون دیکھ بھال حاصل کرنے والے بزرگ افراد کے لیے اوسط بقا کا وقت 4 ماہ سے کم ہے [14، 15]۔ 65 سال سے زیادہ عمر کے مریضوں میں جنہوں نے بایپسی یا ریسیکشن سے گزرا ہے، ہائپوفریکٹیڈ شعاع ریزی، اور کیموتھراپی کے نتیجے میں 7-9 ماہ کا درمیانی بقا کا وقت ہوتا ہے، جیسا کہ صرف تابکاری کے برخلاف [16,17]۔ بقا کے فائدے کے ثبوت کے باوجود، ضمنی کیموتھراپی کی شمولیت اس گروپ کے معیار زندگی کو متاثر نہیں کرتی ہے [15، 17]۔ گلیوبلاسٹوما کے لاعلاج ہونے کی وجہ سے، مریضوں کو بقا کے ممکنہ فوائد کے علاوہ، معیار زندگی پر علاج کے منفی اثرات کے ممکنہ اثرات کے بارے میں مناسب طور پر مشورہ دیا جانا چاہیے، خاص طور پر عمر رسیدہ مریض اور خراب کارکردگی کی حیثیت رکھنے والے، جن کی تشخیص خاص طور پر خراب ہے [ 14، 16]۔

ٹیومر مائکرو ماحولیات

کینسر کے خلیات

ایک ٹیومر مختلف قسم کے خلیوں سے بنا ہوتا ہے، اور اس سے بھی زیادہ کینسر کے خلیوں میں۔ ان کی نشوونما کے آغاز میں، کینسر کے خلیات ابتدائی طور پر صرف بعد میں متنوع ہونے کے لیے یکساں ہوتے ہیں۔ سیل ہیٹروجنیٹی کا اضافہ جینیاتی عدم استحکام کا نتیجہ ہے، جو الگ سیل ذیلی آبادیوں کی تشکیل کے حق میں ہے [10، 18]۔

مدافعتی خلیات

میکروفیجز گلیوما میں سب سے زیادہ پائے جانے والے مدافعتی خلیے ہیں [18]، جو ٹیومر کے تقریباً 30 فیصد بڑے پیمانے پر حصہ ڈالتے ہیں [19]۔ دماغ کے ٹیومر میں میکروفیجز ٹشو میں رہنے والے مائکروگلیہ یا بون میرو میکروفیجز (BMDM) ہو سکتے ہیں۔ مائکروگلیہ برانن کی نشوونما کے پورے عمل میں تشکیل پاتے ہیں [20, 21]، جبکہ BMDMs اس وقت موجود ہوتے ہیں جب دماغی بافتوں کے ہومیوسٹاسس کو کسی خاص پیتھولوجیکل حالت سے سمجھوتہ کیا جاتا ہے [22]۔ دماغی ٹیومر کی موجودگی میں، ایک سمجھوتہ شدہ خون – دماغی رکاوٹ (BBB) ​​کو ٹیومر کے بڑے پیمانے پر پردیی طور پر گردش کرنے والے مونوکیٹس کی بھرتی میں مدد کرنے کے لیے قیاس کیا جاتا ہے [23]۔ ٹیومر سے وابستہ میکروفیجز اور مائکروگلیہ (TAMs) ان دو قسم کے میکروفیجز پر مشتمل ہیں [19]۔ ٹی اے ایم ٹیومرجینک کے حامی خلیے ہیں جو ٹیومر کے درجے میں اضافے کے ساتھ تعداد میں بڑھتے ہیں [24، 25]۔ میکروفیجز کے طور پر اپنی ابتدا کے باوجود، TAMs چند پروانفلامیٹری سائٹوکائنز پیدا کرتے ہیں اور T خلیات کو متحرک کرنے میں بڑی حد تک غیر موثر ہوتے ہیں [26]۔

ڈینڈریٹک سیل

ڈینڈریٹک خلیات (DCs) وہ خلیات ہیں جو پیتھوجینز کی نگرانی اور مائیکرو ماحولیاتی ٹشو کو پہنچنے والے نقصان کی مرمت میں شامل ہیں [27]۔ ڈی سی ٹیومر اینٹیجنز کو گھیرے میں لے کر اور انہیں ٹی اور بی سیلز [28] میں پیش کرکے مدافعتی ردعمل کو متحرک کرتے ہیں۔ DCs عروقی سے بھرپور کمپارٹمنٹس میں زیادہ پائے جاتے ہیں جیسے کہ کورائیڈ پلیکسس اور میننجز دماغی پیرانچیما کی بجائے۔ یہ عروقی سے بھرپور کمپارٹمنٹس [29، 30] کے ذریعے سی این ایس میں پردیی ڈی سی کے ہجرت کے امکان کی تجویز کرتا ہے۔ ڈی سی پیتھولوجیکل حالت، جیسے کینسر [31] کی موجودگی میں افرینٹ لیمفیٹکس یا وینیولس کے ذریعے دماغ اور ریڑھ کی ہڈی میں داخلہ حاصل کر سکتے ہیں۔ DCs گہرے سروائیکل لمف نوڈس میں ٹی سیلوں میں ٹیومر اینٹیجنز کا پتہ لگاسکتے ہیں اور ان کو پیش کرسکتے ہیں تاکہ مربوط ٹی سیل ثالثی ردعمل کو چالو کیا جاسکے [31]۔ DCs exosomes کو جاری کرتے ہیں جو سائٹوٹوکسک T-cell کے ردعمل کو چالو کرنے کے لیے ٹیومر یا محرک اینٹیجنز کا اظہار کرتے ہیں — ایک خصوصیت جو ٹیومر سیل سے اخذ شدہ exosomes [32] کے مخالف ہے۔

خون دماغی رکاوٹ (BBB)

Endothelial خلیات (EC)، ایکسٹرا سیلولر میٹرکس (ECM)، astrocytes، اور pericytes BBB پر مشتمل ہوتے ہیں [33]۔ EC کو تنگ جنکشن کے ساتھ سیل کر دیا گیا ہے اور ECM پر مبنی بیسل لیمنا کے ساتھ سرحد ہے۔ بیسل لیمنا کی بیرونی سطح پر، ایسٹروسائٹ اینڈ فٹ اور پیریسیٹس بی بی بی کو مکمل کرتے ہیں [34]۔ دماغ کے اندر اور باہر کیمیکلز اور خلیوں کے گزرنے پر بی بی بی کا سخت کنٹرول [35، 36] کچھ مدافعتی خلیوں میں داخلے کی اجازت دینے کے لئے پیتھولوجک حالات میں آرام دہ ہوسکتا ہے [35، 37]۔ گلیوماس میں، ٹیومر کی اعلی میٹابولک ضرورت کی وجہ سے بی بی بی کی سالمیت کمزور ہوجاتی ہے۔

اس طرح کے حالات vasculogenesis کو تیز کرتے ہیں، جس کے نتیجے میں تکلیف دہ شریانیں بنتی ہیں [38، 39]۔ ان خراب شریانوں کے نتیجے میں لامحالہ ہائپوکسیا اور تیزابی مائیکرو ماحولیات پیدا ہوں گے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ یہ ظاہری طور پر نقصان دہ حالت اس کے خلیوں کو تباہ کرنے کے بجائے ٹیومر کی نشوونما کو فروغ دیتی ہے [19، 40، 41]۔ اس کے علاوہ، دماغ کے ٹیومر کی موجودگی ایسٹروسائٹک اینڈ فٹ اور پیریسیٹس کو منتشر کرتی ہے، جس کے نتیجے میں بی بی بی کا رساو ہوتا ہے [42]۔ ویسکولر اینڈوتھیلیل گروتھ فیکٹر (وی ای جی ایف) [43، 44] کی سرگرمی کے نتیجے میں اینڈوتھیلیل سیل (ای سی) کے تنگ جنکشن کو جی بی ایم میں سمجھوتہ کرنے کے لئے جانا جاتا ہے۔

مدافعتی چوری

گلیوماس مختلف طریقوں سے مدافعتی نظام کو کمزور کرتے ہیں۔ Gliomas مدافعتی مادوں کو جاری کر سکتا ہے جس کے متنوع نتائج ہوتے ہیں، بشمول بڑے ہسٹو کمپیٹیبلٹی کمپلیکس (MHC) اظہار میں ترمیم، ناپختہ ڈی سی کو بطور اینٹیجن پیش کرنے والے خلیات (APCs) [45]، اور ریگولیٹری T (Treg) خلیوں کا پھیلاؤ [39]۔ ، 40]۔ کیموکائنز کا استعمال کرتے ہوئے، گلیوما ٹی سیل اینرجی کو بھی دلاتا ہے، قدرتی قاتل (این کے) خلیوں کو روکتا ہے، ٹی سیل کی موت کو آمادہ کرتا ہے، اور مدافعتی ٹی خلیوں کو بھرتی کرتا ہے [46]۔ یہ تمام راستے اکثر ایک دوسرے سے جڑے رہتے ہیں، جس کے نتیجے میں ایک شیطانی چکر ہوتا ہے جو گلیوما کی بقا کو فروغ دیتا ہے۔

مدافعتی عوامل

یہ اچھی طرح سے قائم ہے کہ گلیوماس مدافعتی ردعمل کو روکنے کے لئے مدافعتی مادے کو جاری کرتے ہیں [45]۔ یہ بھی معلوم ہوتا ہے کہ ان مادوں کا اخراج Treg خلیوں کے پھیلاؤ کو فروغ دیتا ہے۔ خفیہ مدافعتی مادوں کے ذریعہ پیدا ہونے والی تمام تبدیلیاں بعد میں سائٹوٹوکسک ٹی لیمفوسائٹس (CTLs) [38, 40, 41] کے کام کو خراب کردیں گی۔ Interleukin-10 (IL-10)، interleukin-6 (IL-6)، ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر (TGF)، اور prostaglandin E-2 (PGE{{10) }}) گلیوما مائیکرو ماحولیات میں سب سے زیادہ تحقیق شدہ مدافعتی عوامل ہیں۔ اگرچہ TAMs ان مادوں کے بنیادی جنریٹر ہیں [49-51]، لیکن یہ پایا گیا ہے کہ گلیوما خلیات ان عوامل کو بھی خارج کرتے ہیں [52]۔

Glioma Glycoprotein A repetition predominant (GARP) سے بھی لیس ہے، ایک سطحی مالیکیول جو Treg خلیات کو چالو کرنے کے لیے جانا جاتا ہے، جیسا کہ کم درجے کے astrocytomas اور glioblastomas کے ہسٹوپیتھولوجیکل نمونوں کے مطالعے میں دکھایا گیا ہے۔ GARP TGF-ß کی مدد سے Treg خلیوں کو آمادہ کرکے اور Cytotoxic T خلیات [53, 54] کے پھیلاؤ کو روک کر اپنا مدافعتی کام کرتا ہے۔

MHC کا ڈاؤن ریگولیشن

MHC ایک مالیکیول ہے جو اینٹیجن پریزنٹیشن میں شامل ہے۔ اسے عام طور پر I اور II کے طور پر درجہ بندی کیا جاتا ہے، پہلے کا اظہار زیادہ تر نیوکلیٹیڈ خلیوں پر ہوتا ہے اور بعد کا APCs پر۔ کلاس I MHC اندرونی اینٹی جینک پیپٹائڈس سے منسلک ہوتا ہے اور انہیں سیل کی سطح پر لے جاتا ہے، جہاں وہ CTL [55] کے ذریعہ پہچانا جاتا ہے۔ ایک مطالعہ [56] کے مطابق، کلاس I MHC اظہار 47 GBM نمونوں میں سے تقریباً 50 فیصد میں کھو گیا تھا۔ ایچ ایل اے کلاس I اینٹیجن نقصان اور ٹیومر گریڈ کے درمیان ایک اہم مثبت تعلق تھا [57]؛ مشابہت تصویر 1a میں دکھائی گئی ہے۔ TGF- اور IL-10 جیسی Immunosuppressive cytokines کو کلاس I MHC کے اظہار کو دبانے کے لیے سمجھا جاتا ہے۔

یہ سائٹوکائنز نہ صرف اینٹیجن پریزنٹیشن کو متاثر کرتی ہیں بلکہ ٹی سیلز پر حملہ کرنے والے پروگرامڈ ڈیتھ-1 (PD-1) ریسیپٹر کے اظہار کو بھی متاثر کرتی ہیں۔ یہ رسیپٹر ٹیومر سیل کے اظہار والے PD-1 ligands (PD-L1) سے جڑے گا اور ٹی سیل انرجی پیدا کرے گا [58]؛ ایک مشابہہ تصویر 1c میں دکھایا گیا ہے، اور۔ امیونوسوپریسی سائٹوکائنز کے اثر اور PD-1 اور اس کے ligand کے درمیان تعامل پر بعد میں اس سیکشن میں مزید تفصیل سے بات کی جائے گی۔ سائٹوکائنز کے اثرات [59، 60] کے نتیجے میں گلیوما سے وابستہ مائکروگلیہ (جی اے ایم) میں کلاس II ایم ایچ سی کا اظہار بھی کم ہوتا ہے۔

خراب ڈی سی فنکشن

مائیلوڈ خلیوں سے حاصل کردہ ڈی سی ابتدائی طور پر اینٹیجن پریزنٹیشن کے لیے غیر پابند ہیں۔ اس کے بعد متعدد محرکات DCs کو دو فینوٹائپس میں درجہ بندی کریں گے: قسم-1 اور قسم-2 پولرائزڈ انفیکٹر DCs (بالترتیب cDC1 اور cDC2) [61]۔ Te cDC1s کلاس I MHC کے ذریعے CTLs کو چالو کر سکتے ہیں، جبکہ cDC2s کلاس II MHC [62, 63] کے ذریعے T مددگار خلیوں کو چالو کر سکتے ہیں۔ مختلف کیموکائنز جیسے CCL5 اور XCL1 cDC1s کو TME [64] میں بھرتی کرتے ہیں، جہاں وہ ٹیومر اینٹیجن کو یا تو لمف نوڈ [65, 66] میں بولی CTL کو متحرک کرنے کے لیے استعمال کرتے ہیں یا ٹیومر میں براہ راست CTL بھرتی کرنے کے لیے کیموکین چھوڑتے ہیں [67, 68] ]

تاہم، GBM کے TME میں TGF- اور PGE-2 کی موجودگی DCs کو ایک ریگولیٹری فینوٹائپ میں تبدیل کرتی ہے، جو CTLs [69] کے بجائے Treg پھیلاؤ کو فروغ دیتا ہے۔ اس کے علاوہ، یہ قیاس کیا جاتا ہے کہ IL-6 اور IL-10 مائیکروگلیہ اور TAMs [38, 39, 61] کے ذریعہ تیار کردہ DC کی پختگی میں رکاوٹ ڈالتے ہیں اور اس کے بجائے ناپختہ DC کو پھیلنے کی ترغیب دیتے ہیں [45]۔

T خلیات [71] تک اینٹیجن پہنچانے میں ان کی نااہلی کے علاوہ، ناپختہ DC TGF- پیدا کرتا ہے، جو گلیوما مائیکرو ماحولیات [45] کے اندر ایک اور بھی زیادہ مدافعتی حالت میں حصہ ڈالتا ہے۔

امیونوسوپریسی ٹی اے ایم

غیر سوزشی خلیات کے طور پر TAMs میکروفیج فینوٹائپس، M1 اور M2 [72] کے روایتی اختلاف کے مطابق ہیں۔ اس قائم شدہ تصور کے مطابق، میکروفیجز ان کا سامنا کرنے والے محرکات کے جواب میں الگ الگ خصوصیات حاصل کر سکتے ہیں۔ انٹرفیرون- (IFN-)، lipopolysaccharides (LPS) [73]، اور granulocyte–macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) [74]، سبھی میکروفیجز کو M1 فینوٹائپ کو اپنانے پر آمادہ کرتے ہیں، جو T مددگار قسم پیدا کرنے میں اہم ہے۔ 1 (T1) خلیات [73] اور پرو سوزش والی سائٹوکائنز [75]۔

دوسری طرف، M2 میکروفیجز T2 لیمفوسائٹس، انجیوجینیسیس، اور ٹیومر کی ترقی کو فروغ دیتے ہیں [76]۔ یہ خاصیت IL-12 اور IL-23 کی نچلی سطح اور IL-10 اور TGF- کی اعلی سطح سے متعلق ہے۔ M2-فینوٹائپس بھی میکروفیج کالونی محرک فیکٹر (M-CSF) [74]، اور IL-34 [75] سے متاثر ہوتے ہیں۔ M-CSF اور IL-34 دونوں CD115 رسیپٹر [75] کے ذریعے mitogen-activated protein kinase (MAPK) سگنلنگ پاتھ وے کو متحرک کرتے ہیں۔

MAPK کے راستے سیل کی بقا کے لیے بہت سے عمل کو کنٹرول کرتے ہیں [77]۔ IL-10 [78] MAPK پاتھ وے کی آخری مصنوعات میں سے ایک ہے، چونکہ یہ T سیل کے فرق کو T2 خلیات میں چلاتا ہے، اس وجہ سے سوزش مخالف سائٹوکائنز کی پیداوار میں اضافہ ہوتا ہے [79]۔ گلیوما TME کے اندر میکروفیجز کو M2 کے طور پر درجہ بندی کیا گیا ہے کیونکہ وہ اعلی سطح پر سوزش اور پرو انجیوجینک عوامل (تصویر 2) کی نمائش کرتے ہیں [24]۔

قدرتی قاتل (NK) سیل روکنا

NK خلیات بہت بڑے دانے دار لیمفوسائٹس ہیں جو، CTLs کے برعکس، بغیر کسی پیشگی اینٹیجن کی پیشکش کے وائرس سے متاثرہ خلیوں کو ختم کرتے ہیں (تصویر 2)۔ NK خلیات "تناؤ والے" خلیوں کی شناخت کر سکتے ہیں جو CTL کے ذریعے شناخت سے بچنے کے لیے کلاس I MHC کو نیچے سے منظم کرتے ہیں۔ اس طرح یہ صلاحیت اینٹی ٹیومر استثنیٰ کے لیے ضروری ہے [80]۔

Vivo کے مطالعے میں بتایا گیا ہے کہ دماغ میں NK خلیات کی کمی ہے [81]، لیکن BBB کی سالمیت خراب ہونے پر ان کی تعداد میں اضافہ ہو سکتا ہے، جیسے کہ خود سے قوت مدافعت کی بیماری یا انفیکشن [82–86] میں۔ اس کے علاوہ، CX3CL1 کی موجودگی، ایک کیموکائن جو نیوران کے ذریعے پیدا ہوتی ہے، NK خلیوں کو اپنی طرف متوجہ کرتی ہے [87]۔ GBM میں NK خلیات کی موجودگی نے انکشاف کیا کہ لیمفوسائٹس کا یہ ذیلی گروپ نیوپلازم کی نگرانی میں اہم کردار ادا کرتا ہے [88]۔

TGF- NK خلیوں کو ان کے فعال کرنے والے رسیپٹرز [89–91] اور ligands کو کم کر کے غیر فعال کر سکتا ہے، اس لیے ان کے پھیلاؤ کو کم کر سکتا ہے اور انہیں پرو ٹیومر پیدائشی لیمفائیڈ سیل (ILC)1-جیسے خلیات [92] میں تبدیل کر سکتا ہے۔ TGF- NKG2D ریسیپٹر کی پیداوار کو دبانے کے لیے جانا جاتا ہے، ایک NK ایکٹیوٹنگ ریسیپٹر [89]، جس کی رکاوٹ NK سیلز کو سائٹوٹوکسائٹی [93] کے قابل نہیں دکھاتی ہے۔ TGF- کو فعال طور پر جاری کرنے کی صلاحیت کی وجہ سے، glioma NKG2D کی کمی ہے [89]۔

عام حالات میں، NK خلیے NKp44 رسیپٹر کا اظہار کرتے ہیں، جو GBM خلیوں کی اکثریت کے ذریعے تیار کردہ PDGF-D سے منسلک ہو سکتا ہے اور ایسی سائٹوکائنز بناتا ہے جو ٹیومر کی نشوونما کو روکتا ہے [94]۔ NKp44 NK خلیوں کے لیے ایک فعال کرنے والا رسیپٹر ہے جو NKp30، NKp46، اور CD16 کے ساتھ مل کر امیونوورسیپٹر ٹائروسین پر مبنی ایکٹیویشن موٹف (ITAM) [95, 96] سے تعلق رکھتا ہے۔

دوسری طرف، گلیوما کو گیلیکٹن کی اعلی سطح کا اظہار کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے [97]، ایک پروٹین فیملی جو ٹیومر انجیوجینیسیس [98]، کینسر کے خلیوں کی منتقلی [99]، اور ٹیومر کے مدافعتی چوری [100] کو فروغ دینے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ گیلیکٹن-3 کو NKp30 سے ​​منتخب طور پر باندھنے کے لیے دریافت کیا گیا تھا جب ٹیومر کے خلیات سے نکلا تھا، اس طرح NKp30- ثالثی سائٹوٹوکسٹی کو کم کرتا تھا۔ لہذا، یہ فرض کیا گیا تھا کہ ٹیومر NKp30-ثالثی NK سیل امیونو سرویلنس [101] سے بچنے کے لیے ایک منفرد طریقہ کار کے طور پر گیلیکٹن کو خارج کرتے ہیں۔ اس مفروضے کا پہلے Vivo میں تجربہ کیا گیا تھا، CTLs [102] کے ذریعے IFN کی پیداوار کو بحال کرنے کے لیے N-acetyllactosamine یا ایک اینٹی Galectin-3 اینٹی باڈی کے ساتھ Galectin کو بلاک کر کے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com