اینڈوجینس فریکٹوز میٹابولزم واربرگ اثر اور گردے کی دائمی بیماری میں ایس جی ایل ٹی 2 روکنے والوں کے تحفظ کی وضاحت کر سکتا ہے۔
Feb 22, 2022
دائمی کم درجے کی سوزش غیر متعدی بیماریوں کے روگجنن پر مشتمل ہے، بشمول دائمیگردے کی بیماریوں(CKD)۔ سوزش ایک حیاتیاتی طور پر فعال عمل ہے جس کے ساتھ حیاتیاتی کیمیائی تبدیلیاں ہوتی ہیں جس میں توانائی، امینو ایسڈ، لپڈ اور نیوکلیوٹائڈز شامل ہوتے ہیں۔ حال ہی میں، کئی سوزشی عوارض میں گلائکولیسس میں اضافہ دیکھا گیا ہے، جن میں کئی قسم کیگردے کی بیماری. تاہم، گلائکولیسس شروع کرنے والے عوامل غیر واضح ہیں۔ فریکٹوز پر مشتمل اضافی شکر تقریباً 70 فیصد پراسیسڈ فوڈز میں موجود ہوتی ہے اور بہت سی غیر متعدی بیماریوں کی ایٹولوجی میں شامل ہوتی ہے۔ میںگردہ، فریکٹوز کو پیتھو فزیولوجیکل عمل میں ثالثی کرنے کے لئے متعدد ٹرانسپورٹرز کے ذریعے قربت والے نلیوں میں منتقل کیا جاتا ہے۔ Fructose میں پیدا کیا جا سکتا ہےگردہگلوکوز کے دوبارہ جذب کے دوران (جیسے ذیابیطس میں) کے ساتھ ساتھانٹرارینلہائپوکسیا جو CKD میں ہوتا ہے۔ فریکٹوز میٹابولزم آکسیجن کی دستیابی کے باوجود انٹرا سیلولر میٹابولک پروفائل کو مائٹوکونڈریل آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن سے گلائکولیسس میں تبدیل کرکے سوزش کے لیے بائیو سنتھیٹک پیشگی فراہم کرتا ہے، جو کہ کینسر میں واربرگ اثر سے ملتا جلتا ہے۔ اہم بات یہ ہے کہ، یورک ایسڈ، جو فریکٹوز میٹابولزم کا ایک ضمنی پروڈکٹ ہے، ممکنہ طور پر ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ سائیکل میں سوزش کو تحریک دے کر اور ایکونیٹیز کو دبانے کے ذریعے گلائکولائسز کے حق میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ گلائکولٹک انٹرمیڈیٹس کے نتیجے میں جمع ہونے سے مقامی سوزش کے لیے توانائی کی بڑھتی ہوئی طلب کو پورا کرنے کے لیے بایو سنتھیٹک پیشگی، پروٹین، لپڈز اور نیوکلک ایسڈز کی پیداوار سے منسلک ہوتا ہے۔ یہاں، ہم فریکٹوز کے امکان پر تبادلہ خیال کرتے ہیں اور یورک ایسڈ CKD میں گلائکولائسز کی طرف میٹابولک سوئچ میں ثالثی کر سکتے ہیں۔ ہم یہ بھی تجویز کرتے ہیں کہ سوڈیم گلوکوز کوٹرانسپورٹر 2 (SGLT2) روکنے والے CKD کی ترقی کو کم کر کے سست کر سکتے ہیں۔انٹرارینلگلوکوز، اور بعد میں fructose کی سطح.
مطلوبہ الفاظ:fructose، واربرگ اثر، CKD - دائمی گردے کی بیماری، سوزش، fifibrosis، گردوں
تعارفدائمیگردے کی بیماری(CKD) پچھلی دہائیوں میں بڑھی ہے اور یہ بیماری اور اموات کی ایک بڑی وجہ ہے۔ ذیابیطس اور غیر ذیابیطس دونوں کے لیے مرکزی CKD ہے۔انٹرارینلسوزش اور fifibrosis. یہاں ہم ایک نیا مفروضہ پیش کرتے ہیں کہ فریکٹوز، یا تو خوراک میں فراہم کیا جاتا ہے یا اینڈوجینس طور پر تیار کیا جاتا ہے، واربرگ اثر کے ذریعے سوزش پیدا کرنے کی صلاحیت کے ذریعے بیماری پیدا کرنے میں کلیدی کردار ادا کر سکتا ہے۔ ہم یہ بھی مانتے ہیں کہ یہ سوڈیم گلوکوز کوٹرانسپورٹر-2 (SGLT2) روکنے والوں کے حفاظتی فائدے کی وضاحت کر سکتا ہے۔ جبکہ دوسروں نے تجویز کیا ہے کہ SGLT2 inhibitors فراہم کر سکتے ہیں۔گردوںواربرگ اثر کو تبدیل کر کے تحفظ (1)، یہاں ہم تجویز کرتے ہیں کہ اینڈوجینس فریکٹوز میٹابولزم اس نسخے میں واربرگ اثر کا ثالث ہو سکتا ہے اور ہم ایک ایسا طریقہ کار تجویز کرتے ہیں جس کے ذریعے SGLT2 روکنے والے فریکٹوز میٹابولزم کو کم کر سکتے ہیں۔گردہ.چونکہ غیر ذیابیطس کی حالتوں میں بھی فریکٹوز endogenously پیدا ہوتا ہے، اس لیے ہمارے مفروضے کو اس بات پر لاگو کیا جا سکتا ہے کہ کس طرح SGLT2 inhibitors ذیابیطس اور غیر ذیابیطس CKD دونوں کو بہتر بناتے ہیں۔
فرکٹوز، میٹابولک سنڈروم، اور سی کے ڈیFructose پھل اور شہد میں موجود ایک سادہ چینی ہے، اور یہ شامل شدہ شکروں کا ایک اہم جزو ہے جیسے کہ سوکروز (فریکٹوز اور گلوکوز کا ایک ڈسکارائیڈ) اور ہائی فریکٹوز کارن سیرپ (HFCS، فریکٹوز اور گلوکوز کے مونوساکرائیڈ کا مجموعہ)۔ پچھلی صدی میں فریکٹوز کی مقدار میں اضافہ ہوا ہے جس میں شامل شکر کی مجموعی مقدار میں اضافہ ہوا ہے۔ پولیول پاتھ وے (شکل 1) میں الڈوز ریڈکٹیس (AR) کو چالو کرنے سے جسم میں Fructose بھی پیدا کیا جا سکتا ہے۔ مختلف قسم کے محرکات AR اظہار کو بڑھانے کے لیے جانا جاتا ہے، بشمول اسکیمیا، ہائپوکسیا، ہائپرگلیسیمیا، ہائپروسمولیٹی، اور یورک ایسڈ (2–5)۔ اگرچہ endogenous fructose کی پیداوار عام طور پر کم ہوتی ہے، اس بات کے بڑھتے ہوئے ثبوت ہیں کہ endogenous fructose کی پیداوار میں اضافہ نہ صرف ذیابیطس (6, 7) میں ہوتا ہے، بلکہ زیادہ کاربوہائیڈریٹ والی خوراک، نمکین کھانوں، اور الکحل سے بھی جو مغربی غذا میں عام ہے (8-11) )۔
تحقیق نے بہت سی غیر متعدی بیماریوں میں فریکٹوز کے کردار کو متاثر کیا ہے، بشمول موٹاپا، ذیابیطس، غیر الکوحل فیٹی جگر کی بیماری، اور دل کی بیماری (12، 13) اور شدید اور دائمی دونوںگردے کی بیماری(5، 6، 14، 15)۔ کلاسیکی طور پر، اس کو آکسیڈیٹیو تناؤ، اینڈوتھیلیل ڈسفکشن، واسوپریسین کی تحریک، اور یورک ایسڈ کی پیداوار (12, 13, 16) کو متحرک کرنے کے لیے فریکٹوز کے اثر سے منسوب کیا گیا ہے۔
حال ہی میں ہم نے شواہد کا جائزہ لیا کہ فرکٹوز ایک میٹابولک سوئچ کو آن کر کے کینسر کی نشوونما میں بھی مدد کر سکتا ہے جو کہ واربرگ اثر (17، 18) سے مشابہہ گلائکولیسس پر مائٹوکونڈریل سانس لینے کے حق میں ہے۔ واربرگ اثر ممکنہ طور پر غیر ٹیومر کی خرابیوں کی ترقی میں بھی شامل ہے، بشمول پلمونری ہائی بلڈ پریشر، دل کی بیماری، نیورونل عوارض، اورگردے کی بیماریوں(19)۔ یہاں ہم تجویز کرتے ہیں کہ fructose کی وجہ سے واربرگ اثر دائمی میں ایک کردار ہو سکتا ہےگردے کی بیماری(CKD)۔
فریکٹوز میٹابولزم اور واربرگ کا اثرGlycolysis وہ میٹابولک راستہ ہے جو گلوکوز کو پائروویٹ میں تبدیل کرتا ہے، جو مائٹوکونڈریا میں ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ (TCA) سائیکل میں داخل ہو سکتا ہے جہاں ATP آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کے ذریعے پیدا ہوتا ہے۔ Fructose گلوکوز سے الگ ہے کیونکہ یہ Fructose 1-فاسفیٹ (Fru1P) میں منفرد طور پر میٹابولائز ہوتا ہے۔ Fru1P کو بعد میں گلائکولٹک پاتھ وے (شکل 1) سے جوڑنے کے لیے میٹابولائز کیا جا سکتا ہے۔ فریکٹوز میٹابولزم کے دوران، C isoform offructokinase (Ketohexokinase-C; KHK-C) کو چالو کرنا خلیے میں فاسفیٹ اور اڈینوسین ٹرائی فاسفیٹ (ATP) دونوں کو کم کرتا ہے، اور AMPinas کی طرف سے adenosine monophosphate (AMP) کے انحطاط کو متحرک کرتا ہے۔ . یورک ایسڈ ایک انٹرا سیلولر پرو آکسیڈینٹ ہے اور ایکونیٹیز کو دبانے کی صلاحیت رکھتا ہے، ٹی سی اے سائیکل میں آئسوکیٹریٹ کے لیے انزائم کیٹیلائزنگ سائٹریٹ۔ نتیجے کے طور پر، فریکٹوز ایک میٹابولک سوئچ کے طور پر کام کر سکتا ہے جو آکسیجن کی دستیابی کے باوجود مائٹوکونڈریل سانس کے ذریعے پیدا ہونے والی توانائی کے مقابلے گلائکولائسز سے زیادہ تیزی سے توانائی پیدا کرنے کے حق میں ہے۔ کینسر کی نشوونما میں واربرگ اثر کی طرح، فعال گلائکولائسز بعد کے میٹابولک راستوں سے منسلک کئی انٹرمیڈیٹس فراہم کرتا ہے، بشمول پینٹوز فاسفیٹ پاتھ وے، ہیکسوسامین پاتھ وے، اور لپڈ ترکیب، اور یہ بائیو سنتھیٹک پیشگی سوزش کے رد عمل میں حصہ ڈالتے ہیں (17)۔
میکانزم جن کے ذریعے فرکٹوز گردے کی سوزش کو متحرک کرتا ہےمیںگردہ، غذائی فریکٹوز کو گلوومیرولس کے ذریعے مکمل طور پر فلٹر کیا جاتا ہے، اور اپیکل جھلی میں ظاہر ہونے والے فریکٹوز ٹرانسپورٹرز کے ذریعے قربت والے نلی نما اپکلا خلیوں میں دوبارہ جذب کیا جاتا ہے۔ فریکٹوز کو جسمانی طور پر سائٹوسول میں گلوکونیوجینیسیس کے ذیلی ذخیرے کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے تاکہ نظاماتی گلوکوز کی حراستی کو برقرار رکھا جا سکے (18)۔ دیگردہکئی پیتھولوجیکل حالات سے نمٹنے کے لیے endogenously fructose پیدا کرنے کی صلاحیت رکھتا ہے۔ مثال کے طور پر، اسکیمیا، ہائی گلوکوز، اور ہائی osmolarity، یہ سبھی CKD کے کلیدی اجزاء ہیں، الڈوز ریڈکٹیس کو متحرک کرتے ہیں اور پولیول پاتھ وے کو متحرک کرتے ہیں (شکل 2)۔
غذا میں فریکٹوز کی زیادہ مقدار نقصان دہ ہے۔گردہ. درحقیقت، نارمل چوہوں میں زیادہ فرکٹوز والی خوراک پر ہلکی ٹیوبلوانٹرسٹیشیل سوزش اور فائبروسس پیدا ہوتا ہے۔ نلی نما اپکلا ویمنٹن اظہار، کولیجن III جمع، اور مدافعتی خلیوں کی دراندازی چوہوں میں غذائی فریکٹوز (15، 20) کے ذریعہ ہوئی تھی۔ پہلے سے موجود میںگردے کی چوٹ، فریکٹوز کی ترقی کو تیز کرتا ہے۔گردوں کی چوٹیںگلوومیرولی اور ٹیوبولوئنٹرسٹیٹیم (14) دونوں میں نمایاں سوزشی تبدیلیوں کے ساتھ۔ مہذب قربت والے نلی نما خلیات سوزش والی سائٹوکائنز کو جاری کرتے ہوئے پائے گئے، بشمول مونوسائٹ کیموآٹریکٹنٹ پروٹین-1 (MCP-1) فریکٹوز کے جواب میں، ایک میٹابولک ردعمل جو یورک ایسڈ (21) کے ذریعے ثالثی کیا جاتا ہے۔
فریکٹوز کے لیے سوزش آمیز ردعمل نہ صرف غذائی فروکٹوز بلکہ نلی نما اپکلا خلیوں میں فروکٹوز کی اینڈوجینس پیداوار سے بھی ہوتا ہے۔ درحقیقت، ماؤس اسٹڈیز نے یہ ظاہر کیا ہے کہ ذیابیطس یا ہائپوکسیا کا نتیجہ ہوتا ہے۔گردوںنلی نما اپکلا خلیات کئی سوزش والی سائٹوکائنز کو جاری کرتے ہیں، بشمول NFkB ایکٹیویشن، IL6 اور CCL2 اظہار، جن میں سے سبھی کو fructokinase کی کمی والے چوہوں (5, 6) میں ختم کر دیا گیا تھا۔ Endothelial خلیات فریکٹوز (22) کے جواب میں انٹر سیلولر آسنجن مالیکیول-1 (ICAM-1) کو جاری کرنے کے لئے بھی متحرک ہوتے ہیں۔ ایک ممکنہ میکانزم اینڈوتھیلیل سیلز میں نائٹرک آکسائیڈ (NO) کی دستیابی کو کم کرنے کی صلاحیت آفروکٹوز ہے کیونکہ NO عطیہ دہندگان نے fructose-induced ICAM-1 اظہار کو کم کیا ہے۔ یہ اثر fructose-حوصلہ افزائی آکسیڈیٹیو تناؤ (23–25) کے نتیجے میں endothelial NO synthase (eNOS) کے غیر منسلک ہونے کی وجہ سے دکھایا گیا تھا۔ یورک ایسڈ کی فریکٹوز حوصلہ افزائی کی نسل بھی اس عمل میں شامل ہوسکتی ہے کیونکہ یورک ایسڈ براہ راست اینڈوتھیلیل فنکشن کو متاثر کرتا ہے (16, 26, 27)۔
CKD بگڑتے ہوئے رینل ہائپوکسیا کے ساتھ وابستہ ہے۔عام جسمانی حالات کے تحت،گردہمیڈولا 10 سے 20 mmHg کی حد میں آکسیجن کے جزوی دباؤ کے ساتھ کم آکسیجن کی حالت میں ہے، جو پرانتستا میں اس سے متضاد ہے جو تقریباً 50 mmHg (28) ہے۔ جسمانی ہائپوکسیا بڑی حد تک آکسیجن کی اعلی مانگ پر منحصر ہے۔گردوںالیکٹرولائٹ ٹرانسپورٹ کو برقرار رکھنے کے لئے نلی نما خلیات۔ اس علاقے میں آکسیجن کی فراہمی بھی محدود ہے کیونکہ عروقی نظام کو ایک مخالف کرنٹ سسٹم کے ساتھ چلایا جاتا ہے، جس میں آکسیجن شریان سے وینس واسا رییکٹا تک پھیل جاتی ہے اور بیرونی میڈولا کو آکسیجن کی کمی چھوڑ دیتی ہے (28)۔ پیتھولوجیکل حالات میں، کم آکسیجن کی سطح مزید تیز ہوتی ہے۔ مثال کے طور پر، گلومیرولر سکلیروسیس میں گلومیریولر کیپلیریوں کا نقصان آکسیجن کی فراہمی میں مزید کمی کے ساتھ ڈسٹل پیریٹیوبلر کیپلیریوں میں خون کے بہاؤ کو کم کرتا ہے۔ اسی طرح، CKD سے وابستہ خون کی کمی آکسیجن کی سپلائی کو کم کر سکتی ہے، جبکہ اس کے ذریعے efferent arteriole کی رکاوٹانٹرارینلرینن اینجیوٹینسن الڈوسٹیرون سسٹم کو چالو کرنے سے نلیوں کے درمیان خون کے بہاؤ کو آکسیجن کی ترسیل پر اسی طرح کے اثرات کے ساتھ کم کر دیتا ہے (28)۔ چونکہ یہ ممکنہ طور پر ترقی میں مشترکہ میکانزم ہیں۔گردے کی بیماریوں، ہائپوکسیا کو اختتامی مرحلے کی طرف متحد کرنے والا راستہ سمجھا جاتا ہے۔گردے کی بیماری (28, 29).
دیگردےجسمانی طور پر ہائپوکسیا کے معاوضہ ردعمل سے لیس ہیں۔ حفاظتی نظاموں میں ہائپوکسیا سے متاثرہ عنصر-1a (HIF-1a) کا ایکٹیویشن شامل ہے، جو erythrocytes کو بڑھانے کے لیے erythropoietin کے اظہار کو تحریک دینے کے قابل ہے، اور vascular endothelial growth factor (VEGF) کی شمولیت انجیوجینیسیس (30) کو دلانے کے لیے، یہ دونوں ہی ہائپوکسک پیریفرل ٹشوز کو آکسیجن پہنچانے میں مدد کرتے ہیں۔ تاہم، یہ معاوضہ دینے والے ردعمل کئی پیتھولوجیکل حالات میں نقصان دہ ثابت ہو سکتے ہیں۔ خاص طور پر، HIF CKD (31) میں پائیدار ہائپوکسیا کے تحت منافع بخش بن سکتا ہے۔ میکانزم ممکنہ طور پر HIF کی مائٹوکونڈریل سانس پر گلائکولائسز کی حمایت کرنے کی صلاحیت میں شامل ہے، اور
endogenous fructose کی پیداوار (32، 33). اس کے باوجود، دائمی ہائپوکسیا کی ترتیب میں، یہ ممکن ہے کہ مائٹوکونڈریل فنکشن آہستہ آہستہ کم ہو جائے، تاکہ گلائکولیسس کے لیے ایک سوئچ کی ضرورت ہو۔
واربرگ کا اثر CKD میں شامل ہے۔مائٹوکونڈریا کو طویل عرصے سے ذیابیطس میں بڑھتے ہوئے آکسیڈیٹیو تناؤ کی جگہ کے طور پر تسلیم کیا جاتا رہا ہے، اور مائٹوکونڈریا کا غیر فعال ہونا بھی ذیابیطس کی پیچیدگیوں (34-36) میں کلیدی کردار ادا کر سکتا ہے، حالانکہ کچھ تنازعہ باقی ہے (37)۔ تاہم، حالیہ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ ذیابیطس میں مائٹوکونڈریل فنکشن کو دبایا جاتا ہے، اور نارمل مائٹوکونڈریل صحت کی بحالی بہتر ہوتی ہے۔گردوں، قلبی، اور اعصابی نتائج (38-42)۔ ان نتائج کے ساتھ مستقل طور پر، تجرباتی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ گلائکولیٹک انٹرمیڈیٹس اور انزائمز کو ان میں الگ کر دیا جاتا ہے۔گردہقسم 2 ذیابیطس میں پرانتستا (42) اسی طرح، صحت مند کنٹرول (43) کے مقابلے میں ذیابیطس نیفروپیتھی کے مریضوں میں مائٹوکونڈریل سائٹریٹ سائیکل میں میٹابولائٹس نمایاں طور پر کم ہوئے تھے۔ یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ فعال گلائکولائسز مائٹوکونڈریل فنکشن پر غالب ہے اور ذیابیطس نیفروپیتھی میں پیتھولوجیکل کردار ادا کرتا ہے۔
اس بات کا بھی ثبوت ہے کہ CKD کی دوسری اقسام میں آکسیڈیٹیو تناؤ سے گلائکولائسز میں تبدیلی ہو سکتی ہے۔ ایک مثال آٹوسومل ڈومیننٹ پولی سسٹک ہے۔گردے کی بیماری(ADPKD)، جو PDK1 یا PKD2 (44) میں سے کسی ایک میں فنکشن کے نقصان کی وجہ سے ہوتا ہے۔ Rowe et al. پتہ چلا کہ کلچرڈ ماؤس ایمبریونک فائبرو بلاسٹس (MEFs) Pkd-/- چوہوں سے حاصل کردہ گلوکوز کی زیادہ مقدار کو ترجیحی طور پر استعمال کرتے ہیں، لیکن جنگلی قسم کے چوہوں (45) کے خلیوں کے مقابلے میں زیادہ مقدار میں لییکٹیٹ کو کلچر میڈیم میں خارج کرتے ہیں۔ مزید برآں، Pkd-/- MEFs نے زیادہ ATP مواد تیار کیا، جو گلائکولائسز انزائمز کے اپ گریجولیشن کے ساتھ منسلک تھے اور صرف oligomycin، جو mitochondrial ATP کی ترکیب کو روکنے والے ہیں، کا ایک معمولی اثر تھا، یہ تجویز کرتا ہے کہ ATP گلائکولائسز کے ذریعے پیدا ہوتا ہے، لیکن مائٹوکونڈریل کے ذریعے نہیں۔ سانس اسی طرح، ماؤس میں Pkd کی کمی ہے۔گردوںنلیاں، ADPKD کے لیے ماؤس ماڈل کے طور پر، 2DG، ایک گلوکوز اینالاگ کے ساتھ گلائکولائسز کو مسدود کرتے ہوئے، گلائکولائسز ایکٹیویشن کا مظاہرہ کرتی ہے، جو نلی نما خلیوں کے پھیلاؤ کو کم کرنے میں کامیاب رہی، جس کے نتیجے میںگردہسائز اور سسٹ کی تشکیل (45، 46).
یکطرفہ ureteral رکاوٹ کے ماڈل اور TGF-b1-علاج میں بھی گلائکولائسز میں تبدیلی دیکھی گئی ہے۔گردوںfifibrosis ماڈل. خاص طور پر، Ding et al. پتہ چلا کہ myofibroblast ایکٹیویشن میںگردےمیں بہتر گلوکوز اپٹیک اور لییکٹیٹ کی پیداوار سے وابستہ تھا۔گردےجسے 2-Deoxy گلوکوز ٹریٹمنٹ کے ذریعے گلائکولائسز کو مسدود کر کے کم کیا جا سکتا ہے۔ اس کے بعد یہ دکھایا گیا کہ یہ ایک TGF b1- منحصر میٹابولک سوئچ کی نمائندگی کرتا ہے جو مائٹوکونڈریل سانس پر گلائکولیسس کی حمایت کرتا ہے۔ یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ واربرگ اثر کے عمل میں کلیدی کردار ادا کر سکتا ہے۔گردوںfifibrosis (47)
فرکٹوز CKD میں واربرگ اثر پیدا کرنے کے طریقہ کار کے طور پریہ مشاہدہ کہ CKD خراب ہونے سے وابستہ ہے۔انٹرارینلاسکیمیا اور ہائپوکسیا پر بڑے اثرات ہو سکتے ہیں۔انٹرارینلمیٹابولزم جیسا کہ ہم نے ذکر کیا، ہائپوکسیا سے وابستہ HIF-1ایک endogenous fructose کی پیداوار اور میٹابولزم کو متحرک کرتا ہے۔ پارک وغیرہ۔ ننگے تل چوہوں کے ساتھ فریکٹوز کے کردار کا مطالعہ کیا، جو ہائپوکسک حالت میں زیادہ وقت تک زندہ رہ سکتے ہیں، اور پتہ چلا کہ ہائپوکسیا کو برداشت کرنے کا ایک طریقہ کار ان کی انڈوجنسی طور پر فریکٹوز پیدا کرنے کی صلاحیت سے منسوب ہے (32)۔ فریکٹوز کو آکسیجن کی کم حالت میں بھی میٹابولائز کیا جا سکتا ہے جبکہ یہ سیل کے تحفظ کی مانگ کو پورا کرنے کے لیے کئی بایو سنتھیٹک انٹرمیڈیٹس فراہم کر سکتا ہے (جیسا کہ اوپر والے حصے میں بات کی گئی ہے)۔
تاہم، جبکہ ممکنہ طور پر fructose کا مطلب اسکیمیا کی ترتیب میں حفاظتی ہونا تھا، پیتھولوجیکل حالات میں fructose کے نقصان دہ نتائج ہو سکتے ہیں۔ Mirtschink et al. پتہ چلا کہ Fructokinase کو کم آکسیجن کی حالت میں HIF ٹارگٹ جین کے طور پر اپ گریڈ کیا گیا تھا، لیکن اس نے چوہوں میں ہائپر ٹرافک دل کی نشوونما میں اہم کردار ادا کیا جبکہ کارڈیک ہائپر ٹرافی کو fructokinase کی کمی والے چوہوں (33) میں روک دیا گیا تھا۔ میںگردے،endogenous fructose کئی پیتھولوجیکل حالات میں نقصان دہ ہو سکتا ہے۔ Andres-Hernando et al. نے ظاہر کیا کہ ایک عارضی اسکیمیا میں endogenous fructose دلانے کے قابل تھا۔گردوںنلیاں، اور پھر یہ نقصان دہ پایا گیا کیونکہ فریکٹوز میٹابولزم کو مسدود کرنے سےگردے کی چوٹاسکیمیا ریپرفیوژن ماؤس ماڈل میں (5)۔
ایک اور ترتیب جہاں میں endogenous fructose کی پیداوارگردہذیابیطس نیفروپیتھی میں زیادہ ہے۔ ذیابیطس نیفروپیتھی میں نہ صرف ہے۔انٹرارینلاسکیمیا اور ہائپوکسیا، لیکن قریبی نلیوں میں گلوکوز کی زیادہ اسمگلنگ۔ گلوکوز میں مقامی بلندی فریکٹوز کی پیداوار کے لیے ایک اور اہم محرک ہے۔ چونکہ فرکٹوکنیز قربت والی نلیوں (S1 سے S3) میں موجود ہے، اس لیے امکان ہے کہ اینڈوجینس فریکٹوز کی پیداوار زیادہ ہو (7)۔ درحقیقت، Fructokinase کو بلاک کرنا تجرباتی ذیابیطس نیفروپیتھی (6) میں حفاظتی پایا گیا۔
قربت والے نلی نما خلیے عام طور پر توانائی کی پیداوار کے لیے گلوکوز پر لپڈ کو ترجیح دیتے ہیں، اس لیے اس قسم کے خلیے میں گلائکولائسز کا آپریشن نہیں کیا گیا ہے۔ اس کا حساب گلائکولائسز کے لیے انزیمیٹک ایکٹیویشنز کے عدم توازن سے ہو گا جو گلوکونیوجینیسیس (18) کے لیے ہیں۔ چونکہ قربت والے نلی نما خلیات میں فریکٹوز میٹابولزم کا اہم مقام ہے۔گردہچونکہ یہ وہ جگہ ہے جہاں فریکٹوز کا بنیادی طور پر اظہار کیا جاتا ہے، فریکٹوز میٹابولزم جسمانی طور پر گلوکونیوجینیسیس کے ساتھ جوڑتا ہے، لیکن گلائکولیسس (18) سے نہیں۔ تاہم، خراب شدہ نلیوں کے لیے ایسا نہیں ہے۔ درحقیقت، تباہ شدہ قربت والے نلی نما خلیے اکثر مائٹوکونڈریل تبدیلی کے ساتھ منسلک ہوتے ہیں، جس کے نتیجے میں میٹابولک سوئچ مائٹوکونڈریل آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن سے گلائکولیٹک انزائمز (48) کے بڑھے ہوئے اظہار کے ساتھ گلائکولائسز کی طرف جاتا ہے۔ اہم بات یہ ہے کہ جب فرکٹوز کو گلوکوز کے ساتھ میٹابولائز کیا جاتا ہے تو گلوکوکینیز کی سرگرمی میں اضافہ ہوتا ہے (49-52)۔
کیا SGLT2 inhibitors in diabetic and non-diabetic CKD کے فائدہ مند اثرات Glycolysis کی طرف میٹابولک سوئچ کی روک تھام کی وجہ سے ہو سکتے ہیں؟SGLT2 inhibitors کو حال ہی میں طبی ماہرین اور محققین کی طرف سے ان کے بڑے علاج کے فوائد کے لیے توجہ ملی ہے جو کہ غیر ذیابیطس اور ذیابیطس دونوں میں اس کے گلیسیمک کنٹرول سے باہر ہیں۔گردے کی بیماریوںاور CKD سے وابستہ قلبی پیچیدگیوں میں (53، 54)۔ اگرچہ درست طریقہ کار واضح نہیں ہے، حالیہ مطالعات نے اشارہ کیا ہے کہ حفاظتی اثرات کو میٹابولک سوئچ فارم لپڈ آکسیڈیشن ٹو گلائکولیسس کی روک تھام کے لیے شمار کیا جا سکتا ہے کیونکہ غیر معمولی گلائکولائسز ممکنہ طور پر ڈیاب میں قربت والے نلی خلیوں کی اپیٹیلیل سے میسینچیمل تبدیلی سے وابستہ تھا۔ نیفروپتی (55، 56). اس کے علاوہ، SGLT2 inhibitors کو کم کر سکتا ہے۔انٹرارینلگلوکوز کے اخراج کو روک کر کام کرتے ہیں، اور اس طرح کم کرتے ہیں۔انٹرارینلہائپوکسیا HIF-1کی جمع کو روکنے کے ساتھ، اور کلوتھو کی کمی کو روکنے کے ساتھ، ایسے واقعات جن سے گلائکولائسز کو کم کرنے کی توقع ہے (57, 58)۔ ایس جی ایل ٹی 2 کی روک تھام کا ایک اضافی حفاظتی اثر ایندھن کے استعمال کو دائمی طور پر فیٹی سبسٹریٹس کی طرف منتقل کرنا ہے تاکہ لیپولائسس اور کیٹوجینیسیس (59) میں نمایاں اضافہ ہو۔ کیٹون کے مواد میں اضافہ بی آکسیڈیشن میں اضافے اور گلائکولائسز (60) کی شرح میں کمی کی بھی تجویز کرتا ہے، جو کارڈیو پروٹیکٹو اور نیفرو پروٹیکٹو اثرات (61) دونوں کی وضاحت کر سکتا ہے۔ AMPK اور sirtuin-1 کا محرک SGLT2 inhibitors (62) کے حفاظتی اثر کا ایک اور طریقہ کار ہے۔
SGLT2 inhibitors کے اہم کاموں میں سے ایک proximal tubule کے S1 اور S2 حصوں میں گلوکوز کے جذب کو روکنا ہے، اور یہ گلوکوز کی مقدار کو کم کرنے کے لیے کام کرے گا جو فریکٹوز میں تبدیل ہوتا ہے۔ چونکہ کچھ fructokinase سائٹ (15) پر ظاہر ہوتا ہے، یہ واربرگ اثر کو روکنے کے طریقے کی نمائندگی کرسکتا ہے۔ اس تجویز کے مطابق، fructokinase کو مسدود کرنا چوہوں میں ذیابیطس نیفروپیتھی کی شدت کو کم کرتا ہے (6, 7)۔ تاہم، ہم نے پہلے یہ تجویز کیا ہے کہ قریبی نلی کے S1 اور S2 حصوں میں گلوکوز کے اخراج کو روکنے سے S3 طبقہ کے ذریعے دوبارہ جذب ہونے والے گلوکوز کی مقدار میں اضافہ ہو سکتا ہے، جس سے فریکٹوز کی کافی مقدار پیدا ہو سکتی ہے جس کے نتیجے میں fructokinase کے ذریعے اس کا میٹابولزم نلی نما ہو سکتا ہے۔ چوٹ اور شدیدگردے کی چوٹ(63)۔ مجموعی توازن میں، تاہم، SGLT2 inhibitors کے استعمال سے حفاظتی ہونے کی امید کی جائے گی۔گردہ.
Glycolysis بمقابلہ کے لئے متنازعہ کردار. میکروفیج ایکٹیویشن میں آکسیڈیٹیو میٹابولزممیکروفیجز فریکٹوز کی حوصلہ افزائی میں شامل ہیں۔گردوںسوزش (14، 15، 22)۔ دو بڑے میکروفیج فینوٹائپس موجود ہیں: ایک پرو سوزش (M1) فینوٹائپ جو گلائکولیسس پر انحصار کرتا ہے اور ایک سوزش مخالف/پرو-ریزولونگ (M2) فینوٹائپ جو آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن (64، 65) پر منحصر ہے۔ چونکہ میکروفیج Glut5 کو اپنی سطح پر ظاہر کرتے ہیں (66)، اور fructose macrophages کو تحریک دیتا ہے کہ وہ سوزش والی سائٹوکائنز (67, 68) کو جاری کرے، اس لیے فریکٹوز M1 میکروفیج کے لیے ایک مثالی ایندھن ہو سکتا ہے کیونکہ اس کی گلائکولائسز کو تحریک دینے کی صلاحیت ہے۔ اگرچہ متعدد مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ مائٹوکونڈریل سانس کی زنجیر سوزش والے M1 میکروفیجز میں بھی فعال ہے، یہ اے ٹی پی کی ترکیب (69) کو متحرک کرنے کے برخلاف متعدی بیکٹیریا کو مارنے کے لیے ری ایکٹو آکسیجن پرجاتیوں کو پیدا کرنے کے لیے کام کر سکتی ہے۔
اس کے برعکس، ایک حالیہ مطالعہ نے یہ ظاہر کیا ہے کہ آکسیڈیٹیو میٹابولزم، لیکن گلائکولائسز نہیں، آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کو مسدود کرنے کے بعد سے فریکٹوز کی حوصلہ افزائی کی سوزش میں میکروفیج ایکٹیویشن کا ایک اہم کردار ادا کرتا ہے، لیکن گلائکولائسز کی روک تھام نہیں، پروین 6f7 کی رہائی کو دباتا ہے۔ ایک اہم نتیجہ یہ تھا کہ فرکٹوز ٹی سی اے سائیکل کو چالو کرنے کے لئے گلوٹامین کی مقدار کو متحرک کرتا ہے، جس کے نتیجے میں انسانی مونوکیٹس اور ماؤس میکروفیجز میں سوزش والی سائٹوکائنز کی رہائی کے لیے ایم ٹی او آر سی 1 ایکٹیویشن ہوتا ہے۔ جب کہ فریکٹوز میٹابولزم ایکونیٹیز کو روکتا ہے، اور اس وجہ سے TCA سائیکل کو دباتا ہے، گلوٹامین میٹابولزم ایک-کیٹوگلوٹریٹ فراہم کرتا ہے جو اس مرحلے کو نظرانداز کر سکتا ہے جس سے آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن ہونے کا موقع ملتا ہے (70, 71)۔
ان حقائق کو دیکھتے ہوئے، میکروفیجز ممکنہ طور پر اپنے ایکٹیویشن کے لیے یا تو گلائکولیسس یا آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کا استعمال کرتے ہیں، اور میکروفیجز میٹابولک راستوں کو کس طرح منتخب کرتے ہیں اس کا قطعی طریقہ کار واضح نہیں ہے۔ ایک ممکنہ وضاحت یہ ہے کہ آکسیجن کی دستیابی ایک عامل ہے کیونکہ جب آکسیجن کا ارتکاز 1 سے کم ہو جاتا ہے تو سائٹوکوم سی آکسیڈیز کی سرگرمی کم ہو جاتی ہے۔{1}}mM (72)۔ اسی طرح، سیمبا وغیرہ۔ نے حال ہی میں میکروفیج ہجرت میں آکسیجن کے کردار کا بھی جائزہ لیا اور یہ ظاہر کیا کہ شدید ہائپوکسیا میں، گلائکولائسز غالب ہے جبکہ سائٹوکوم سی آکسیڈیز کی سرگرمی شدید طور پر مسدود ہے (73)۔ بدلے میں، سائٹوکوم سی سرگرمی آکسیجن کی دستیابی کے ساتھ آن ہو جاتی ہے، اور گلائکولائسز کو ایروبک حالت میں آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کے لیے مکمل طور پر تبدیل کر دیا جاتا ہے۔
ان مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ میکروفیجز اپنے ایکٹیویشن کے لیے گلائکولیسس یا آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن دونوں پر انحصار کرتے ہیں، اور میٹابولک راستوں کا انتخاب جزوی طور پر آکسیجن کی دستیابی پر منحصر ہو سکتا ہے۔ یہ امکان ہے کہ گلائکولیسس ایم 1 میکروفیج ایکٹیویشن کو ہائپوکسک حالت میں چلاتا ہے، جبکہ آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن کو ایروبک حالات میں استعمال کیا جاتا ہے (73)۔ ان مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ فریکٹوز میٹابولزم بھی آکسیجن کی دستیابی سے متاثر ہو سکتا ہے، تاکہ میکروفیج میں میٹابولک پاتھ وے کو چالو کرنے کا تعین فریکٹوز کی حراستی اور آکسیجن کی سطح دونوں سے ہو سکے۔
نتیجہہمارے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ فریکٹوز CKD میں کردار ادا کر سکتا ہے۔ یہ غذا سے غذائی فروکٹوز کی ضرورت سے زیادہ مقدار میں ثانوی طور پر ہوسکتا ہے۔ تاہم، یہ endogenous fructose کی پیداوار کا نتیجہ بھی ہو سکتا ہے۔انٹرارینلاسکیمیا یا گلوکوز کی اسمگلنگ میں اضافہ۔ آخر میں، ان راستوں کو دبانا ذیابیطس اور غیر ذیابیطس CKD دونوں میں SGLT2 inhibitors کے حفاظتی اثر کی وضاحت کر سکتا ہے۔
