نیورو پروٹیکشن کے اینڈوجینس میکانزم: حصہ 2 کو فروغ دینا یا نہ ہونا

3.3 "آج نہیں" اپوپٹوسس

اپوپٹوس ایک کیسپیس پر منحصر پروگرامڈ سیل ڈیتھ (PCD) ہے جو سیل پلازما میمبرین اور آرگنیلز [113] کی سالمیت کو برقرار رکھتا ہے۔ اس کی بے ضابطگی بہت سے کینسر اور نیوروڈیجنریٹیو یا سوزش کے پیتھالوجیز کی وجہ ہے۔

اپوپٹوس سیل کی موت کا ایک عام عمل ہے جو جانداروں کے توازن کو برقرار رکھنے، خراب شدہ خلیوں کو ہٹانے اور بافتوں کی صحت کو برقرار رکھنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ اپوپٹوسس بہت سی بیماریوں میں بھی کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔

یادداشت انسانی فزیالوجی اور نفسیات میں ایک بہت اہم تحقیقی شعبہ ہے جس میں ہمارا دماغ، اعصابی نظام اور نفسیاتی عمل شامل ہیں۔ ہماری یادداشت سیکھنے، سوچنے اور کام کرنے کی ہماری صلاحیت کا تعین کرتی ہے۔

مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ apoptosis یادداشت پر اہم اثر ڈالتا ہے، خاص طور پر بزرگوں میں۔ عمر رسیدہ افراد میں دماغی خلیے کے اپوپٹوس کی شرح نمایاں طور پر تیز ہوتی ہے، جو ان کی علمی صلاحیت، سیکھنے کی صلاحیت اور یادداشت میں کمی کا باعث بنتی ہے۔

تاہم، بہت سے محققین نے یہ بھی پایا ہے کہ کچھ طریقے دماغی خلیوں کی تخلیق نو اور نشوونما کو فروغ دے سکتے ہیں اور apoptosis کو روک سکتے ہیں۔ ان طریقوں میں مناسب ورزش اور خوراک، علاج حاصل کرنا، فعال طور پر تناؤ کا سامنا کرنا وغیرہ شامل ہیں۔

خلاصہ یہ کہ apoptosis اور میموری کے درمیان تعلق بہت قریبی ہے۔ مناسب طریقے دماغی خلیات کے اپوپٹوسس کو روک سکتے ہیں، دماغی خلیوں کی تخلیق نو اور نشوونما کو فروغ دے سکتے ہیں، اور یادداشت اور علمی صلاحیت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ آئیے اپنی صحت پر توجہ دیں، زندگی کا مثبت انداز میں سامنا کریں، اور زندگی کے تئیں صحت مند اور زیادہ مثبت رویہ رکھیں! یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ اس میں اینٹی آکسیڈنٹ، اینٹی سوزش اور عمر بڑھنے کے اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کے رد عمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح دماغی صحت کی حفاظت کرتا ہے۔ اعصابی نظام. اس کے علاوہ، Cistanche اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح عصبی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی موجودگی کو بھی روک سکتے ہیں۔

قلیل مدتی میموری کو بہتر بنانے کے لیے Know پر کلک کریں۔

Caspase-induceddeath ایک انتہائی کنٹرول شدہ عمل ہے جسے حتمی سیل کی موت کا سبب بننے کے لیے متعدد کھلاڑیوں کے مربوط عمل کی ضرورت ہوتی ہے [114]۔ Apoptosis جیسے موت کے نشانات Amyotrophiclateral sclerosis (ALS) چوہوں کے ماڈلز، AD، یا PD میں پائے جاتے ہیں، حالانکہ یہ واضح نہیں ہے کہ آیا یہ نیورونل انتقال کا حتمی عمل ہے [115]۔

ارتقاء کے دوران، خلیات نے اپنی موت کو غیر ضروری ہونے یا قبل از وقت پی سی ڈی سے بچنے کے لیے کئی میکانزم تیار کیے ہیں۔ خلیے صرف اس وقت موثر اپوپٹوٹک موت کو متحرک کرتے ہیں جب پرو یا اینٹی اپوپٹوسس مشینری کے درمیان توازن انہیں موت کی طرف دھکیلتا ہے۔

ہمارے ان ویوو ماڈلز کی بنیاد پر، ہم نے مشاہدہ کیا کہ RA inducesapoptotic راستے بلکہ اینٹی اپوپٹوٹک راستے اور ان کا توازن ایک متبادل اور نامعلوم موت کا باعث بنتا ہے جو کلاسیکی apoptosis نہیں ہے [2]۔

فیلڈ میں آخری اشاعتیں یہ بتاتی ہیں کہ کیسپیسس بھی سیل ڈیتھ کو فروغ دیے بغیر اعصابی نظام کو دوبارہ تشکیل دے کر کام کرتے ہیں [116]، اور ان کی سرگرمی ان کی ذیلی خلیاتی پوزیشن پر منحصر ہے۔ لہٰذا، کیسپیسز کی فعال شکلیں جو کہ نیوروڈیجینریٹیو ٹشوز میں پائی جاتی ہیں ان میں غیر موت سے متعلق ہونے والا ڈرول ہوسکتا ہے اور نیورون کی حتمی موت دوسرے مہلک میکانزم کے ذریعے ہوتی ہے۔

اپوپٹوسس کو اینٹی اپوپٹوٹک راستے سے روکا جا سکتا ہے، جو تین پروٹین خاندانوں کے ذریعے چلتے ہیں: FLICE- روکنے والے پروٹین، Bcl-2، اور Apoptosis Proteins (IAPs) کے روکنے والے۔ IAPs اسکیمیا ماڈل [27] میں نیورو پروٹیکشن لگاتے ہیں یا نوزائیدہ مراحل کے دوران MNsafter اعصابی چوٹ کی موت سے بچتے ہیں [28]۔ IAPs کو جوانی کے دوران axotomy کے بعد نیورونل موت کی رکاوٹ کے لئے ذمہ دار ہونے کی تجویز ہے [29]۔

اسی سمت میں، X-linked-IAP (XIAP) کی مترجم ترجمے کی ترمیم، جو کہ اس کے اینٹی caspase3 فنکشن کو روکتی ہے، کو PD روگجنن [117] میں معاون کے طور پر بیان کیا گیا ہے۔

اسکیمک پیشگی شرط، جو جزوی طور پر اسکیمیا کے نقصان دہ اثرات کو کم کرتی ہے، IAPs کے ذریعے کام کرتی ہے اور کیسپیس کیسکیڈ ایکٹیویشن [30] کے بعد خلیوں کو زندہ رہنے کے قابل بناتی ہے۔

IAP نوزائیدہ axotomy [28] کے بعد MNs پر گلیل سیل سے ماخوذ نیوروٹروفک فیکٹر (GDNF) کے بقا کے حامی اثر میں بھی ثالثی کرتا ہے۔ دوسرے مالیکیولر راستے جو پرو اپوپٹوٹک پروٹینوں کو ماڈیول کرکے سیل کی موت سے بچتے ہیں وہ ایکسٹرا سیلولر سگنل ریگولیٹڈ کنیز (ERK) اور AKT ہیں۔

اس لحاظ سے، اے کے ٹی کے راستے کو اپوپٹوسس کو روک کر بقا کے حامی کھلاڑی کے طور پر بیان کیا گیا ہے [31]۔ AKT اپوپٹوسس انڈیسر p53 کو اس کے انحطاط کو فروغ دے کر روکتا ہے اور اس وجہ سے اس کی اپوپٹوٹک صلاحیتوں کو روکتا ہے [32–34]۔

بصورت دیگر، کیسپیسز AKT کو اس کے درار سے روک سکتے ہیں، جو کہ خلیے کی بقا اور موت کی ایک عمدہ ترمیم کی نشاندہی کرتا ہے [118]۔ دوسری طرف، AKT کی سرگرمی فورک ہیڈ باکس پروٹین O(FOXO) ٹرانسکرپشن عوامل کو فاسفوریلیٹ کرتی ہے۔ ان کا تعلق اپوپٹوسس [119] سے ہے اور خلیوں کی بقا میں ان کی تبدیلی کے نتائج [35]۔

FOXOs کا AKT پر منحصر فاسفوریلیشن نیوکلئس میں داخل ہونے سے گریز کرتا ہے، پرو اپوپٹوٹک جینوں کی شمولیت کو روکتا ہے جیسے Bcl-2-معاملہ کرنے والا ثالث سیل ڈیتھ (BIM) یا Bcl-2 انیس کلوڈالٹن-انٹریکٹنگ پروٹین۔ 3 (Bnip3) [119–121]۔

دوسری طرف، FOXO کے بعد کی تبدیلیاں سیل کے اندر ان کے ٹرانسکرپشن نیٹ ورک کو ٹھیک کرتی ہیں، جو اسے apoptosis [54,121–123] کی بجائے آٹوفیجی انڈکشن کی طرف لے جاتی ہیں۔

لہذا، FOXO خاندان کی مخصوص ماڈیولیشن apoptosis [54,124] کو روک کر نیورونل بقا کو فروغ دینے کے لیے ایک نیا راستہ ہے۔ آخر میں، NMDA-dependentanti-apoptotic جینز کی اپ گریجشن [125,126] کے ذریعے نیورونل سرگرمی بھی اینٹی اپوپٹوسس کو فروغ دینے والا ہے۔

ان میں سے کچھ اپریگولیٹڈ جینز مائٹوکونڈریا کو تناؤ کے خلاف زیادہ مزاحم بننے دیتے ہیں [126]، جس سے خلیے کو توہین سے بچنے میں مدد ملتی ہے۔

3.4 اینٹی انوکیز کے ذریعہ دوبارہ منسلک کرنا

خلیے اور ایکسٹرا سیلولر میٹرکس (ECM) کے درمیان تعامل بافتوں کے اندر اس کے درست فنکشنل انضمام کے لیے ضروری ہے۔ جب اس کراسسٹالک کو ٹال دیا جاتا ہے، تو سیل PCD کے ذریعے مر جاتا ہے جسے anoikis کہا جاتا ہے، جو apoptosis کے ساتھ راستے بانٹتا ہے۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ اندرونی اینوکیس پروگراموں کی خرابی ٹیومر خلیوں کو مہلکیت فراہم کرتی ہے، جس سے انہیں بچنے کے لیے کافی سیلولر لچک ملتی ہے اور وہ مرے بغیر دوسرے ٹشوز سے دوبارہ جڑ جاتے ہیں [127,128]۔

ان تعاملات کے اہم اثرات انٹیگرین پروٹینز ہیں، جو اور ذیلی یونٹس کے امتزاج سے بنتے ہیں۔ یہ امتزاج لیگنڈ کی خصوصیت اور انٹرا سیلولر سگنلنگ کا تعین کرے گا۔ ای سی ایم سگنلز انٹیگرینز کے ذریعے نیوران میں منتقل ہوتے ہیں، جو کہ خلیے کی شکل، بقا، حرکت، پھیلاؤ، نشوونما، نیورونل کنیکٹیوٹی، اور synaptic پلاسٹکٹی [129] کے لیے ضروری ہیں۔

انٹیگرینز نمو کے عوامل کی انٹرا سیلولر سگنلنگ کے لیے بھی اہم ہیں [130]، جو کہ موت کے حامی میکانزم کو روک کر نیورونل سروائیول کے معروف ماڈیولر ہیں۔

1 انٹیگرین سبونائٹ سیل-ECMinteraction کے لیے ضروری ہے، اور اس کی رکاوٹ anoikis [36] اور neuronal apoptosis [131] کو متحرک کرنے کے لیے کافی ہے۔ اس کے علاوہ، اس subunit کی انٹرا سیلولر سگنلنگ کا تعلق ریٹینل گینگلیون سیلز [132] کی بقا سے ہے، اور ان کے نقائص neurodegenerative عوارض میں موجود ہیں [133]۔

بہر حال، خلیات نے موت کا مقابلہ کرنے کے لیے اینٹی anoikis سبروٹینز تیار کی ہیں، جن کی شروعات ٹائروسین کنیز، چھوٹے GTPases [128]، NF-κB [134]، PI3K/AKT، پروٹونکوجین ٹائروسین-پروٹین کناز (Src) یا ERK محور، اور آٹوفجی [135,136]۔

NF-κB اینٹی اپوپٹوٹک پروٹین جیسے Bcl-2 اور IAP1 [135] کو متحرک کرکے اینٹی anoikis کو موڈیلیٹ کرتا ہے، اس دوران، خلیات کی بقا میں PI3K/AKT کا کردار وسیع پیمانے پر دستاویزی ہے اور مختلف خلیوں کی بقا میں تعاون کرتا ہے [36,37] . ای سی ایم لاتعلقی آٹوفجی کو بھی آمادہ کرتی ہے، جو ایک خود حفاظتی طریقہ کار ہے جو اپوپٹوس کو بائی پاس کرتا ہے [135]۔ شواہد کے یہ ٹکڑے خود حفاظتی میکانزم کے درمیان ایک بار پھر ایک پیچیدہ نیٹ ورک کی تجویز کرتے ہیں۔ انوکیس ٹی بی آئی کے بعد نیورونل موت میں بھی موجود ہے جس کی وجہ میٹرکس میٹالوپروٹینیس (ایم ایم پی) میں اضافہ ہے جو ای سی ایم پروٹین کو تباہ کرتا ہے [137]۔

ایم ایم پی کے اظہار اور سطحوں کو نیوروٹروما کے بعد تبدیل کیا جاتا ہے، اور ان کے محوری انحطاط، گلیل اسکارفارمیشن، اور سینیپٹک ریموڈلنگ میں مختلف کردار ہوتے ہیں۔ نیورونل بقا کے بارے میں، ایم ایم پی 9 کی روک تھام دماغی اسکیمیا میں حفاظتی اثرات لامینین انحطاط میں کمی کے ذریعے ظاہر کرتی ہے [38]۔

حالیہ مطالعات میں بتایا گیا ہے کہ MMP9 کی روک تھام موٹر یونٹ میں ALS چوہوں کے ماڈل [39,40] اور AD ماڈلز [41] میں حفاظتی اثرات رکھتی ہے۔ لہذا، مخصوص MMPs کو روکنے کے علاج بالواسطہ طور پر اینٹی اینوکیز پروگرام کو نیوران کے اندر برقرار رکھیں گے جو اس کی بقا میں سہولت فراہم کرتے ہیں۔

3.5 سائٹوسکلٹن اور موٹر ٹرانسپورٹرز

نیورونل سائٹوسکلٹن تین مختلف ساختی کمپلیکس پر مشتمل ہے: مائیکرو ٹیوبولس (MTs)، انٹرمیڈیٹ فلیمینٹس (IF)، اور ایکٹین مائیکرو فیلامینٹس۔ ان کے مختلف خلیاتی افعال ہوتے ہیں: MT نیورائٹ اور ڈینڈرائٹ ڈائنامکس کو منظم کرتا ہے [139]، ایکٹین سیل مورفولوجی کا انچارج ہے [140]، اور IF میکانکی اور استحکام کو سائٹوسکلٹن کی ساخت میں چلاتا ہے [141]۔

ساختی کمپلیکس میں نقائص نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں، پیریفرل نیوروپیتھیز، اور synaptic dysfunction میں دیکھے جاتے ہیں، اور ریڑھ کی ہڈی کے بالغ ہونے کا باعث بنتے ہیں [141-146]۔

MTs کا متحرک ایک انتہائی کنٹرول شدہ عمل ہے، اور اس کا عدم توازن نیوران کی بقا یا ایکسون کی کارکردگی [142] کے لیے تباہ کن نتائج کا باعث بن سکتا ہے، جب کہ اس کا استحکام نیورونل موت کو روکتا ہے [147] اور مرکزی اعصابی نظام میں محوری نمو کو تیز کرتا ہے [148]۔

مزید تفصیل میں، سائٹوسکیلیٹل ڈھانچے ریلوے ہیں، جبکہ تھیکائنسین اور ڈائنین موٹر پروٹین وہ ٹرینیں ہیں جو بالترتیب اینٹروگریڈ یا ریٹروگریڈ ٹرانسپورٹ کے ذریعے کارگو کو منتقل کرتی ہیں۔ لہذا، نیوران کی بقا کے لیے موٹر کمپلیکس بھی ضروری ہیں۔

کائنسین خاندان کائنسین-1 (تاریخی طور پر KIF5c کا نام دیا گیا ہے) اور کائنسین-3 (KIF1A, KIF1B، اور KIF1B ) ممبران [149] سے تشکیل پاتا ہے۔ KIF5c MNs [150] میں افزودہ ہے، اور اس کا جینیاتی خاتمہ MN بیماریوں اور فالج [149,151] سے منسلک ہے۔

یہ حال ہی میں ALS [152] کے روگجنن میں مضمر ہے۔ MTs کے ساتھ اس کے تعامل کی خرابی محوری تنزلی اور اس کے نتیجے میں نیورونل موت کا باعث بنتی ہے [153]۔

KIF5c میں خلل مائٹوکونڈریل ڈائنامکس کی خرابیوں کا باعث بنتا ہے، جس کے نتیجے میں محرکات پر منحصر نیورونل بقا یا موت واقع ہوتی ہے۔ مزید برآں، KIF5c مائٹوکونڈریل فنکشن کو ٹھیک کرتا ہے، سیلولر ہیلتھ میں تبدیل ہوتا ہے (نیچے دیکھیں، سیکشن 3.6۔) [42]، اور اس کی ماڈیولیشن نیورو پروٹیکشن کو فروغ دے سکتی ہے۔ پروٹین کے مجموعے، جیسے کہ amyloid-، KIF5a کے استحکام پر نقصان دہ اثر ڈالتے ہیں، جس کی وجہ سے مائٹوکونڈریل حرکت اور افعال خراب ہوتے ہیں [154]۔

ریٹروگریڈ پروٹین بھی نیورو پروٹیکشن کا کام کرتے ہیں۔ یہ ڈائنائنز ہیں اور مختلف پروٹینوں کے ذریعے بننے والے ملٹی پروٹین کمپلیکس ہیں، جس میں p150 گلو (ڈائنیکٹین 1/DCNT1) سب سے زیادہ پرچر ذیلی یونٹ ہیں۔

ایک غیر فعال ڈائنیکٹین سبونائٹ 1 (DCTN1) کو ALS چوہوں کے ماڈل کے طور پر استعمال کیا گیا ہے، اور اس کی تبدیلی ایک خراب محوری نقل و حمل کا سبب بنتی ہے جو چوہوں میں ALS نما فینوٹائپ کی طرف لے جاتی ہے [155,156]۔

KO چوہے عمر پر منحصر MNdeath دکھاتے ہیں، جس کے ساتھ آٹوفیجی بلاکیج ہوتا ہے [157]۔ ڈی سی ٹی این 1 کا نیورونل باڈی کے اندر آٹوفیجک ویکیول ٹرانسپورٹ میں واضح کردار ہے، اور اس کی خلل ڈسٹل ایکسونز میں سمفیزوم جمع ہونے کا سبب بنتی ہے، جس سے AD جیسا فینوٹائپ ہوتا ہے [158]۔

ڈائنیناڈیپٹر راب-انٹریکٹنگ لائسوسومل پروٹین (RILP) آٹوفاگوسومی بائیوجنسیس اور نقل و حمل میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے، اور اس کی روک تھام آٹوفیجک عمل کے جمع ہونے کا سبب بنتی ہے [44]۔ مجموعی طور پر، یہ دیکھا گیا ہے کہ MT dysfunction کے ساتھ مل کر کائنسین اور lysosomal کی مقامی سطح پر اثر انداز ہوتا ہے۔ dysfunction، جو AD [159] میں آٹوفاگوسوم جمع اور presynaptic dystrophy کو اکساتا ہے۔

DCTN1 inosteoclast کا زیادہ اظہار apoptotic موت کو روکتا ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ موٹر پروٹین کا بھی سیلولر کی موت سے بچنے میں ایک کردار ہوتا ہے جو خلیے کی دیگر اقسام اور بافتوں میں ہوتا ہے [43]۔ خلاصہ یہ ہے کہ محوری نقل و حمل میں کمی بہت سی نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں اور اعصابی نظام کی چوٹ کے بعد موجود ہے۔ اس خرابی کے نتیجے میں ایم ٹی سٹرکچر اور/یا مالیکیولر موٹرز میں تبدیلیاں آئیں گی جو محوری نقل و حمل کے لیے درکار ہیں [5]۔

نیوران کے معمول کے کام کے لیے مناسب محوری نقل و حمل اہم ہے، اور اس عمل میں خرابیاں نیورونل کی موت میں معاون ہیں۔ سیل کی ٹرانسپورٹ مشینری کو بڑھانا، یا تو cytoskeleton کو مستحکم کر کے یا موٹر پروٹین کی سطح/سرگرمی کو بڑھا کر، نیورون کے اندر درست آٹوفیجی فلوکس کو دوبارہ قائم کر کے نیورو پروٹیکٹو ہونے کا مظاہرہ کیا گیا ہے [5]۔

3.6۔ مائٹوکونڈریل ویل فنکشن

نیوران کا کام توانائی اور کیلشیم (Ca2+) توازن پر منحصر ہے، اس لیے مائٹوکونڈریا کی کارکردگی ان کے لیے اہم ہے۔ مائٹوکونڈریا جامد آرگنیلز نہیں ہیں۔ وہ سیل کے اندر شکل، سائز، نمبر، یا لوکلائزیشن کو تبدیل کرتے ہیں اور سیلولر ڈیمانڈ کو اپنانے کے لیے فیوژن کے ذریعے فیوز یا تقسیم کر سکتے ہیں۔

وہ الیکٹران ٹرانسپورٹ چین (ETC) کے ذریعے ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ سائیکل (TCA) اور آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن (OXPHOS) کے ذریعے توانائی پیدا کرتے ہیں۔ OXPHOS ایکٹیویشن ROS کی طرف لے جائے گا، جس کے افعال کی ایک وسیع رینج ہے (تفرق، آٹوفیجی، مدافعتی ردعمل) جسمانی طور پر۔ سطحیں [160] اور محوری تخلیق نو [60]۔

بہر حال، سپرا فزیولوجیکل سطحوں پر، ROS نقصان دہ ہیں کیونکہ وہ لپڈس، ڈی این اے اور پروٹین کو نقصان پہنچاتے ہیں۔

یہ تبدیلیاں نیوروڈیجینریٹو بیماریوں، SCI، اور TBI سے منسلک ہیں۔ مائٹوکونڈریا نیورونل بقا کے بنیادی ریگولیٹر کے طور پر بھی کام کرتا ہے اور ان راستوں میں ان کی شمولیت کے ذریعے جو نیورونل موت کو ماڈیول کرتے ہیں۔

For more information:1950477648nn@gmail.com