نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے روگجنن کے بارے میں بصیرت: مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن اور آکسیڈیٹیو تناؤ پر فوکس حصہ 2

مترجم کے بعد کی متعدد ترمیمات مائٹوکونڈریل حرکیات کو بھی منظم کرتی ہیں۔ Drp1phosphorylation فاسفوریلیشن سائٹ [100,101] کے لحاظ سے فیوژن یا فیوژن کو متحرک کر سکتا ہے۔

نیورو سائنس کی مسلسل ترقی کے ساتھ، زیادہ سے زیادہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ مائٹوکونڈریل ڈائنامکس اور میموری کے درمیان گہرا تعلق ہے، جس کا مثبت اور ترقی پسند معنی ہے۔

Mitochondria خلیات میں ایک اہم عضو ہے، جس کے دو اہم کام ہیں: ایک خلیات کو توانائی فراہم کرنا، اور دوسرا سیل کی نشوونما اور زندگی کی سرگرمیوں کو منظم کرنا۔ مائٹوکونڈریا کا کام نہ صرف خلیوں کی صحت سے متعلق ہے بلکہ انسانی جسم کی جسمانی صحت سے بھی گہرا تعلق ہے۔ انسانی یادداشت ان میں سے ایک ہے۔

مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ انسانی دماغ میں، مائٹوکونڈریل ڈائنامکس میں بہت سی تبدیلیاں واقع ہوئی ہیں، جیسے کہ مائٹوکونڈریل کثافت، مائٹوکونڈریل ہجرت، اور مائٹوکونڈریل ری جنریشن۔ ان تبدیلیوں کا تعلق نہ صرف دماغ کے نیوران کی صحت سے ہے بلکہ دماغی یادداشت کی بہتری سے بھی گہرا تعلق ہے۔

خاص طور پر، مائٹوکونڈریل ڈائنامکس دماغی نیوران کے درمیان معلومات کی ترسیل کو فروغ دے سکتی ہے، اس طرح یادداشت اور سیکھنے کی تشکیل، استحکام اور تجدید کو فروغ دیتی ہے۔ اس کے علاوہ، انتہائی کھیل اور دیگر قسم کے کھیل مائٹوکونڈریل کثافت میں اضافے کو فروغ دے سکتے ہیں، اس طرح دماغ کی یادداشت اور علمی صلاحیت میں اضافہ ہوتا ہے۔

لہٰذا، ہمیں کچھ سرگرمیوں میں بڑھ چڑھ کر حصہ لینا چاہیے جو جسمانی صحت کے لیے فائدہ مند ہوں، جیسے کہ ورزش، تندرستی، کھانے کی اچھی عادتیں پیدا کرنا، وغیرہ، تاکہ مائٹوکونڈریل ڈائنامکس کی نشوونما کو فروغ دیا جا سکے اور یادداشت اور ادراک کی صلاحیت کو بڑھایا جا سکے۔ ایک ہی وقت میں، ہمیں آرام پر بھی توجہ دینا چاہئے، تناؤ کو کم کرنا چاہئے، اچھی صحت کو برقرار رکھنا چاہئے، اور اس طرح مستقبل کی زندگی کا فعال طور پر علاج کرنا چاہئے۔

خلاصہ یہ کہ مائٹوکونڈریل ڈائنامکس اور میموری کے درمیان گہرا تعلق ہے۔ ایک فعال طرز زندگی اور صحت مند عادات مائٹوکونڈریل حرکیات کی نشوونما کے لیے فائدہ مند ہیں، اس طرح دماغ کی یادداشت اور ادراک کی صلاحیت میں بہتری آتی ہے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche میں یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنایا جا سکتا ہے کیونکہ Cistanche میں اینٹی آکسیڈینٹ، اینٹی سوزش اور عمر بڑھنے کے اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیٹیو اور سوزش کے ردعمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح دماغی صحت کی حفاظت کرتے ہیں۔ اعصابی نظام. اس کے علاوہ، Cistanche اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح عصبی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی موجودگی کو بھی روک سکتے ہیں۔

دماغی افعال کو بہتر بنانے کے طریقے جاننے پر کلک کریں۔

MFF کی فاسفوریلیشن Drp1 کی بھرتی، اور اس کے نتیجے میں mitochondrial fission [102] میں اضافہ کرتی ہے، جب کہ acetylated Mfn1 کی ہر جگہ اس کے پروٹیزومل انحطاط کو فروغ دیتا ہے [103]؛ ERK کے ذریعہ Mfn1 کا فاسفوریلیشن مائٹوکونڈریل فیوژن کو روکتا ہے، apoptosis کو فروغ دیتا ہے [104]۔

مخصوص غذائیت کی ریاستیں بھی بالواسطہ طور پر ان دو عملوں کے درمیان توازن کو منظم کرتی ہیں۔ جب کہ فاقہ کشی کی وجہ سے آپس میں جڑے ہوئے اور لمبے لمبے مائٹوکونڈریا ہوتے ہیں، ایک غذائیت سے بھرپور ماحول کے ساتھ بکھرے ہوئے مائٹوکونڈریا [105,106] ہوتے ہیں۔

3.4 آٹوفجی

آٹوفیجی پروٹین سنتھیسز اور کلیئرنس، آرگنیل بائیوجنسیس، اور انحطاط کے درمیان توازن برقرار رکھنے کے لیے ایک اور ضروری قدم ہے، جس سے سیلولر ہیلتھ کو فروغ ملتا ہے [107]۔ انحطاط والے ٹولیسومز کے لیے ہدف شدہ کارگو کو کس طرح پہنچایا جاتا ہے اس کی بنیاد پر، آٹوفجی کو [107,108] میں درجہ بندی کیا جا سکتا ہے:

- میکروآوٹوفگی، جس میں آٹوفاگوسوم، ایک دوہری جھلی والا ویسیکل، بنتا ہے، اور لائزوزوم کے ساتھ فیوز ہوتا ہے جس کے بعد ان کے مواد کو لائسوزوم کے تیزابی ہائیڈرولیسس کے ذریعے کم کیا جاتا ہے۔

- Microautophagy، ایک ایسا عمل جس کے دوران lysosomes مختلف سائٹوسولک مرکبات کے گرد لپیٹ جاتے ہیں جو جھلی کے داخل ہونے کے بعد انحطاط پذیر ہوتے ہیں [109]؛

- چیپیرون ثالثی آٹوفجی، ایک ایسا عمل جس کے دوران چیپیرونز لائسوسومل جھلی پر خراب پروٹینز اور ریسیپٹرز سے منسلک ہوتے ہیں، جس کے بعد پروٹین کو انحطاط کے لیے لائوسووم میں منتقل کیا جاتا ہے [110]۔

تباہ شدہ مائٹوکونڈریا کے لیے آٹوفیجی کو مائٹو فیگی بھی کہا جاتا ہے۔ پہلا سٹیپن مائٹوفگی انیشیشن ایک الگ تھلگ جھلی کی تشکیل ہے، آٹوفاگوسوم، جسے MAMs، ER کی جھلیوں، یا پلازما جھلی [111,112] سے اخذ کیا جاتا ہے، جس کے بعد پری انیشیشن کمپلیکس کو چالو کیا جاتا ہے، جس میں ULK1 (Unc1) ہوتا ہے۔ 4} جیسے کناز 1، اے ٹی جی 13 اور 101 (آٹوفیجی سے متعلق پروٹین)، اور ایف آئی پی 200 (فوکل اڈیشن کناز فیملی انٹرایکٹنگ پارٹنر 200) beclin1، Atg 14، autophagy، اور beclin 1 ریگولیٹر (AMBRA1) کے ساتھ ساتھ vascular پروٹین کی چھانٹی 34 اور 15 (Vps 34 اور 15) فاسفیٹائلینوسیٹول3-فاسفیٹ (PI3P) پیدا کرنے کے لیے۔

Pi3P کو ابتدائی کمپلیکس کے نام سے بھی جانا جاتا ہے [114]۔ ایکٹیویشن کے بعد، دونوں کمپلیکس فیگوفور کے نیوکلیشن سائٹ پر منتقل ہوتے ہیں [108]۔ PI3P کو پہچانا جاتا ہے اور دوسرے IM-لوکیٹڈ پروٹینوں کے ساتھ تعامل کرتا ہے، جیسے کہ WD ریپیٹ پروٹین فاسفینوسائٹائڈ (WIPI) اور FYVE ڈومین پر مشتمل پروٹین کے ساتھ تعامل کرتا ہے [115] اور FAgophore پر Atgs کے جوڑ کی ایک سیریز کی طرف لے جاتا ہے، جس کا نتیجہ pro-LC3 کے کلیویج پر ہوتا ہے۔ (روشنی کا سلسلہ 3) Atg4 سے LC3-I میں، مزید فاسفیٹائیڈیلتھانولامین سے ایل سی3-II میں تبدیل، اور تنہائی جھلی کی لمبائی اور بند ہونے کا باعث بنتا ہے [116,117]۔

Υaminobutiric ایسڈ کی قسم A-رسیپٹر سے وابستہ پروٹین (GABARAP) اور GABARAP-like1 پروٹین (GABARAPL1) کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ آٹوفاگوسوم ایکسپینشن [118] میں LC3 کے ساتھ ملتے جلتے کردار ادا کرتے ہیں۔

سگنلنگ پروٹین ایم ٹی او آر (ریپامائسن کا ممالیہ ٹارگٹ) آٹوفجی کو مضبوطی سے تبدیل کرتا ہے۔ ایم ٹی او آر کی روک تھام، جیسا کہ فاقہ کشی میں ہوتا ہے، ڈیفاسفوریلیٹس اور Atg13 کو متحرک کرتا ہے، مائٹوفگی کے عمل کو بھڑکاتا ہے [119]۔

جب نشوونما کے عوامل اور سیلولر غذائی اجزاء وافر ہوتے ہیں، تو ایم ٹی او آر فاسفوریلیٹس Atg 13، اس کے ULK1 کے پابند ہونے اور FIP200 [107] کی بھرتی کو روکتا ہے۔ لیسوسومز میں آٹوفاگوسوم کا فیوژن راب 7 اور ایل اے ایم پی-2، ایک لائسوسومل ٹرانس میمبرن پروٹین [120,121] کے ذریعہ ثالثی کرتا ہے۔ فیوژن کے بعد، lysosomalenzymes، بنیادی طور پر cathepsins، autophagosomal مواد کو کم کر دیتے ہیں [122]۔

غیر رسیپٹر ثالثی مائٹوفگی میں، مائٹوفگی انڈکشن کا عمل PTEN-حوصلہ افزائی کناز 1 (PINK1) کو چالو کرتا ہے، جو OMM پر جمع ہوتا ہے اور پارکن [123,124] کو بھرتی اور فاسفوریلیٹ کرتا ہے۔ پارکن او ایم ایم پر جمع ہوتا ہے اور او ایم ایم پروٹینز کو عام کرتا ہے، جس کی وجہ سے PINK1 کی بڑھتی ہوئی سرگرمی اور پارکن کی مزید بھرتی ہوتی ہے [113]۔

پارکن کے ذریعہ عام ہونے والے پروٹینوں میں وولٹیج پر منحصر اینون چینلز 1 (VDAC1)، Mfn1، اور Mfn2، نیز TOM20 (بیرونی مائٹوکونڈریل جھلی 20 کا ٹرانسلوکیس) شامل ہیں، جو مائٹوکونڈریل فیوژن کو کنٹرول کرتے ہیں۔

Mfn1/2 کا ہر جگہ ہونا فیوژن کے عمل کو روک دے گا اور چھوٹے اور خراب مائٹوکونڈریا کو الگ تھلگ کرنے کی اجازت دے گا [125]۔

ہر جگہ موجود پروٹین آٹوفجی اڈاپٹر پروٹینز کو بھرتی کرتے ہیں، جیسے کہ OPTN (optineurin)، NBR1 (ہمسایہ BRCA1)، TAX1BP1 (Tax-1 بائنڈنگ پروٹین)، NDP52 (نیوکلیئر ڈاٹ پروٹین52)، یا sequestosome-1، جو بات چیت کرتے ہیں۔ آٹوفاگوزوم پروٹین جیسے GABARAP orLC3 کے ذریعے LC3 انٹرایکٹنگ ریجنز (LIR) کے ساتھ آٹوفاگوزوم کی تشکیل اور lysosomes کے ساتھ فیوژن میں ثالثی کرنے کے لیے [126,127]۔ شکل 2 اسکیمیٹک طور پر مائٹوفگی کے عمل کو ظاہر کرتی ہے۔

تصویر 2. مائٹوفگی کا اسکیمیٹک خاکہ۔ مائٹوفگی انڈکشن کا عمل PINK1 کو چالو کرتا ہے، جو OMM پر جمع ہوتا ہے اور پارکن کو بھرتی اور فاسفوریلیٹ کرتا ہے۔

مؤخر الذکر او ایم ایم پروٹین، جیسے مائٹوفوسینز 1 اور 2 (Mfn)، وولٹیج پر منحصر اینون چینلز 1 (VDAC1)، اور TOM20 (بیرونی مائٹوکونڈریل جھلی 20 کا ٹرانسلوکیس) کو ہر جگہ بناتا ہے۔

آٹوفاگوسم کی تشکیل پری انیشیشن کمپلیکس کے ایکٹیویشن کے ساتھ شروع ہوتی ہے، جس میں ULK1 (Unc-51-جیسے kinase 1)، Atg 13 اور101 (autophagy سے متعلق پروٹین)، اور FIP200 (فوکل ایڈیشن کناز فیملی انٹرایکٹنگ پارٹنر 200) پر مشتمل ہوتا ہے، اور اس کے ساتھ جاری رہتا ہے۔ کلاس III phosphatidylinositide 3-kinase (PI3K), beclin1, Atg 14,AMBA1 (autophagy اور beclin 1 ریگولیٹر)، اور Vps 34 اور 15 (عروقی پروٹین کی چھانٹی) کی بھرتی، جس کے نتیجے میں phosphatidylinositol کی پیداوار ہوتی ہے}{17} فاسفیٹ (PI3P)

ہر جگہ پروٹین ریکروٹو فیگی اڈاپٹر پروٹین، جیسے پڑوسی BRCA1 جین (NBR1)، آپٹینیورین (OPTN)، ٹیکس-1بائنڈنگ پروٹین (TAX1BP1)، نیوکلیئر ڈاٹ پروٹین 52 (NDP52)، یا sequestosome-1، جو آٹوفاگوسم پروٹینز جیسے GABARAP یا LC3 کے ساتھ تعامل کرتے ہیں تاکہ آٹوفاگوزوم کی تشکیل میں ثالثی کی جاسکے۔ لائزوزوم کے ساتھ آٹوفاگوسوم کا فیوژن LC3، Rab7، LRRK2، اور LAMP-2 (متن دیکھیں) کے ذریعے ثالثی کیا جاتا ہے۔

تاہم، mitophagy کے پارکن سے آزاد راستے بھی موجود ہیں [113]، جیسے کہ ریسیپٹر ثالثی مائٹوفگی۔ ریسیپٹر میڈیٹیڈمیٹوفجی میں شامل سب سے زیادہ مطالعہ شدہ پروٹین AMBRA1، FUNDC1 (FUN14 ڈومین پر مشتمل پروٹین 1)، NIX (Nip3-likeprotein)، اور BNIP3 ہیں، جو OMM پر واقع ہیں، ساتھ ہی ساتھ cardiolipin اور prohibitin 2 (PHB2) IMM [113] پر۔

یہ ریسیپٹرز پارکن سے آزادانہ انداز میں LC3 سے منسلک ہو سکتے ہیں [128] اور مائٹوفجی کو آمادہ کر سکتے ہیں۔ ان کی نقل کو مختلف حالات میں چالو کیا جا سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، BNIP3 اور NIX کی نقل ہائپوکسیا کے ذریعے hypoxia-induciblefactor 1 alpha (HIF1 ) [129] کے ذریعے چالو ہوتی ہے، جو کہ فاسفوریلیشن کے بعد LC3 [130] کے لیے ایک اعلی پابند تعلق رکھتا ہے۔ ہائپوکسیا کے ذریعہ FUNDC1 کی ڈیفاسفوریلیشن اس کے LC3 [131] کے پابند ہونے میں سہولت فراہم کرتی ہے۔

حالیہ برسوں میں، محققین نے دکھایا ہے کہ مائٹوکونڈریا کو خلیوں سے نکالا جا سکتا ہے اور پڑوسی خلیوں کے ذریعے اینڈوسیٹوسس یا فاگوسائٹوسس کے ذریعے لیا جا سکتا ہے، جہاں وہ بالآخر مائٹوفجی سے گزرتے ہیں، ایک رجحان جسے ٹرانس سیلولر مائٹوفگی کہا جاتا ہے [113,132]۔

یہ سمجھنا مناسب ہے کہ ڈینڈرائٹس اوریکسنز سے مائٹوکونڈریا کو سیل سوما میں واپس منتقل کرنا توانائی کے لحاظ سے ناگوار ہوگا، یہی وجہ ہے کہ نیوران مائٹوکونڈریا ایٹسی نیپس کو گلیل سیلز [133] کے ذریعے انحطاط کے لیے چھوڑتے ہیں۔

بدلے میں، گلیل خلیے مائٹوکونڈریا کو نیوران میں منتقل کر سکتے ہیں اور مؤخر الذکر کو ہائپوکسیا اور توانائی کی ناکامی سے بچا سکتے ہیں [134]۔ مائٹوکونڈریل منتقلی کے درست راستے ابھی بھی چھان بین کر رہے ہیں، لیکن کچھ مطالعات نے مائٹوکونڈریا کو سائٹوسکیلیٹل موٹر پروٹین سے جوڑنے والے پروٹین کے لیے ایک اہم کردار تجویز کیا ہے، یعنی MIRO1 [135] جب کہ دیگر نے ایسٹروسائٹک GFAP (گلیئل ایسڈک فبریلری پروٹین) اور نیورونل UCP2 پروٹین کی شمولیت ظاہر کی ہے۔ 1992 [137] میں تباہ شدہ مائٹوکونڈریا کو ٹھکانے لگانے کے ایک اور طریقے کی نشاندہی کی گئی ہے اور اسے mitoptosis کا نام دیا گیا ہے۔

یہ ایم پی ٹی پی کو کھولے بغیر اور اپوپٹوسس [113] کو بھڑکانے کے بغیر خلیوں کو مائٹوکونڈریا کو کم کرنے کے قابل بناتا ہے۔ مائٹوکونڈریل میمبرین ڈیپولرائزیشن، مائٹوکونڈریل ڈی این اے (ایم ٹی ڈی این اے) کو پہنچنے والے نقصان اور آر او ایس [113] کے ذریعہ مائٹوپٹوسس کو چالو کیا جاتا ہے۔

مائٹوپٹوسس کے صحیح طریقہ کار کو مزید مطالعہ کی ضرورت ہے، لیکن کئی حالات بیان کیے گئے ہیں، جیسے کرسٹے کی سوجن اور ٹکڑے ٹکڑے ہو جانا جس کے بعد OMM [138] کے پھٹنے کے ذریعے کرسٹے کے ٹکڑوں کا سائٹوپلاسمک اخراج، یا OMM کے ساتھ IMM کے ہم آہنگی کے ذریعے کرسٹے کا بگاڑ۔ [138]۔

ROS آٹوفجی اور مائٹوفگی کے ضابطے میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ ایک راستہ، جس کا اوپر ذکر کیا گیا ہے، ایم ٹی او آر پاتھ وے ہے۔ امینو ایسڈ سے بھرپور ماحول ایم ٹی او آر کمپلیکس 1 (ایم ٹی او آر سی 1) کو لائسوسومل سطح پر منتقل کرتا ہے، جہاں یہ ریبینڈ کے ساتھ تعامل کرتا ہے ایم ٹی او آر [139] کو چالو کرتا ہے، جب کہ فاقہ کشی میں ایم ٹی او آر ایل سی 3 کے ساتھ جمع ہوتا ہے اور آوٹوفجی [140] شروع کرتا ہے۔

اس بات پر غور کرتے ہوئے کہ ایم ٹی او آر آکسیکرن اس کی سرگرمی کو روکتا ہے، یہ بہت امکان ہے کہ آر او ایس اس قدم کو منظم کرتا ہے [141]۔ مزید برآں، نائٹرک آکسائیڈ کے ذریعے IκB kinase اور JNK1 کی S-nitrosation ان کی سرگرمی کو روکتی ہے، جو کہ نتیجے میں، ایم ٹی او آر کو غیر فعال ہونے اور بیکلن-بی سی ایل-2 کمپلیکس سے بیکلن کے اخراج کو روکتا ہے [93,142]۔

ایک اور راستہ بیکلن-1-کلاس III PI3K کمپلیکس ہے، جس میں کوفیکٹرز کی ایک سیریز ہے جیسے AMBRA1، Bax-interacting factor 1 (Bif-1)، یا Rubicon (RUN ڈومین- اور cysteine-richdomain-containing beclin -1-متعامل پروٹین) [143]۔ آٹوفیجی کے دیگر ریگولیٹرز میں IP3 ریسیپٹر، AMPK (50-AMP-activated protein kinase)، اور DAPK (موت سے وابستہ پروٹین کناز) [144,145] شامل ہیں۔

آر او ایس اور ری ایکٹیو نائٹروجن پرجاتیوں میں پوسٹ ٹرانسلیشنل پروٹین میں ترمیم ہوتی ہے جو ٹرانسکرپشن عوامل کی سرگرمی کو بھی منظم کرتی ہے۔ مثال کے طور پر، Nrf2 (نیوکلیئر فیکٹر-erythroid 2-متعلقہ عنصر 2)/Keap1 (Kelch-like enoyl-CoA hydratase-essociatedprotein 1) راستے میں، Keap1 کی ترمیم Nrf2 کی رہائی کا باعث بنتی ہے، جو ARE(ARE) سے منسلک ہوتا ہے۔ اینٹی آکسیڈینٹ ردعمل عنصر) اور نیوکلئس میں نقل کرتا ہے، جہاں یہ اینٹی آکسیڈینٹ انزائم جینز اور پروٹین، جیسے p62 یا p53 کی نقل کو چالو کرتا ہے۔

جبکہ p62 آٹوفجی کو چالو کرتا ہے [146,147]، p5 بالترتیب TIGAR (ٹیومر پروٹین 53-حوصلہ افزائی گلائکولائسز اور اپوپٹوس ریگولیٹر) اور DRAM (ڈیج ریگولیٹڈ آٹوفجی ماڈیولیٹر) کے ذریعے آٹوفجی روکنے والے اور فروغ دینے والے جینز سے منسلک ہوتا ہے [94]148,

اس کے نتیجے میں، آٹوفجی کی خرابی کی وجہ سے آکسیڈیٹیو تناؤ میں اضافہ ہوتا ہے اور ہر جگہ پروٹین کے جمع ہوتے ہیں، جو بعد میں مائٹوکونڈریل dysfunction کا باعث بنتے ہیں اور فیڈ فارورڈ لوپ میں ROS جنریشن کو مزید بڑھاتے ہیں [93]۔

4. دماغ اور آکسیڈیٹیو تناؤ

مناسب سیلولر کام کے لیے آکسیجن بہت ضروری ہے، جو کہ اے ٹی پی کی نسل میں شامل ہے [61]۔ بدقسمتی سے، آکسیجن کی یکساں میٹابولک کمی کی حیثیت کی وجہ سے، آکسیجن کے دو اکیلے الیکٹران متوازی طور پر گھومتے ہیں، یہ ایک وقت میں صرف ایک الیکٹران کو قبول کر سکتا ہے [150]، جس کے نتیجے میں نسلوں کی نسل میں ایک غیر جوڑا الیکٹران ہوتا ہے جو اپنے وجود میں رہ سکتا ہے، ہیلی ویل نے آزاد ریڈیکلز کی تعریف کی ہے [151]۔

آکسیجن کے مشتق یا تو آزاد ریڈیکلز ہیں، جیسے کہ سپر آکسائیڈ اینون (•O2−)، ہائیڈروکسیل ریڈیکل (HO•)، ہائیڈروپروکسیل ریڈیکل (HO2•)، اور پیروکسائل ریڈیکلز (ROO•)، یا غیر ریڈیکلز جو ریڈیکلز میں تبدیل ہو سکتے ہیں، جیسے جیسا کہ ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ (H2O2) [61,152]۔

ریڈوکس سگنلنگ دماغ میں بڑے پیمانے پر استعمال ہوتا ہے [153]، جو سگنل کی نقل و حمل اور جین کی نقل میں شامل ہے۔ مثال کے طور پر، NADPH oxidases (NOXs) ہپپوکیمپل کی طویل مدتی صلاحیت کو منظم کرتے ہیں [154]، اور NOX2-ماخوذ سپر آکسائیڈ اور ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ بالغ دماغ میں ہپپوکیمپل پروجینیٹر سیل کی افزائش کو فاسفیٹائل انوسیٹول (3KPathalkinA) کے ذریعے منظم کرتے ہیں۔ [155]۔

اسی طرح، NOX سے ماخوذ H2O2 ترقی پذیر دماغ [156,157] کی وائرنگ کے دوران محوری تخلیق نو اور axonalpathfinding میں فائدہ مند کردار رکھتا ہے۔ ہائپوکسیا کے نتیجے میں، مائٹوکونڈریا سے ماخوذ سپر آکسائیڈ-حوصلہ افزائی سگنلنگ انکولی ردعمل کی طرف جاتا ہے [158]۔

ضرورت سے زیادہ آزاد ریڈیکلز کے ممکنہ نقصان دہ اثرات کا مقابلہ کرنے کے لیے، حیاتیاتی نظاموں میں اینٹی آکسیڈینٹ دفاع کی ایک سیریز ہوتی ہے، جسے انزیمیٹکونز (سپر آکسائیڈ ڈسمیٹیسیس، کیٹالیس، گلوٹاتھیون پیرو آکسیڈیز، گلوٹاتھیون ٹرانسفراسیس، تھیوریڈوکسین، اور پیرو آکسیڈینٹ ڈیفنس) میں تقسیم کیا جا سکتا ہے۔ جیسے وٹامن اے، سی، ای، بیٹا کیروٹین، یا گلوٹاتھیون [159]۔

جب بھی آزاد بنیاد پرست پیداوار کی شرح حیاتیاتی نظام کی ان کو بے اثر کرنے کی صلاحیت سے زیادہ ہو جاتی ہے تو آکسیڈیٹیو تناؤ پیدا ہوتا ہے۔

4.1 آکسیڈیٹیو تناؤ سے دماغ کا خطرہ

اعصابی نظام آکسیڈیٹیو تناؤ کے لیے بہت حساس ہے، کئی وجوہات کی بنا پر [153,160–162]:- ایکشن پوٹینشل کیلشیم کی آمد کا سبب بنتا ہے اور انٹرا سیلولر کیلشیم کی ارتکاز کو تقریباً 0.001 µm سے بڑھا کر تقریباً µm [µm] کر دیتا ہے۔ 163]۔

ہائی انٹرا سیلولر سی اے2+ nNOS (نیورونل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس) کو چالو کرتا ہے اور NO (نائٹرک آکسائڈ) کی تشکیل [164] کی طرف لے جاتا ہے، جو سائٹوکوم سی آکسیڈیز سے منسلک ہوتا ہے اور مائٹوکونڈریل سانس کو روکتا ہے [165]۔ مائٹوکونڈریا انٹرا سیلولر کیلشیم کو بفر کرنے کی کوشش کرتا ہے، لیکن اس کے بعد کیلشیم کا زیادہ بوجھ MPTP کے طویل عرصے تک کھلنے کا سبب بنتا ہے اور ATP جنریشن کو روکتا ہے، جس سے apoptosis [166] ہوتا ہے۔

دماغ میں ionic gradients کو برقرار رکھنے اور synaptic transmission [19] کو سپورٹ کرنے کے لیے بہت زیادہ توانائی کی ضرورت ہوتی ہے اور مطلوبہ توانائی کی پیداوار کے لیے بنیادی طور پر Synaptic mitochondria پر انحصار کرتا ہے [167]۔ مثال کے طور پر، نیورو ٹرانسمیٹر ویسیکل ریلیز کے لیے 1.64 × 105 ATP/s/vesicle کی ضرورت ہوتی ہے [19]۔

- دماغ میں کم اینٹی آکسیڈینٹ دفاع ہے۔ نیورونل سیلز میں 50 گنا کم کیٹالیسیتھن ہیپاٹوسائٹس ہوتے ہیں [168]، جبکہ سائٹوسولک گلوٹاتھیون دیگر خلیات کے مقابلے نیوران میں تقریباً 50% کم ہوتا ہے [153]، اور یہ پیروکسیریڈوکسین کی سرگرمی کو کم کر سکتا ہے [169]۔- مائیکروگلیا، دماغ کے مدافعتی خلیات ہیں H2O2 [170] کے ذریعہ چالو کیا جاتا ہے اور NADPH oxidase isoforms کے ذریعے سوپر آکسائیڈ تیار کرتا ہے، جو بیکٹیریل مارنے کے لیے درکار ہوتا ہے [171]۔

- نیورو ٹرانسمیٹر کا میٹابولزم، جیسا کہ مونوامین آکسائیڈز کے ذریعے ڈوپامائن میٹابولزم، ROS [153,172] پیدا کرتا ہے۔

- دماغ ریڈوکس ایکٹیو ٹرانزیشن میٹلز، جیسے Cu+ یا Fe2+ [175] میں افزودہ ہوتا ہے۔ آئرن ہائیڈروکسیل ریڈیکل پیدا کرنے والے فینٹن کے رد عمل میں ایک اتپریرک ہے، اور اتپریرک اسپراکسیل اور الکوکسیل ریڈیکل نسل بھی، اس طرح فیروپٹوسس میں حصہ ڈالتا ہے، سیل کی موت کی ایک شکل جو لپڈ پیرو آکسیڈیشن اور Fe2+ [176] پر منحصر ہے۔ Cu+Cu/ZnSOD کے لیے ایک کو-فیکٹر ہے اور سیل سگنلنگ [177,178] کے لیے اہم ہے لیکن تانبے سے کیٹلیزڈ فینٹن ری ایکشن [175] کو بڑھاتا ہے۔

دماغ خاص طور پر کولیسٹرول سے مالا مال ہوتا ہے، جو آٹو آکسیڈیشن سے گزر سکتا ہے [179] اور دماغ کے خلیات میں جھلی کی سطح/سائٹوپلاسمک حجم کا تناسب زیادہ ہوتا ہے، سیلولر جھلی پولی ان سیچوریٹڈ فیٹی ایسڈز (PUFA) سے بھرپور ہوتی ہے، جو مفت کے ذریعے پیرو آکسیڈیشن کے لیے انتہائی حساس ہوتے ہیں۔ ریڈیکل حملہ [153].- دماغ کی نشوونما اور پلاسٹکٹی نان کوڈنگ آر این اے (لمبی نان کوڈنگ آر این اے اور مائیکرو آر این اے) پر انحصار کرتے ہیں [180]، لیکن ان مالیکیولز میں حفاظتی ہسٹون کی کمی ہوتی ہے اور وہ آسانی سے آکسائڈائز ہوتے ہیں [181]۔ آکسائڈائزڈ میسنجر آر این اے کے نتیجے میں کٹے ہوئے اور تبدیل شدہ پروٹین ہوتے ہیں، جو غلط فولڈنگ کا شکار ہوتے ہیں [182]۔

4.2 فری ریڈیکلز کے ذرائع

بہت سے ذرائع سے اضافی فری ریڈیکلز پیدا کیے جا سکتے ہیں۔

4.2.1 مائٹوکونڈریا اور آکسیڈیٹیو تناؤ

مائٹوکونڈریا کو روایتی طور پر ROS کے اہم ذرائع کے طور پر سمجھا جاتا ہے۔ ROS کی پیداوار کے کم از کم 10 ممکنہ ذرائع کی نشاندہی کی گئی ہے [183] ​​لیکن ETC [184] کے کمپلیکس I (NADH dehydrogenase) اور III (ubiquinone cytochrome c reductase) سب سے اہم ہیں۔

کمپلیکس I اور II کے ذریعے coenzyme Q یا ubiquinone میں الیکٹرانوں کو منتقل کرنے سے inubiquinol (کم شدہ ubiquinone، QH2) کا نتیجہ نکلتا ہے، جو سیمکوئنون اینون (•Q−) کے ذریعے coenzyme Q کو دوبارہ تخلیق کرے گا، ایک غیر مستحکم انٹرمیڈیٹ جو الیکٹرانوں کو مالیکیولر آکسیجن میں منتقل کر سکتا ہے، جس کے نتیجے میں سپر آکسائیڈ کی تشکیل ہوتی ہے۔ [60]۔ ایک غیر انزیمیٹک ردعمل ہونے کی وجہ سے، اعلی میٹابولیکریٹ سپر آکسائیڈ کی پیداوار میں اضافہ کرتے ہیں [185]۔

سپر آکسائیڈ انتہائی غیر مستحکم ہے اور اسے مائٹوکونڈریل سپر آکسائیڈ ڈسمیوٹیز 2 (SOD2، مینگنیج SOD) اور سائٹوسولک SOD1 (تانبے-زنک SOD) سے زیادہ مستحکم ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ (H2O2) میں تبدیل کر دیا جاتا ہے۔

مؤخر الذکر ایکواپورین چینلز کے ذریعے IMM سے باہر نکل سکتا ہے اور OMM کے ذریعے سائٹوپلازم میں پھیل سکتا ہے، جہاں یہ ریڈوکس سگنلنگ کے لیے کام کرتا ہے، یا مزید پانی کی طرف سے کیٹالیس، گلوٹاتھیون پیرو آکسیڈیسس، اور پیروکسیریڈوکسینز [186–189] تک کم ہو جاتا ہے۔ ROS کی تشکیل میں تعاون کرنے والے دیگر مائٹوکونڈریل اجزاء میں monoamine oxidase، glycerol phosphatedehydrogenase، -ketoglutarate dehydrogenase، اور p66shc [60,183,190] شامل ہیں۔

Mitochondrial ROS کی پیداوار میٹابولک عوامل کی وجہ سے ہونے والی تغیرات سے مشروط ہے۔ مثال کے طور پر، NADH/NAD+تناسب ROS جنریشن کی شرح کو متاثر کرتا ہے، جو NADH میں کمی [191] کے ساتھ لکیری طور پر بڑھتا ہے۔ Succinate کی سطحیں 0.3 اور 1 mM [192] کے درمیان نارمل حالات میں بھی اتار چڑھاؤ آ سکتی ہیں، succinate کی تعداد میں اضافہ مائٹوکونڈریل ROS جنریشن [183,193] میں مضبوطی سے اضافہ کر رہا ہے۔

ROS کی پیداوار کی شرح مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت [183] ​​سے بھی متاثر ہوتی ہے۔ اے ڈی پی یا مائٹوکونڈریل کیلشیم کی ایکٹیو مائٹوکونڈریل فاسفوریلیشن جھلی کی صلاحیت کو کم کرتی ہے، جو ای ٹی سی کی ریڈوکس صلاحیت کو متاثر کرتی ہے اور ROS کی پیداوار کو کم کرتی ہے [194]۔ آکسیجن کی کمی یا اسکیمیا میں نمایاں طور پر مائٹوکونڈریل آر او ایس جنریشن [195] میں اضافہ ہوتا ہے، حالانکہ اس اثر کو مائٹوکونڈریا فی سی سے منسوب نہیں کیا جا سکتا ہے، بلکہ ہائپوکسیا [196] کے ذریعہ پیدا ہونے والے سگنلنگ پاتھ ویز سے منسوب کیا جا سکتا ہے۔

4.2.2 ROS کے ماخذ کے طور پر NADPH آکسیڈیس

NADPH oxidase (NOX) سب سے پہلے phagocytes [197] میں بیان کیا گیا تھا، جس کے بعد سات NOX جینوں کی شناخت کی گئی ہے: NOX 1–5 اور DUOX 1 اور 2 [198]۔ دماغ بنیادی طور پر NOX2 کے ساتھ ساتھ NOX4 کا اظہار کرتا ہے، دونوں کو پرانتستا اور CA1 ہپپوکیمپلیریاز [199] میں بیان کیا جاتا ہے۔

NOX2 انزائم کمپلیکس میں جھلی سے منسلک سائٹوکوم b558، متعدد سائٹوسولک پروٹین، اور ریک جی پروٹین ہوتا ہے۔ سائٹوسولک پروٹینز کے فاسفوریلیشن اور ریک کے فعال ہونے کے بعد، انزائم جھلی میں منتقل ہوتا ہے اور سائٹوکوم b558 [200] کے ساتھ ایکٹو این او ایکس 2 بناتا ہے۔ مزید، NOX2 پروٹونوں کو جھلی کے پار منتقل کرتا ہے اور سپر آکسائیڈ پیدا کرنے کی طرف جاتا ہے [198]۔

NOX4 بنیادی طور پر H2O2 تیار کرتا ہے، جسے خلیے کے پھیلاؤ اور تفریق کے لیے سیکنڈ میسنجر کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے [201]۔

NOX کو نیوران، ایسٹروائٹس، اور مائیکروگلیہ [202] میں بیان کیا گیا ہے، جب کہ سیلولر سطح پر، NOX آئسفارمز اینڈوپلاسمک ریٹیکولم، نیوکلئس، پلازما جھلی، اور مائٹوکونڈریا [203,204] میں مقامی ہوتے ہیں۔ فعال NOX کے ذریعہ تیار کردہ ROS مائٹوکونڈریل جھلی کو غیر پولرائز کر سکتا ہے اور کیلشیم کے ساتھ مل کر MPTP [205] کو کھولنے کے ساتھ ساتھ جھلی کے ڈھانچے میں آنے والی تبدیلیوں کے ساتھ فاسفولیپیس کو چالو کر سکتا ہے [198]۔

4.2.3 ROS کے ذریعہ کے طور پر مونوامین آکسیڈیس

مونوامین آکسیڈیسس (ایم اے او اے اور بی) او ایم ایم پر واقع فلاوینزائمز ہیں جو امائن نیورو ٹرانسمیٹرس، جیسے سیرٹونن، ایپی نیفرین، اور ڈوپامائن کو کیٹابولائز کرتے ہیں [206]۔

MAO-A کا اظہار نیوران میں ہوتا ہے، جبکہ MAO A اور B گلیل خلیوں میں پایا جا سکتا ہے [198]۔ وہ مونوامینز کو توڑنے کے لیے ایف اے ڈی کا استعمال کرتے ہیں، یہ ایک ایسا عمل ہے جس کے دوران الڈیہائیڈز تیار ہوتے ہیں، جبکہ H2O2 کا نتیجہ FAD-FADH2 سائیکل [198] سے نکلتا ہے۔

4.2.4 پیروکسیسومز اور آر او ایس پروڈکشن

اگرچہ اہم میٹابولک پیرو آکسیسومل عمل جو H2O2 کی نسل کا باعث بنتا ہے - مفت فیٹی ایسڈز کا آکسیڈیشن [60]، کئی دوسرے پیروکسیسومل انزائمز، جیسے xanthineoxidase، D-aspartate oxidase، acyl CoA oxidases، D-amino acid oxidase، urate oxidase، یا L. - -ہائیڈروکسی آکسیڈیس، مختلف قسم کے ROS پیدا کر سکتا ہے، جیسے سپر آکسائیڈ، ہائیڈروجن پر آکسائیڈ، نائٹرک آکسائیڈ، یا ہائیڈروکسیل ریڈیکلز [207]۔

4.2.5 ROS کے خارجی ذرائع

endogenous ROS کے متعدد ذرائع کے علاوہ، exogenous ROS تناؤ کو بڑھا سکتا ہے۔ سب سے زیادہ عام ذرائع پانی اور فضائی آلودگی، الٹرا وائلٹ لائٹ ایکسپوژر، الکحل اور تمباکو کا دھواں، کیڑے مار ادویات، صنعتی سالوینٹس، غیر صحت بخش غذا (تمباکو نوش شدہ گوشت، زیادہ چکنائی والی خوراک)، بھاری دھاتوں یا منتقلی دھاتوں (Fe, Cr, Co, Cu) کی نمائش ہیں۔ ,Hg, Pb, As) کے ساتھ ساتھ کچھ دوائیں، جیسے Doxorubicin، Bleomycin، Metronidazole، oreven Paracetamol [60]۔

4.3 ROS کے اہداف

انتہائی رد عمل والے آزاد ریڈیکلز پروٹین، لپڈز اور نیوکلک ایسڈز کو نقصان پہنچاتے ہیں [152]۔

4.3.1 پروٹین اور ROS

پروٹین کو ریڈیکلز کے ذریعے آکسائڈائز کیا جا سکتا ہے، جیسے کہ سپر آکسائیڈ، ہائیڈروکسیل ریڈیکل، پیرو آکسائل، ہائیڈروپروکسیل، یا الکوکسل ریڈیکلز کے ساتھ ساتھ غیر ریڈیکل پرجاتیوں یا سنگل آکسیجن [208] کے ذریعے۔

امینو ایسڈز جیسے لائسین، ارجنائن، پرولین، یا تھرونائن کا آکسیکرن کاربونیلڈیریویٹوز کی طرف لے جاتا ہے، جو آکسیڈیٹیو تناؤ کے مارکر کے طور پر استعمال ہوتے ہیں [209]۔ میتھیونین اور سیسٹین، سلفر پر مشتمل امینو ایسڈ کے طور پر، آکسیڈیشن کے لیے بہت حساس ہوتے ہیں، جس کی وجہ سے ڈسلفائڈز اور میتھیونین سلفوکسائڈ ہوتے ہیں [210]۔

پروٹین آکسیڈیشن پروٹین-پروٹین کراس لنکیجز، فنکشن میں تبدیلی، انزیمیٹک سرگرمی میں کمی، اور ریسیپٹر اور ٹرانسپورٹ پروٹینز کی فنکشنل تبدیلیوں کا باعث بنتی ہے [211]۔

مزید برآں، ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ اور ہائیڈروکسیل ریڈیکلز ایسٹروائٹس کے ذریعے گلوٹامیٹ کے اخراج کو روکتے ہیں، جو ایکسائٹوٹوکسیٹی کو بڑھاتے ہیں [212]۔ نتیجے کے طور پر، ان تبدیل شدہ پروٹینوں کو یا تو آٹوفیگی-لائسوسوم پاتھ وے کے ذریعے یا تھیوبیکیٹن-پروٹیزوم سسٹم [213,214] کے ذریعے صاف کیا جانا چاہیے۔

ubiquitin-proteasomal system (UPS)، ہر جگہ غلط فولڈ پروٹینز اور قلیل المدتی سگنلنگ مالیکیولز کا بنیادی انحطاط کا راستہ، ایک 19S سبونائٹ اور ایک اتپریرک طور پر فعال 20S کور پر مشتمل ہے [215]۔ چیپیرون پروٹین کے ساتھ ریگولیٹری کیپ ٹارگٹ پروٹین کو کھولتا ہے، ایک اے ٹی پی پر منحصر عمل میں یوبیوکیٹین ٹیگ کو ہٹاتا ہے، جس کے بعد ٹارگٹ پروٹین کو کیٹلیٹک کور میں کھلایا جاتا ہے اور پروٹاسومل انزائمز کے ذریعے ان کی کمی ہوتی ہے۔

شدید تناؤ کے تحت، UPS مغلوب ہو جاتا ہے، اور آٹوفجی-لائسوسوم پاتھ وے پروٹین کے بڑھتے ہوئے نقصان کی تلافی کرتا ہے [107]۔ آٹوفجی ریسیپٹرز کی ایک سیریز، جیسے p62، NDP52، یا NBR1 ہر جگہ پہچانتے ہیں اور بائنڈنگ کے ذریعے ٹیگ شدہ پروٹینوں کو آٹوفاگوسم میں نشانہ بناتے ہیں۔ Atg8/LC3 [216,217] سے۔

FOXO3 (فورک ہیڈ باکس O3) ایک ٹرانسکرپشن عنصر ہے جو آکسیڈیٹیو تناؤ کے ذریعے چالو ہوتا ہے، جو پروٹاسومل کے ساتھ ساتھ آٹوفیجک پروٹین ڈیگریڈیشن [218] میں شامل جینوں کی نقل کو منظم کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، پارکن، یوبیوکیٹین لیگاسس، اور CHIP (Hsc70-تعامل کرنے والے پروٹین کا سی ٹرمینس) پروٹینز کے پروٹاسومل اور آٹوفاگوسومل انحطاط [107,219] دونوں میں حصہ ڈالتے ہیں۔

بی اے جی (بی سی ایل-2 منسلک ٹرانسجن) 1 اور بی اے جی 3، شریک چیپیرون پروٹین کے درمیان رشتہ دار سطحیں، سیلولر پروٹین کے انحطاط کے راستے کو پروٹاسومل یا فاگوسومل ون [220] کی طرف لے جاتی ہیں۔

4.3.2 لپڈس اور آر او ایس

آزاد ریڈیکلز یا نان ریڈیکل آکسیڈیٹیو اسپیسز لپڈز کے CC ڈبل بانڈز پر حملہ کرتے ہیں، یہی وجہ ہے کہ پولی ان سیچوریٹڈ فیٹی ایسڈز آکسیڈیٹیو حملے کے لیے بہت کمزور ہوتے ہیں [221]۔

ابتدائی مرحلے میں، ایک فری ریڈیکل فیٹی ایسڈ میں میتھیلین گروپ کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور ایک ہائیڈروجن ایٹم [222] کو الگ کر کے لپڈ ریڈیکل پیدا کرتا ہے۔ مزید، لپڈ ریڈیکلز مالیکیولر O2 کے ساتھ رد عمل کرتے ہوئے پیروکسائل ریڈیکلز (ROO•) [223] بناتے ہیں، جو اس عمل کو بڑھاتے ہوئے خود ساختہ رد عمل کا سلسلہ شروع کرتے ہیں۔

اس کے نتیجے میں سائکلک پیرو آکسائیڈز اور ہائیڈروپرو آکسائیڈز ہوتے ہیں، جنہیں مزید الڈیہائیڈز میں تبدیل کیا جا سکتا ہے، حتمی مصنوعات میلونڈیالڈہائیڈ (MDA)، ہائیڈروکسینونل (HNE) اور ایکرولین [224] ہیں۔

یہ عمل یا تو لپڈ پیرو آکسائیڈز کے ساتھ لپڈ ریڈیکلز کے تعامل کے ذریعے ختم ہو جاتا ہے، جس کے نتیجے میں غیر رد عمل مستحکم انواع ہوتی ہیں [221]، یا endogenous یا exogenousantioxidants (وٹامن C اور E) [222,225] کی مداخلت کے ذریعے۔

کم ارتکاز میں، 4-HNE ایک سگنلنگ مالیکیول کے طور پر کام کر کے اور مابعد ٹرانسلیشنل پروٹین میں ترمیم کر کے جین کے اظہار کو ماڈیول کر کے اہم ہومیوسٹٹک کردار ادا کرتا ہے۔

سب سے عام اہداف تھیول کی باقیات ہیں [225]۔ Keap1 میں cysteine ​​thiols کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے، 4-HNE Nrf2 کی رہائی کا باعث بنتا ہے، جو تھینیوکلئس میں منتقل ہونے کے بعد ARE جینز جیسے glutathione-S-transferase، NADPH پر منحصر کوئینون ریڈکٹیس، یا ہیم آکسیجنز کے اظہار کو متحرک کرتا ہے{ {7}} [226]۔ 4-HNEis NF-κB کا ایک اور ہدف، پرو سوزش والی سائٹوکائنز کے لیے ایک ٹرانسکرپشن عنصر، عام طور پر IκB (انحیبیٹر کپا بی) کے پابند ہو کر پرسکون رہتا ہے۔

سیلولر تناؤ کے تحت، IκB kinase فاسفوریلیٹس IκB NF-κB کی رہائی میں سہولت فراہم کرتا ہے، ایک ٹرانسکرپشن عنصر جو اینٹی پاپٹوٹک Bcl-2 پروٹین اور سوزش والی سائٹوکائنز، جیسے کہ انٹرلییوکن-6 (IL-6) کی نقل میں ثالثی کرتا ہے۔ .

4-HNE IκB kinase کو روکتا ہے، اس طرح IκB فاسفوریلیشن اورNF-κB نیوکلیئر ٹرانسلوکیشن کو روکتا ہے [227]۔تاہم، جھلی لپڈ پیرو آکسیڈیشن کے نتیجے میں، جھلی پارگمیتا کو بدل دیتی ہے، اپنی سختی کو بڑھاتی ہے، اور یہاں تک کہ [28] میں کھو سکتی ہے۔ .

اس کے علاوہ، لپڈ پیرو آکسیڈیشن مصنوعات پیچیدہ سگنلنگ راستوں میں شامل ہیں۔ 4-HNE کا انٹرا سیلولر جمع اندرونی اور خارجی دونوں راستوں سے apoptosis کا باعث بن سکتا ہے [225]۔ 4-HNE p53 کے اظہار کو بڑھاتا ہے، جس کے بعد p21، JNK، Bax، اور کیسپیس 3 [229] کو چالو کیا جاتا ہے، جس سے کیسپیس میڈیٹڈ اپوپٹوسس ہوتا ہے۔

اس کے علاوہ، 4-HNE ڈیتھ سے وابستہ پروٹین Daxx کو فاس [230] کی انٹرا سیلولر سطح پر بائنڈنگ کا آغاز کرتا ہے، اس طرح ڈاؤن اسٹریم سگنلنگ پروٹین ASK1 اور JNK [225] کے ذریعے اپوپٹوسس کے خارجی راستے کی ماڈلن میں شامل ہوتا ہے۔

مزید برآں، ایچ این ای کی اعلی سطح JNK کے ساتھ کنجوگیٹس تشکیل دے سکتی ہے، جو ہسٹون میں ترمیم اور نیوکلیئر ٹرانسلوکیشن [231] کے لیے ذمہ دار ہے، یا SPKK1 (تناؤ سے چلنے والی پروٹین کناز کناز-1) ایکٹیویشن [232] کے ذریعے JNK کو چالو کر سکتی ہے۔ اسی طرح، HNE MEK1/2 اور p38MAPK (mitogen-activated protein kinase) [233,234] کے ایکٹیویشن کے ذریعے ERK کو چالو کر سکتا ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com