گردے کی بیماری میں اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف

خلاصہ:Endothelin (ET) کو ہائپرگلیسیمیا، ہائی بلڈ پریشر، ایسڈوسس، اور انسولین یا proinflammatory cytokines کی موجودگی سے ثانوی طور پر گردے کی بیماری میں اضافہ پایا جاتا ہے۔ اس تناظر میں، ET، endothelin ریسیپٹر قسم A (ETA) ایکٹیویشن، افرینٹ شریانوں کی مستقل vasoconstriction کا سبب بنتا ہے جو مضر اثرات پیدا کرتا ہے جیسے کہ ہائپر فلٹریشن، پوڈوسیٹ کو نقصان، پروٹینوریا اور بالآخر GFR میں کمی۔ لہذا، اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف (ERAs) کو پروٹینوریا کو کم کرنے اور گردے کی بیماری کے بڑھنے کو سست کرنے کے لیے علاج کی حکمت عملی کے طور پر تجویز کیا گیا ہے۔ طبی اور طبی شواہد نے انکشاف کیا ہے کہ ERAs کی انتظامیہ گردے کی فبروسس، سوزش اور پروٹینوریا کو کم کرتی ہے۔ فی الحال، گردے کی بیماری کے علاج کے لیے بہت سے ERAs کی افادیت کو بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز میں جانچا جا رہا ہے۔ تاہم، ان میں سے کچھ، جیسے ایووسینٹن اور ایٹراسینٹان، ان کے استعمال سے متعلق منفی واقعات کی وجہ سے تجارتی نہیں ہوئے تھے۔ لہذا، ERAs کی حفاظتی خصوصیات سے فائدہ اٹھانے کے لئے، ET کا استعمالA ریسیپٹر کے مخصوص مخالفوں اور/یا ان کو سوڈیم گلوکوز کوٹرانسپورٹر 2 انحیبیٹرز (SGLT2i) کے ساتھ ملا کر ورم کو روکنے کے لیے تجویز کیا گیا ہے، ERAs سے متعلق اہم نقصان دہ اثر۔ گردے کی بیماری کے علاج کے لیے ڈوئل انجیوٹینسن-II قسم 1/اینڈوتھیلین ریسیپٹر بلاکر (اسپارٹن) کے استعمال کا بھی جائزہ لیا جا رہا ہے۔ یہاں، ہم نے تیار کردہ اہم ERAs اور ان کے گردے کے حفاظتی اثرات کے طبی اور طبی ثبوت کا جائزہ لیا۔ مزید برآں، ہم نے نئی حکمت عملیوں کا ایک جائزہ فراہم کیا جو گردے کی بیماری کے علاج میں ERAs کو ضم کرنے کے لیے تجویز کی گئی ہیں۔

مطلوبہ الفاظ: endothelin; اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف (ERAs)؛ atrasentan سپارٹن گردے کی بیماری

1. تعارف: اینڈوتھیلین سسٹم

Endothelin (ET) ایک 21-امائنو ایسڈ پولی پیپٹائڈ ہے جسے حیاتیات کے بڑے واسکونسٹریکٹر کے طور پر بیان کیا گیا ہے۔ یہ بنیادی طور پر اینڈوتھیلیل خلیوں کے ذریعہ تیار کیا جاتا ہے ، بلکہ گردوں کے نظام کے خلیوں کے ذریعہ بھی ، جیسے اپکلا اور میسنجیئل خلیات [1]۔ Hickey et al. 1985 میں اینڈوتھیلیم کے ذریعہ تیار کردہ کیپلیری کنسٹرکشن کا سبب بننے کے قابل ایک مالیکیول کے وجود کی وضاحت کرنے والے پہلے تھے لیکن یہ 1988 تک نہیں تھا جب ET کی شناخت کی گئی تھی [2,3]۔ ET پولی پیپٹائڈ تین آئسفارمز میں موجود ہے: ET-1، ET-2، اور ET-3، جس میں ET-1 سب سے بڑا vasoconstrictor ہے اور پروٹین میں پایا جانے والا واحد گردے میں سطح [4]۔ ET-2 اور ET-3 N-ٹرمینل اینڈ کے بالترتیب دو اور پانچ باقیات میں ET-1 سے مختلف ہیں، (ٹیبل 1)، جو رسیپٹر بائنڈنگ وابستگی پر فرق کا تعین کرتا ہے [ 5]۔ مزید برآں، ET-1 بنیادی طور پر اینڈوتھیلیل سیلز کے ذریعے جاری کیا جاتا ہے، جبکہ آنت اور گردے ET-2 پیدا کرتے ہیں اور عصبی بافتیں ET-3 کو جاری کرتی ہیں۔ تینوں isoforms ایک paracrine یا autocrine انداز میں کام کر سکتے ہیں [5]۔

ٹیبل 1. ET1، ET2 اور ET3 امینو ایسڈ کی ترتیب۔ ET ایک 21-امائنو ایسڈ پیپٹائڈ ہے جو حیاتیات میں تین مختلف آئسفارمز میں موجود ہے: ET-1، ET-2 اور ET-3 [5]; ان کے درمیان امینو ایسڈ کی ترتیب میں فرق کو بولڈ میں دکھایا گیا ہے۔

ET کا عمل دو جھلی G-protein کے جوڑے والے رسیپٹرز کے ذریعے ہوتا ہے: Endothelin ریسیپٹر A (ETA) اور B (ETB)۔ ETA عروقی ہموار پٹھوں کے خلیات میں مقامی ہے اور ET-1 اور ET-2 کے لیے ET-3 کے مقابلے میں زیادہ پابند وابستگی پیش کرتا ہے، امینو ایسڈ کی ترتیب (ٹیبل 1) میں فرق کی وجہ سے۔ ETA ایکٹیویشن ایک مضبوط vasoconstrictor ردعمل کو اکساتا ہے اور خلیوں کے پھیلاؤ اور ایکسٹرا سیلولر میٹرکس کے جمع ہونے کو فروغ دیتا ہے۔ ETB عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں اور اینڈوتھیلیل خلیوں میں موجود ہے۔ تین ET isoforms ETB ریسیپٹر کے لیے یکساں وابستگی پیش کرتے ہیں، اور اس کی ایکٹیویشن antiproliferative اور antifibrotic اثرات پیدا کرتی ہے، نیز مختلف vasodilator molecules کی رہائی [6]۔ کچھ ماہرین نے ET ریسیپٹرز کی توسیع شدہ درجہ بندی کی تجویز پیش کی ہے، ETB کو ETB1 اور ETB2 میں ذیلی تقسیم کرتے ہوئے بالترتیب اینڈوتھیلیل خلیوں اور ہموار پٹھوں کے خلیوں پر موجود ریسیپٹرز میں فرق کرنے کے لیے۔ بہر حال، کوئی فارماسولوجیکل ثبوت نہیں ہے جو ان دو سیل اقسام کے ذریعہ ظاہر کیے گئے رسیپٹرز کے درمیان فرق کو ظاہر کرتا ہے [7]۔ ET-1 ETA کا پابند ہونے سے G-proteins اور phospholipase C (PLC) شامل ہوتے ہیں، جو inositol triphosphate (IP3) اور diacylglycerol (DAG) کی تشکیل کا باعث بنتے ہیں۔ پھر، IP3 مخصوص اینڈوپلاسمک ریٹیکولم ریسیپٹرز کو متحرک کرتا ہے تاکہ ذخیرہ شدہ Ca2+ کے اخراج کو متحرک کیا جا سکے جس کی وجہ سے انٹرا سیلولر Ca2+ میں تیزی سے اضافہ ہوتا ہے، جو سیل کے سنکچن اور اس کے نتیجے میں vasoconstriction کی اجازت دیتا ہے۔ ای ٹی اے ریسیپٹرز کے ذریعے ET-1 سرگرمی میں دیگر سگنلنگ راستے بھی شامل ہوتے ہیں، جیسے کہ فاسفولیپیس D (PLD) یا mitogen-activated protein kinase (MAPK) پاتھ وے، دوسرے جسمانی اثرات جیسے سیل کی نشوونما یا mitogenesis [5] کو انجام دینے کے لیے۔ . اس کے برعکس، ETB ریسیپٹرز نائٹرک آکسائیڈ سنتھیسز (NOS) سسٹم کو چالو کرنے اور نائٹرک آکسائیڈ (NO) [8,9] کے طور پر vasodilators کی رہائی کے ذریعے اپنے vasodilator اثرات پیدا کرتے ہیں۔

گردے میں، ET خون کے بہاؤ اور گلوومیریولر فلٹریشن ریگولیشن اور پانی-سوڈیم، اور ایسڈ-بیس بیلنس میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ ای ٹی اے اور ای ٹی بی کا اظہار گلوومیریولر پوڈوکیٹس، میسنجیئل سیلز، اور ایفیرینٹ اور ایفیرینٹ آرٹیریولز پر ہوتا ہے۔ نلی نما ٹوکری کے بارے میں، ETB کا اظہار گردوں کی نالی کے تمام خطوں میں ہوتا ہے جبکہ ETA کا اظہار قربت کی نلی اور اترتے ہینلے کے لوپ پر ہوتا ہے [10]۔ جسمانی حالات میں، ETA کے ذریعے ET-1 افرینٹ آرٹیرول کی vasoconstriction پیدا کرتا ہے، خون کے بہاؤ کو کم کرتا ہے اور نتیجتاً، گلومیرولر فلٹریشن ریٹ (GFR)۔ اس کے برعکس، ETB کا ایکٹیویشن واسوڈیلیشن، antiproliferative اثرات، اور ET-1 depuration [8,9] کو آمادہ کرتا ہے۔ پیتھولوجیکل حالات، جیسے کہ ذیابیطس یا ہائی بلڈ پریشر میں، ET-1 کا ارتکاز ہائپرگلیسیمیا، تیزابیت، اور انسولین، انجیوٹینسن II، اور پروانفلامیٹری سائٹوکائنز کی موجودگی کی وجہ سے بڑھ جاتا ہے، جو کہ مسلسل vasoconstriction کا سبب بنتا ہے۔ یہ مضر اثرات جیسے ہائپر فلٹریشن (بنیادی طور پر ابتدائی ذیابیطس نیفروپیتھی یا ابتدائی موٹاپے سے متعلق گردے کی بیماری [11–13] میں) یا پوڈوسیٹ کو پہنچنے والے نقصان اور بالآخر پروٹینوریا اور جی ایف آر میں کمی (شکل 1) [14] میں حصہ ڈال سکتا ہے۔

اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف (ERA) کو پروٹینوریا کو کم کرنے اور GFR میں کمی کے بڑھنے میں تاخیر کے لیے علاج کی حکمت عملی کے طور پر پیش کیا جاتا ہے [14]۔ حالیہ برسوں میں گردے کی بیماری میں ERAs کا استعمال کرتے ہوئے امید افزا نتائج حاصل کیے گئے ہیں۔ اس جائزے کا مقصد اہم ERAs اور ان طریقہ کار کا ایک جائزہ فراہم کرنا ہے جن کے ذریعے یہ دوائیں جدید تجرباتی مطالعات اور بے ترتیب کلینیکل ٹرائلز میں حاصل کردہ نتائج پر خصوصی توجہ کے ساتھ گردے کی حفاظت کرتی ہیں۔ مزید برآں، ہم گردے کی بیماری سے بچاؤ کے لیے ERAs متعارف کرانے کے لیے مرکزی ناول کے طریقوں کی ایک جھلک فراہم کرتے ہیں۔

شکل 1. اینڈوتھیلین سسٹم کی اسکیم۔ ET-1 ETA اور ETB کے پابند ہونے کے ذریعے کام کرتا ہے جو گردے میں مخالف اثرات پیدا کرتا ہے۔ ETA کے ایکٹیویشن سے ہونے والے اثرات سرخ رنگ میں دکھائے گئے ہیں اور ETB ایکٹیویشن کے اثرات نیلے رنگ میں دکھائے گئے ہیں۔ پیتھولوجیکل حالات میں، ہائپرگلیسیمیا، ایسڈوسس اور انسولین، انجیوٹینسن II اور پروینفلامیٹری سائٹوکائنز کی موجودگی ET-1 کے ارتکاز میں اضافے کا سبب بنتی ہے، جو گردوں کے فنکشن پر مضر اثرات پیدا کرتی ہے، جیسے vasoconstriction اور endothelial نقصان، سوزش، fibrosis، podocyte نقصان یا البمینوریا۔

2. طریقے

ہم نے نومبر-دسمبر 2022 کے دوران پب میڈ، اسکوپس، اور گوگل اکیڈمک کو مندرجہ ذیل تلاش کی اصطلاحات (اکیلا مشترکہ) استعمال کرتے ہوئے تلاش کیا تاکہ اینڈوتھیلین سسٹم اور تجرباتی اور انسانی گردے کی بیماری میں اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالفوں سے متعلق اشاعتیں تلاش کی جا سکیں: "اینڈوتھیلین یا ای ٹی"، "اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف یا ای آر اے"، "اینڈوتھیلین ریسیپٹر اے یا ای ٹی اے"، "اینڈوتھیلن ریسیپٹر بی یا ای ٹی بی"، "گردے"، "گردے کی بیماری"، "گردے کی دائمی بیماری"، "گردے کی چوٹ"، "تجرباتی ماڈلز"، " چوہے، "چوہا"، "پوڈوکیٹس"، "بے ترتیب طبی آزمائشیں"۔ ہم نے ملنے والی رپورٹوں کا تنقیدی جائزہ لیا اور جائزے کے متن کو بنانے کے لیے متعلقہ مطالعات کا انتخاب کیا۔ سیکشنز کے لیے "5. گردے کے نقصان پر ERAs کے حفاظتی اثرات کے ابتدائی تجرباتی ثبوت" اور "6. گردے کی بیماری کے بڑھنے کی روک تھام کے لیے ERAs کا استعمال کرتے ہوئے بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز (RCTs)"، ہم نے بنیادی طور پر پچھلے پانچ سالوں میں شائع ہونے والے کاموں پر توجہ مرکوز کی۔ موضوع پر پچھلے جائزوں کو اوورلیپ کرنے کے لیے۔ مکمل ادب کا جائزہ لینے کی حکمت عملی مصنفین کی درخواست پر دستیاب ہے۔ مزید، ہم نے نومبر تا دسمبر 2022 کے دوران https://clinicaltrials.gov سے مشورہ کیا تاکہ غیر مطبوعہ جاری کلینیکل ٹرائلز کے بارے میں معلومات حاصل کی جا سکیں جنہیں ہم نے متعلقہ نیشنل کلینیکل ٹرائل (NCT) نمبر استعمال کرنا شروع کر دیا ہے۔

3. اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف

Endothelin ریسیپٹر مخالف (ERAs) ایسی دوائیں ہیں جو اینڈوتھیلین ریسیپٹرز کو روکتی ہیں، اینڈوتھیلین کے عمل کو روکتی ہیں۔ ERAs کی مختلف قسمیں موجود ہیں، جنہیں ETA یا ETB کے پابند ہونے کے لیے ان کے تعلق سے پہچانا جا سکتا ہے۔ کچھ معاملات میں، یہ مخالف انتخابی صلاحیت پیش نہیں کرتے ہیں اور دونوں ریسیپٹرز کے ساتھ بات چیت کرنے کے قابل ہوتے ہیں۔ ہر ریسیپٹر ذیلی قسم کے لیے ERA کی سلیکٹیوٹی کا تعین [125I]-ET-1 کے مقابلے میں ایک مسابقتی بائنڈنگ پرکھ کے ذریعے کیا جاتا ہے جو ہر کمپاؤنڈ کے دونوں رسیپٹرز، ETA، اور ETB کے لیے توازن کے انحطاط کا حساب لگانے کی اجازت دیتا ہے۔ سلیکٹیوٹی تھریشولڈ قائم کرنے کے لیے، 2006 میں، Maguire اور Davenport et al. [15] نے تجویز پیش کی کہ ERA کو ETA یا ETB کے لیے 100- گنا سے زیادہ سلیکٹیوٹی پیش کرنا چاہیے تاکہ ایک یا دوسرے رسیپٹر کے لیے سلیکٹیو سمجھا جائے۔ 100- سے کم سلیکٹیوٹی والے افراد کو غیر منتخب یا مخلوط مخالف کے طور پر درجہ بندی کیا جانا چاہئے [15]۔ اہم ERAs کا خلاصہ جدول 2 میں دیا گیا ہے۔

یہاں بیان کیے گئے مخالفوں کی اکثریت ابھی بھی جاری کلینیکل ٹرائلز میں زیرِ تفتیش ہے، جب کہ دیگر کو طبی مشق میں افادیت کی کمی یا ان کے استعمال سے متعلق منفی واقعات کی موجودگی کی وجہ سے استعمال نہیں کیا جاتا جو مریضوں کی حفاظت سے سمجھوتہ کرتے ہیں۔ لہذا، واضح فائدہ مند اثرات کے ساتھ ان مرکبات سے فائدہ اٹھانے کے لیے (ٹیبل 2)، زیر مطالعہ علاج کے طریقے ای آر اے کا دیگر نیفرو پروٹیکٹو ادویات جیسے سوڈیم گلوکوز کوٹرانسپورٹر 2 انحیبیٹرز (SGLT2i) کے ساتھ ملاپ اور دوہری ادویات جیسے اسپارسینٹن کا استعمال ہیں۔ جو ایک ہی وقت میں انجیوٹینسن-II قسم 1 اور اینڈوتھیلین ریسیپٹرز کو روکتا ہے۔

3.1 ETA- سلیکٹیو ریسیپٹر مخالف

ET-1 کا ETA سے منسلک ہونا، پیتھولوجک حالات میں، vasoconstriction، سوزش، سیلولر چوٹ، fibrosis، اور آخر میں پروٹینوریا اور گردوں کے فنکشن کے نقصان کا باعث بن سکتا ہے [31]۔ ان اثرات کا مقابلہ کرنے کے لیے، کئی منتخب ETA-رسیپٹر مخالف ممکنہ علاج کے ایجنٹوں کے طور پر تیار کیے گئے ہیں۔ ان میں سے کچھ فی الحال پلمونری آرٹیریل ہائی بلڈ پریشر (امبریسنٹن اور میکیٹینٹن) کے علاج کے لیے استعمال کیے جاتے ہیں، اس دوران، دیگر ابھی بھی جاری بے ترتیب طبی مطالعات میں زیر مطالعہ ہیں۔ آج تک، ETA- سلیکٹیو ریسیپٹر مخالفوں میں سے کسی کو بھی گردے کی بیماری کے علاج کے لیے منظور نہیں کیا گیا ہے، باوجود اس کے کہ ان کے گردے کے حفاظتی اثرات کا مظاہرہ کیا گیا ہے (ٹیبل 2)۔

BQ-123 پہلا ETA سلیکٹیو مخالف پیپٹائڈ الگ تھلگ تھا جو Strep tomyces misakiensis fermentation مصنوعات سے اخذ کیا گیا تھا۔ اسے جانوروں اور انسانوں دونوں میں تحقیقات میں استعمال کیا گیا ہے جہاں مالیکیول نے گلوومیرولر پارگمیتا کو کم کیا [20]۔ داروسینٹن (LU 135252) ایک سلیکٹیو اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف ہے، جس میں ETA ریسیپٹر [17] کے ساتھ اعلی وابستگی ہے، جس کا تناسب 170:1 ETA:ETB [32] ہے۔ یہ دو ابتدائی لیڈ ڈھانچے (LU 110896 اور LU 110897) کی اصلاح سے اخذ کیا گیا ہے جو انسانی ریکومبیننٹ ETA ریسیپٹرز [33] کی لائبریری کی اسکریننگ میں پائے گئے ہیں۔ داروسینٹن ابتدائی طبی مطالعات میں ہائی بلڈ پریشر کے مزاحم مریضوں میں بلڈ پریشر کو کم کرنے کا وعدہ کر رہا تھا لیکن بدقسمتی سے فیز III کلینیکل اسٹڈیز [32] میں افادیت حاصل کرنے میں ناکام رہا۔ ای ٹی اے کے انتخابی مخالفوں کی دیگر مثالیں سیٹاکسینٹن، ایمبریسنٹن، ایووسینٹن، ایٹراسینٹن، میکیٹینٹن اور زیبوٹینٹن (ٹیبل 2) ہیں۔ فی الحال، پلمونری آرٹیریل ہائی بلڈ پریشر [21,34,35] کے علاج کے لیے سیتاکسینٹن، ایمبریسنٹن اور میکیٹینٹن کو منظوری دی گئی ہے جبکہ ایووسینٹن، ایٹراسینٹن اور زیبوٹینٹن کو گردے کی بیماری [19,24,36] میں علاج معالجے کے طور پر تجویز کیا گیا ہے۔ میکیٹینٹن ایک سلفامائڈ ہے جس میں ای ٹی اے سے زیادہ تعلق ہے جو 2013 [37,38] میں اس کی منظوری کے بعد سے پلمونری آرٹیریل ہائی بلڈ پریشر میں استعمال ہوتا ہے۔ یہ مخالفوں کی اگلی نسل سے تعلق رکھتا ہے، کیونکہ یہ بوسنٹن [20] کی ساختی بنیاد کے بعد تیار کیا گیا تھا، لیکن طویل عرصے تک رسیپٹر بائنڈنگ کی صلاحیت اور بہتر فارماکوڈینامکس اور فارماکوکائنیٹکس [37,38] جیسی بہتری کے ساتھ۔ Vivo میں، macitentan کو cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) کے ذریعے ایک فعال میٹابولائٹ میں میٹابولائز کیا جاتا ہے، جسے aprocitentan کہا جاتا ہے (ایک غیر منتخب ایرا، نیچے ملاحظہ کریں) [26]۔ ایوسینٹن ایک منتخب ای ٹی اے روکتا ہے جو ETB ریسیپٹرز پر ETA کے لیے ~500- گنا سلیکٹیوٹی پیش کرتا ہے [39]۔ یہ ذیابیطس نیفروپیتھی کے علاج کے لئے تیار کیا گیا تھا۔ وینزیل ایٹ ال کے ذریعہ کیا گیا ایک مطالعہ۔ 2009 میں [23] نے یہ ظاہر کیا کہ RAS بلاکرز کے ساتھ نگہداشت کے اینٹی ہائپرٹینسیو تھراپی کے معیار میں ایوسنٹن کے اضافے سے ذیابیطس نیفروپیتھی کے مریضوں میں اضافی اینٹی پروٹینورک اثرات پیدا ہوئے۔ تاہم، ایووسینٹن کے ساتھ طویل مدتی علاج کی جانچ کے لیے ایک دوسری تحقیق کو حفاظتی خدشات کی وجہ سے قبل از وقت روک دیا گیا تھا [36]۔ ایٹراسینٹن ایک سلیکٹیو ای ٹی اے کے ساتھ ایک زبانی سلیکٹیو ای ٹی اے روکنے والا ہے: 1200:1 [40] اور 1800-ای ٹی اے کے لیے فولڈ سلیکٹیویٹی [39] کا ای ٹی بی بلاکڈ ریشو۔ ذیابیطس اور گردے کی دائمی بیماری کے مریضوں میں، ایٹراسینٹن گردوں کے واقعات اور البومینوریا کے خطرے کو کم کرتا ہے [19,22,41]۔ فی الحال، یہ پروٹینورک گلوومیرولر امراض کے مریضوں میں ایٹراسینٹن کی افادیت اور حفاظت کا جائزہ لینے کے لیے جاری فیز 2 کے کلینیکل ٹرائل میں زیرِ مطالعہ ہے (ایفِنٹی: پروٹینیورک گلومیرولر امراض کے مریضوں میں ایٹراسین ٹین—NCT04573920)۔ آخر میں، زیبوٹینٹن ایک منتخب ای ٹی اے مخالف ہے، جو اس مخصوص رسیپٹر سے مضبوط وابستگی ظاہر کرتا ہے [42]۔ ایک حالیہ کلینیکل ٹرائل میں، یہ ظاہر کیا گیا ہے کہ زیبوٹینٹن سیسٹیمیٹک سکلیروسیس سے وابستہ دائمی گردے کی بیماری کے علاج کے لیے فائدہ مند ثابت ہو سکتا ہے کیونکہ اس کے اثرات تخمینہ شدہ GFR کی بہتری اور علاج کے دوران اینڈوتھیلین سیرم کی سطح میں اضافے کی غیر موجودگی میں ہوتے ہیں [24]۔

3.2 ETB- سلیکٹیو ریسیپٹر مخالف

کچھ ETB کے انتخابی مخالف تیار کیے گئے ہیں۔ اس کی وضاحت اس حقیقت سے کی جا سکتی ہے کہ جب اینڈوتھیلین ETB کو باندھتا ہے، تو یہ فائدہ مند اثرات کو متحرک کرتا ہے جیسے واسوڈیلیشن؛ اس لیے ای ٹی بی کی کارروائی کو روکنا مناسب علاج کی حکمت عملی نہیں ہو سکتی۔ اس کے علاوہ، ETB- سلیکٹیو مخالف عام طور پر ETA- سلیکٹیو agonists [20] سے کم طاقتور ہوتے ہیں۔ تاہم، ETB کو روکنے کے لیے کچھ چھوٹے مالیکیولز تیار کیے گئے ہیں، جیسے کہ نان پیپٹائڈ RO468443 جو 2000- فولڈ ETB سلیکٹیوٹی [43]، اور A192621 [20] دکھاتا ہے۔ بہر حال، سب سے اہم ETB-انتخابی مخالف BQ-788 ہے، جسے Ishikawa et al نے پہلی بار بیان کیا تھا۔ 1994 میں۔ BQ-788 کا BQ-123 کے ساتھ مل کر مطالعہ کیا گیا ہے، ایک ETA- سلیکٹیو ایرا، اور یہ البومین میں گلومیرولر پارگمیتا میں کمی کا سبب بنتا ہے لیکن BQ کے اثر میں اضافہ نہیں کرتا ہے{{16} }} مونو تھراپی میں [39]۔ کینسر میں، BQ-788 خلیوں کی نشوونما کو روکتا ہے اور vivo اور وٹرو دونوں میں، میلانوما سیلز کی موت کا باعث بنتا ہے [26]۔

3.3 غیر منتخب اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف

کچھ ERAs ETA یا ETB ریسیپٹرز کے ساتھ تعامل کر سکتے ہیں۔ کچھ غیر منتخب ERAs bosentan، tezosentan اور aprocitentan ہیں۔ بوسنٹن ایک نان پیپٹائڈ ڈیریویٹیو ڈوئل اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف ہے جس کا تعلق ETA اور ETB دونوں ریسیپٹرز سے ہے، لیکن ETA (ETA:ETB 20:1) [22,35,40] کے ساتھ بمشکل زیادہ تعلق ہے۔ فی الحال، یہ پلمونری آرٹیریل ہائی بلڈ پریشر [34] اور پیڈیاٹرک idiopathic پلمونری ہائی بلڈ پریشر [22] کے علاج میں استعمال ہوتا ہے۔ بوسنٹن عروقی مزاحمت کو کم کرتا ہے، جس کے نتیجے میں دل کی دھڑکن میں خلل ڈالے بغیر کارڈیک آؤٹ پٹ میں اضافہ ہوتا ہے۔ یہ اینڈوتھیلیل سیل کے پھیلاؤ کو روکنے میں بھی کردار ادا کرتا ہے [25]۔ Tezosentan 30:1 ETA:ETB [44] کے سلیکٹیوٹی ریشو کے ساتھ ایک دوہری اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف ہے۔ یہ دل کی ناکامی کے علاج کے لیے تیار کیا گیا تھا اور طبی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ بوسنٹن چوہوں میں ہیموڈینامکس اور گردوں کے افعال کو بہتر بناتا ہے [26] لیکن یہ ڈسپنیا کو بہتر نہیں کرتا اور نہ ہی قلبی واقعات کے خطرے کو کم کرتا ہے [26]۔ Aprociten tan (ACT-132577) 1:16 [45–47] کے منتخب تناسب کے ساتھ ETA/ETB کا ایک دوہری روک تھام کرنے والا ہے۔ یہ مالیکیولز کی سلفونامائڈ کلاس سے تعلق رکھتا ہے اور میکٹینٹن [45–47] سے آکسیڈیٹیو ڈیپروپیلیشن کے ذریعے حاصل کیا جاتا ہے۔ 2022 میں مکمل ہونے والے PRECISION کلینیکل ٹرائل میں، aprocitentan نے مزاحم ہائی بلڈ پریشر والے مریضوں میں بلڈ پریشر کو کم کیا [27]۔

3.4 اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالفوں کی دوسری اقسام

سپارٹن (BMS-346567) ایک ڈوئل اینڈوتھیلین ریسیپٹر/اینجیوٹینسن-II ٹائپ 1 ریسیپٹر مخالف (DEARA) ہے جو ETA (~1000-گنا) کے لیے اعلی تعلق پیش کرتا ہے۔ یہ دونوں irbesartan، ایک انجیوٹینسن II قسم 1 ریسیپٹر مخالف، اور بائفنائل سلفونامائڈ، ایک اینڈوتھیلین ریسیپٹر مخالف کے ساختی عناصر کو ملا کر بنایا گیا تھا۔ اس طرح، سپارسنٹن ایک ہی وقت میں RAS اور اینڈوتھیلین سسٹم کو روکتا ہے کیوں کہ اس سے اضافی رینوپروٹیکٹو اثرات ظاہر ہونے کی توقع کی جاتی ہے۔ سپارسنٹن ہائی بلڈ پریشر والے مریضوں میں بلڈ پریشر کو کم کرتا ہے [28]۔ اسپارٹن کے اینٹی پروٹینیورک اور ممکنہ نیفرو پروٹیکٹو اثرات کا فی الحال فوکل سیگمنٹل گلوومیرولوسکلروسیس (DUPLEX مطالعہ) [29] اور IgA Nephropathy (ProTECT مطالعہ؛ NCT03762850) مریضوں میں جاری فیز 3 کلینیکل ٹرائلز میں مطالعہ کیا جاتا ہے۔

Wecistanche کی معاون خدمت - چین میں سب سے بڑا cistanche برآمد کنندہ:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

واٹس ایپ٪ 2ftel٪3a٪7b٪7b0٪7d٪7d

دکان:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop