Excitotoxicity induced Endocytosis فالج کے ممکنہ ہدف کے طور پر Neuroprotection Part 2

TrkB-FL endocytosis کی روک تھام اسٹروک نیورو پروٹیکشن انوائیو کے لیے متعلقہ ہے: چونکہ اینڈوسیٹوسس ایک ضرورت ہے، اس لیے اینڈوسیٹک عمل کے مختلف مراحل میں ثالثی کرنے والے کلیدی پروٹینوں کو ریگولیٹ کرنے یا ان کو ختم کرنے کے لیے عمومی حکمت عملی وضع کی گئی ہے اور انہیں نیوروڈیجنریشن (Troulinakis2012) اور ٹرولیناکی2) میں مداخلت کے لیے دکھایا گیا ہے۔

حالیہ برسوں میں، فالج ایک عام مسئلہ بن گیا ہے، اور چونکہ فالج کی وجہ سے اعصابی نقصان براہ راست ہماری روزمرہ کی زندگیوں کو متاثر کرے گا، اس لیے فالج کے بعد یادداشت کا نقصان نسبتاً عام ہے۔ اس لیے فالج کے بعد نیورو پروٹیکشن اور یادداشت کے درمیان تعلق بھی ایک گرما گرم موضوع بن گیا ہے۔

سب سے پہلے تو ہمیں یہ سمجھنا ہوگا کہ فالج کے بعد دماغ کے اعصاب کو ایک خاص حد تک نقصان پہنچے گا جس کا براہ راست اثر ہماری یادداشت پر پڑے گا۔ تاہم، اگر ہم بروقت علاج اور احتیاطی تدابیر اختیار کرتے ہیں، تو ہم اب بھی مؤثر طریقے سے اپنے اعصاب کی حفاظت کر سکتے ہیں اور اپنی یادداشت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔

نیورو پروٹیکشن کیسے کریں؟ سب سے پہلے، ہمیں مناسب ورزش کرنے کی ضرورت ہے. اس سے نہ صرف ہماری جسمانی حالت بہتر ہوتی ہے بلکہ یہ اعصاب کی نشوونما اور صحت یابی کو بھی فروغ دیتا ہے۔ دوم، اچھی زندگی گزارنے کی عادتیں پیدا کرنا، جیسے کہ مناسب نیند کو برقرار رکھنا اور مناسب طریقے سے کھانا پینا، ہمارے نیورو پروٹیکشن میں بھی بہت مددگار ثابت ہوگا۔ آخر میں، علاج کی مدت کے دوران، ہمیں اپنے اعصابی فعل کو مؤثر طریقے سے بحال کرنے کے لیے ڈاکٹر کے علاج کے ساتھ فعال طور پر تعاون کرنے اور بحالی کی تربیت فوری طور پر حاصل کرنے کی ضرورت ہے۔

اس کے علاوہ ہم کچھ طریقوں سے بھی اپنی یادداشت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، ہم اچھی عادتیں پیدا کر سکتے ہیں جیسے پڑھنا، موسیقی سننا، اور فکری کھیل کھیلنا، جو ہمارے دماغ کو متحرک کر سکتے ہیں اور یادوں کی تشکیل اور بحالی کو فروغ دے سکتے ہیں۔ اس کے ساتھ ساتھ، ہم کچھ یادداشت کی تربیت بھی آزما سکتے ہیں، جیسے کہ الفاظ، اعداد، جغرافیائی مقامات وغیرہ کی تلاوت۔ یہ طریقے ہماری یادداشت کی صلاحیت کو مؤثر طریقے سے بہتر بنا سکتے ہیں۔

اگرچہ فالج ہماری زندگیوں میں بہت سی تکلیفیں لائے گا، جب تک کہ ہم علاج اور بحالی کی تربیت کے ساتھ فعال طور پر تعاون کرتے ہیں، اور اچھی زندگی گزارنے اور مطالعہ کی عادتیں پیدا کرتے ہیں، تب بھی ہم ایک فعال اور صحت مند زندگی گزار سکتے ہیں اور اپنے اعصاب اور یادداشت کی حفاظت کر سکتے ہیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche deserticola نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے، کیونکہ Cistanche deserticola میں اینٹی آکسیڈینٹ، اینٹی انفلامیٹری، اور اینٹی ایجنگ اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کے رد عمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح دماغ کی حفاظت کرتا ہے۔ اعصابی نظام کی صحت. اس کے علاوہ، Cistanche deserticola عصبی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح عصبی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کی نشوونما کو بھی روک سکتے ہیں۔

قلیل مدتی میموری کو بہتر بنانے کے لیے جانیں پر کلک کریں۔

لہٰذا، generici nte rfe renceofendocy to sismig ht be کو ایک علاج کی حکمت عملی سمجھا جاتا ہے جس میں شدید دماغ کی توہین کی وجہ سے خلیوں کی موت کو کم کرنے کی صلاحیت ہے۔ تاہم، اس نقطہ نظر کے لیے ممکنہ انتباہات pleiotropic منفی اثرات ہیں جو اس بات پر غور کر سکتے ہیں کہ جسمانی سیل کے ضروری عمل کو بھی روکا جائے گا۔ ایک متبادل کے طور پر، ہم مخصوص نیورونل سروائیول پروٹینز کے پیتھولوجیکل اینڈوسیٹوسس میں مداخلت کرنے کے قابل مالیکیولز کے استعمال کی تجویز پیش کرتے ہیں۔
غور کرنے کے لیے ایک امیدوار NMDAR ہے، جو اس کی حد سے زیادہ حوصلہ افزائی سے اندرونی بنا ہوا ہے۔ GluN2B پر مشتمل NMDARs کے Endocytosis کو ابھی تک نامعلوم میکانزم (Wu et al.، 2017) کے ذریعہ excitotoxicity میں ثالثی ظاہر کیا گیا ہے۔
سیل میں گھسنے والے پیپٹائڈ (سی پی پی) کا استعمال کرتے ہوئے اس کلاتھرین پر منحصر اینڈوسیٹک عمل کی ناکہ بندی مہذب کارٹیکل نیوران میں ٹیکسٹوٹوکسٹی کو روکنے کے قابل تھی۔ یہ سی پی پی (Tat-YEKL) ہیومن امیونو وائرس ٹائپ 1 ٹیٹ پروٹین کا 11 aa ڈومین پر مشتمل ہے، جو منسلک کارگو کو خون کے دماغ کی رکاوٹ اور پلازما جھلی کو عبور کرنے کی اجازت دیتا ہے، جس کے بعد GluN2B C-ٹرمینس کا 12 aa ہوتا ہے{9}AP{9} } پابند شکل۔

اسٹروک تھراپی کے لیے نیورو پروٹیکٹو ٹولز کے طور پر سی پی پیز کا انتخاب خاص طور پر مناسب لگتا ہے نیورل ریجنریشن ریسرچ｜جلد 16｜نمبر 2｜فروری 2021｜301Figure 1 ｜ میکانزم آف ایکشن آف نیوروپروٹیکٹو پیپٹائڈ TFLX5 سبز مستطیل) جو شاید مقابلہ کرتا ہے۔ ایک TrkB سے بات چیت کرنے والا پروٹین (اورنج) excitotoxicity-induced endocytosis کے لیے اہم ہے، اس طرح ثانوی ریسیپٹر پروسیسنگ اور نیورونل موت کو روکتا ہے۔

اس نامعلوم پروٹین کے ساتھ TrkB کا تعامل کنٹرول پیپٹائڈ TMyc (جامنی دائرہ) کی موجودگی میں برقرار رہتا ہے اور نیورونل موت ایکزیٹوٹوکسِسنلٹ کی وجہ سے ہوتی ہے۔ سی پی پی: سیل میں گھسنے والی پیپٹائڈ؛ TFL457 اورTMyc: Tat سے ماخوذ CPPs؛ TrkB: tropomyosin-relatedkinase B؛ TrkB-FL: اتپریرک طور پر فعال مکمل لمبائی کا رسیپٹر۔

چونکہ تھیسکیمک ایریا کے انتہائی اینڈوسیٹک نیورونز ٹیٹ سے ماخوذ پیپٹائڈس (واسلن ایٹ ال۔، 2009) کا ایک بڑھا ہوا استعمال پیش کرتے ہیں جس کے نتیجے میں ممکنہ نیوروپروٹیکٹو سی پی پیز کو نقصان پہنچانے والے نیورونز کو منتخب ہدف بنانا ہے۔ اثرات جب ویوو میں استعمال ہوتے ہیں اور دیگر ریسیپٹر افعال کو محفوظ رکھتے ہوئے NMDAR اوور ایکٹیویشن کے موت کے حامی اثرات کو خاص طور پر روک سکتے ہیں۔

نیورو پروٹیکٹو ہدف کے طور پر تلاش کرنے کے لیے ایک اور ممکنہ امیدوار 220 kDa (Kidins220) کا kinase D-interactings substrate ہے، جو نیوروٹروفین ریسیپٹرز اور NMDARs کا ایک بہاو اثر کرنے والا ہے جو نیورونل وابستگی کے لیے ضروری ہے۔ ہم نے ثابت کیا ہے کہ کیلپین کی طرف سے کِڈنز220 پروسیسنگ ایکسائٹوٹوکسیٹی میں اس پروٹین کی گولگی اپریٹس میں ٹریفک اور Rap1-GTPase (LópezMenéndez et al.، 2019) کے ابتدائی ایکٹیویشن کے لیے ثانوی ہے۔

ایکسائٹوٹوکسک عمل کے بعد کے مراحل میں، Kidins220 ڈاؤن ریگولیشن ERK کی سرگرمی میں کمی کے ساتھ منسلک Rap1 کی غیرفعالیت کو کنٹرول کرتا ہے جو نیورونل بقا سے سمجھوتہ کرتا ہے۔ لہٰذا، ایکسائٹوٹوکسائٹی سے متاثرہ Kidins220 اینڈوسیٹوسس کی روک تھام کے لیے Rap1 ایکٹیویشن کمپلیکس کی کیلپین پروسیسنگ کو روکنے کے طریقے کے طور پر تحقیق کی جا سکتی ہے اور اس طرح Kidins220/Rap1/ERK پروسرائیول جھرنوں کے شٹ آف میں مداخلت کر سکتے ہیں۔

آخر میں، ہم پہلے ہی یہ ثابت کر چکے ہیں کہ TrkB-FL اینڈوسیٹوسس کی مداخلت وٹرو اور ویوو دونوں میں ایک متعلقہ نیوروپروٹیکٹو حکمت عملی ہے۔ ہم نے پایا ہے کہ excitotoxicity اس ریسیپٹر کی سطح کی سطح کو کم کرتی ہے، ترتیب وار، کئی پروٹیز (Tejeda etal., 2019) کے ذریعے اس کے انٹرا سیلولر پروسیسنگ کو فروغ دیتی ہے۔ TrkB-FLdownregulation کا سب سے بڑا طریقہ کار کیلپین (Vidaurre etal., 2012; Figure 1) کے ذریعے اس کے intracellularjuxtamembrane ریجن کا کلیویج ہے۔

TrkB-FL کے لیے ایک ثانوی طریقہ کار، لیکن TrkB-T1 ریگولیشن کے لیے بنیادی، intramembrane proteolysis کو sequential metalloproteinase/ -secretaseaction کے ذریعے ریگولیٹ کیا جاتا ہے، جس سے ایک جیسے رسیپٹر ایکٹوڈومین کے ان آئسوفارمز کے ذریعے شیڈنگ ہوتی ہے، جس کا مظاہرہ ہم نے BDNT1066 کے طور پر کیا ہے۔

مجموعی طور پر، یہ میکانزم excitotoxicity کے ذریعے BDNF سگنلنگ میں گہری تبدیلی کا باعث بنتے ہیں، جو نہ صرف فالج میں بلکہ دیگر اعصابی عوارض (Tejeda and Diaz-Guerra, 2017) میں بھی دیکھا جاتا ہے۔

BDNF-ریگولیٹڈ بقا کے راستوں کو محفوظ رکھنے کے لیے، ہم نے Tat-derivedCPP (TFL 457) ڈیزائن کیا ہے جس میں ایک مختصر TrkB-FLjuxtamembrane تسلسل (aa 457–471) ہے جس کے بارے میں ہم نے قیاس کیا ہے کہ ریسیپٹر کے استحکام اور فنکشن کی عدم استحکام کے کنٹرول کے لیے اہم ہو سکتا ہے۔

منتخب ترتیب ایک انٹرا سیلولر ریجن کا حصہ ہے جو TrkB-FL محل وقوع کے ضابطے کے لیے اہم ہے اور مختلف پروٹینز کے ایک سیٹ کے ساتھ تعامل کے ذریعے کام کرتا ہے جس میں Hrs (Huang et al.، 2009) شامل ہیں۔

ہم نے مشاہدہ کیا کہ پیپٹائڈ TFL457 نے خاص طور پر ابتدائی TrkB-FL endocytosis کو excitotoxicity کے ذریعے چالو کرنے سے روکا، غیر متعلقہ ترتیب (TMyc) پر مشتمل منفی کنٹرول CPP سے مختلف۔ ہم نے قیاس کیا کہ TFL457 TrkB-FL میں ترتیب 457–471 کے ذریعہ قائم کردہ کچھ پروٹین/s تعامل کے ساتھ مقابلہ کر رہا ہے جس کی ضرورت excitotoxicity-induced endocytosis کے فروغ کے لیے ہوگی۔

چونکہ یہ پیپٹائڈ صرف خاص طور پر TrkB-FL کے ذریعہ قائم کردہ تعاملات کو متاثر کرے گا، اس لیے دیگر سطح کے پروٹینوں کا اینڈوسیٹوسس متاثر نہیں ہوگا۔ سیل کی سطح میں غیر پروسیس شدہ رسیپٹر کو برقرار رکھتے ہوئے، TFL457 دوسرے طور پر TrkB-FL کلیویج میں کیلپین اور ریگولیٹڈ انٹرمیمبرین پروٹولیسس میں مداخلت کرتا ہے اور اس طرح، ریسیپٹرTyr816 فاسفوریلیشن اور BDNF/TrkB/PLC -سگنلنگ کو برقرار رکھا جاتا ہے۔

اس کا نتیجہ CAMP رسپانس ایلیمنٹ بائنڈنگ پروٹین اور myocyte enhancer factor 2promoter سرگرمیوں کا اس جھرن کو نیچے کی طرف رکھنا ہے، جو نیوران میں اہم prosurvivalproteins کے بڑھتے ہوئے اظہار کے حق میں فیڈ بیک میکانزم شروع کرتا ہے، جیسے BDNF یا TrkBreceptor خود، جس کے نتیجے میں اعصابی صلاحیت میں اضافہ ہوتا ہے۔

ترقی یافتہ نیوروپروٹیکٹیو پیپٹائڈ اسٹروک تھراپی کے لیے انتہائی متعلقہ ہو سکتا ہے کیونکہ مستقل اسکیمیا کے ماؤس ماڈل میں، یہ انفارکٹ میں TrkB-FL ڈاؤن ریگولیشن کا مقابلہ کرتا ہے اور مؤثر طریقے سے infarctsize کو تقریباً 30% تک کم کرتا ہے (Tejeda et al.، 2019)۔

مزید برآں، TFL457 اعصابی نتائج کو بہتر بناتا ہے، جیسا کہ توازن اور موٹر کوآرڈینیشن کا جائزہ لینے والے ٹیسٹ میں سلپس کی اوسط تعداد میں 42% کی کمی سے ظاہر ہوتا ہے۔

لہذا، یہ نتائج ایک ناول اور فالج کے علاج کے لیے انتہائی متعلقہ ہدف کے طور پر excitotoxicity کے ذریعے حوصلہ افزائی TrkB-FL کے اینڈوسیٹوسس کو کھولتے ہیں اور خاص طور پر دیگر بقا پروٹینوں کے لیے ہدایت کردہ نوول ڈرگس کی نشوونما کے لیے نئی راہیں کھولتے ہیں۔

مارگریٹا ڈیاز گویرا*

Instituto de Investigaciones Biomédicas "AlbertoSols"، Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas-Universidad Autónoma de Madrid(CSIC-UAM)، میڈرڈ، سپین

کاپی رائٹ لائسنس کا معاہدہ: کاپی رائٹ لائسنس کے معاہدے پر مصنف نے اشاعت سے پہلے دستخط کیے ہیں۔

سرقہ کی جانچ: iThenticate کے ذریعے دو بار چیک کیا گیا۔ ہم مرتبہ جائزہ: بیرونی طور پر ہم مرتبہ جائزہ

کھلی رسائی کا بیان: یہ ایک کھلا رسائی جرنل ہے، اور مضامین کو Creative Commons AttributionNonCommercial-ShareAlike 4 کی شرائط کے تحت تقسیم کیا جاتا ہے۔{2}} لائسنس، جو دوسروں کو غیر تجارتی طور پر کام کو ریمکس، موافقت اور تعمیر کرنے کی اجازت دیتا ہے، جب تک کہ مناسب کریڈٹ دیا جاتا ہے اور نئی تخلیقات کو ایک جیسی شرائط کے تحت لائسنس دیا جاتا ہے۔

اوپن پیئر ریویور: رائیڈو گوپال کرشنا، یونیورسٹی آف سدرن کیلیفورنیا، USA۔ اضافی فائل: اوپن پیئر ریویو رپورٹ 1۔

حوالہ جات

1. Hardingham GE, Fukunaga Y, Bading H (2002)Extrasynaptic NMDARs CREB شٹ آف اور سیل ڈیتھ ویز کو متحرک کرکے Synaptic NMDARs کی مخالفت کرتے ہیں۔ NatNeurosci 5:405-414۔

2. Huang SH, Zhao L, Sun ZP, Li XZ, Geng Z, Zhang KD, ChaoMV, Chen ZY (2009) مکمل طوالت والے TrkB ریسیپٹر کی اینڈو سائی سائیکلنگ میں Hrs کا لازمی کردار لیکن اس کی شکل TrkB.T1 نہیں۔ J Biol Chem 284:15126-15136۔

3. López-Menéndez C, Simon-García A, Gamir-Morralla A, Pose-Utrilla J, Luján R, Mochizuki N, Díaz-Guerra M,Iglesias T (2019) گولگی اپریٹس کی پیشگی گولگی اپریٹس کے لیے Kidins220 کا Excitotoxic ہدف 1-ایکٹیویشن کمپلیکس۔ سیل ڈیتھ ڈس 10:535۔

4. Rudinskiy N, Grishchuk Y, Vaslin A, Puyal J, DelacourteA, Hirling H, Clarke PG, Luthi-Carter R (2009) Calpainhydrolysis of alpha- and beta2- adaptins کی کمی کلاتھرین پر منحصر اینڈو سائیٹوسس اور نیوروڈیجنریشن کو فروغ دے سکتی ہے۔ J Biol Chem 284:12447-12458۔

5. Scott DB، Michailidis I، Mu Y، Logothetis D، Ehlers MD(2004) Endocytosis اور NMDAreceptors کی محفوظ جھلی-قریبی سگنلز کے ذریعے انحطاطی چھانٹی۔ JNeurosci 24:7096-7109۔

For more information:1950477648nn@gmail.com