رابطہ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ای میل:audrey.hu@wecistanche.com
کرسٹن ڈکنسن، پی ایچ ڈی، آر این، او سی این1,2، ایڈم جے کیس، پی ایچ ڈی3, کیون کپزیک، پی ایچ ڈی1، اور لیوری سیلیگن، پی ایچ ڈی، آر این، سی آر این پی، ایف اے این21 کالج آف نرسنگ، یونیورسٹی آف نیبراسکا میڈیکل سینٹر، اوماہا، NE، USA
2 علامات حیاتیات یونٹ، نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف نرسنگ ریسرچ، نیشنلانسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ، بیتیسڈا، ایم ڈی، یو ایس اے
3 شعبہ سیلولر اینڈ انٹیگریٹیو فزیالوجی، کالج آف میڈیسن،یونیورسٹی آف نیبراسکا میڈیکل سینٹر، اوماہا، NE، USA
خلاصہ
کی پیتھوبیولوجیکینسر سے متعلق تھکاوٹ(CRF) مضحکہ خیز رہتا ہے، ہدف شدہ علاج کی ترقی میں رکاوٹ ہے۔ تابکاریتھراپی (RT)، جو پروسٹیٹ کینسر والے مردوں کے لیے ایک عام علاج ہے، آزاد ریڈیکلز اور آکسیڈیٹیو تناؤ کی نسل کے ذریعے خلیوں کو نقصان پہنچاتی ہے۔ ہم نے قیاس کیا کہ غیر فزیولوجیکل آکسیڈیٹیو تناؤ کے اس اضافے کے سیلولر ردعمل میں رکاوٹ RT کے ساتھ علاج کیے جانے والے پروسٹیٹ کینسر والے مردوں میں CRF میں حصہ ڈال سکتی ہے۔ ہم نے RT حاصل کرنے والے پروسٹیٹ کینسر والے مردوں میں CRF میں سیل کو پہنچنے والے نقصان کے تین راستوں (apoptosis، autophagy، necrosis) اور oxidative stress کے ممکنہ کردار کا جائزہ لیا۔تھکاوٹفنکشنل اسیسمنٹ آف کینسر تھیراپی فیٹیگ (FACT-F) سوالنامے سے ماپا گیا۔ RT2 profiler™ PCR arrays کا استعمال کرتے ہوئے جین کے اظہار کو پورے خون میں ماپا گیا۔ ڈیٹا دو ٹائم پوائنٹس پر اکٹھا کیا گیا تھا: یا تو بیس لائن یا علاج کا پہلا دن (T1) اور علاج کی تکمیل (T2)۔ شرکاء کو یا تو میں گروپ کیا گیا تھا۔تھکا ہوایا طبی اہمیت کے لیے تجویز کردہ FACT-F کٹ آف سکور کا استعمال کرتے ہوئے T2 پر غیر تھکا ہوا فینوٹائپ۔ ہم نے T1 سے T2 تک تھکے ہوئے گروپ میں سیل کو پہنچنے والے نقصان کے تین راستوں سے متعلق سات جینوں کی نمایاں اپ گریجشن کا مشاہدہ کیا اور غیر تھکاوٹ والے گروپ میں کوئی خاص تبدیلی نہیں آئی۔ ہم نے T2 میں غیر تھکاوٹ والے گروپ کے مقابلے تھکاوٹ والے گروپ میں آکسیڈیٹیو تناؤ سے متعلق دو جینوں کی نمایاں کمی کو بھی دیکھا۔ یہ اجتماعی نتائج ابتدائی ثبوت فراہم کرتے ہیں کہ سیل کے نقصان کو CRF فینوٹائپ میں بڑھایا جا سکتا ہے۔ ایک بڑے اور زیادہ متنوع نمونے کا استعمال کرتے ہوئے ان نتائج کی توثیق کی تصدیق کی جاتی ہے۔
مطلوبہ الفاظ: تھکاوٹپروسٹیٹ کینسر، تابکاری
تعارف
کینسر سے متعلق تھکاوٹ(CRF) سب سے عام علامات میں سے ایک ہے۔کینسر کے مریضوں کی طرف سے اطلاع دی گئی. CRF کے علاج میں اس کی ایٹولوجی کے بارے میں بصیرت کی کمی کی وجہ سے کافی حد تک رکاوٹ پیدا ہوئی ہے، جس کے نتیجے میں اس تکلیف دہ علامت کا ناقص انتظام ہے۔ CRF کی پیتھو بیالوجی پیچیدہ ہے اور ممکنہ طور پر بے شمار واقعات سے منسوب ہے۔ CRF کی خود رپورٹ کردہ وضاحتیں، جیسے کہ توانائی میں کمی، ورزش کی عدم برداشت، اور کمزوری، CRF کے مائٹوکونڈریل dysfunction کے ممکنہ تعلق کے لیے مدد فراہم کرتی ہے۔ پروسٹیٹ کینسر والے مردوں میں ہماری پچھلی تحقیقات نے CRF میں مائٹوکونڈریل آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن انزائمز کی ممکنہ شراکت کی کھوج کی۔ اس مطالعے کے نتائج سے تبدیلی کا ایک نمونہ سامنے آیا جو CRF کی پیتھوبائیولوجی میں مائٹوکونڈریل شمولیت کے لیے ممکنہ کردار کی تجویز کرتا ہے (Filler et al.، 2016)۔ مائٹوکونڈریا بہت سی سیلولر سرگرمیوں جیسے کہ توانائی کی پیداوار، میٹابولزم، ری ایکٹو آکسیجن پرجاتیوں کی پیداوار، اور سیل کو پہنچنے والے نقصان کے ضابطے میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے (Nunnari & Suomalainen, 2012)۔ تابکاری تھراپی (RT)، جو پروسٹیٹ کینسر کے علاج کے سب سے عام اختیارات میں سے ایک ہے، آزاد ریڈیکلز اور آکسیڈیٹیو تناؤ میں تناؤ کی وجہ سے اضافہ پیدا کرتی ہے، جس کے نتیجے میں خلیے کو نقصان پہنچتا ہے اور بافتوں کا زہریلا پن (Mapuskar, et al., 2019)۔ آکسیڈیٹیو تناؤ اور رد عمل آکسیجن پرجاتیوں کو پہنچنے والے نقصان کے لئے انکولی ردعمل تین خلیوں کو پہنچنے والے نقصان کے راستوں کے توازن کے ذریعے پائے جاتے ہیں: اپوپٹوس، آٹوفیجی، اور نیکروسس (ڈوہرٹی اور بیہریک، 2018)۔ ہلکے تناؤ کے معاوضے کے لیے آٹوفیجی کو چالو کرنے کی ضرورت ہوتی ہے، جس کے نتیجے میں ڈیم کے عمر والے انٹرا سیلولر اجزاء کو لائسوسومل انحطاط کے ذریعے ہٹایا جاتا ہے۔ تاہم، زیادہ تباہ کن نقصان کے لیے زیادہ شدید سیلولر ردعمل کی ضرورت ہوتی ہے، جیسے اپوپٹوسس اور نیکروسس، یہ دونوں ہی سیل کی موت کی شکلیں ہیں۔ ظاہری سیل کی موت کے نتیجے میں سوزش ہوتی ہے، جو مختلف پیتھولوجیکل حالات کے آغاز کا باعث بن سکتی ہے (Galluzzi et al., 2012; Mammucari & Ruzzuto, 2010)، ممکنہ طور پر CRF سمیت۔ ہم نے قیاس کیا کہ آکسیڈیٹیو تناؤ کے سیلولر انکولی ردعمل میں رکاوٹ RT حاصل کرنے والے پروسٹیٹ کینسر والے مردوں میں CRF میں حصہ ڈال سکتی ہے۔ لہذا، اس ریسرچ جینومک ایسوسی ایشن کے مطالعہ کا مقصد RT حاصل کرنے والے پروسٹیٹ کینسر والے مردوں میں CRF میں سیل کو پہنچنے والے نقصان کے تین راستوں (apoptosis، autophagy، necrosis) اور oxidative stress کے ممکنہ کردار کا جائزہ لینا تھا۔
طریقہ
ہم نے اس مطالعہ کے لیے ایک جاری وضاحتی سے ڈیٹا حاصل کیا،طول بلد، ادارہ جاتی جائزہ بورڈ سے منظور شدہ مطالعہ (NCT00852111) بیرونی بیم ریڈی ایشن تھراپی (EBRT) حاصل کرنے والے غیر میٹاسٹیٹک پروسٹیٹ کینسر والے مردوں میں CRF کی تحقیقات کرتا ہے۔ تمام شرکاء نے تحریری باخبر رضامندی فراہم کی۔ نیشنل کینسر انسٹی ٹیوٹ، نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ، بیتھسڈا، ایم ڈی کے ریڈی ایشن آنکولوجی ڈیپارٹمنٹ میں مطالعاتی دورے کیے گئے۔ مرد شمولیت کے اہل تھے اگر انہیں (a) نان میٹاسٹیٹک پروسٹیٹ کینسر تھا، (b) EBRT وصول کرنے والا تھا، اور (c) کی عمر 21 سال تھی۔ مردوں کو خارج کر دیا گیا تھا اگر انہیں (a) کوئی سوزش یا متعدی حالت تھی، (b) کینسر کی دوسری قسمیں تھیں، (c) ایک بڑا نفسیاتی عارضہ تھا یا پچھلے 5 سالوں میں شراب یا منشیات کا غلط استعمال کیا تھا، (d) کیموتھراپی حاصل کر رہے تھے۔ ای بی آر ٹی کے دوران، (ای) سٹیرائڈز، نان سٹیرائیڈل اینٹی انفلامیٹریز، یا ٹرانکوئلائزر لے رہے تھے، یا (f) اینڈروجن ڈپریویشن تھراپی (ADT) حاصل نہیں کر رہے تھے۔
ڈیٹا اکٹھا کرنا
ڈیٹا کو دو ٹائم پوائنٹس پر اکٹھا کیا گیا تھا: یا تو بیس لائن (اس سے پہلےعلاج کا آغاز) یا EBRT (T1) کا پہلا دن اور EBRT (T2) کی تکمیل۔ شرکاء کے میڈیکل ریکارڈز، خود رپورٹ سوالنامے، اور خون کے نمونوں سے ڈیٹا حاصل کیا گیا۔
میڈیکل ریکارڈ کا ڈیٹا۔
ہم نے میڈیکل سے جمع کردہ ڈیٹا کا استعمال کیا۔ڈیموگرافک (عمر، نسل، نسل) اور بیماری سے متعلقہ خصوصیات (گلیسن سکور، ٹی سٹیج، تابکاری کی خوراک، اور کسر) کا جائزہ لینے کے لیے ریکارڈ۔
تھکاوٹ.
کینسر کے فنکشنل اسسمنٹ 13- آئٹم پر اسکورتھراپی-تھکاوٹ (FACT-F) سوالنامہ شرکاء میں تھکاوٹ کا اندازہ کرنے کے لئے استعمال کیا گیا تھا۔ FACT-F، جس کی آنکولوجی آبادی میں توثیق کی گئی ہے، ابتدائی اور ٹیسٹ کے دوبارہ ٹیسٹ کی انتظامیہ پر اچھی ٹیسٹ ری ٹیسٹ قابل اعتماد (r ¼ .90) اور اندرونی مستقل مزاجی (بطور ¼ .93–.95) ہے، تجویز کرتا ہے کہ یہ کا ایک قابل اعتماد یک جہتی پیمانہ ہے۔تھکاوٹ(Yellen et al.، 1997)۔ EBRT کے ذریعے متحرک ہونے والے CRF پر قبضہ کرنے کے لیے، شرکاء کو T2 میں فینوٹائپ کیا گیا (تھکا ہوا بمقابلہ غیر تھکا ہوا) FACT-F اسکور کا استعمال کرتے ہوئے 43۔ ایک سکور <43 کو="" طبی="" لحاظ="" سے="" اہم="" کا="" اشارہ="" سمجھا="" جاتا="">تھکاوٹ(Feng et al.، 2016)۔
خون کے نمونے۔
خون کے نمونے ہر ٹائم پوائنٹ پر جمع کیے گئے۔ایک پردیی خون ڈرا کے ذریعے. A 2.5-mL PAXgene Blood RNA Tube (PreAnalytiX) RNA نکالنے کے لیے پردیی خون جمع کرنے کے لیے استعمال کیا گیا تھا۔ ایک 8-mL BD Vacutainer CPT™ مونو نیوکلیئر سیل تیاری ٹیوب-سوڈیم ہیپرین کا استعمال بفی کوٹ اور پلازما نکالنے کے لیے پیریفرل خون جمع کرنے کے لیے کیا گیا تھا۔ مینوفیکچرر کے پروٹوکول (SABiosciences، Qiagen) کے مطابق PAXgene Blood RNA Kit کا استعمال کرتے ہوئے RNA تنہائی کی گئی تھی۔ پولیمریز چین ری ایکشن (PCR) arrays u
سیل کو پہنچنے والے نقصان کے راستوں کے لیے جین کا اظہار۔
RT2 پولیمریز چین ری ایکشن (PCR) پروفائلر صفوں (SABiosciences، Qiagen)سیل کو پہنچنے والے نقصان کے راستوں میں شامل جینوں کے ایکسپریشن پروفائلز کا تعین کرنے کے لیے استعمال کیا گیا تھا (84 جین فی صف): RT2 Profiler™ PCR Array Human Apoptosis (PAHS-012Z), RT2 Profiler™ PCR Array Human Autophagy (PAHS{{4) }}Z)، اور RT2 Profiler™ PCR Array Human Necrosis (PAHS-141Z)۔
آکسیڈیٹیو تناؤ کے لیے جین کا اظہار۔
The RT2 Profiler™ PCR Array Human Oxidative Stress Plus (SABiosciences, Qiagen)آکسیڈیٹیو تناؤ سے متعلق 84 جینوں کے اظہاراتی پروفائلز کا تجزیہ کرنے کے لئے استعمال کیا گیا تھا۔
پروٹومک تصدیق۔
سیل تیاری ٹیوب (CPT) کی پروسیسنگ کے دوران پلازما کے نمونے حاصل کیے گئے تھے۔ پلازماپرت کو 250-ml aliquots میں نکالا گیا تھا اور بیچ تجزیہ تک 80 C پر محفوظ کیا گیا تھا۔ لییکٹیٹ ڈیہائیڈروجنیز (LDH) کی حراستی کے تجزیہ کے لیے پلازما کے نمونے NIH کلینیکل لیبارٹری کو بھیجے گئے تھے۔
شماریاتی تجزیہ
وضاحتی اعدادوشمار کا استعمال آبادیاتی اورہر ٹائم پوائنٹ پر نمونے کی طبی خصوصیات۔ ٹائم پوائنٹس کے درمیان تھکاوٹ کے اسکور اور LDH حراستی میں تبدیلیوں کو بیان کرنے کے لیے جوڑا بنائے گئے ٹی ٹیسٹ استعمال کیے گئے تھے۔ LDH کے ارتکاز میں فرق اور تھکاوٹ والے گروپوں کے درمیان ارتکاز میں تبدیلیوں کا اندازہ لگانے کے لیے آزاد نمونوں کے ٹی ٹیسٹ استعمال کیے گئے۔ شماریاتی تجزیے SPSS، ورژن 25 (IBM Corp.) کا استعمال کرتے ہوئے کیے گئے۔ PCR ڈیٹا کا تجزیہ Qi gen کے GeneGlobe Data Analysis Center کے ذریعے فراہم کردہ سافٹ ویئر کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا۔ ڈیٹا کو معمول پر لانے کے لیے HPRT1 کو ہاؤس کیپنگ جین کے طور پر استعمال کیا گیا تھا۔ مزید برآں، متعدد موازنہوں کو کنٹرول کرنے کے لیے، غلط دریافت کی شرح (FDR) p-value کا حساب لگایا گیا۔ جین ایکسپریشن اور FDR p <.05 میں="" 2-گنا="" تبدیلی="" والے="" جین="" کو="" نمایاں="" طور="" پر="" اوپر="" یا="" گھٹا="" ہوا="" سمجھا="" جاتا="">
نتائج
نمونہ ڈیموگرافکس
ہم نے پروسٹیٹ کینسر والے 29 مردوں کا ڈیٹا شامل کیا جن کو تھا۔وسیع تر جاری مطالعہ مکمل کیا (NCT00852111؛ جدول 1)۔ ذخیرہ شدہ حیاتیاتی نمونوں کی دستیابی اور معیار کی بنیاد پر بڑے مطالعے سے شرکاء کو شامل کیا گیا تھا۔ شرکاء کی اوسط عمر 68.4 (SD 7.0) سال تھی، زیادہ تر سفید (72.4 فیصد) تھے، ہسپانوی یا لاطینی (96.6 فیصد) نہیں تھے، اور ان کا اوسط باڈی ماس انڈیکس 29.6 (SD 4.3) kg/m2 تھا۔ گلیسن کا اوسط اسکور 7.8 (SD 0.9) تھا، اور زیادہ تر ٹیومر یا تو T1c (41.4 فیصد) یا T2a (34.6 فیصد) کے مرحلے میں تھے۔ زیادہ تر مردوں کو 42 حصوں (82.8 فیصد) میں 7560 cGy (79.3 فیصد) کی EBRT خوراک ملی۔ ADT کا طریقہ کار اینٹی اینڈروجن کاسوڈیکس اور لیوٹینائزنگ ہارمون جاری کرنے والا ہارمون (LHRH) ایگونسٹ پر مشتمل تھا۔
Lupron.شرکاء کو ان کے T2 FACT-F اسکور کی بنیاد پر تھکاوٹ کے گروپوں میں فینوٹائپ کیا گیا تھا۔ تھکاوٹ اور غیر تھکاوٹ والے گروہوں کے درمیان موازنہ کرتے وقت، ہمیں آبادیاتی یا صحت سے متعلق کسی بھی متغیر (ٹیبل 1) کے حوالے سے کوئی خاص فرق نہیں ملا۔
نوٹ. اس جدول میں موجود تمام جینز کی کھوج کی غلط شرح p <.05 تھی، لیکن انہوں نے ایسا کیا۔سبھی اظہار میں نمایاں تبدیلی کے لیے باقی ماندہ معیار پر پورا نہیں اترتے ہیں (2 سے بڑا یا اس کے برابر گنا تبدیلی)۔ FD ¼ گنا تبدیلی۔
تھکاوٹ کے اسکورز
ہر بار پوائنٹ پر، تھکا ہوا گروپ نمایاں طور پر کم تھا۔FACT-F سکور (زیادہ تھکاوٹ) غیر تھکاوٹ والے گروپ سے (p <.01؛ ٹیبل="" 2)۔="" جیسا="" کہ="" توقع="" کی="" گئی="" تھی،="" تھکاوٹ="" والے="" گروپ="" کے="" fact-f="" اسکورز="" (p=""><.001) میں="" بنیادی="" طور="" پر="" یا="" ebrt="" (t1)="" کے="" پہلے="" دن="" سے="" ebrt="" (t2)="" کی="" تکمیل="" تک="" نمایاں="" خرابی="" ہوئی،="" جبکہ="" غیر="" تھکاوٹ="" والے="" گروپ="" میں="" کوئی="" خاص="" تبدیلی="" نہیں="" آئی۔="" fact-f="" اسکور="" t1="" سے="" t2="">
سیل کو پہنچنے والے نقصان کے راستوں سے متعلق جینز کا اظہار
ہم نے متعلقہ جینوں کے اظہار میں فرق کو تلاش کیا۔گروپوں کے درمیان ہر ٹائم پوائنٹ (T1 اور T2) اور ہر گروپ کے اندر T1 سے T2 تک سیل کو پہنچنے والے نقصان کے راستے۔ ہم نے T1 سے T2 تک کسی خاص جین کے امتیازی اظہار پر غور کیا۔
(p <.05 اور فولڈ چینج 2) دونوں گروپوں کے اندر متعلقہ ہوناتابکاری کے اثرات کو؛ لہذا، ہم نے ان جینوں کو ممکنہ CRF کے ارتباط کے طور پر ختم کر دیا (ٹیبل 3)۔
اپوپٹوسس۔
اظہار میں کوئی خاص فرق نہیں تھا۔FDR اصلاح کے بعد کسی بھی ٹائم پوائنٹ (T1 یا T2) پر تھکے ہوئے اور غیر تھکاوٹ والے گروپوں کے درمیان اپوپٹوسس پاتھ وے سے متعلق جینز۔ تھکاوٹ والے گروپ کے اندر، FDR اصلاح کے بعد T1 سے T2 تک تین جینوں کا فرق ظاہر کیا گیا: BCL2L1، CD70، اور GADD45A۔ غیر تھکاوٹ والے گروپ کے اندر، کوئی انوکھا جین نہیں تھا جن کا T1 سے T2 (ٹیبل 4) میں فرق ظاہر کیا گیا تھا۔
آٹوفجی۔
اظہار میں کوئی خاص فرق نہیں تھا۔FDR اصلاح کے بعد کسی بھی ٹائم پوائنٹ (T1 یا T2) پر تھکے ہوئے اور غیر تھکاوٹ والے گروپوں کے درمیان آٹوفجی پاتھ وے سے متعلق جینز۔ تھکاوٹ والے گروپ کے اندر، FDR اصلاح کے بعد T1 سے T2 تک چار جینوں کا فرق ظاہر کیا گیا: TGM2، SNCA، GABARAPL2، اور BCL2L1۔ غیر تھکاوٹ والے گروپ کے اندر، کوئی انوکھا جین نہیں تھا جن کا T1 سے T2 (ٹیبل 4) میں فرق ظاہر کیا گیا تھا۔
نوٹ. سیل کو پہنچنے والے نقصان کے راستوں سے متعلق منفرد جینوں کے لیے غیر تھکاوٹ والے گروپ میں T1 سے T2 تک اظہار میں کوئی خاص تبدیلیاں نہیں ہوئیں۔ ایف ڈی آر¼ جھوٹادریافت کی شرح؛ ٹی این ایف¼ ٹیومر نیکروسس عنصر
Necrosis.
اظہار میں کوئی خاص فرق نہیں تھا۔تھکاوٹ کے درمیان نیکروسس راستے سے متعلق جینوں کااور کسی بھی وقت کے نقطہ پر غیر تھکا ہوا گروپ (T1 یا T2)ایف ڈی آر کی اصلاح کے بعد۔ تھکے ہوئے گروپ کے اندر، ایک جین،GALNT5، FDR کے بعد T1 سے T2 میں فرق ظاہر کیا گیا تھا۔اصلاح غیر تھکا ہوا گروپ کے اندر، کوئی منفرد نہیں تھےوہ جین جن کا T1 سے T2 تک مختلف اظہار کیا گیا تھا۔(ٹیبل 4)۔
LDH ارتکاز
مجموعی طور پر گروپ کے لیے، میں کوئی خاص فرق نہیں تھا۔T1 سے T2 تک LDH کا ارتکاز۔ اسی طرح، نہیں تھےT1 سے T2 تک LDH حراستی میں اہم فرقیا تو تھکاوٹ گروپ کے اندر۔ LDH حراستی میں فرق نہیں تھا۔نمایاں طور پر تھکا ہوا اور غیر تھکا ہوا گروپوں کے درمیانیا تو ٹائم پوائنٹ مزید برآں، LDH میں فیصد تبدیلیT1 سے T2 تک حراستی میں کوئی خاص فرق نہیں تھا۔تھکاوٹ گروپوں کے درمیان (ٹیبل 5)۔
آکسیڈیٹیو تناؤ سے متعلق جین
جین کے اظہار میں کوئی خاص فرق نہیں تھا۔تھکاوٹ اور غیر تھکاوٹ کے درمیان آکسیڈیٹیو تناؤ سے متعلقT1 پر گروپس۔ تاہم، دو جینوں میں نمایاں کمی واقع ہوئی تھی۔تھکاوٹ والے گروپ میں جب غیر تھکا ہوا گروپ کے مقابلے میںT2 پر: TXNRD2 (فولڈ فرق 2.9، p ¼ .009) اور PRDX6(فولڈ فرق 2.9، p ¼ .02)۔
بحث
RT نسل کے ذریعے سیل کی موت اور بافتوں کے زہریلے پن کو اکساتا ہے۔آزاد ریڈیکلز اور آکسیڈیٹیو نقصان (Mapuskar et al.، 2019)۔یہ ناول، تحقیقی مطالعہ ہمارے علم کے مطابق، تحقیق کرنے والا پہلا ناول ہے۔سیل کو نقصان پہنچانے والے راستوں کی شراکت (اپوپٹوسس، آٹوفیجی، اور نیکروسس) سے کینسر سے متعلق تھکاوٹ (CRF) میںغیر میٹاسٹیٹک پروسٹیٹ کینسر کے لئے ای بی آر ٹی سے گزرنے والے مریض۔ہم نے سیل کو پہنچنے والے ہر نقصان کے راستے سے منفرد کئی جین دیکھے۔جو تھکے ہوئے گروپ میں نمایاں طور پر اپ گریڈ کیے گئے تھے۔اضافی وقت؛ تاہم، کوئی جین نمایاں طور پر تبدیل نہیں ہوئے تھے۔غیر تھکا ہوا گروپ میں وقت. خاص طور پر، ہم نے اہم مشاہدہ کیاسات جینوں کا اپ گریجولیشن (BCL2L1، CD70،GADD45A, GABARAPL2, SNCA, TGM2, GALNT5) سے متعلقسیل کو پہنچنے والے نقصان کے تین راستے (اپوپٹوسس، آٹوفیجی، اور نیکروسس) T1 سے T2 تک تھکے ہوئے گروپ میں۔ یہ نتائج فراہم کرتے ہیں۔ابتدائی شواہد کہ سیل کو پہنچنے والے نقصان کو بڑھایا جا سکتا ہے۔CRF فینوٹائپ، تجویز کرتا ہے کہ رویے میں تبدیلیاں، جیسےتھکاوٹ، مناسب طریقے سے جواب دینے میں ناکامی سے پیدا ہوسکتی ہےتابکاری کی وجہ سے سیلولر نقصان. تاہم، ہمیں نہیں ملاوقت یا فرق کے ساتھ LDH حراستی میں اہم تبدیلیاںگروپوں کے درمیان ارتکاز میں، یہ تجویز کرتا ہے۔LDH ان کے لیے مناسب بہاو مارکر نہیں ہو سکتاامتیازی طور پر ظاہر کردہ جین۔
پاتھ وے کے مخصوص نتائج
اپوپٹوسس۔ نتائج نے اشارہ کیا کہ اپوپٹوٹک میں تین جین ہیں۔تھکاوٹ والے گروپ میں T1 سے لے کر راستے کو الگ کردیا گیا تھا۔T2: BCL2 L، CD70، اور GADD45A۔ کی پروٹین کی مصنوعاتBCL2L1 ایک اینٹی اپوپٹوٹک ریگولیٹر کے طور پر کام کرتا ہے۔ پروٹین کی مصنوعاتCD70 کا ایک ٹیومر نیکروسس فیکٹر (TNF) سائٹوکائن ہے اورT- اور B- سیل کے پھیلاؤ اور ایکٹیویشن میں کردار ادا کرتا ہے۔(نیشنل سینٹر فار بائیو ٹیکنالوجی انفارمیشن، 2020)۔ دیGADD45A کی نقل ماحولیاتی تناؤ کا جواب دیتی ہے۔ڈی این اے کو نقصان (نیشنل سینٹر فار بائیو ٹیکنالوجی انفارمیشن،2019)۔ اگرچہ GADD45A کو اکثر پرو اپوپٹوٹک کے طور پر درجہ بندی کیا جاتا ہے،اس بات کا ثبوت موجود ہے کہ جین اینٹی اپوپٹوٹک کردار ادا کر سکتا ہے۔(پورٹ ایٹ ال۔، 2011)۔ پچھلے ادب نے رشتہ دکھایا ہے۔GADD45A کی اپ گریجشن اور ڈاون اسٹریم اپ گریجولیشن کے درمیانالٹرا وایلیٹ کی نمائش کے دوران سیل کے تحفظ کے لیے BCL2L1 کا(UV) تابکاری (Hoffman & Liebermann, 2009)۔ یہ ڈالناایک ساتھ ثبوت، ان جینوں کی اپ گریجشن تجویز کر سکتے ہیںکہ تابکاری کے علاج کے لیے حیاتیاتی معاوضہتھکاوٹ والے گروپ کے مریضوں میں ان کے مقابلے میں تبدیل کیا گیا تھا۔غیر تھکاوٹ والے گروپ میں، جن کا کوئی خاص اپ گریجولیشن نہیں تھا۔ان جینوں میں سے
آٹوفجی۔
آٹوفیجی پاتھ وے میں، چار جینز تھے۔جنہیں T1 سے T2 تک تھکاوٹ والے گروپ میں الگ کیا گیا تھا:BCL2L1، GABARAPL2، SNCA، اور TGM2۔ پروٹین کی مصنوعاتGABARAPL2 کا آٹوفجی میں ملوث ہے (ریگولیشن،ویکیول کی تشکیل، پروٹین کی نقل و حمل) کے ساتھ ساتھ مائٹوفجی میں،مائٹوکونڈریل مخصوص آٹوفیجی (اسٹیلزر ایٹ ال۔، 2016)۔ دیSNCA اور TGM2 کی پروٹین مصنوعات دونوں کو ریگولیٹ کرنے میں کردار ادا کرتے ہیں۔apoptosis اور autophagy. ان کی upregulationآٹوفیجی سے متعلق جین تجویز کرتے ہیں کہ یا تو (ا) آٹوفیجک عملکو بڑھانے کے لیے CRF فینوٹائپ میں زیادہ فعال ہیں۔سیلولر تناؤ کی حد اور سیل کو پہنچنے والے نقصان کی ضرورت کو روکتا ہے۔پاتھ وے ایکٹیویشن یا (b) یہ جینز بھی اپوپٹوٹک کی نمائش کر سکتے ہیں۔/necrotic افعال اور crosstalk کے ذریعے اپ ریگولیٹ ہوتے ہیں۔ان انکولی راستوں کے درمیان (مارین˜o et al.، 2014)۔ وہاںسب سے پہلے، تھکا ہوا گروپ میں ان لوگوں کو اپ گریجولیشن تھاآٹوفیجک سے متعلقہ جین جن کا نتیجہ یا نتیجہ تھا۔تابکاری کے علاج میں غیر فعال موافقت۔
Necrosis.
نتائج نے اشارہ کیا کہ نیکروسس میں صرف ایک جین ہے۔راستے میں اپ ریگولیٹ کیا گیا تھاتھکا ہواگروپ: GALNT5۔ دیاس جین کی پروٹین پروڈکٹ TNF-حوصلہ افزائی نیکروسس میں کردار ادا کرتی ہے۔. اس جین کی اپ گریجشن سوزش کے لیے ایک کردار کی تجویز کرتی ہے۔اور تھکاوٹ والے گروپ میں سیل کو نقصان۔ کا کردارCRF کے روگجنن میں سوزش بہت زیادہ رہی ہے۔مطالعہ کیا (بوور، 2014)۔
اوکسیڈیٹیو تناؤ.
ہمارے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ دو جین (TXNRD2اور PRDX6) کو تھکاوٹ میں نمایاں طور پر کم کیا گیا تھا۔گروپ T2 میں غیر تھکاوٹ والے گروپ کے مقابلے میں۔ پروٹینان دو جینوں کی مصنوعات اینٹی آکسیڈینٹ ہیں جو اس میں شامل ہیں۔رد عمل آکسیجن پرجاتیوں ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ کی تبدیلی میںپانی کے لیے دونوں اینٹی آکسیڈینٹ جینوں کی کمیاس کے نتیجے میں اضافی ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ ہو سکتا ہے، جو پھر ہو سکتا ہے۔سیلولر نقصان اور موت میں اضافہ میں شراکت. لہذا،ان جینوں کی کمی اپ گریجولیشن کی حمایت کرتی ہے۔سیل کے نقصان سے متعلق جینوں میں مشاہدہ کیا جاتا ہے۔
راستوں کے پار جینز کا تعامل
تینوں خلیوں کو پہنچنے والے نقصان کے کئی جین بتاتے ہیں۔ایک مسلسل کہانی. BCL2L1 کو نمایاں طور پر اپ ریگولیٹ کیا گیا تھا۔تھکاوٹ میں apoptosis اور autophagy arrays دونوںگروپ BCL2L1 کے اپ گریجولیشن کی ہماری تلاش پہلے سے مطابقت رکھتی ہے۔BCL2L1 اور CRF کے درمیان ایسوسی ایشن کے نتائج (Hsiaoet al.، 2015)۔ GADD45A (apoptosisصف)، CD70 (آٹوفیجی سرنی)، اور GALNT5 (نیکروٹک سرنی)تھکاوٹ والے گروپ میں تجویز کرنے کے لئے ابتدائی ثبوت فراہم کرتے ہیں۔CRF میں TNF کی ممکنہ شمولیت۔ پہلے محققیندیگر حالات میں تھکاوٹ کے ساتھ TNF کے ایسوسی ایشن کی اطلاع دی ہے۔جیسے ریمیٹائڈ گٹھیا اور دائمی تھکاوٹ سنڈروم(Brenu، et al.، 2011؛ McInnes et al.، 2015)۔ کی اپ گریجشنیہ سوزش سے وابستہ جینز ایک بڑے جسم کے ساتھ منسلک ہوتے ہیں۔اس تحقیق کی جس نے سوزش کی شراکت کی کھوج کی ہے۔CRF کو (بوور، 2014)۔تھکاوٹ والے گروپ میں SNCA کی اپ گریجشن اس کے ساتھ موافق ہے۔پہلے ادب اور مزید میں نتائج کی اطلاع دی گئی تھی۔سوزش کے کردار کی حمایت کرتا ہے، خاص طور پر نیوروئنفلامیشن، CRF میں ممکنہ شراکت دار کے طور پر (سالیگن ایٹ ال۔، 2013)۔مزید برآں، SNCA اور GABRAPL2 نو جین کا حصہ تھے۔دستخط جو محققین کو ناقص طبی سے وابستہ پایا گیا۔پروسٹیٹ کینسر کے مریضوں میں نتائج (Olmos et al.، 2012)۔لہذا، ممکنہ تعلقات کو سمجھنے کے لئے مزید تحقیقتھکاوٹ اور طبی نتائج کے درمیان ضمانت دی جاتی ہے۔
طاقت اور حدود
چھوٹا اور نسبتاً یکساں نمونہ سائز کو محدود کرتا ہے۔مطالعہ کے نتائج کی عامیت۔ مزید تحقیقات، استعمال کرتے ہوئےبڑے نمونے اور زیادہ متنوع آبادی، کی ضمانت دی جاتی ہے۔سیل کو پہنچنے والے نقصان کے راستے کے درمیان ممکنہ ایسوسی ایشن کی تحقیقات کریںاور CRF. موجودہ مطالعہ کی طاقتوں میں شامل ہیں۔نیا نقطہ نظر اور حقیقت یہ ہے کہ یہ ابتدائی ثبوت فراہم کرتا ہے۔CRF میں سیل کو پہنچنے والے نقصان کے راستوں کی شراکت کے لیے۔ہمارے نتائج کی توثیق اور تعین کرنے کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔شناخت شدہ جینوں کی عملی اہمیت۔ اضافیکے ممکنہ مضمرات کو سمجھنے کے لیے تحقیق کی ضرورت ہے۔علاج اور بیماری کے علاج کے ردعمل کے لئے یہ نتائجاختیار.
طبی مضمرات
موجودہ مطالعے سے حاصل ہونے والے نتائج سے ہماری سمجھ میں اضافہ ہوتا ہے۔سیل کو نقصان پہنچانے والے راستے اور آکسیڈیٹیو کی ممکنہ شراکتCRF کے تجربے پر زور دینے کے ساتھ ساتھ اس کے لیے سمت فراہم کرنامستقبل کے بڑے توثیق کے مطالعہ. کی ایک بہتر تفہیمCRF میں تعاون کرنے والے حیاتیاتی مارکر شناخت کو مطلع کرنے میں مدد کر سکتے ہیں۔فارماکوڈینامک علاج کے اہداف جو ہو سکتے ہیں۔انتظام کے لئے جدید مداخلتوں کو تیار کرنے کے لئے استعمال کیا جاتا ہے۔CRF کے
نتائج
موجودہ مطالعہ ای بی آر ٹی حاصل کرنے والے غیر میٹاسٹیٹک پروسٹیٹ کینسر والے مردوں میں CRF کو سیل کو پہنچنے والے نقصان کے راستوں سے متعلق جینوں کی ممکنہ شراکت کو دریافت کرنے والا پہلا مطالعہ ہے۔ ہمارے ابتدائی نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ آکسیڈیٹیو تناؤ اور سیل کو پہنچنے والے نقصان کے راستوں سے متعلق جینوں کی اپ گریجشن سی آر ایف فینوٹائپ میں حصہ ڈال سکتی ہے۔ ایک بڑے اور زیادہ متنوع نمونے کا استعمال کرتے ہوئے ان نتائج کی توثیق کی تصدیق کی جاتی ہے۔
یہ اینٹی تھکاوٹ کے لئے ہماری مصنوعات ہے! مزید معلومات کے لیے تصویر پر کلک کریں!
حوالہ جات
1. بوور، جے (2014)۔ کینسر سے متعلق تھکاوٹ - میکانزم، خطرے کے عوامل، اور علاج۔ نیچر ریویو کلینیکل آنکولوجی، 11، 597–609۔
2. Brenu, EW, van Driel, ML, Staines, DR, Ashton, KJ, Ramos, SB, Keane, J., Klimas, NG, & Marshall-Gradisnik, SM (2011)۔ دائمی تھکاوٹ سنڈروم/مائلجک انسیفالومائلائٹس میں ممکنہ بائیو مارکر کے طور پر امیونولوجیکل اسامانیتا۔ جرنل آف ٹرانسلیشنل میڈیسن، 9، 81۔
3.Doherty, J., & Baehrecke, EH (2018)۔ زندگی، موت، اور آٹوفیجی۔ نیچر سیل بیالوجی، 20، 1110–1117۔s41556-018-0201-5
4. Feng, LR, Dickinson, K., Kline, N., & Saligan, LN (2016). فینوٹائپنگ کے مختلف طریقے تابکاری تھراپی کے بعد دائمی تھکاوٹ والے مردوں میں مختلف حیاتیاتی پروفائلز کا باعث بنتے ہیں۔ درد اور علامات کے انتظام کے جرنل، 52، 832-840.2016.07.007
5. Filler, K., Lyon, D., McCain, N., Bennett, J. Jr, Fernandez-Mart´ınez, JL, deAndr´es-Galiana, EJ, Elswick, RK Jr, Lukkahatai, N., & Saligan, L. (2016). بیرونی بیم ریڈی ایشن تھراپی حاصل کرنے والے پروسٹیٹ کینسر والے مردوں میں تھکاوٹ کی شدت سے مائٹوکونڈریل انزائمز کا تعلق۔ حیاتیاتی تحقیق برائے نرسنگ، 18، 274-280۔
6.Galluzzi, L., Kepp, O., & Kroemer, G. (2012)۔ مائٹوکونڈریا: خطرے کے سگنلنگ کے ماسٹر ریگولیٹرز۔ نیچر ریویو مالیکیولر سیل بائیولوجی، 13، 780–788۔
7.Hoffman, B., & Liebermann, DA (2009). مائیلائڈ خلیوں میں اندرونی اور بیرونی تناؤ کے ردعمل کی Gadd45 ماڈلن۔ جرنل آف سیلولر فزیالوجی، 218، 26-31۔
8. Hsiao, CP, Daly, B., & Hoppel, C. (2015)۔ مائٹوکونڈریل بائیو اینرجیٹکس اور تابکاری سے متعلق تھکاوٹ کے درمیان ایسوسی ایشن: ایک ممکنہ طریقہ کار اور نیا ہدف۔ جرنل آف آرکائیوز ان کینسر ریسرچ، 3(2)، 1-9۔
9.Mammucari, C., & Rizzuto, R. (2010)۔ مائٹوکونڈریل dysfunction اور عمر بڑھنے میں سگنلنگ راستے۔ عمر رسیدگی اور ترقی کے طریقہ کار، 131، 536-543۔
10۔Mapuskar, KA, Anderson, CM, Spitz, DR, Batinic-Haberle, I., Allen, BG, & Oberley-Deegan, RE (2019)۔ نارمل ٹشوز کی حفاظت کرتے ہوئے ریڈی ایشن تھراپی کے ردعمل کو بڑھانے کے لیے سپر آکسائیڈ ڈسمیوٹیز مائمیٹکس کا استعمال۔ 11 میں سیمینار۔ ریڈی ایشن آنکولوجی، 29، 72–80۔
12.Marin ˜o, G., Niso-Santano, M., Baehrecke, EH, & Kroemer, G. (2014)۔ خود استعمال: آٹوفیجی اور اپوپٹوسس کا باہمی تعامل۔ نیچر ریویو مالیکیولر سیل بائیولوجی، 15، 81-94۔
13.McInnes, IB, Buckley, CD, & Isaacs, JD (2015)۔ ریمیٹائڈ گٹھیا میں سائٹوکائنز - امیونولوجیکل لینڈ اسکیپ کی تشکیل۔ نیچر ریویو ریمیٹولوجی، 12، 63-68۔8/nrrheum.2015.171
14. نیشنل سینٹر فار بائیو ٹیکنالوجی انفارمیشن، یو ایس نیشنل لائبریری آف میڈیسن۔ (2019، دسمبر 21)۔ GADD45A
15. نیشنل سینٹر فار بائیو ٹیکنالوجی انفارمیشن، یو ایس نیشنل لائبریری آف میڈیسن۔ (2020، 21 جنوری)۔ CD70۔
16.Nunnari, J., & Suomalainen, A. (2012). مائٹوکونڈریا: بیماری اور صحت میں۔ سیل، 148، 1145–1159۔2012.02.035 Olmos, D., Brewer, D., Clark, J., Danila, D., Parker, C., Attard, G., Fleisher, M., Reid, AH, Castro, E., Sandhu, SK , Barwell, L., Oommen, N. B, Carreira, S., Drake, CG, Jones, R. Cooper, CSScher, HI, & de Bono, J. (2012)۔ کاسٹریشن مزاحم پروسٹیٹ کینسر میں خون کے ایم آر این اے اظہار کے دستخطوں کی تشخیصی قدر: ایک ممکنہ، دو مراحل کا مطالعہ۔ لینسیٹ آنکولوجی، 13، 1114–11124۔
17. Portt, L., Norman, G., Clapp, C., Greenwood, M., & Greenwood, MT (2011). اینٹی اپوپٹوسس اور سیل بقا: ایک جائزہ۔ Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - مالیکیولر سیل ریسرچ، 1813، 238-259۔
18..سالیگن، ایل این، ہسیاؤ، سی پی، وانگ، ڈی، وانگ، ایکس ایم، سینٹ جان، ایل، کوشل، اے، سیٹرین، ڈی، بارب، جے جے، منسن، پی جے، اور ڈیون، RA ( 2013)۔ مقامی تابکاری تھراپی کے دوران a-synuclein کا اپ گریجولیشن سوزش اور نیورو پروٹیکٹو راستوں کے چالو ہونے کے ساتھ کینسر سے متعلق تھکاوٹ کی وابستگی کا اشارہ کرتا ہے۔ دماغ، برتاؤ، اور استثنیٰ، 27، 63-70۔2012.09.009
19.Stelzer, G., Rosen, R., Plaschkes, I., Zimmerman, S. Twik, M., Fish ilevich, S., Stein, TI, Nudel, R., Lieder, I., Mazor, Y ., Kaplan, S., Dahary, D., Warshawsky, D., Guan-Golan, Y., Kohn, A., Rappa port, N., Safran, M., & Lancet, D. (2016)۔ جین کارڈز سویٹ: جین ڈیٹا مائننگ سے لے کر بیماری کے جینوم کی ترتیب کے تجزیہ تک۔ بائیو انفارمیٹکس میں موجودہ پروٹوکول، 54، 1.30.1–1.30.33۔
19. Yellen, SB, Cella, DF, Webster, K., Blendowski, C., & Kaplan, E. (1997). کینسر تھراپی (FACT) پیمائش کے نظام کے فنکشنل اسیسمنٹ کے ساتھ تھکاوٹ اور خون کی کمی سے متعلق دیگر علامات کی پیمائش۔ درد اور علامات کے انتظام کے جرنل، 13، 63-74.
