پونس ڈی لیون کی گولی تلاش کرنا: اینٹی ایجنگ مالیکیولز کی اسکریننگ میں چیلنجز

خلاصہ

خستہانحطاطی تبدیلیوں کے بڑھتے ہوئے جمع ہونے کی خصوصیت ہے، جس کے نتیجے میں کام کی خرابی اور موت کا امکان بڑھ جاتا ہے۔ یہ بہت سے انسانی پیتھالوجیز کے لیے سب سے بڑا خطرہ عنصر ہے - بشمول کینسر، ٹائپ 2 ذیابیطس، اور قلبی اورneurodegenerative بیماریوں- اور اس کے نتیجے میں ایک بہت بڑا سماجی اور معاشی نقصان ہوتا ہے۔ دیعمر رسیدہ تحقیق کا بڑا مقصدمداخلتوں کو تیار کرنا ہے جو کر سکتے ہیں۔ایک سے زیادہ عمر سے متعلق بیماریوں کے آغاز میں تاخیراورصحت مند زندگی کو طول دیں(صحت کا دائرہ)۔ وہ مشاہدہ جس نے لمبی عمر اور صحت کو بڑھایا ہے ماڈل جانداروں میں حاصل کیا جا سکتا ہے۔غذائی پابندییا سادہجینیاتی ہیرا پھیرینے کیمیائی مرکبات کی تلاش کا اشارہ کیا ہے جو کر سکتے ہیں۔عمر میں اضافہ.زیادہ تر راستے جو ستنداریوں میں عمر بڑھنے کی شرح کو ماڈیول کرتے ہیں ان میں خمیر، مکھیوں اور کیڑے میں ہومولوگ ہوتے ہیں، جو تجویز کرتے ہیں کہ ابتدائی اسکریننگ ان کی شناخت کے لیےفارماسولوجیکل مداخلتinvertebrate ماڈل کا استعمال کرتے ہوئے ممکن ہو سکتا ہے. حالیہ برسوں میں، کئی مرکبات کی نشاندہی کی گئی ہے جو invertebrates، اور یہاں تک کہ چوہا میں بھی عمر بڑھا سکتے ہیں۔ یہاں، ہم استعمال کی گئی حکمت عملیوں اور پیش رفت کا خلاصہ کرتے ہیں، ایسے مرکبات کی نشاندہی کرنے میں جو غیر فقاری جانوروں سے لے کر چوہوں تک کے حیاتیات میں عمر بڑھانے کے قابل ہیں اور اس کام کو انسانی علاج میں ترجمہ کرنے میں درپیش چیلنجوں پر بات کرتے ہیں۔

اینٹی ایجنگ کے لیے بہترین فارماکولوجیکل انٹروینشنز اور جڑی بوٹیوں کے سیستانچے جاننے کے لیے کلک کریں۔

مطلوبہ الفاظعمر بڑھنے, مخالف عمر کی دوا,عمر سے متعلق بیماریوں

تعارف

عمر بڑھنے کی خصوصیت مالیکیولر، سیلولر اور نامیاتی تبدیلیوں سے ہوتی ہے جو جسمانی سالمیت کو برقرار رکھنے میں کسی حیاتیات کی نااہلی پر ختم ہوتی ہے۔1. انسانوں میں، عمر بڑھنے کا تعلق مختلف قسم کی بیماریوں کے لیے بہت زیادہ بڑھتے ہوئے رجحان سے ہوتا ہے، جن میں کینسر، ٹائپ 2 ذیابیطس (T2D)، نیوروڈیجنریشن، اور قلبی امراض شامل ہیں، جس کی وجہ سے بیماری اور اموات میں اضافہ ہوتا ہے۔1,2. عمر رسیدگی کی تحقیق کا طویل مدتی مقصد ایسی مداخلتوں کو تیار کرنا ہے جو عمر سے وابستہ بیماریوں کے آغاز میں تاخیر اور لمبی عمر کو فروغ دے سکیں۔ اس مقصد کے ساتھ، بائیو جیرونٹولوجی میں تحقیق عمر بڑھنے کے بنیادی میکانزم کو واضح کرنے پر مرکوز ہے۔ موجودہ شواہد بتاتے ہیں کہ ان میں سے بہت سے میکانزم خمیر سے لے کر ستنداریوں تک یوکرائٹس کے درمیان محفوظ ہیں۔

حالیہ دہائیوں میں، متنوع حیاتیات میں کام نے سیلولر سگنلنگ کے راستوں کی نشاندہی کی ہے جو عمر بڑھنے کی شرح کو ماڈیول کرتے ہیں۔3,4 . ان میں سے بہت سے راستے عام طور پر حیاتیات کی غذائی حیثیت کو محسوس کرنے کے لیے کام کرتے ہیں (شکل 1) اور سگنلنگ کیسکیڈز شروع کریں جو مخصوص انٹر اور انٹرا سیلولر پاتھ ویز کو ماڈیول کرتے ہیں اور اس کے مطابق ٹارگٹ سیل فزیالوجی کو تبدیل کرتے ہیں۔2. یہ غذائیت کو محسوس کرنے والے راستے، جن میں انسولین اور انسولین نما گروتھ فیکٹر (IGF) سگنلنگ (IIS) شامل ہیں۔5 ، ریپامائسن (ایم ٹی او آر) سگنلنگ کا ہدف6، اڈینوسین مونو فاسفیٹ (AMP) فعال پروٹین کناز (AMPK) سگنلنگ7، اور sirtuins8سیلولر نمو- اور میٹابولزم سے متعلق عمل کو مربوط کریں اور انہیں غذائی اجزاء، توانائی، نمو کے عوامل اور تناؤ کی سطحوں کے ساتھ مربوط کریں۔ جب غذائیت کی سطح اور ترقی کے اشارے کم ہو جاتے ہیں، تو ان راستوں کے ذریعے سگنل تبدیل کر دیا جاتا ہے۔ جینیاتی یا، بعض صورتوں میں، ان راستوں کی فارماسولوجک ہیرا پھیری عمر میں توسیع کا باعث بن سکتی ہے، جب کہ ان کی عمر سے وابستہ بے ضابطگی نامیاتی سنسنی میں حصہ ڈال سکتی ہے۔

غذائی پابندی (DR)، ایک غذائی طرزِ عمل جس میں غذا کی کمی کے بغیر مجموعی طور پر کیلوریز کے اخراج میں کمی یا مخصوص غذائی اجزاء جیسے امینو ایسڈز کی کم مقدار شامل ہوتی ہے، بہترین خصوصیت والی مداخلت ہے جو عمر بڑھنے کو کم کرتی ہے اور پرجاتیوں کی ایک وسیع رینج میں بیماری میں تاخیر کرتی ہے۔9,10. DR کے قابل ذکر اثرات میں ثالثی کرنے میں ملوث مالیکیولر اثر کرنے والوں میں یہ غذائیت کے احساس کے راستے شامل ہیں9۔ ابتدائی شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ ان میں سے کچھ راستے انسانوں میں عمر بڑھنے اور بیماری کو بھی متاثر کر سکتے ہیں۔ مثال کے طور پر، میں جینیاتی تغیراتFOXO3Aجین، IIS کے بہاو میں ایک ٹرانسکرپشن عنصر کو انکوڈنگ کرتا ہے، انسانی لمبی عمر سے منسلک کیا گیا ہے11–16. لارون بونے والے افراد نے سیرم IGF1 کی سطح کو بہت کم کیا ہے اور T2D اور کینسر سے گہرا تحفظ حاصل کیا ہے۔17. فارماسولوجیکل مداخلتیں جو جزوی طور پر DR کی نقل کرتے ہیں ان غذائی اجزاء کو محسوس کرنے والے راستوں کی سرگرمیوں میں ترمیم کرتے ہوئے صحت کو بہتر بنانے اور لمبی عمر کو فروغ دینے کی صلاحیت رکھتے ہیں۔ مثال کے طور پر، ریپامائسن، ایم ٹی او آر کا ایک مخصوص روکنے والا، معیاری خوراک اور غذائیت کی شرائط کے تحت DR کے کچھ فائدہ مند اثرات کو بھڑکانے کے لیے تجویز کیا گیا ہے۔18. اسی طرح، مٹھی بھر دوسرے مالیکیولز جیسے میٹفارمین اور ریسویراٹرول کو غذائی اجزاء کے سگنلنگ کو ماڈیول کرنے اور متعدد ماڈل جانداروں میں صحت کے دورانیے کو فروغ دینے کے لیے دکھایا گیا ہے اور بعد میں ان پر تفصیل سے تبادلہ خیال کیا گیا ہے۔

غذائیت کو محسوس کرنے والے راستوں کی بے ضابطگی کے علاوہ، عمر بڑھنے کے نقصان دہ مظاہر میں ملوث دیگر محفوظ میکانزم میں شامل ہیں (شکل 1) i)مائٹوکونڈریل dysfunction، سانس کی خرابی کے تحول کا باعث بنتا ہے، رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی بڑھتی ہوئی نسل کے ساتھ ساتھ ممکنہ طور پر دیگر سیکویلیاں،ii)ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کا اضافہ، خارجی توہین اور ڈی این اے کی نقل کی غلطیاں اور آر او ایس سمیت اینڈوجینس خطرات کی وجہ سے،iii)پروٹین کی غلط فولڈنگ اور جمع کے ساتھ منسلک پروٹیوسٹاسس میں کمی،iv)سیلولر سنسنی، ٹشووں کی خرابی میں شراکت،v)جراثیم سے پاک سوزش میں اضافہ،vi)سٹیم سیل اٹریشن، اورvii)ایپی جینیٹک تبدیلیاں1,19. محفوظ عمر رسیدہ میکانزم کی مزید مکمل بحث کے لیے قاری کو کہیں اور بھیجا جاتا ہے۔1. ان میں سے کچھ تبدیلیوں کو نشانہ بنانے والے فارماکولوجیکل ایجنٹ امیدواروں کی عمر مخالف ادویات کی نمائندگی کرتے ہیں۔ اس جائزے میں، ہم عمر بڑھنے میں تاخیر اور دیر تک صحت کو فروغ دینے کے لیے معلوم یا ممکنہ صلاحیتوں کے ساتھ فارماسولوجیکل مداخلتوں کا ایک جائزہ فراہم کریں گے۔ سب سے پہلے، ہم ان اہم شراکتوں کا خلاصہ کرتے ہیں جو invertebrate ماڈل سسٹمز میں مطالعہ نے چھوٹی مالیکیول اینٹی ایجنگ دوائیوں کی شناخت کے لیے اسکریننگ کی کوششوں کی طرف کیا ہے۔ اس کے بعد ہم ان مالیکیولز پر گہرائی سے توجہ مرکوز کرتے ہیں جو اس وقت زیر مطالعہ ہیں ان کی عمر بڑھانے اور بیماری میں تاخیر کرنے کی صلاحیت کے لیے۔ آخر میں، نئی اینٹی ایجنگ دوائیوں کی اسکریننگ اور اس کام کو انسانوں میں ترجمہ کرنے میں چیلنجوں پر تبادلہ خیال کیا جائے گا۔

لمبی عمر کے حامی چھوٹے مالیکیولز کو اسکرین کرنے کے لیے ماڈل سسٹم کے طور پر invertebrates

متعدد عوامل کی وجہ سے - خاص طور پر جنیاتی ہیرا پھیری میں آسانی اور انسانوں کی طرح فزیالوجی شامل ہیں - ماؤس عمر بڑھنے والی حیاتیات 20 میں پہلے سے ممتاز ممالیہ ماڈل جاندار بن گیا ہے۔ تاہم، زیادہ رہائش کے اخراجات اور چوہوں کی نسبتاً لمبی عمر کی روشنی میں، اس جاندار میں بڑھاپے کے خلاف ادویات کی شناخت کے لیے بڑے پیمانے پر غیر جانبدارانہ اسکریننگ ممکن نہیں ہے۔ اس احساس کے ساتھ کہ عمر رسیدہ ہونے سے متعلق بہت سے راستے ارتقائی طور پر محفوظ ہیں، یہاں تک کہ وسیع پیمانے پر مختلف انواع کے درمیان بھی، اس طرح کی اسکریننگ کے لیے قلیل المدت غیر فقاری ماڈلز کو استعمال کیا گیا ہے۔ نیماٹوڈ Caenorhabditis elegans - اس کی مختصر عمر ~3 ہفتوں، ثقافت میں آسانی اور جینیاتی ہیرا پھیری، اور اچھی خصوصیات والی عمر رسیدہ حیاتیات - ایسے مرکبات کی شناخت کے لیے کیمیکل اسکریننگ کے لیے ایک انتہائی پرکشش ماڈل سسٹم کی نمائندگی کرتا ہے جو عمر اور عمر سے متعلقہ فینوٹائپس کو تبدیل کرتے ہیں۔ درحقیقت، متعدد مطالعات نے سی. ایلیگنز کو ایک ماڈل آرگنزم کے طور پر استعمال کرتے ہوئے کئی امیدواروں کی عمر مخالف مرکبات کی نشاندہی کی ہے۔ آج تک، C. elegans کا استعمال کرتے ہوئے سب سے زیادہ جامع چھوٹے مالیکیول لائف اسپین اسکرین کا انعقاد پیٹراسیک ایٹ ال نے کیا، جس نے 88،000 کیمیکلز کی لمبی عمر بڑھانے کی صلاحیت کے لیے جانچ کی21۔ انہوں نے 115 مرکبات کی نشاندہی کی جنہوں نے کیڑے کی عمر میں نمایاں اضافہ کیا۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ان میں سے ایک نے انسانی اینٹی ڈپریسنٹس سے ساختی مشابہت ظاہر کی جو نیورو ٹرانسمیٹر سیروٹونن کے سگنلنگ کو متاثر کرتی ہے۔ انہوں نے بعد میں پایا کہ mianserin، ایک سیروٹونن ریسیپٹر مخالف جو انسانوں میں ایک اینٹی ڈپریسنٹ کے طور پر استعمال ہوتا ہے، C. elegans کی عمر کو 50 μM پر استعمال کرنے پر بڑھاتا ہے، ممکنہ طور پر DR21 سے منسلک میکانزم کے ذریعے۔ انسانی فزیالوجی پر معروف اثرات کے ساتھ 19 مرکبات کی تشخیص میں، Evason et al. اطلاع دی گئی کہ اینٹی کنولسنٹس ایتھوسوکسیمائیڈ (2 اور 4 ملی گرام/ملی گرام پر خوراک)، ٹرائیمیتھاڈیون (4 ملی گرام/ملی لیٹر)، اور 3،3-ڈائیتھائل-2-پائرولیڈینون (2 ملی گرام/ملی لیٹر) نے عمر سے متعلق تبدیلیوں میں تاخیر کی اور C. elegans کی عمر میں اضافہ 22.

DR mimetics کی شناخت کے لیے بایو انفارمیٹکس اپروچ کا استعمال کرتے ہوئے، Calvert et al. ان ادویات کا تجزیہ کیا جو جین کے اظہار میں تبدیلیاں لاتے ہیں جیسا کہ DR سے وابستہ ہیں اور اس خاصیت کے ساتھ 11 چھوٹے مالیکیولز کی نشاندہی کی ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ جانچ کی جانے والی پانچ دوائیوں میں سے چار – ریپامائسن (10 μM پر دی جاتی ہیں)، ایلنٹائن (250 μM)، ٹرائیکوسٹیٹن اے (100 μM)، اور LY-294002 (100 μM) – نے جنگلی میں عمر اور صحت کے دورانیے کو بڑھاوا دیا۔ قسم (WT) C. elegans. اس کے برعکس، اتپریورتی پس منظر، ایک جینیاتی DR ماڈل، کھانے میں کوئی لمبی عمر کے اثرات نہیں دیکھے گئے، جو یہ بتاتے ہیں کہ ان ادویات کے زندگی کو بڑھانے والے اثرات DR سے متعلق میکانزم23 کے ذریعے واقع ہو سکتے ہیں۔

Alavez et al کی طرف سے ایک مطالعہ. نے رپورٹ کیا کہ امائلائڈ بائنڈنگ مرکبات پروٹین ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھتے ہیں اور سی. ایلیگنز24 میں عمر بڑھاتے ہیں۔ جوانی کے دوران 50 یا 100 μM پر امیلوائیڈ بائنڈنگ ڈائی تھیوفلاوین T (ThT) میں ڈبلیو ٹی کیڑے کی نمائش نے درمیانی عمر میں 60 فیصد اور زیادہ سے زیادہ عمر میں 43-78 فیصد اضافہ کیا 24۔ C. الزائمر کی بیماری (AD) کے ایلیگنز ماڈل، جس کے نتیجے میں فالج زدہ کیڑے کے تناسب میں کمی واقع ہوتی ہے۔ ThT انتظامیہ نے اتپریورتی کیڑے 24 میں میٹاسٹیبل پروٹین سے وابستہ زہریلے پن کو بھی دبا دیا۔ ThT-ثالثی کے ذریعے پروٹین کی جمع اور عمر میں توسیع کا انحصار مالیکیولر چیپیرونز، آٹوفیجی، پروٹاسومل فنکشن، پروٹیوسٹاسس ریگولیٹر ہیٹ شاک فیکٹر 1 (HSF-1)، اور تناؤ کی مزاحمت اور لمبی عمر ٹرانسکرپشن عنصر SKN-124 پر ہے۔ . ThT سے ساختی مماثلت والے مرکبات نے بھی کیڑے کی عمر میں 40 فیصد تک اضافہ کیا، لیکن ThT سے نمایاں طور پر کم ارتکاز میں۔ مزید برآں، دیگر پروٹین-مجموعی پابند مرکبات جیسے کرکومین (100 μM) اور rifampicin (10-100 μM) کی نمائش نے کیڑے کی عمر میں 45 فیصد تک 24 فیصد اضافہ کیا۔ عمر بڑھنے اور عمر سے متعلقہ بیماریوں کو دبانے کے لیے پروٹیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کے قابل مداخلتوں کی نشوونما کا محرک۔

نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ایجنگ نے حال ہی میں ایک فارماسولوجیکل انٹروینشن پروگرام کو سپانسر کیا ہے جس میں Caenorhabditis کو ایک ماڈل سسٹم کے طور پر استعمال کیا گیا ہے، جو ماؤس میں اسی طرح کی جاری کوششوں کے مترادف ہے۔ Caenorhabditis Intervention Testing Program (CITP) ایک کثیر ادارہ جاتی کوشش ہے جس کا مقصد ایک سے زیادہ Caenorhabditis پرجاتیوں اور C. elegans کے متعدد تناؤ کا استعمال کرتے ہوئے عمر کو بڑھانے اور صحت کی مدت کو بڑھانے کی صلاحیت کے ساتھ مرکبات کی شناخت کرنا ہے۔ ایسے مرکبات کی شناخت جو جینیاتی طور پر متنوع کیڑے کی آبادی میں موثر ہیں ان مداخلتوں کی دریافت کو تیز کر سکتے ہیں جو ممکنہ طور پر انسانوں سمیت دیگر انواع میں عمر/صحت کی مدت کو بڑھا سکتے ہیں۔

فروٹ فلائی ڈروسوفلا میلانوگاسٹر ایک اور ماڈل کی نمائندگی کرتی ہے جو عمر مخالف مرکبات کی اسکریننگ کے لیے موزوں ہے۔ D. melanogaster کے جینیاتی تناؤ کی وسیع اقسام دستیاب ہیں، مختلف اوسط عمر کے ساتھ، متعدد جینیاتی پس منظروں میں مرکب کی افادیت کی توثیق کے لیے مفید ہے۔ C. elegans کی طرح، Drosophila کی عمر ایک مختصر ہوتی ہے، اور اس جاندار میں دستیاب بہت سے جینیاتی اوزار سیسہ کے مرکبات25 کے میکانکی مطالعہ کو آسان بناتے ہیں۔ ڈروسوفلا میں کسی دوا کی انتظامیہ کے ذریعہ عمر میں توسیع کی اطلاع دینے والا پہلا مطالعہ کانگ ایٹ ال نے انجام دیا، جس نے دکھایا کہ ڈروسوفلا 4-فینیل بیوٹیریٹ کو 5–10 ایم ایم پر کھلانا – ایک ایسی دوا جس میں متعدد سرگرمیاں شامل ہیں، بشمول ہسٹون ڈیسیٹیلیز روکنا – نمایاں طور پر لوکوموشن، تناؤ کے خلاف مزاحمت، یا تولید پر منفی اثرات کے بغیر درمیانی اور زیادہ سے زیادہ عمر دونوں میں اضافہ ہوا۔ ایک اور حالیہ مطالعہ نے ڈروسوفلا کی عمر27 پر اثرات کے لیے پروٹین کناز روکنے والوں کی اسکریننگ کو بیان کیا۔ اس تحقیق میں جانچے گئے 80 روکنے والوں میں سے، 17 نے خوراک کی مقدار یا استعمال کو متاثر کیے بغیر ڈروسوفلا کی عمر میں نمایاں اضافہ کیا، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ ڈروسوفلا کی عمر پر ان روکنے والوں کے اثرات میں DR27 شامل نہیں ہے۔ اس سلسلے میں، Slack et al کی طرف سے ایک حالیہ مطالعہ. رپورٹ کیا گیا ہے کہ RAS-Erk-ETS سگنلنگ کی توجہ کے نتیجے میں IIS میں کمی واقع ہوتی ہے اور ڈروسوفلا 28 میں عمر کی توسیع کو اکساتی ہے۔ Trametinib (1.56–15.6 μM)، ایک انتہائی مخصوص MEK روکنے والا جو RAS کے بہاو کو کم کرتا ہے، خواتین ڈروسوفلا کی درمیانی عمر کو 12 فیصد تک بڑھا سکتا ہے (p=1.92 × 10-10)، اور زیادہ مقدار میں (156 μM)، دیر سے زندگی کی بقا کو بہتر بناتا ہے۔ Trametinib انتظامیہ مکھی کی لمبی عمر کو فروغ دینے میں موثر تھی یہاں تک کہ جب درمیانی عمر کے جانوروں کو بھی دیا جائے۔ یہ اور دیگر ادویات کے ساتھ ملتے جلتے نتائج - cf. درمیانی عمر میں شروع کیے گئے ریپامائسن علاج کے ذریعے ماؤس کی عمر میں توسیع، ذیل میں ملاحظہ کریں - اس امکان کو بڑھائیں کہ انسانوں میں بڑھاپے کو روکنے والی دوائیں بوڑھے افراد کو دی جانے پر بھی مؤثر ثابت ہو سکتی ہیں، اس طرح ان دوائیوں کے ممکنہ ترقیاتی ضمنی اثرات سے بچتے ہیں۔

وہ مرکبات جو ممالیہ جانوروں میں عمر رسیدگی اور عمر سے وابستہ فینوٹائپس کو ماڈیول کرتے ہیں۔

ایم ٹی او آر روکنے والا ریپامائسن

ایم ٹی او آر ایک محفوظ سیرین/تھریونائن کناز ہے جو غذائی اجزاء کی دستیابی، نشوونما کے عوامل اور ماحولیاتی تناؤ کو محسوس کرتا ہے اور اس کا جواب دیتا ہے اور 6,29 کو متحرک کرنے میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ ملٹی سیلولر یوکرائٹس میں، ایم ٹی او آر دو الگ الگ ملٹی پروٹین کمپلیکس، ایم ٹی او آر سی 1 اور ایم ٹی او آر سی 2 میں موجود ہے، جو ایم ٹی او آر (ریپ ٹی او آر) کے ریگولیٹری سے وابستہ پروٹین اور ایم ٹی او آر (آر آئی سی ٹی او آر) کے ریپامائسن غیر حساس ساتھی، بالترتیب 30,31 کے ساتھ ان کی وابستگی سے ممتاز ہے۔ Rapamycin FKBP12 پروٹین کے ساتھ ایک کمپلیکس بناتا ہے، جو mTORC1 سے منسلک ہوتا ہے اور اس کی سرگرمی کو روکتا ہے 32۔ اہم بات یہ ہے کہ rapamycin کے ساتھ دائمی علاج بھی mTORC233 کو روکتا ہے۔ mTORC1 سرگرمی کو غذائی اجزاء (گلوکوز اور امینو ایسڈز)، سائٹوکائنز، ہارمونز (انسولین یا IGF1)، توانائی (ATP کی سطح)، اور PI3K، AKT، اور AMPK سگنلنگ6 کے ذریعے آکسیڈیٹیو تناؤ کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ ایم ٹی او آر سی 1 سگنلنگ کے کلیدی ڈاون اسٹریم ثالث وہ راستے ہیں جو سیل کی نشوونما، پھیلاؤ، تناؤ کے ردعمل، اور آٹوفیجی 29,34 کو کنٹرول کرتے ہیں۔ لہذا، ایم ٹی او آر سی 1 سیلولر نمو اور دیکھ بھال کو غذائی اجزاء کی دستیابی، ہارمونل اشارے، اور دیگر ماحولیاتی محرکات کے ساتھ تنقیدی طور پر مربوط کرتا ہے۔

متعدد مطالعات نے ایم ٹی او آر سگنلنگ کے راستے اور خمیر سے ممالیہ جانوروں تک کے جانداروں میں لمبی عمر کے درمیان ایک ربط قائم کیا ہے۔ جینیاتی یا فارماکولوجک ذرائع سے ایم ٹی او آر سگنلنگ کی روک تھام خمیر35–37، نیماٹوڈس38،39، فروٹ فلائیز40، اور چوہوں 33،41–47 میں عمر بڑھاتی ہے۔ اسی طرح، ڈاؤن اسٹریم ایم ٹی او آر سی 1 انفیکٹر، ایس 6 کناز 1 کے چوہوں میں جینیاتی حذف، آکسیڈیٹیو میٹابولزم کو بڑھاتا ہے، عمر اور خوراک کی وجہ سے موٹاپے سے بچاتا ہے، اور خواتین کی عمر میں 47,48 اضافہ کرتا ہے۔ مستقل طور پر، کنکال کے پٹھوں میں mTORC1 ہدف 4E-BP1 کی بڑھتی ہوئی سرگرمی کے نتیجے میں آکسیڈیٹیو میٹابولزم میں اضافہ ہوتا ہے اور چوہوں کو خوراک اور عمر کی وجہ سے میٹابولک dysfunction سے بچاتا ہے۔ ایک تاریخی مطالعہ میں، NIA کے انٹروینشن ٹیسٹنگ پروگرام (ITP) نے ظاہر کیا کہ mTOR inhibitor rapamycin (14 mg/kg food؛ 2.24 mg/kg body weight/day) کے ساتھ جینیاتی طور پر متضاد ماؤس اسٹاک کا علاج یا تو 9 ماہ میں شروع کیا گیا یا 43,50 دونوں جنسوں میں 20 ماہ کی عمر میں توسیع۔ ایک فالو اپ مطالعہ نے ثابت کیا کہ ریپامائسن کی وجہ سے ماؤس کی عمر میں اضافہ خوراک اور جنس پر منحصر ہے۔ ریپامائسن کے دیے گئے چاؤ ارتکاز میں، مادہ چوہوں کی عمر میں مردوں کے مقابلے میں زیادہ اضافہ ہوا، جو کہ مردوں کے مقابلے میں خواتین میں حاصل ہونے والی ریپامائسن کے خون کی بلند سطح سے تعلق رکھتا ہے۔ ریپامائسن کے علاج نے مردوں اور عورتوں میں مکمل طور پر الگ الگ جین کے اظہار کی تبدیلیوں کی حوصلہ افزائی کی، جس سے ایم ٹی او آر کی روک تھام کے لیے جنس سے متعلق مخصوص ردعمل کا وجود ظاہر ہوتا ہے۔ مزید برآں، ریپامائسن سے علاج شدہ (14 ملی گرام/کلوگرام فوڈ) چوہوں کے جگر میں زینو بائیوٹک-میٹابولائزنگ انزائمز کے اظہار کے نمونے 12 ماہ کی عمر میں DR سے بے نقاب جانوروں میں نمایاں طور پر مختلف تھے۔ درحقیقت، ڈی آر عمر میں توسیع میں کم موثر ہے جب بعد میں زندگی 52-54 میں شروع کیا گیا، جبکہ ریپامائسن علاج چوہوں کی عمر کو بڑھاتا ہے، یہاں تک کہ جب درمیانی عمر میں شروع کیا گیا تھا 43,55۔ اہم بات یہ ہے کہ چوہوں میں ریپامائسن کی حوصلہ افزائی عمر میں توسیع کو متنوع جینیاتی پس منظر میں بھی دیکھا گیا ہے 41,42,44,56۔

ایک تاریخی مطالعہ میں، NIA کے انٹروینشن ٹیسٹنگ پروگرام (ITP) نے ظاہر کیا کہ mTOR inhibitor rapamycin (14 mg/kg food؛ 2.24 mg/kg body weight/day) کے ساتھ جینیاتی طور پر متضاد ماؤس اسٹاک کا علاج یا تو 9 ماہ میں شروع کیا گیا یا 43,50 دونوں جنسوں میں 20 ماہ کی عمر میں توسیع۔ ایک فالو اپ مطالعہ نے ثابت کیا کہ ریپامائسن کی وجہ سے ماؤس کی عمر میں اضافہ خوراک اور جنس پر منحصر ہے۔ ریپامائسن کے دیے گئے چاؤ ارتکاز میں، مادہ چوہوں کی عمر میں مردوں کے مقابلے میں زیادہ اضافہ ہوا، جو کہ مردوں کے مقابلے میں خواتین میں حاصل ہونے والی ریپامائسن کے خون کی بلند سطح سے تعلق رکھتا ہے۔ ریپامائسن کے علاج نے مردوں اور عورتوں میں مکمل طور پر الگ الگ جین کے اظہار کی تبدیلیوں کی حوصلہ افزائی کی، جس سے ایم ٹی او آر کی روک تھام کے لیے جنس سے متعلق مخصوص ردعمل کا وجود ظاہر ہوتا ہے۔ مزید برآں، ریپامائسن سے علاج شدہ (14 ملی گرام/کلوگرام فوڈ) چوہوں کے جگر میں زینو بائیوٹک-میٹابولائزنگ انزائمز کے اظہار کے نمونے 12 ماہ کی عمر میں DR سے بے نقاب جانوروں میں نمایاں طور پر مختلف تھے۔ درحقیقت، ڈی آر عمر میں توسیع میں کم موثر ہے جب بعد میں زندگی 52-54 میں شروع کیا گیا، جبکہ ریپامائسن علاج چوہوں کی عمر کو بڑھاتا ہے، یہاں تک کہ جب درمیانی عمر میں شروع کیا گیا تھا 43,55۔ اہم بات یہ ہے کہ چوہوں میں ریپامائسن کی حوصلہ افزائی عمر میں توسیع کو متنوع جینیاتی پس منظر میں بھی دیکھا گیا ہے 41,42,44,56۔

عمر بڑھنے والی حیاتیات 56,57 میں ریپامائسن کے ذریعہ لمبی عمر میں توسیع کے طریقہ کار ایک گرما گرم بحث کا موضوع بنے ہوئے ہیں۔ ریپامائسن میں اینٹی نوپلاسٹک خصوصیات ہیں 58–60، اور کینسر زیادہ تر چوہوں کے تناؤ میں موت کی سب سے بڑی وجہ ہے جو ریپامائسن کی ثالثی کی عمر میں توسیع 43,61 کو ظاہر کرتی ہے۔ اس تناظر میں، ریپامائسن کے ذریعے ماؤس کی عمر میں توسیع کی ایک قابل فہم وضاحت یہ ہے کہ یہ دوا مہلک کینسر کے آغاز اور/یا جارحیت کو دباتی ہے۔ تاہم، کچھ تفتیش کاروں نے اطلاع دی ہے کہ ریپامائسن نوپلاسیا 62,63 کے علاوہ عمر سے وابستہ فینوٹائپس کو بھی روکتا ہے، جو سختی سے تجویز کرتا ہے کہ اس دوا کے بڑھاپے کے خلاف وسیع اثرات ہیں۔ اس کے برعکس، Neff et al کا ایک حالیہ مکمل مطالعہ۔ نے دعویٰ کیا کہ عمر رسیدہ فینوٹائپس پر ریپامائسن کے اثرات کافی حد تک محدود تھے۔ اس سلسلے میں، AD64 کے ماؤس ماڈلز میں rapamycin علاج کے اثرات کے بارے میں متضاد مشاہدات کیے گئے ہیں۔ طویل مدتی ریپامائسن علاج نے ماؤس AD ماڈلز میں طرز عمل میں بہتری لائی اور A اور ہائپر فاسفوریلیٹڈ تاؤ کی سطح 65,66 میں آٹوفجی ثالثی کی کمی کو ہوا دی۔ اس کے برعکس، ریپامائسن کو A کی پیداوار 67,68 کو فروغ دینے کے لیے دکھایا گیا ہے اور A-حوصلہ افزائی سیل کی موت میں اضافہ ہوا ہے۔

Rapamycin کے اہم ضمنی اثرات ہیں - میٹابولک dysfunction، موتیابند، اور خصیوں کی ایٹروفی خاص طور پر - جو کہ انسانوں میں بڑھاپے کے خلاف علاج کے طور پر اس کی طویل مدتی افادیت کو محدود کر سکتے ہیں 70,71۔ سب سے اہم بات یہ ہے کہ ایم ٹی او آر انحیبیٹرز کے مدافعتی اثرات کی وجہ سے، ریپامائسن جیسی دوائی ایورولیمس/آر اے ڈی001 کے ساتھ انسانی مریضوں کا علاج کینسر 72,73 اور تپ دق سکلیروسیس کمپلیکس (ٹی ایس سی) 74 جیسی بیماریوں میں مبتلا افراد میں انفیکشن کے زیادہ واقعات سے وابستہ ہے۔ . اس کے برعکس، ایک حالیہ مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ صحت مند بوڑھے افراد کے لیے ایورولیمس/آر اے ڈی001 کی قلیل مدتی انتظامیہ نے انفلوئنزا ویکسینیشن کے لیے مدافعتی ردعمل کو بڑھایا، جس کے معمولی ضمنی اثرات ہیں۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ rapamycin یا دیگر mTOR inhibitors کی وقفے وقفے سے یا قلیل مدتی انتظامیہ عمر بڑھنے کے بعض فعال طور پر اہم اثرات کو دبا سکتی ہے، جیسے کمزور حفاظتی ٹیکوں کا ردعمل جبکہ ان ایجنٹوں کے دائمی استعمال سے منسلک منفی نتائج سے بچنا۔ چوہوں میں ایک حالیہ مطالعہ اس نقطہ نظر سے مطابقت رکھتا ہے، چوہوں میں وقفے وقفے سے ریپامائسن انتظامیہ کے طریقہ کار کی نشاندہی کرتا ہے جو میٹابولک dysfunction کو کم سے کم کرتا ہے، جبکہ ایڈیپوز ٹشوز میں دائمی mTORC1 دبانے کو برقرار رکھتا ہے، حالانکہ دوسرے ٹشوز77 میں نہیں۔ عمر سے وابستہ فینوٹائپس کی ایک وسیع رینج اور عمر پر اس طرح کے وقفے وقفے سے ڈوزنگ ریگیمینز کے اثرات کا جائزہ لینا بہت دلچسپی کا باعث ہوگا۔

میٹفارمین اور دیگر بگوانائیڈز

میٹفارمین، ایک زبانی بگوانائیڈ اینٹی گلیسیمک ایجنٹ، میٹابولک سنڈروم اور T2D کے علاج میں سب سے زیادہ استعمال ہونے والی دوا ہے۔ میٹفارمین کے عمل کا طریقہ کار پوری طرح سے سمجھ میں نہیں آتا ہے اور امکان ہے کہ یہ کثیر الجہتی ہے۔ یہ hepatocytes78 میں سانس کی زنجیر کمپلیکس I کو روک کر سیرم میں گلوکوز کی سطح کو کم کرنے کی اطلاع دی گئی تھی، جس کے نتیجے میں ATP کی پیداوار کم ہوتی ہے، جس کے نتیجے میں LKB1 اور AMPK کنیزس کو چالو کیا جاتا ہے، جس سے ہیپاٹک گلوکونیوجینیسیس 79,80 کو دبایا جاتا ہے۔ میٹفارمین کو بہت سے دوسرے ٹشوز میں AMPK کو فعال کرنے کی اطلاع دی گئی ہے، بشمول ایڈیپوز، کنکال کے پٹھوں، دل، لبلبے کے خلیے، اور ہائپوتھیلمس T2D81,82 کے مریضوں میں ممکنہ فائدہ مند جسمانی اثرات کے ساتھ۔ تاہم، میٹفارمین AMPK اور LKB183 سے آزاد بھی اہم اثرات مرتب کرتا ہے، مثلاً گلوکاگون 84 کے عمل کی مخالفت کر کے۔ حال ہی میں، میٹفارمین کے لیے ایک اور AMPK سے آزاد میکانزم کا انکشاف ہوا ہے۔ Madiraju et al کی طرف سے ایک مطالعہ. یہ ظاہر کرتا ہے کہ میٹفارمین غیر مسابقتی طور پر ریڈوکس شٹل انزائم مائٹوکونڈریل گلیسرو فاسفیٹ ڈیہائیڈروجنیز کو روکتا ہے، سائٹوسولک ریڈوکس سٹیٹ کو بڑھاتا ہے اور مائٹوکونڈریل ریڈوکس سٹیٹ 85 کو کم کرتا ہے۔ میٹفارمین فی الحال منظور شدہ ہے۔ T2D کا علاج، ایک بڑا لٹریچر اس کے خلاف میٹفارمین کی افادیت بتاتا ہے۔دیگر حالات، خاص طور پر دل کی بیماریاںاور کینسر 78۔ اس سلسلے میں، ایک حالیہ مطالعہ نے یہ ظاہر کیا ہے کہ میٹفارمین کینسر کے خلیوں میں مائٹوکونڈریل کمپلیکس I کو روک کر ٹیومرجنیسیس کو کم کرتا ہے86۔

AMPK ایکٹیویشن مکھیوں اور کیڑے 87,88 میں لمبی عمر کو اکساتا ہے۔ متعدد مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ میٹفارمین کا علاج DR کے کچھ اثرات کو دوبارہ بیان کرسکتا ہے۔ اس تناظر میں، متعدد مطالعات میں میٹفارمین اور دیگر بگوانائیڈز کے عمر بھر کے اثرات کا جائزہ لیا گیا ہے اور متعدد نتائج کی اطلاع دی گئی ہے۔ میٹفارمین اور دیگر بگوانائیڈز سی ایلیگن کی عمر کو خوراک پر منحصر انداز میں بڑھاتے ہیں89-91۔ میٹفارمین کے ذریعے سی ایلیگنز کی عمر میں اضافہ بیکٹیریل فولیٹ اور میتھیونین میٹابولزم کی روک تھام کے ذریعے ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں کیڑے میں میتھیونین میٹابولزم بدل جاتا ہے، جس کے نتیجے میں S-adenosylmethionine میں کمی واقع ہوتی ہے اور S-adenosylhomo cysteine ​​کی سطح89 میں اضافہ ہوتا ہے۔ تاہم، میٹفارمین بظاہر D. melanogaster92,93 میں لمبی عمر نہیں بڑھاتا ہے۔ درحقیقت، AMPK کی مضبوطی کے باوجود، میٹفارمین کی زیادہ مقداریں درحقیقت نر اور مادہ دونوں مکھیوں کی عمر کو کم کرتی ہیں، شاید آنتوں کے سیال ہومیوسٹاسس میں خلل کی وجہ سے۔ تاہم، میٹفارمین کے علاج نے آنتوں کے مڈ گٹ اسٹیم سیل94 میں عمر سے متعلق فینوٹائپس کو دبا دیا اور مکھی کے موٹاپے کے ماڈل95 میں بھی فائدہ مند اثرات مرتب کیے۔ ایک حالیہ مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ میٹفارمین کا علاج کرکٹ Acheta domesticus96 کی دونوں جنسوں میں اوسط اور زیادہ سے زیادہ عمر میں نمایاں توسیع کا سبب بنتا ہے۔ میٹفارمین اور دیگر بگوانائیڈز کے عمر بھر پر اثرات کو جانچنے کے لیے چوہوں پر کئی مطالعات کیے گئے ہیں۔ نتائج جینی ٹائپ، جنس، اور خوراک اور علاج کی مدت کے ساتھ مختلف ہیں97۔ میٹفارمین کے ساتھ دائمی علاج (پینے کے پانی میں 100 ملی گرام/کلوگرام) نے کینسر کے شکار HER-2/neu transgenic، outbred SHR، اور inbred 129/Sv مادہ چوہوں کی اوسط عمر میں 8 فیصد اضافہ کیا (p<0.05), 37.8% (p<0.01), and 4.4% (p<0.05), respectively98–100. Metformin treatment also extended the maximum lifespan of HER-2/neu transgenic and outbred SHR female mice by 9% and 10.3%, respectively, while no effect was observed on maximal lifespan in inbred 129/Sv female mice98–100. Conversely, treatment of inbred 129/Sv male mice with a similar dose of metformin actually reduced mean lifespan by 13.4%100. However, metformin treatment (2 mg/mL in drinking water) in a transgenic mouse model of Huntington's disease (HD) prolonged male mean lifespan by 20.1% (p=0.017), but did not affect female survival101. It has been reported that metformin treatment (100 mg/kg in the drinking water) of female outbred SHR mice initiated at 3 months of age-induced a trend towards increased mean lifespan102. Metformin treatment also postponed the onset of detectable tumors when started at young or middle ages, but not at old age102. Neonatal metformin treatment of 129/Sv mice (100 mg/kg via subcutaneous injection) led to a 20% (p<0.001) increase in male mean lifespan and also slightly increased maximum lifespan by 3.5%103. However, in females, the mean and maximum lifespan in metformin-treated groups were decreased by 9.1% and 3.8%, respectively103. In a recent study by MartinMontalvo et al., male C57BL/6 mice supplemented with 0.1% metformin in the diet showed a 5.8% increase in mean lifespan (p=0.02, Gehan–Breslow survival test), whereas supplementation with 1% metformin was toxic and reduced mean lifespan by 14.4%104. However, supplementation of B6C3F1 male mice with 0.1% metformin resulted in the extension of mean lifespan only by 4.2% (p=0.064, Gehan–Breslow)104. Treatment with another biguanide, phenformin (2 mg/mouse in 0.2 mL of drinking water), significantly reduced spontaneous tumor development in female C3H/Sn mice and prolonged mean lifespan by 21% or more (p<0.05)105,106 and maximum lifespan by 26%105. Evaluation of the lifespan effects of metformin in mice by the ITP consortium is ongoing, and the results should be available soon.

چوہوں میں، بفورمین ٹریٹمنٹ (1 ملی لیٹر پینے کے پانی میں 5 ملی گرام/چوہا) کی وجہ سے مادہ ایل آئی او جانوروں کی اوسط عمر میں غیر اہم 7.3 فیصد اضافہ ہوا، جب کہ فینفارمین (5 ملی گرام/چوہا پینے کے پانی کے 1 ملی لیٹر میں) میں کوئی کمی نہیں تھی۔ اثر105۔ تاہم، بوفورمین اور فینفارمین دونوں کی انتظامیہ نے مادہ LIO چوہوں کی زیادہ سے زیادہ عمر میں بالترتیب 5.5 فیصد اور 9.8 فیصد اضافہ کیا۔ میٹفارمین (300 mg/kg/day) کے ساتھ علاج سے مرد F344 چوہوں کی اوسط یا زیادہ سے زیادہ عمر میں اضافہ نہیں ہوا۔ تاہم، اسی رپورٹ میں، DR کے سامنے نر F344 چوہوں کا ایک متوازی گروپ بھی عمر میں توسیع 107 کو ظاہر کرنے میں ناکام رہا، جس سے اس تحقیق میں میٹفارمین کے نتائج کسی حد تک غیر نتیجہ خیز رہے۔ میکانکی طور پر، میٹفارمین کے ساتھ علاج کو DR کے کچھ اثرات کی نقل کرنے کے لیے تجویز کیا گیا ہے، خاص طور پر AMPK کی سرگرمی کو بڑھا کر اور اینٹی آکسیڈینٹ ردعمل کو بھی فعال کر کے، جس سے آکسیڈیٹیو نقصان کے جمع ہونے اور دائمی سوزش 104 دونوں میں کمی واقع ہوتی ہے۔

اگرچہ کسی بھی مطالعے نے صحت مند انسانوں کی عمر پر طویل مدتی میٹفارمین علاج کے اثرات کا باقاعدہ تجزیہ نہیں کیا ہے، لیکن میٹفارمین کے بے ترتیب کلینیکل ٹرائلز نے T2D کے ساتھ زیادہ وزن/موٹے مریضوں کی صحت اور بقا پر فائدہ مند اثرات ظاہر کیے، جیسا کہ دل کی بیماری اور کینسر کے واقعات میں کمی سے دکھایا گیا ہے۔ اور مجموعی شرح اموات 108-110 میں کمی آئی۔ تاہم، جب سلفونی لوریہ کے ساتھ ملایا جاتا ہے تو، میٹفارمین نے T2D78,108 کے ساتھ غیر زیادہ وزن والے اور زیادہ وزن والے/موٹے افراد کے مخلوط گروپ میں ذیابیطس سے متعلق موت اور ہر وجہ سے ہونے والی اموات کا خطرہ بڑھا دیا۔ ان مشاہدات سے ہم آہنگ، بینسٹر ایٹ ال کی ایک حالیہ تحقیق۔ رپورٹ کیا گیا ہے کہ میٹفارمین کے ساتھ علاج کیے جانے والے T2D والے مریضوں نے مماثل، غیر ذیابیطس کنٹرول کے مقابلے میں بہتر بقا ظاہر کی، جبکہ سلفونی لوریز کے ساتھ علاج کیے جانے والے مریضوں نے بقا 111 کو کم کیا۔

چوہا کے نسبتاً امید افزا اعداد و شمار کے پیش نظر، یہ اشارے کہ میٹفارمین کینسر اور انسانوں میں عمر سے وابستہ دیگر حالات کو دبا سکتا ہے، اور میٹفارمین کی نسبتاً بے نظیر حفاظتی پروفائل، اس دوا کی عمر سے وابستہ بیماری میں تاخیر کرنے کی صلاحیت کو باضابطہ طور پر جانچنے میں بہت زیادہ دلچسپی ہے۔ انسانوں میں 112. درحقیقت، یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے حال ہی میں میٹفارمین کو بڑھاپے کے خلاف دوا کے طور پر جانچنے کے لیے ٹارگٹنگ ایجنگ ود میٹفارمین (TAME) کے نام سے ایک مطالعہ کی منظوری دی۔ TAME پروجیکٹ میں تقریباً 3000 شرکاء شامل ہوں گے جن کی عمریں 70 سال اور 80 سال کے درمیان ہیں جن کی یا تو پہلے سے ہی ایک، دو، یا تینوں شرائط ہیں: کینسر، دل کی بیماری، یا علمی خرابی یا ان کی نشوونما کا خطرہ ہے۔ یہ ٹرائل تقریباً 5-7 سالوں میں ریاست ہائے متحدہ امریکہ کے تقریباً 15 مراکز پر ہوگا، جس کی لاگت تقریباً 50 ملین 113 ڈالر ہوگی۔ مطالعہ کا مقصد یہ طے کرنا ہے کہ آیا میٹفارمین عمر سے وابستہ بیماری کے آغاز کو روک سکتی ہے۔ یہ تاریخی آزمائش انسانوں میں ایک امیدوار مخالف عمر رسیدہ کمپاؤنڈ کی پہلی جانچ کی نمائندگی کرے گی۔

Resveratrol اور دیگر sirtuin کو چالو کرنے والے مرکبات

sirtuins NAD plus-dependent deacetylases/ADP ribosyltransferases/deacetylases کا ایک خاندان ہے جو غذائیت کے ردعمل اور سیل بائیولوجی کے متعدد دیگر پہلوؤں کو منظم کرنے میں ملوث ہے۔ Sir2 کا اوور ایکسپریشن، sirtuin خاندان کے بانی رکن، ابھرتے ہوئے خمیر Saccharomyces cerevisiae میں ایکسٹرا کروموسومل rDNA پلاسمیڈز کے جمع ہونے کو دبا کر، ایک غیر نقصان شدہ پروٹوم کی علیحدگی کو فروغ دے کر، بیٹی پر سیلون 1 کے لیے غیر نقصان دہ پروٹوم کی علیحدگی کو بڑھاتا ہے۔ 115. کئی، اگرچہ سبھی نہیں، تفتیش کاروں نے پایا ہے کہ کیڑے اور مکھیوں میں سرٹیونز کا زیادہ اظہار ان جانداروں کی عمر میں معمولی اضافہ کرتا ہے116-123۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ Sir2 homolog Sir-2.1 C. elegan کی عمر کو اس کی ڈیسیٹیلیز سرگرمی سے آزاد طریقے سے بڑھا سکتا ہے116۔ درحقیقت، نیکوٹینامائڈ (NAM)، جو سیرٹوئن کی سرگرمی کی پیداوار ہے، اور اس کا میٹابولائٹ، 1-میتھائل نیکوٹینامائڈ (MNA)، ممکنہ طور پر عارضی ROS سگنلنگ 116 کو شامل کرکے، کیڑے کی عمر کو بڑھانے کی صلاحیت رکھتے ہیں۔ ستنداریوں میں، SIRT1 قریب ترین Sir2 homolog ہے۔ دماغ میں اس پروٹین کا زیادہ اظہار (لیکن پورے حیاتیات میں نہیں) عمر 124 کو بڑھاتا ہے، شاید عمر 125 کے دوران ہائپوتھیلمک فنکشن کو بڑھا کر۔ ایک اور sirtuin، SIRT6 کا عالمی حد سے زیادہ اظہار، مردوں میں ماؤس کی عمر کو بڑھاتا ہے، خاص طور پر، کم از کم جزوی طور پر پھیپھڑوں کے کینسر کو دبانے کے ذریعے، استعمال شدہ ماؤس اسٹاک کے مردوں میں موت کی ایک بڑی وجہ 126,127 ہے۔ SIRT2 اوور ایکسپریشن پروجرائڈ BubR1H/H چوہوں میں مائٹوٹک چیک پوائنٹ پروٹین BubR1 کی سطح کو مستحکم کرتا ہے اور اس تناؤ 128 کے مرد چوہوں میں درمیانی اور زیادہ سے زیادہ عمر دونوں کو بڑھاتا ہے۔ ڈبلیو ٹی جانوروں میں دائمی SIRT2 اوور ایکسپریشن کے ممکنہ اثرات کے بارے میں کوئی معلومات دستیاب نہیں ہے۔ جمع ہونے والے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ عمر بڑھنے کے دوران NAD پلس کی سطح کم ہو سکتی ہے، sirtuin کی سرگرمی کو نقصان پہنچاتی ہے اور یہ کہ sirtuin overexpression کی عمر کو بڑھانے کی صلاحیت جزوی طور پر اس اثر کا مقابلہ کرتی ہے تاکہ پرانے جانداروں میں NAD پلس پول میں کمی کی صورت میں sirtuin فنکشن کو برقرار رکھا جا سکے۔

Resveratrol اور کچھ دوسرے پولیفینول کو اصل میں Sir2/SIRT1 ایکٹیویٹرز کے طور پر شناخت کیا گیا تھا جنہوں نے yeast130 کی اوسط اور زیادہ سے زیادہ عمر کو بڑھایا۔ یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ resveratrol ایک انتہائی غیر مؤثر دوا ہے اور بہت سے سیلولر اہداف 131 پر فعال طور پر اہم اثرات مرتب کرتی ہے۔ کیڑے اور مکھیوں کا علاج res ویراٹرول (کیڑے میں 100 μM اور مکھیوں میں 10–100 μM) کے ساتھ عمر بڑھانے کی بھی اطلاع دی گئی ہے، بالترتیب 132 فنکشنل Sir-2.1 اور dSir2 کی موجودگی پر منحصر ہے۔ تاہم، باس ایٹ ال کی طرف سے ایک مطالعہ. نے دعوی کیا کہ resveratrol علاج (1–1000 μM) کا ڈروسوفلا کی عمر133 پر کوئی خاص اثر نہیں ہوا۔ اسی مطالعہ نے یہ بھی رپورٹ کیا کہ 100 μM پر ریسویراٹرول کے علاج نے ڈبلیو ٹی اور سر-2.1 اتپریورتی جانوروں دونوں میں C. الیگنز کی عمر میں صرف ایک معمولی اور چھٹپٹ اضافہ ہوا ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ C. الیگنز کی عمر میں یہ چھوٹے اضافے کی وجہ سے resveratrol ہو سکتا ہے Sir-2.1 independent133. ریسویراٹرول کیڑوں کو آکسیڈیٹیو تناؤ، تابکاری سے متاثر ہونے والے نقصان، اور امائلائڈ زہریلا 134–136 سے بچاتا ہے اور مکھیوں میں ریڈیو پروٹیکشن کو بھی آمادہ کرتا ہے۔ ریسویراٹرول کا علاج شہد کی مکھیوں میں اوسط اور زیادہ سے زیادہ عمر بڑھاتا ہے 138 اور قلیل المدتی مچھلیوں Nothobranchius furzeri اور Nothobranchius guentheri139–141۔

یہ اطلاع دی گئی ہے کہ resveratrol اور دیگر sirtuin-activating com پاؤنڈز (STACs) Sir2/SIRT1 کو 130 سے ​​متحرک کرتے ہیں۔ تاہم، دوسرے گروپوں نے پایا ہے کہ یہ مرکبات وٹرو 142،143 میں مقامی پیپٹائڈس کی طرف SIRT1 کی سرگرمی کو بڑھانے میں ناکام تھے۔ اس تناظر میں، یہ تجویز کیا گیا ہے کہ SIRT1 کی بڑھتی ہوئی سرگرمی resveratrol کے ذریعے پیدا ہونے والی غیر مقامی فلوروفور کی موجودگی پر منحصر ہے جو کہ اصل میں SIRT1 ایکٹیویٹرز 142,143 کی اسکریننگ میں استعمال ہونے والے پیپٹائڈ سیکوئنس سے جڑی ہوئی ہے۔ تاہم، حالیہ رپورٹس نے یہ ظاہر کیا ہے کہ resveratrol اور دیگر STACs براہ راست SIRT1 سے منسلک ہوتے ہیں اور غیر ٹیگ شدہ پیپٹائڈ سبسٹریٹس144,145 کی طرف اس کی ڈیسیٹیلیز سرگرمی کو ایلوسٹرائی طور پر بڑھاتے ہیں۔ Resveratrol انسانی ٹائروسیل ٹرانسفر-RNA (tRNA) synthetase (TyrRS) کی اتپریرک سرگرمی کو روکنے کے لیے بھی رپورٹ کیا گیا ہے، جس کے نتیجے میں اس کا جوہری نقل مکانی اور پولی (ADP-ribose) پولیمریز 1 (PARP1)146 کی NAD پلس پر منحصر ایکٹیویشن کی حوصلہ افزائی ہوتی ہے۔ . PARP1 ڈی این اے کی مرمت اور نقل 147 دونوں میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔

چوہوں میں، ریسویراٹرول زیادہ چکنائی/زیادہ کیلوری والی غذا 148–151 کے کچھ نقصان دہ اثرات کے خلاف حفاظتی ہے، 152–154 قسم کے کینسر کی نشوونما اور نشوونما کو کافی حد تک کم کرتا ہے، اور AD155,156 کے آغاز میں تاخیر یا روکتا ہے۔ مزید برآں، چوہوں اور انسانوں میں، resveratrol قسم 1 ذیابیطس اور T2D157,158 اور قلبی امراض 159 دونوں کے خلاف حفاظتی ہے اور اس میں سوزش 160 اور اینٹی وائرل سرگرمیاں ہیں161۔ Resveratrol سپلیمنٹیشن (یا تو 0.016–0.1 فیصد خوراک یا 25 mg/kg/day) سے موٹاپا148، AD162، HD163، اور امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس164,165 کے ماؤس ماڈلز میں عمر بڑھنے کی اطلاع ملی ہے۔ ریسویراٹرول کا علاج (2–8 ملی گرام/کلوگرام/دن) ایل پی ایس سے علاج شدہ چوہوں کی عمر بڑھاتا ہے 166 اور موٹے چوہوں (20 ملی گرام/کلوگرام/دن) 167 میں کیٹیکولامین سے متاثرہ اموات کو کم کرتا ہے۔ مزید برآں، resveratrol (10 mg/mL، intraperitoneal انجکشن) سیپسس سے متاثرہ شدید گردے کی چوٹ کے ماؤس ماڈل میں بقا کو طول دیتا ہے اور گردوں کے مائیکرو سرکولیشن168 کو بحال کرتا ہے۔ ریسویراٹرول انتظامیہ (کھانے میں 18 ملی گرام/کلوگرام/دن) چوہے کے ہائی بلڈ پریشر ماڈل169 میں بقا کو بھی بہتر بناتا ہے۔ تاہم، اہم بات یہ ہے کہ، resveratrol علاج (100-1200 mg/kg خوراک) عام چاؤ سے کھلائے جانے والے چوہوں میں عمر میں اضافہ نہیں کرتا 50,170,171۔ ریسویراٹرول سپلیمنٹیشن کئی ٹشوز میں جین کے اظہار کی تبدیلیوں کو اکساتا ہے جو چوہوں میں کیلوری کی پابندی سے منسلک ہوتے ہیں 171,172

انسانوں میں، موٹے مردوں میں 30-دن کی ریسویراٹرول سپلیمینٹیشن (150 ملی گرام فی دن) میٹابولک تبدیلیوں کی حوصلہ افزائی کرتی ہے، بشمول نیند اور آرام کے میٹابولک ریٹ میں کمی، انٹراہیپیٹک لپڈ مواد، گردش کرنے والے گلوکوز کی سطح، سوزش مارکر، اور سسٹولک بلڈ پریشر173۔ resveratrol سے علاج شدہ اشیاء کے کنکال کے پٹھوں نے AMPK کی بڑھتی ہوئی سرگرمی، SIRT1 اور PGC-1 پروٹین کی سطح میں اضافہ، اور فیٹی ایسڈز173 کی بہتر مائٹوکونڈریل سانس کو ظاہر کیا۔ اس کے برعکس، غیر موٹاپے کے بعد، رجونورتی کے بعد کی خواتین میں 12 ہفتوں تک resveratrol (75 mg/day) کی تکمیل سے جسم کی ساخت، انسولین کی حساسیت، آرام کرنے والی میٹابولک ریٹ، پلازما لپڈز، یا سوزش کے نشانات میں کوئی واضح تبدیلی نہیں آئی۔ مزید یہ کہ، ریسویراٹرول سپلیمینٹیشن کا اس کے پوٹیٹو مالیکیولر اہداف پر کوئی اثر نہیں ہوا، بشمول AMPK، SIRT1، NAMPT، اور PPARGC1A، کنکال کے پٹھوں یا ایڈیپوز ٹشو 174 میں۔

Cai et al کا ایک اہم حالیہ مطالعہ۔ انسانوں اور چوہوں میں resveratrol کے حفاظتی اثرات کے لیے غیر لکیری خوراک کے ردعمل کا مظاہرہ کیا 175۔ زیادہ چکنائی والی خوراک (HFD) کے ساتھ مل کر استعمال کرنے پر، کم خوراک والی ریسویراٹرول (~0۔ خوراک (14 ملی گرام/کلوگرام/دن) ایڈینوما کی تعداد کو کم کرنے اور Apcmin چوہوں میں ٹیومر کے مجموعی بوجھ کو کم کرنے میں، آنتوں کے سرطان پیدا کرنے کا ایک نمونہ۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ resveratrol کی نچلی خوراک پر خواتین چوہوں نے اعلی خوراک والے گروپ 175 کے مقابلے میں آنتوں کے میوکوسا میں AMPK کے نمایاں طور پر زیادہ اظہار اور ایکٹیویشن کا مظاہرہ کیا۔ مستقل طور پر، resveratrol ex vivo کے کم غذائی ارتکاز (0.01 سے 0.1 μM) کے سامنے آنے والے انسانی کولوریکٹل ٹشوز میں تیزی سے AMPK ایکٹیویشن اور کم ارتکاز میں آٹوفجی میں اضافہ ہوا اور زیادہ مقدار (1 سے 10 μM) 175 پر کم واضح یا یہاں تک کہ کوئی اثر نہیں ہوا۔ یہ غیر معمولی اثر انسانوں میں resveratrol کی افادیت کی متضاد رپورٹوں کو معقول بنانے میں مدد کر سکتا ہے، اور resveratrol کا استعمال کرتے ہوئے مستقبل کے انسانی مطالعے کو خوراک اور سیرم کی سطحوں اور resveratrol کے پوٹیٹو مالیکیولر اہداف پر اثرات کے مکمل جائزہ کے ساتھ ڈیزائن کیا جانا چاہیے۔

دیگر STACs کی ترکیب کی گئی ہے اور ان کی صحت کو بڑھانے اور چوہوں میں عمر بڑھانے کی اطلاع ہے۔ STAC SRT1720 (100 mg/kg/day) بالغ نر C57BL/6J چوہوں کی اوسط عمر کو 8.8 فیصد (p=0.096) تک اور 21.7 فیصد تک بڑھاتا ہے۔ p=0.0193) HFD پر، کسی بھی سیاق و سباق میں زیادہ سے زیادہ عمر میں اضافہ کیے بغیر176,177۔ SRT1720 کے علاج نے HFD سے کھلائے جانے والے جانوروں میں جسمانی پیرامیٹرز کو بہتر کیا، جگر کی سٹیٹوسس کو کم کیا، انسولین کی حساسیت کو بڑھایا، لوکوموٹر کی سرگرمی کو بڑھایا، اور ایک معیاری خوراک 176 سے وابستہ جین کے اظہار کی پروفائل کو بھی شامل کیا۔ SRT1720 سپلیمنٹیشن نے چوہوں کے جگر اور پٹھوں میں سوزش کے حامی جین کے اظہار کو روکا اور ایک معیاری چاؤ ڈائیٹ کھلایا اور عمر سے متعلق میٹابولک بیماری کے آغاز میں تاخیر کی۔ اسی طرح، SRT2104 کے ساتھ غذائی ضمیمہ (100 mg/kg)، ایک اور مصنوعی STAC، نے نر C57BL/6J چوہوں کی اوسط اور زیادہ سے زیادہ عمر دونوں میں 9.7 فیصد اضافہ کیا۔<0.05) and 4.9% (p<0.001), respectively, and increased insulin sensitivity and motor coordination while reducing inflammation178. Short-term treatment with SRT2104 preserves bone and muscle mass in an experimental atrophy model178. These findings indicate that resveratrol and other STACs can exert beneficial effects on health, particularly in the context of HFD, and that some STACs can modestly extend lifespan under normal feeding conditions; however, additional studies are warranted to better evaluate their effects on longevity in females and other strains of mice. In this regard, there is great current interest in evaluating the effects of NAD+ precursors as therapies for metabolic disease and candidate anti-aging drugs129.