Flavonoids: کینسر کے علاج کے لیے ایک افسانہ یا حقیقت؟

مزید تفصیلات کے لیے رابطہ کریں۔tina.xiang@wecistanche.com

خلاصہ: نیوٹراسیوٹیکلز حیاتیاتی طور پر فعال مالیکیولز ہیں جو کھانے میں موجود ہوتے ہیں۔ ان کے صحت پر فائدہ مند اثرات ہو سکتے ہیں، لیکن وہ اس کام کو انجام دینے کے لیے کافی مقدار میں دستیاب نہیں ہیں۔ پلانٹ میٹابولائٹس، جیسے پولیفینول، پودوں کی بادشاہی میں وسیع پیمانے پر پھیلے ہوئے ہیں، جہاں وہ پودوں کی نشوونما اور ماحول کے ساتھ تعامل میں بنیادی کردار ادا کرتے ہیں۔ ان میں سے، flavonoids خاص دلچسپی رکھتے ہیں کیونکہ وہ انسانی صحت پر اہم اثرات رکھتے ہیں. وٹرو اور/یا ویوو اسٹڈیز میں فلیوونائڈز کو متعدد بیماریوں سے بچاؤ کے لیے ضروری غذائی اجزاء کے طور پر بیان کیا گیا ہے۔ وہ کینسر سے لڑنے کے لیے وسیع اور امید افزا حیاتیاتی سرگرمیاں ظاہر کرتے ہیں،سوزش, بیکٹیریل انفیکشن کے ساتھ ساتھ neurodegenerative اور دل کی بیماریوں یا ذیابیطس کی شدت کو کم کرنے کے لئے. لہذا، یہ حیرت انگیز نہیں ہے کہ حالیہ برسوں میں flavonoids میں دلچسپی تیزی سے بڑھ گئی ہے. flavonoids پر 23 سے زیادہ،000 سائنسی اشاعتوں نے پچھلی دہائی میں ان قدرتی مالیکیولز کی ممکنہ اینٹی کینسر سرگرمی کو بیان کیا ہے۔ مطالعات، وٹرو اور ویوو میں، یہ بتاتے ہیں کہ فلیوونائڈز اینٹی کینسر خصوصیات کو ظاہر کرتے ہیں، اور بہت سے وبائی امراض کے مطالعے اس بات کی تصدیق کرتے ہیں کہ فلیوونائڈز کی غذائی مقدار کینسر کے خطرے کو کم کرتی ہے۔ یہ جائزہ کینسر کے خلیوں پر flavonoids کے عمل کے طریقہ کار کی ایک جھلک فراہم کرتا ہے۔

مطلوبہ الفاظ: flavonoids کینسر اوکسیڈیٹیو تناؤ؛ سوزش؛ apoptosis/autophagy؛ میٹاسٹیسیس؛ angiogenesis

1. تعارف

دیکینسرتحقیق اور روک تھام کی وجہ سے گزشتہ سالوں میں شرح اموات میں کمی آئی ہے، لیکن اس کے واقعات کی شرح میں اضافہ ہوا ہے۔ متعدد مطالعات نے ٹیومر کے آغاز سے متعلق بیماریوں کی روک تھام میں پودوں پر مبنی غذا کے کردار کو اجاگر کیا ہے [1]۔ پودوں پر مبنی غذا کے فوائد سبزیوں میں مختلف حیاتیاتی اجزاء جیسے فینولک مرکبات، کیروٹینائڈز اور خاص طور پر فلیوونائڈز کی موجودگی سے حاصل ہو سکتے ہیں۔ مؤخر الذکر کو ناگزیر سمجھا جاتا ہے اور مختلف نیوٹراسیوٹیکل، کاسمیٹک، فارماسیوٹیکل، دواؤں اور کاسمیٹک ایپلی کیشنز میں موجود ہیں۔ ان ایپلی کیشنز کی وجہ سے، حالیہ برسوں میں flavonoids پر تحقیق میں کافی اضافہ ہوا ہے۔

فلاوونائڈز ثانوی میٹابولائٹس کا ایک ذیلی گروپ ہے جو پودوں کے ذریعہ ترکیب شدہ فینولک مرکبات کے ایک بڑے مجموعہ سے تعلق رکھتا ہے۔ وہ فوٹوسنتھیٹک جانداروں کے درمیان بڑے پیمانے پر تقسیم ہوتے ہیں اور پودوں کی اصل کے کھانے اور مشروبات میں وافر مقدار میں ہوتے ہیں (ٹیبل 1)، جہاں معیار اور مقداری مرکبات کافی حد تک مختلف ہو سکتے ہیں۔ کیمیائی ڈھانچہ 15 کاربن ایٹموں کے ساتھ ایک کنکال پر مشتمل ہے، جس میں دو بینزین حلقے (A اور B) ہیٹروسائکلک پائرانک رنگ (C) [2] سے جڑے ہوئے ہیں۔ Flavonoids کو کئی ذیلی گروپوں میں تقسیم کیا جا سکتا ہے: flavones، flavonols، flavanones، flavanonols، flavanols یا catechins، anthocyanins، اور chalcones [3]۔ یہ فرق flavonoid کی بنیادی ساخت (شکل 1)، flavone کی انگوٹھی، جو flavonoid کے مرکزی حصے کی نمائندگی کرتا ہے، اور carbonaceous ring کے unsaturation اور oxidation کی ڈگری سے ماخوذ ہے۔ مزید برآں، پودوں میں، aglycone بنیادی flavonoid ڈھانچہ ہے؛ تاہم، الکحل گروپ کے میتھائل ایتھرز اور ایسٹیل ایسٹرز موجود ہو سکتے ہیں، نیز کاربوہائیڈریٹ کے ساتھ ربط کے ذریعے بننے والی گلائکوسائیڈز، جیسے L-rhamnose، D-glucose، glucose-rhamnose، galactose، یا arabinose [4]۔

10 سے زیادہ،000 مالیکیولز فلیوونائڈز کے بڑے گروپ سے تعلق رکھتے ہیں [12,13]۔ یہ تعداد کافی بڑھ جاتی ہے اگر ہم نہ صرف فلیوونائڈز سے حاصل کردہ اور خوراک کی پروسیسنگ اور ذخیرہ کرنے کے دوران بننے والی مصنوعات پر غور کریں بلکہ ان کے استعمال کے بعد جسم میں پیدا ہونے والے میٹابولائٹس اور کنجوگیٹس پر بھی غور کریں۔ لہذا، flavonoids کی ارتکاز، اور ساختی پیچیدگی اور فزیکو کیمیکل خصوصیات، ماخذ اور میٹرکس [14] کے لحاظ سے بہت مختلف ہوتی ہیں۔

سبزیوں اور پھلوں میں ان کی مقداری اور معیاری تغیرات کی وجہ سے فلیوونائڈز کی خوراک کی مقدار کا اندازہ لگانا بہت مشکل ہے، جو انسانی صحت اور بیماریوں پر ان کے اثرات کے حوالے سے وبائی امراض کے تعلقات کے قیام میں رکاوٹ بن سکتے ہیں، جذب اور حیاتیاتی دستیابی پر متعدد مطالعات موجود ہیں۔ ادب میں مختلف مصنفین نے جائزہ لیا ہے [15-17]۔ کئی عوامل flavonoids کی حیاتیاتی دستیابی کو متاثر کر سکتے ہیں، جیسے مالیکیولر وزن، glycosylation، اور esterification، جس سے انسانی جسم میں ان کی حیاتیاتی دستیابی اور جذب کی حقیقی سطحوں کے بارے میں غیر یقینی صورتحال پیدا ہوتی ہے [17]۔

غذائی مقدار کے بعد فلیوونائڈز کے میٹابولک تبدیلی کی تفصیلی تفصیل کروزر اور ساتھیوں نے فراہم کی ہے [16] اور لینڈیٹ [18]۔ مختصراً، فلیوونائڈز کی میٹابولک تبدیلی چھوٹی آنت میں ہائیڈرولیسز کی سرگرمیوں کے نتیجے میں اگلیکونز کے اخراج کے ساتھ ہو سکتی ہے۔ اس مرحلے کے بعد جگر میں تبدیلی آتی ہے، جہاں کنجوگیٹڈ شکلیں، یعنی O-glucuronides، سلفیٹ esters، اور O-methyl esters of flavonoids پیدا ہوتے ہیں۔ جسم ان میٹابولائٹس کو xenobiotics کے طور پر علاج کر سکتا ہے؛ اس طرح، انہیں خون کے دھارے سے ہٹانا [16,18]۔ گلوکورونائڈز اور سلفیٹ مشتق زیادہ آسانی سے پیشاب اور پت کے ذریعے خارج ہوسکتے ہیں [18]۔ نتیجتاً، پلازما کا تجزیہ ان میٹابولائٹس کے پروفائلز کے بارے میں قابل قدر معلومات فراہم نہیں کر سکتا ہے، جبکہ پیشاب کا اخراج flavonoids کی کلاسوں اور جسم کے بافتوں کے ذریعے میٹابولائٹس کے جذب ہونے کے امکان کے لحاظ سے عظیم انفرادی تغیرات پیش کرتا ہے۔ مزید یہ کہ، مرکبات، جو آنت کے ذریعے جذب نہیں ہوتے، بڑی آنت کی طرف بڑھیں گے، جہاں ان کی ساختی طور پر کالونی مائکرو فلورا کے ذریعے تبدیلی کی جائے گی۔ اخذ کردہ کیٹابولائٹس خون کے دھارے میں جذب ہو سکتے ہیں اور آخر میں پیشاب میں خارج ہو سکتے ہیں۔ مزید برآں، فلیوونائڈز فائدہ مند بیکٹیریا کی آبادی کو بڑھا کر، اور مختلف پیتھوجینز کی افزائش کو روک کر گٹ مائیکرو بائیوٹا کی ساخت کو تبدیل کر سکتے ہیں[19]۔ flavonoids کی اس طرح کی صلاحیت ایک اہم اینٹی پولیٹکس میکانزم فراہم کرتی ہے.

1.1.پودوں میں فلاوونائڈز کا بائیو سنتھیٹک پاتھزوائے

کا میٹابولزمflavonoidsپہلے زمینی پودوں، لیورورٹس اور کائی میں پہلے سے موجود جینز شامل ہوتے ہیں [20]۔ بائیو کیمیکل راستے کی خصوصیات مختلف پودوں کی انواع میں موجود flavonoids کی تبدیل شدہ ترکیب کے ساتھ اتپریورتیوں کے مطالعہ کے ذریعے کی گئی تھی [21]۔ flavonoid ترکیب کے اہم پیش خیمہ phenylalanine اور malonyl-CoA ہیں جو شیکیمیٹ پاتھ وے اور TCA سائیکل (ٹرائی کاربو آکسیلک ایسڈ سائیکل) سے تیار ہوتے ہیں۔ شکیمیٹ راستے کے ذریعے، خوشبودار امینو ایسڈ پودوں، بیکٹیریا اور فنگی میں پیدا ہوتے ہیں۔ یہ راستہ سات انزیمیٹک ری ایکشنز پر مشتمل ہے، جو فاسفونولپائرویٹ اور اریتھروس-4-فاسفیٹ کے درمیان رد عمل سے شروع ہو کر کورزمیٹ کی ترکیب تک، راستے کی حتمی پیداوار، کورزمیٹ سنتھیس کے ذریعے اتپریرک ہوتا ہے۔ chorismate mutase chorismate کو prephenate پر دوبارہ ترتیب دیتا ہے۔ مؤخر الذکر سبسٹریٹ ہے جو فینی لالینائن کی ترکیب کے لیے استعمال ہوتا ہے [22]۔ پودوں میں، فینی لالینین 4-کوماروائل-CoA کا پیش خیمہ ہے، اس کے بعد فینی لیلانین امونیا-لائس سرگرمی (PAL) اور 4-coumarate-CoA ligase۔ flavonoids کی ترکیب شروع کرنے کے لیے، 4-coumaroyl-CoA malonyl-CoA کے ساتھ رد عمل ظاہر کرتا ہے [23](Figure2)۔ یہ انزائمز اینڈوپلاسمک ریٹیکولم (ER) کے سائٹوسولک سائیڈ پر لوکلائز ہوتے ہیں، جیسا کہ مدافعتی لوکلائزیشن کے تجربات نے تجویز کیا ہے، اور سیل کے نچوڑ کے حل پذیر حصے میں بازیافت ہوتے ہیں۔ مزید برآں، انزائمز ایک دوسرے کے ساتھ انڈوپلاسمک ریٹیکولم (ER) کی سطح پر پروٹین-پروٹین کے تعامل کے ذریعے منسلک ہوتے ہیں۔ اس طرح، ایک کمپلیکس کی تشکیل [21,24,25]۔ ٹونوپلاسٹ اور نیوکلئس میں کچھ خامروں کی مشترکہ لوکلائزیشن کے ڈیٹا نے بائیو سنتھیٹک کمپلیکس کے متحرک رویے کی تجویز دی ہے۔ یہ سیل کی جسمانی ضروریات کو پورا کرنے کے لیے چینلنگ اور حتمی مصنوعات کی نقل مکانی دونوں کی حمایت کرے گا [24]۔ مرکبات کو سٹوریج آرگنیل (یعنی اینتھوسیاننز، فلاوونول، اور فلاوون گلائکوسائیڈز) یا خلیے کی دیواروں کے طور پر خلا کو نشانہ بنایا جاتا ہے [21۔ تاہم، یہ بتانا ضروری ہے کہ بعض جسمانی حالات کے تحت، پودوں کے خلیے ویکیول کے ذخائر سے فلیوونائڈز کو دوبارہ متحرک کرنے کے قابل ہوتے ہیں، اس لیے ٹونپلاسٹ کے پار نقل و حمل یک طرفہ نہیں ہے [25]۔ ویکیولز اور سیل کی دیواروں کے علاوہ، فلیوونائڈز سائٹوسول، ER، کلوروپلاسٹ (یعنی، quercetin اور kaempferol glycosides)، نیوکلئس (یعنی، isoflavonoids coumestrol اور 4',7-dihydroxyflavone in Medicaulagot)، اور میں پائے جاتے ہیں۔ چھوٹے vesicles کے ساتھ ساتھ apoplastic جگہ (یعنی، flavone، flavonol aglycones، اور isoflavones)[25]۔ خلیوں کے اندر flavonoids کا ایک موثر نقل و حمل کا نظام مختلف خلیوں کے حصوں میں ان کی وسیع تقسیم کی بنیاد معلوم ہوتا ہے۔ ایسا لگتا ہے کہ دو اہم نظام flavonoids کی نقل و حمل میں ملوث ہیں، ایک جھلی کے vesicles پر مبنی ہے اور دوسرا ایک جھلی کے ٹرانسپورٹر پر، جو باہمی طور پر مخصوص نہیں ہوتا ہے [25]۔

1.2.پودوں میں Flavonoids کا کردار

زمینی پودوں کے ارتقاء کے دوران flavonoids کے میٹابولزم میں شامل جینز کا تحفظ پودوں کی فزیالوجی میں ان کے بنیادی کردار کا واضح اشارہ ہے [15]۔ Flavonoids پھولوں کے رنگ اور مہک کے لیے ذمہ دار ہیں، تولیدی حکمت عملیوں میں شامل ہیں، خلیات کو نقصان دہ UV شعاعوں سے بچاتے ہیں (ارضی پودوں کی زندگی کے لیے ضروری)، اور بیماری کے خلاف مزاحمت کے ساتھ ساتھ سمبیوٹک ایسوسی ایشن (یعنی، پلانٹ مائیکرو آرگنزم سمبیوسس میں سگنل مالیکیولز کے طور پر)۔ تناؤ کے ردعمل میں شامل ہو کر، وہ پودے کو سخت ماحولیاتی حالات [26-28] سے بچاتے ہیں۔ flavonoids کے وسیع پیمانے پر پھیلاؤ سے پتہ چلتا ہے کہ ان کی اینٹی آکسیڈینٹ سرگرمی زمینی پودوں کی بقا اور تندرستی کے لیے ایک مضبوط خصوصیت ہے۔ درحقیقت، پودوں کے شدید تناؤ کے سامنے آنے کے بعد ان کی ترکیب میں اضافہ ہوتا ہے، کیونکہ ان کی طاقتور اینٹی آکسیڈینٹ سرگرمی رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (ROS) [29,30] کے مضر اثرات کا مقابلہ کر سکتی ہے۔

1.3 فلاوونائڈز اور بائیو ٹیکنالوجی

Flavonoids انسانوں کے لیے بہت سے سازگار زرعی خصوصیات اور صحت کے فوائد سے وابستہ رہے ہیں، اس لیے ان کی میٹابولک انجینئرنگ پلانٹ بائیو ٹیکنالوجی کے لیے ایک اہم ہدف ہے [25]۔ پودوں میں flavonoids کی مقدار مختلف ہوتی ہے، انواع، بڑھنے کے حالات، اور ترقی کے مرحلے پر منحصر ہے۔ درحقیقت، یہاں تک کہ اگر دواؤں اور خوشبودار پودے ان مالیکیولز کو پیدا کرنے میں کافی کارآمد ہیں، تو کھیت میں اگائے جانے والے پودے ہمیشہ ان میٹابولائٹس کے اچھے ذریعہ کی نمائندگی نہیں کر سکتے۔ یہ پودوں کی کاشت میں مشکلات، پیداواری صلاحیت میں موسمی تغیرات، بافتوں/اعضاء کی مخصوص پیداوار، اور طہارت سے متعلق مسائل کی وجہ سے ہے۔ ان وجوہات کی بناء پر، پولی فینول کی صنعتی پیداوار کو برقرار رکھنا مشکل ہو گا اگر کھیت میں اگائے جانے والے پودے ہی خام مال کا واحد ذریعہ ہوں۔ دوسری طرف، flavonoids کی انتہائی پیچیدہ ساخت اور دقیانوسی خصوصیات اکثر کیمیائی ترکیب کو اقتصادی طور پر ممکن نہیں بناتی ہیں [31]۔ ان وٹرو تکنیک ان مسائل پر قابو پانے کے لیے سال بھر میں flavonoid biosynthesis اور دستیابی کو بہتر بنانے کے لیے ایک ٹول کی نمائندگی کر سکتی ہے۔ وٹرو ثقافتوں میں مختلف پودے (یعنی کالس، سیل معطلی کلچرز، آرگن، اور بالوں والی جڑوں کی ثقافتیں) اور تبدیلی کی تکنیکوں کو ان اہم مالیکیولز [31-35] کی تحقیقات اور ترکیب کو بہتر بنانے کے لیے استعمال کیا گیا ہے۔ کئی طریقوں کو مدنظر رکھا گیا ہے، جیسے کہ زیادہ پیداوار دینے والی لائنوں کا انتخاب، پیشگی خوراک، اور ایلیسیٹرز کا استعمال [36]۔ مؤخر الذکر میں حیاتیاتی یا کیمیائی ترکیب کے مالیکیولز کے کلچر میڈیا کا اضافہ شامل ہے، جو کہ تناؤ کے حالات کے دفاعی ردعمل کے طور پر پودے میں ثانوی میٹابولائٹس کے جمع ہونے کو متحرک کرنے کے قابل ہے }،36]۔ مختلف پرجاتیوں میں مثبت نتائج حاصل کیے گئے ہیں [37]، اور، اس تناظر میں، صنعتی پیمانے پر مستقبل کی ترقی کے لیے ایلیسیٹرز کے استعمال پر غور کیا جا سکتا ہے۔

مزید برآں، flavonoids کے بائیو سنتھیٹک راستے کے ضابطے میں miRNAs کے کردار کے بارے میں بہتر علم ان مالیکیولز کے میٹابولزم میں بہتری کی اجازت دے گا۔ بہتر پیداوار حاصل کرنے اور میٹابولائٹس کے مطلوبہ امتزاج کی ترکیب کے لیے ایم آر این اے کی سطحوں کا ماڈیول ایک طاقتور ذریعہ ہو سکتا ہے [38]۔

2. Flavonoids کی کینسر سے بچاؤ کی سرگرمیاں

flavonoids کے ذریعے کیے جانے والے حیاتیاتی افعال کا وسیع دائرہ بڑی حد تک طاقتور سوزش اور اینٹی آکسیڈنٹس ہونے کی ان کی خصوصیت پر منحصر ہے جو آزاد ریڈیکلز کا مقابلہ کرتے ہیں، جو کہ بہت سی دائمی تنزلی بیماریوں کے لیے ایک اہم طریقے سے جڑے ہوئے ہیں (Figure3)۔ پیتھولوجیکل حالات کے تحت، آزاد ریڈیکلز کا اضافہ مختلف قسم کے مالیکیولز کو نقصان پہنچاتا ہے، جیسے نیوکلک ایسڈ، پروٹین اور لپڈ، اور اس کے نتیجے میں خلیے کی عمر بڑھ جاتی ہے اور موت واقع ہوتی ہے، بلکہ سرطان پیدا کرنے کے عمل کو بھی فروغ دیتا ہے [39]۔

2.1 فلاوونائڈز اور دائمی سوزش

کینسردائمی سے متعلق بیماری سمجھا جاتا ہے۔سوزش[41]۔ مختلف اشتعال انگیز بیماریوں میں، نتیجہ سرطان کی طرف جاتا ہے۔ بلاری کی نالی میں، cholangiocarcinoma ایک دائمی سوزش پیدا کرتا ہے، Clonorchis Sinensis [42] کے انفیکشن کی وجہ سے۔ Helicobacter pylori گیسٹرک mucosa کے ساتھ منسلک lymphoid ٹشو کے adenocarcinoma اور lymphoma کی اہم وجوہات میں سے ایک کی نمائندگی کرتا ہے [43]۔ دائمی ہیپاٹائٹس بی اور سی وائرس کا انفیکشن ہیپاٹو سیلولر کارسنوما کا باعث بن سکتا ہے، جو کینسر کی موت کی تیسری بڑی وجہ ہے [44]۔ آخر میں، پیپیلوما وائرس انفیکشن انسانوں میں عضو تناسل اور اینوجنیٹل کینسر کی ایک اہم وجہ ہے۔ اس کے علاوہ، مثانے کے کینسر کے ہونے کا خطرہ درج ذیل schistosomiasis کو بڑھا سکتا ہے، جیسا کہ انسانی ہرپیس وائرس ٹائپ 8 کے انفیکشن کے بعد Kaposi's sarcoma ہونے کا خطرہ بڑھ سکتا ہے۔ دائمی سوزش کی مزید شکلیں، ان کے علاوہ جو مائکروبیل انفیکشن سے پیدا ہوتی ہیں، سرطان پیدا کرنے میں حصہ ڈال سکتی ہیں۔ لبلبے، غذائی نالی اور پتتاشی کے کینسر کے بڑھتے ہوئے خطرے کو بیرٹ میٹاپلاسیا، غذائی نالی، اور دائمی لبلبے کی سوزش [45، A46] جیسی سوزشی بیماریوں کے نتیجے میں بیان کیا گیا ہے۔ مارجولن السر اور جلد کے کینسر [47]، ایسبیسٹس اور میسوتھیلیوما [48]، سگریٹ کے دھوئیں اور برونکیل کینسر [48]، دائمی دمہ اور پھیپھڑوں کے کینسر [49]، السرٹیو لائکین پلانس، اور اسکواومس سیل کارسنوما کے درمیان ممکنہ وابستگی بھی پائی گئی ہے۔ 50]، پیشانی کی جلد کی سوزش/فیموسس اور عضو تناسل کا کینسر [51 اور شرونی/اووری کی سوزش اور رحم کے کینسر کے درمیان [52]۔ پروسٹیٹ کینسر دائمی پروسٹیٹائٹس کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے جو ایک مستقل بیکٹیریل انفیکشن یا غیر متعدی میکانزم کی وجہ سے ہوتا ہے [53]۔ لہذا، دائمی سوزش اور کینسر کی ترقی کے درمیان ایسوسی ایشن ثبوت کے بڑھتے ہوئے جسم کی حمایت کرتا ہے.

اس سلسلے میں، flavonoids نے سوزش کو کم کرنے اور ٹیومر کے خلیات کے پھیلاؤ کو کم کرنے کی دوہری صلاحیت کا مظاہرہ کیا ہے۔ Taxifolin، conifers میں پایا جانے والا ایک flavanonol، یا تو سوزش یا antiproliferative اثرات رکھتا ہے۔ سوئس البینو چوہوں میں بینزوپائرین کے ساتھ چیلنج کیا گیا، ایک میوٹیجن جو اکثر سگریٹ کے دھوئیں اور کار کے اخراج میں موجود ہوتا ہے۔ اس نے Nrf2 (جوہری عنصر erythroid 2-متعلقہ عنصر 2) سگنلنگ پاتھ وے کو متحرک کرکے سوزش کو دبایا، جو NF-kB [54,55] کو روک کر آکسیڈیٹیو تناؤ اور سوزش کے خلاف مزاحمت فراہم کرنے میں مرکزی کردار ادا کرتا ہے۔ Chrysin ایک aglycone flavonoid ہے جس میں سوزش کے افعال ہوتے ہیں۔ ایل پی ایس (لیپوپولیساکرائیڈ) کے ساتھ چیلنج کیے گئے چوہوں میں کرسن کی انتظامیہ نے انوسیٹول کی ضرورت والے انزائم l/thioredoxin تعامل پروٹین/نیوکلیوٹائڈ بائنڈنگ اولیگومرائزیشن ڈومین نما رسیپٹر پروٹین 3 پاتھ وے کو دبا کر پھیپھڑوں کی چوٹوں کی نشوونما کو کم کیا۔ چوہوں میں، اس نے اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس اور Nrf2 ٹارگٹ جین جیسے SOD (superoxide dismutase) اور catalase [57] کو چالو کرنے کے ذریعے ہائپرکولیسٹرولیمیا سے متحرک آکسیڈیٹیو تناؤ کی مایوکارڈیل پیچیدگیوں کو روکا۔ مزید برآں، کرسن نے مختلف اپوپٹوٹک جینز اور AKT/MAPK پاتھ وے جینز کو ماڈیول کرکے انسانی گریوا کینسر کے خلیات [58] اور کولوریکٹل کینسر کے خلیات [59] پر پھیلاؤ اور حوصلہ افزائی اپوپٹوس کو نمایاں طور پر روکا۔ یہ نتائج دو الگ الگ میکانزم کو نمایاں کرتے ہیں جن کے ذریعے فلیوونائڈز سوزش اور خلیوں کے پھیلاؤ پر اثرات کا تعین کرتے ہیں: ایک طرف، وہ NF-kB کو روکنے کے لیے Nrf2 راستے کو چالو کرتے ہیں اور سوزش کے اثرات کو متحرک کرتے ہیں۔ دوسری طرف، وہ apoptosis میں شامل جینز اور AKT/MAPK (پروٹین کناز B/mitogen-activated protein kinase) کے راستے کو ماڈیول کر کے خلیوں کے پھیلاؤ پر کام کرتے ہیں۔

2.2 فلاوونائڈز اور آکسیڈیٹیو تناؤ

کینسر کے خلیوں میں انٹرا سیلولر ماحول میں عام سیل کے مقابلے میں ROS کی اعلی سطح ہوتی ہے، بنیادی طور پر ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ، ایک اینٹی آکسیڈینٹ نظام کی وجہ سے جو اب موثر نہیں ہے۔ عام خلیوں میں، مناسب گلوٹاتھیون (GSH/GSSG) تناسب ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ کو پانی میں بدل دیتا ہے۔ جب گلوٹاتھیون کا تناسب کم ہو جاتا ہے، تو ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ ہائیڈروکسیل ریڈیکل (OH') میں تبدیل ہو جاتا ہے، جو کہ ایک انتہائی رد عمل والا ریڈیکل ہے جو ڈی این اے کو نقصان پہنچاتا ہے اور ٹیومر دبانے والے جینز میں تغیرات کا باعث بنتا ہے، یہ ایک ابتدائی اہم واقعہ ہے جو سرطان پیدا کرتا ہے [60]۔ کم از کم تین مراحل کینسر کی نشوونما کو نمایاں کرتے ہیں: آغاز، فروغ اور ترقی۔اوکسیڈیٹیو تناؤاس عمل کے تمام مراحل میں شامل ہے (شکل 4)۔ ابتدائی مرحلے کے دوران، ROS ڈی این اے میں جین کی تبدیلیوں اور ساختی تبدیلیوں کو متعارف کروا کر ڈی این اے کو نقصان پہنچا سکتا ہے۔ فروغ کے مرحلے میں، ROS کا سیل کے پھیلاؤ کو بڑھانے یا جین کے اظہار میں تبدیلی، خلیات کے درمیان مواصلت، اور انٹرا سیلولر سگنلنگ پاتھ ویز [61] کے نتیجے میں سیل اپوپٹوسس کو کم کرنے میں بنیادی کردار ہے۔ آخر میں، آکسیڈیٹیو تناؤ شروع شدہ خلیوں کی آبادی میں مزید mutagenesis کے ذریعے ٹیومر کے عمل کی ترقی میں حصہ ڈالتا ہے [62]۔ بہت سی اینٹی کینسر دوائیوں کا علاج کا مقصد ٹیومر کے خلیوں میں پہلے سے موجود ROS کی اعلی سطح کو بڑھانا ہے تاکہ apoptosis کیسکیڈ [63] کو متحرک کیا جاسکے۔ یہاں تک کہ flavonoids، اگرچہ ان کی اینٹی آکسیڈینٹ سرگرمی کے لئے پہچانا جاتا ہے، پرو آکسیڈینٹ سرگرمی ہوسکتی ہے اور اس طرح، کینسر کے خلیوں میں apoptosis کو متحرک کرتی ہے۔

نارنجینن ایک فلاوانون ہے جو چکوترے، ٹینجرین، اورینج، کچے لیموں کے چھلکے اور کچے چونے کے چھلکے میں سب سے زیادہ پایا جاتا ہے۔ اس نے سیل سائیکل کو روک دیا اور کئی انسانی ٹیومر خلیوں میں اپوپٹوس کی حوصلہ افزائی کی [64,65]، اور گیسٹرک کینسر کے خلیوں اور ہیپاٹو سیلولر کارسنوما خلیوں کی ناگواریت اور میٹاسٹیٹک صلاحیت کو بھی دبایا [66,67]۔ نارینجینن کا پرو آکسیڈینٹ اثر تھا کیونکہ ٹیومر کے خلیوں میں گلوٹاتھیون ریڈکٹیس، گلوٹاتھیون ایس ٹرانسفریز اور گلائی آکسالیس کی سرگرمیوں کو کم کیا گیا، جس کے نتیجے میں ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ کے جمع ہونے پر رضامندی سے سم ربائی کرنے کے طریقہ کار کو کم کیا گیا اور اس کے نتیجے میں مجھے سیل کو نقصان پہنچا۔ [68]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ حال ہی میں ختم ہونے والے فیز 1 کے کلینیکل ٹرائل نے نارنگینن [69] کی حفاظت اور دواسازی پر روشنی ڈالی ہے۔ Naringenin، 4h سٹرس سینینسس ایکسٹریکٹ (میٹھا اورینج) کی ایک خوراک کی انتظامیہ کے بعد، پلازما میں 43 μuM کی حراستی میں قابل شناخت تھا۔

2.3۔ فلاوونائڈز اور اپوپٹوس/آٹوفیجی

کینسر کے خلاف علاج کی تلاش فی الحال کینسر کے خلیوں کے اپوپٹوسس کو شامل کرنے پر مرکوز ہے [70]۔ بدقسمتی سے، کینسر کے خلیے اپوپٹوٹک جھرن کو چالو کرنے سے بچنے کے قابل ہوتے ہیں، خود کو سیل کی موت سے بچاتے ہیں۔ مزید برآں، ٹیومر کی نشوونما کو منشیات کے خلاف مزاحمت [71] شامل کرنے کے حق میں ہے۔ Bcl-2 اور دیگر پروٹینوں کی ماڈیولیشن، فلاوونائڈز، جیسے کاسٹنگ، کو Vitex agnus-castus پرجاتیوں سے الگ تھلگ کرنے کی اجازت دیتی ہے، جو روایتی چینی طب میں ایک سوزش کے ایجنٹ کے طور پر وسیع پیمانے پر استعمال ہوتی ہے، Bcl کو ماڈیول کر کے apoptosis کو متحرک کرنے کے لیے۔ 5}} اور دیگر حامی بقا۔ یہ مالیکیول Bcl-2، Bcl-xL، سروائیوین، اور Bax کو اپریگولیٹ کرکے اپوپٹوس کے اندرونی راستے کو متحرک کرتا ہے، جیسا کہ پتتاشی کے کینسر، غذائی نالی کے کینسر، بڑی آنت کے کینسر، لیوکیمیا، اور گلیوبلاسٹوما کی متعدد ٹیومر لائنوں میں ثبوت ہے۔ . اسی طرح، وٹیکسین ایک قدرتی طور پر ماخوذ فلاوونائڈ مرکب ہے جو چینی جڑی بوٹی Crataegus pinnatifida سے نکالا گیا ہے جو Bcl-2/Bax تناسب کو کم کرتا ہے، مائٹوکونڈریا سے سائٹوکوم c کا اخراج، اور انسانی غیر چھوٹے خلیے کے پھیپھڑوں کے کینسر A549 میں خلیات، کیسپیس-3 کلیویج [73]۔

اینٹی اپوپٹوٹک مالیکیولز جیسے Bcl-2 اور Bcl-xL کے ڈاون ریگولیشن ایکسپریشن اور پرو اپوپٹوٹک مالیکیولز، جیسے کیسپیس-3 اور کیسپیس-9 کے اظہار کے اپ ریگولیشن کا مشاہدہ کیا گیا۔ انسانی میٹاسٹیٹک ڈمبگرنتی کینسر (PA-1) کی ایک لکیر کے پھیلاؤ کو روکتا ہے جو پیاز اور بروکولی میں سب سے زیادہ پرچر فلاوونائڈز میں سے ایک quercetin [74] کے ذریعہ لگایا جاتا ہے۔

آٹوفیجی ایک انتہائی محفوظ تناؤ سے متاثرہ کیٹابولک عمل ہے جو خلیوں کی موت کے عمل کو مثبت طور پر منظم کرتا ہے۔ کئی اینٹی کینسر ادویات نے آٹوفجی کو متحرک کیا اور اس وجہ سے اس کی شمولیت کینسر کے علاج J751 کے لیے ممکنہ حکمت عملی کی نمائندگی کرتی ہے۔ آل اسپائس کا آبی عرق مختلف قسم کے فلیوونائڈز سے بھرپور ہوتا ہے۔ چھاتی کے کینسر کے خلیات میں، اس نے آٹوفجی کو چالو کیا، وٹرو اور ویوو میں، اور ریپامائسن (ایم ٹی او آر) کے راستے کے اکٹ/ممالیئن ہدف کو دبا کر سیل کی موت کی حوصلہ افزائی کی۔ اسی طرح، SK-HEP-1 انسانی جگر کے کینسر کے خلیوں میں، Kaempferol نے اکٹ سگنلنگ اور اڈینوسین مونو فاسفیٹ ایکٹیویٹڈ پروٹین کناز (AMPK) کے ذریعے آٹوفجی کی حوصلہ افزائی کی، اور CDK1/cyclin B کی کمی کے ذریعے G2/M گرفتاری کا باعث بنی۔ ] مزید برآں، کینسر کی متعدد اقسام، جیسے چھاتی، پروسٹیٹ، اور بچہ دانی کے کینسر میں آٹوفجی کی جینسٹین انڈکشن، اس کے اینٹی ٹیومر اثر کو کم کرتی دکھائی دیتی ہے [78]۔

2.4 فلاوونائڈز کینسر کے اسٹیم سیلز کو نشانہ بناتے ہیں۔

کینسر اسٹیم سیل (CSCs) ٹیومر میں خلیوں کی ایک چھوٹی ذیلی آبادی ہے جو خود تجدید ہوتی ہے اور ٹیومر کی نشوونما کو شروع کرنے اور برقرار رکھنے کے قابل ہوتی ہے۔ مزید برآں، کینسر میں CSCs آغاز، دیکھ بھال، ترقی، منشیات کے خلاف مزاحمت، اور تکرار یا میٹاسٹیسیس [79] میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ شواہد کے جمع ہونے والے ٹکڑوں سے پتہ چلتا ہے کہ غذائی فائٹو کیمیکلز، بشمول flavonoids، CSCs کا مقابلہ کرنے کے لیے امید افزا ایجنٹ ہیں [80]۔ مثال کے طور پر، یہ ظاہر کیا گیا ہے کہ نارینجین چھاتی کے کینسر کے اسٹیم سیلز کو p53 اور ایسٹروجن ریسیپٹر کے اضافے کے ذریعے روکتا ہے جیسا کہ hesperidin [81] کے لیے پایا جاتا ہے۔

Apigenin ایک عام فلیوون ہے جو بنیادی طور پر کیمومائل، اجوائن اور اجمودا میں پایا جاتا ہے۔ گلیوبلاسٹوما (سب سے عام پرائمری اور جارحانہ دماغی ٹیومر) میں ایپیگینن کی اینٹی کینسر سرگرمی دیکھی گئی ہے۔ درحقیقت، کم اور ساتھیوں [82] نے یہ ظاہر کیا کہ ایپیگینن (اور کوئرسیٹن) سی میٹ سگنلنگ پاتھ وے کی کمی کے ذریعے گلیوبلاسٹوما اسٹیم نما خلیات کی خود تجدید صلاحیت اور ناگوار پن میں مداخلت کرنے کے قابل ہے۔ Apigenin CD44 کے علاوہ پروسٹیٹ کینسر کے اسٹیم سیل کی آبادی [83] میں cisplatin کی antineoplastic سرگرمی کو بڑھاتا ہے اور اسٹیم سیل جیسی خصوصیات اور ٹرپل منفی چھاتی کے کینسر کے خلیوں کی ٹیومرجینک صلاحیت کو دباتا ہے [84]۔ خود کی تجدید کی صلاحیت کی روک تھام اور ریڈیو حساسیت کی بحالی کو زبانی کینسر کے اسٹیم سیلز میں luteolin [85] کا مظاہرہ کیا گیا ہے، ایک فلیوون غذائی ذرائع کی ایک بڑی قسم میں پایا جاتا ہے جس میں اجوائن، گاجر، کالی مرچ، زیتون کا تیل، روزمیری، اور اوریگانو. flavonol quercetin طبی دلچسپی کا ایک مالیکیول ہے، کیونکہ اس میں کینسر سے بچنے کی صلاحیت ہے [86]۔ درحقیقت، quercetin کئی قسم کے CSCs کو نشانہ بناتا ہے، بشمول لبلبہ [87]، چھاتی [88]، اور گیسٹرک [89] اسٹیم سیلز۔

2.5 فلاوونائڈز کی اینٹی انجیوجینک اور اینٹی میٹاسٹیٹک خصوصیات

فلاوونائڈز انجیوجینیسیس کو روکنے والے کے طور پر ایک دلچسپ کردار ادا کرتے ہیں۔ انجیوجینیسیس خون کی نئی شریانوں کی نشوونما پر مشتمل ہوتا ہے، جو ٹشو کی نشوونما، زخم بھرنے، اور برانن کی نشوونما کے لیے ایک بنیادی عمل ہے، لیکن یہ ٹیومر کی موجودگی میں ایک منفی خصوصیت کی نمائندگی کرتا ہے کیونکہ خون کی زیادہ شریانیں کینسر کے خلیوں تک زیادہ غذائیت لے جاتی ہیں۔ وہ بہتر زندگی گزارنے اور بڑھنے کے لیے۔ یہ ایک ایسا عمل ہے جس پر وسیع پیمانے پر محرکات، جیسے ویسکولر اینڈوتھیلیل گروتھ فیکٹر (VEGF) اور آسنجن مالیکیولز کے ساتھ ساتھ انجیوسٹیٹن اور تھرومبوسپونڈن سمیت مختلف انحیبیٹرز کے ذریعے مضبوطی سے کنٹرول کیا جاتا ہے، اور سوزش اور کینسر میں حصہ ڈالنے والے بہت سے عوامل کے ذریعے حوصلہ افزائی کی جاتی ہے، اس لیے اشارہ کرتا ہے۔ کہ انجیوجینیسیس، سوزش، اور کینسر قریب سے متعلق عمل ہیں [90]. حالیہ برسوں میں، angiogenesis inhibitors کی ترقی کینسر کے خلاف تحقیق کا ایک گرم مقام رہا ہے کیونکہ یہ بے قابو عمل کینسر کی نشوونما، حملے اور میٹاسٹیسیس میں ایک بنیادی قدم ہے۔ اس کوشش کے بعد، ایف ڈی اے نے کینسر کے علاج کے لیے متعدد اینٹی انجیوجینیسیس ادویات کے استعمال کی منظوری دی [91]۔ ٹیومر انجیوجینیسیس کو روکنے کے قابل نئے مالیکیولز کا تجربہ کیا جا رہا ہے۔ ووگونن، ایک O-methylated flavone، ایک flavonoid نما کیمیائی مرکب جو Scutellaria baicalensis کے ذریعے ترکیب کیا گیا ہے، LPS سے متاثر انجیوجینیسیس کو وٹرو اور ویوو دونوں میں روکتا ہے [92]۔ جینسٹین VEGF، میٹالوپروٹیز (MMP)، اور ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر (EGFR) [93] کے اظہار کو ماڈیول کرکے انجیوجینیسیس کو روکتا ہے۔ انسانی نال کی رگ کے اینڈوتھیلیل خلیوں میں، جو VEGF(HUVECs) کے ذریعے متحرک ہوتے ہیں، Kaempferol VEGF ریسیپٹر 2 پر عمل کرتے ہوئے انجیوجینیسیس کو روکتا ہے۔ یہ عمل P13kt/Akt کے ڈاون ریگولیشن کی بدولت mitogen-activated کے ساتھ بھی انجام پاتا ہے۔ پروٹین کناز (MEK) اور ERK راستے [94]۔

Luteolin (8-C- -D-glucopyranoside)، ایک glycosyl غذائی flavonoid، 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) - علاج شدہ MCF میں ٹیومر کے حملے کو کم کرتا ہے 7}} چھاتی کے کینسر کے خلیات، MMP-9 میٹالوپروٹینیز اور انٹرلییوکن-8(IL-8)[95] کے اظہار کو روکتے ہیں۔ گیسٹرک کینسر کے خلیوں میں، quercetin نے NF-kB، PKC-6، ERK1/2، اور AMPK [96] کو ماڈیول کرکے، urokinase plasminogen ایکٹیویٹر (uPA)/uPA ریسیپٹر (uPAR) فنکشن کی خرابی کے ذریعے antitimetastatic اثرات دکھائے۔ حال ہی میں، Yao et al. رپورٹ کیا کہ A375 انسانی میلانوما خلیوں میں، luteolin خوراک پر منحصر apoptosis کے ذریعے پھیلاؤ، منتقلی، اور حملے کو روکتا ہے۔ اسی سیل ماڈل میں اکٹ اور PI3Kphosphorylation کی روک تھام بھی دیکھی گئی۔ انہی مصنفین نے تجرباتی شواہد اکٹھے کیے ہیں کہ luteolin میٹالوپروٹینیز (TIMP)-1 اور TIMP-2 کے ٹشو روکنے والوں کے زیادہ اظہار کی اجازت دیتا ہے اور MMP-2 اور MMP{{23} کے اظہار کو کم کرتا ہے۔ }] مزید تجرباتی نتائج نے روشنی ڈالی کہ لیوٹولن نے ماؤس زینوگرافٹ ماڈل میں A375 خلیوں کی ٹیومر کی نشوونما کو نمایاں طور پر کم کیا، جس سے اس بات کی تصدیق ہوتی ہے کہ اینٹی ٹیومر سرگرمی PI3K/Akt کے ذریعے MMP-2 اور MMP-9 اظہار کے ڈاؤن ریگولیشن سے ماخوذ ہے۔ راستہ [97]۔

2.6۔ فلاوونائڈز اور کینسر سیل کی تفریق

تفریق تھراپی کا مقصد کینسر کے خلیوں کی تفریق پیدا کرنا ہے۔ اس طرح، ان کے پھیلاؤ کو کم کرنا [68]۔ روایتی کیموتھراپی کے مقابلے میں تفریق تھراپی میں کم زہریلا ہونے کا فائدہ ہوتا ہے اور اس وجہ سے مریض کو کم مضر اثرات ہوتے ہیں [98]۔ Quercetin اور pelargonidin انتہائی metastatic B16-F10 melanoma murine کے خلیوں پر ایک میکانزم کے ذریعے فرق پیدا کرتے ہیں جس میں transglutaminase type 2 شامل ہوتا ہے [99]۔ آل ٹرانس ریٹینوک ایسڈ (اے ٹی آر اے) کا شدید پرومائیلوسائٹک لیوکیمیا (اے پی ایل) کے مریضوں میں تفریق تھراپی میں وسیع طبی استعمال ہے۔ تاہم، طویل علاج کے نتیجے میں منشیات کے خلاف مزاحمت پیدا ہوتی ہے اور اسے تیزی سے زیادہ خوراک کی ضرورت ہوتی ہے [100]۔ منشیات کے خلاف مزاحمت کے مظاہر کے ظہور کے لیے نئے ایجنٹوں کی ترقی کی ضرورت ہے جس میں زیادہ تفریق شامل کرنے کی سرگرمی ہو۔ فلاوونائڈز اس لحاظ سے دلچسپ خصوصیات رکھتے ہیں۔ درحقیقت، وہ اے پی ایل خلیوں کے سیلولر تفریق کو دلانے کے قابل ہیں۔ تاہم، سیل کی تفریق کو شامل کرنے کے لیے فلاوون کا ڈھانچہ اہم ہو سکتا ہے۔ درحقیقت، APL خلیوں میں، quercetin ان کی تفریق کو monocytes میں پیدا کرتا ہے اور apigenin اور luteolin ان کے فرق کو گرینولوسائٹس میں دھکیلتا ہے۔ اس کے برعکس، galangin، kaempferol، اور naringenin نے APL خلیات میں کوئی فرق پیدا نہیں کیا [100]۔

حال ہی میں، مرادزادہ وغیرہ۔ [101] نے اطلاع دی ہے کہ ایپیگلوکیٹچن گیلیٹ (EGCG)، ایک سبز چائے کا پولیفینول، APL HL-60 اور NB4 خلیات کے گرینولوسائٹ تفریق میں، ATRA سے ملتا جلتا اثر رکھتا ہے۔ ان دونوں سیل لائنوں میں، EGCG نے ہسٹون deacetylase 1 کے اظہار کو کم کر دیا۔ مزید برآں، NB4 خلیوں میں، EGCG نے ایک متعلقہ کلینیکل مارکر PML-RARo کے اظہار کو بھی کم کر دیا۔ سیل کی تفریق ووگونن کے ذریعہ کی گئی تھی، K562 سیل لائن میں، ایک بنیادی دائمی مائیلوڈ لیوکیمیا (CML) سیل ماڈل۔ یہی نتیجہ مریض سے ماخوذ پرائمری CML میں دیکھا گیا جو imatinib کے لیے حساس اور مزاحم تھا۔ ٹرانسکرپشن فیکٹر GATA-1 کی اپ گریجولیشن اور GATA-1 اور ٹرانسکرپشنل coactivator FOG-1 کے درمیان بڑھتی ہوئی پابندی بھی ان خلیوں میں دیکھی گئی [102]۔ متعدد مشاہدات کینسر کی مختلف اقسام کے مریضوں کے علاج میں فلیوونائڈز کے ممکنہ استعمال کی حمایت کرنے کے ثبوت فراہم کرتے ہیں۔ مختلف ٹھوس ٹیومر سے الگ تھلگ ٹیومر کے خلیوں میں، جیسے مہلک میلانوما، چھاتی کا کینسر، گلیوما، اور ہیپاٹوما، فلیوونائڈ ٹریٹمنٹ سے متاثرہ تفریق کا مظاہرہ کیا گیا ہے [103]۔ خاص طور پر، چھاتی کے کینسر کے اسٹیم سیلز میں، جینسٹین [78,93] کے ذریعے سیل کی تفریق اور licorice (Glycyrrhiza sp.)، isoliquiritigenin سے الگ تھلگ ایک flavonoid کا مشاہدہ کیا گیا ہے [104]۔

APL NB4 خلیوں کے علاج میں، dihydromyricetin (DMY) کے ساتھ، Ampelopsis sp. سے نکالا جانے والا ایک dihydroflavonol، یہ دیکھا گیا کہ یہ ATRA کے ساتھ مطابقت رکھتا ہے، تاکہ خلیوں کی تفریق کو فروغ دیا جا سکے [105]۔ P38 MAPKs کا ATRA حوصلہ افزائی فاسفوریلیشن STAT1 کو متحرک کرتا ہے، اور STAT1 سیل سائیکل پروٹینز اور مخصوص myeloid ٹرانسکرپشن عوامل کے ضابطے کے ذریعے myeloid خلیات کے ٹرمینل تفریق میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے۔ DMY- بڑھا ہوا تفریق، جب ATRA کے ساتھ ملایا جاتا ہے تو p38MAPK/STAT1 سگنلنگ پاتھ وے کی بڑھتی ہوئی ایکٹیویشن پر منحصر تھا۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ، DMY اکیلے تفریق کو چالو کرنے سے قاصر تھا اور p38 MAPK کے فاسفوریلیشن کو کم کر دیا جس کے نتیجے میں STAT1 سرگرمی میں کمی آئی[105]۔ یہ غیر متوقع طور پر مختلف رویہ، راستے کے فعال ہونے میں، یہ بتاتا ہے کہ ایک روایتی دوائی کے ساتھ عام فلاوونائڈ کے امتزاج سے حاصل ہونے والے حیاتیاتی اثر کی پیشین گوئی کرنا ممکن نہیں ہے صرف ایک علاج میں ان کے عمل کے طریقہ کار کے علم کی بنیاد پر، جیسا کہ یہ ایک جیسا نہیں ہوسکتا ہے۔ لہذا، تمام flavonoids روایتی ادویات کے ساتھ مل کر ممکنہ تفریق بڑھانے والے ہو سکتے ہیں۔

2.7۔ کیموتھراپی کی حساسیت کو بہتر بنانے کے لیے فلاوونائڈز

ایک سے زیادہ مالیکیولز کے ساتھ مشترکہ علاج موجودہ کینسر مخالف ادویات کی مجموعی طبی افادیت کو بہتر بنا سکتا ہے [68,106]۔ ملٹی ڈرگ ریزسٹنس اور ٹیومر کی تکرار کی وجہ سے، کیموتھراپی کے لیے حساسیت کو بہتر بنانے اور منفی ضمنی اثرات کو کم کرنے کے لیے نئی حکمت عملیوں کی تیاری اب بھی ضروری ہے۔ اس سلسلے میں، flavonoids کو ان کی کینسر مخالف سرگرمی (شکل 5) کی وجہ سے امید افزا امیدوار سمجھا جاتا ہے۔ یوآن وغیرہ۔[107] انسانی NB4 اور HL-60 APL خلیات پر آرسینائٹ اور ڈیلفینیڈن (مؤخر الذکر اینتھوسیانین مرکبات میں سے ایک ہے) کے امتزاج کی انسداد افادیت کا ثبوت فراہم کرتا ہے۔ ڈیلفینیڈن نے آرسنائٹ مزاحم لیوکیمیا خلیوں کو اپوپٹوس کے لئے حساس کیا جو گلوٹاتھیون کی مقدار کو تبدیل کرتا ہے اور NF-kB کی سرگرمی کو کم کرتا ہے۔ انہوں نے یہ بھی ظاہر کیا کہ مشترکہ علاج انتخابی تھا کیونکہ اس نے کینسر کے خلیوں کے خلاف آرسنائٹ کی سائٹوٹوکسائٹی میں اضافہ کیا لیکن انسانی پردیی خون کے مونو نیوکلیئر خلیوں پر نہیں [107]۔

مزید برآں، flavonoids کے ساتھ مشترکہ علاج نے ٹھوس ٹیومر سے مستحکم مختلف خلیوں کی اقسام میں فائدہ مند اثرات مرتب کیے ہیں۔ Quercetin انسانی glioblastoma U87 اور U251 خلیوں کو temozolomide، ایک زبانی الکائیلیٹنگ کیموتھراپیٹک ایجنٹ، وٹرو میں ہیٹ شاک پروٹین 27 [108] کی روک تھام کے ذریعے حساس بنانے کے لیے ظاہر کیا گیا ہے۔ Flavonoids دماغ میں داخل ہونے کے قابل ہیں [109]. isoflavone biochanin A کے امتزاج کی کینسر مخالف صلاحیت

اور گلیوبلاسٹوما U87 اور T98G خلیوں کے خلاف ٹیموزولومائڈ p-p53 کے بڑھے ہوئے اظہار، سیل کی عملداری کی روک تھام، اور سیل بقا پروٹین EGFR، p-Akt، p-ERK، membrane-type-MMP1، اور c-myc کے اظہار کے ساتھ وابستہ تھا۔ 110]۔ کینسر کے خلیوں میں مشترکہ علاج نے G1 مرحلے میں سیل سائیکل گرفتاری کی حوصلہ افزائی کی اور انرجی میٹابولزم میں انیروبک سے ایروبک میں کافی تبدیلی [95]۔ بڑی آنت کے کینسر کے خلیوں میں، کاسٹنگ نے ڈیتھ ریسیپٹر 5 کی اپ گریجولیشن اور سروائیوین، Bdl-xL، Bcl-2، سیلولر FLICE جیسے سروائیول پروٹینز کی کمی کے ذریعے TNF سے متعلق apoptosis-inducing ligand (TRAIL) کے ذریعے حوصلہ افزائی کی apoptosis کو ممکن بنایا۔ جیسا کہ انحیبیٹری پروٹین (cFLIP)، اور اپوپٹوس پروٹین (XIAP) کا X سے منسلک روکنا[95]۔ انسانی کولوریکٹل اڈینو کارسینوما LoVo خلیوں میں، Palko-Labuzet al. حال ہی میں یہ ثابت کیا گیا ہے کہ فلاوونائڈ بائیکلین سٹیٹنز کے انسداد پھیلاؤ اور پرو اپوپٹوٹک اثر کو ممکن بناتا ہے، جس سے ڈوکسوروبیسن کے علاج کو دوسری صورت میں مزاحم سیل لائن [111] میں موثر بنایا جاتا ہے۔ اس کے علاوہ، سبز چائے EGCG کیٹیچن ٹیومر کی نشوونما کو روکتی ہے اور مختلف کینسروں میں ادویات کی علاج کی افادیت کو بڑھاتی ہے، جیسے کہ 5-فلوروراسیل (5-FU) بڑی آنت کے کینسر کے خلیات پر گلوکوز سے منظم پروٹین 78 کو روک کر (GRP78)/NF-kB/miR-155-5p/MDR1 پاتھ وے [112]۔

یہ تجویز کیا گیا ہے کہ چائے میں EGCG پولیفینول انسانی میٹاسٹیٹک چھاتی کے کینسر کے خلاف علاج معالجے کی صلاحیت رکھتا ہے [113]۔ ایک طبی مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ چھاتی کے کینسر کے مریضوں کو ریڈیو تھراپی اور EGCG کی زبانی انتظامیہ نے MMP-9/MMP-2 کی کم ایکٹیویشن کے ساتھ VEGF اور ہیپاٹوسائٹ گروتھ فیکٹر (HGF) کی کم سیرم لیول کے ساتھ ظاہر کیا[113]۔ ایک MDA-MB-231 انسانی چھاتی کے کینسر کی سیل لائن میں، luteolin Nrf2-ثالثی سگنلنگ کو دبا کر اور STAT3 [95,114] کو مسدود کرکے ڈوکسوروبیسن اور پیلیٹیکسیل کے عمل کو بڑھاتا ہے۔ اسی طرح کی سرگرمی چھاتی کے کینسر سیل لائنوں میں flavonoid glabridin کے لیے دیکھی گئی، MDA-MB-231/MDR1 مزاحم (P-GP کے زیادہ اظہار کے ساتھ)، اور MCF-7/ADR خلیوں میں (P کی زیادہ کارکردگی کے ساتھ -GP اور MRP2)۔ گلیبریڈن کا حساسیت کا اثر MDA-MB-231/MDR1 خلیوں میں ڈوکسوروبیسن کے جمع ہونے کو بڑھانے کی صلاحیت کی وجہ سے ہو سکتا ہے P-GP اظہار کو دبا کر اور P-GP بہاؤ پمپ کو مسابقتی طور پر روک کر، اس طرح doxorubicin کی apoptotic سرگرمی کو بڑھاتا ہے۔ [115]۔ کندور وغیرہ۔ نے دکھایا ہے کہ quercetin اور curcumin ایک ساتھ استعمال کیے جانے والے ٹرپل-منفی بریسٹ کینسر (TNBC) سیلز پر ایک synergistic antitumor اثر رکھتے ہیں، بشمول MDA-MB-231 لائن، چھاتی کے کینسر کی قسم 1 حساسیت پروٹین اظہار کو بڑھاتے ہیں [116]۔

حال ہی میں، مون اور ساتھیوں نے اطلاع دی ہے کہ نوبیلیٹن کے ساتھ علاج سے انسانی NSCLC A549/ADR سیل لائن میں انٹرا سیلولر ایڈریامائسن (ADR) کے جمع ہونے میں اضافہ ہوا ہے جس کے ساتھ ایک طریقہ کار کے ذریعے علاج کی افادیت کو فروغ دیا گیا ہے جس کے ساتھ اکٹ، نیوروبلاسٹوما سے ماخوذ MYCNC )، GSK-3، MRP1، اور -کیٹنین [117]۔ مزید برآں، EGFR اتپریورتی مزاحم NSCLC خلیات میں، EGFR ٹائروسین کناز انحیبیٹر گیفٹینیب کے ساتھ مل کر ایپیگینین نے اہم آنکوجینک عوامل کو روکا جیسے سی-مائک، ہائپوکسیا-انڈیکیبل فیکٹر 1 الفا (HIF-1a)، اور EGFR، اور بھی۔ اس کے ٹرانسپورٹر کے اظہار کو دبا کر گلوکوز کے استعمال کو کم کیا، کلینیکل پریکٹس میں دو مالیکیولز کے امتزاج کے ممکنہ استعمال کی تجویز [118]۔ G1 مرحلے کی گرفتاری اور فاسفیٹیس اظہار کے ذریعہ اندرونی apoptosis کے راستے کو چالو کرنے سے پروسٹیٹ کینسر کے خلیوں میں paclitaxel کی cytotoxicity میں اضافہ ہوا جس کا علاج لیموں سے ماخوذ پولی فینولک فلاوونائڈ، نارینجنن سے کیا جاتا ہے۔ PI3K/Akt سگنلنگ پاتھ وے کے اہم منفی ریگولیٹرز میں سے ایک، کروموسوم 10 (PTEN) پر حذف شدہ ٹینسن ہومولوگ بھی اس طریقہ کار میں شامل ہے، اس کے ساتھ ساتھ NF-kB، Snail، Twist، اور c-Myc کے ڈاؤن ریگولیشن بھی شامل ہے۔ ایم آر این اے اظہار اور سیل ہجرت کا دباو [119]۔ وٹرو میں دو مالیکیولز کے مشترکہ استعمال سے متعلق یہ نتائج پروسٹیٹ کینسر میں ان کے علاج کی صلاحیت کو اجاگر کرتے ہیں، حالانکہ vivo میں مشترکہ کارروائی کے بنیادی طریقہ کار کا تفصیلی جائزہ بھی ضروری ہے۔

3. نتیجہ

فلاوونائڈز نے ٹیومر کی نشوونما کو روکنے اور کینسر کے خلیوں کو روایتی علاج کے خلاف مزاحم بنانے میں خاص طور پر موثر خصوصیات دکھائی ہیں۔ موجودہ لٹریچر سے معلومات کی موجودہ تالیف کے ساتھ، کینسر کے علاج میں flavonoids کی صلاحیت کو اجاگر کرنے کی کوشش کی گئی ہے، چاہے اکیلے استعمال کیے جائیں یا کیموتھراپیٹک ایجنٹوں کے ساتھ مل کر۔ اگرچہ ٹیومر کی نشوونما کا مقابلہ کرنے میں flavonoids کی ممکنہ افادیت پر روشنی ڈالی گئی ہے، لیکن کارروائی کے طریقہ کار کی تلاش میں ابھی بھی کافی وقت لگے گا۔

مصنف کی شراکتیں۔: CFand SB کو یہ جائزہ لکھنے کا خیال آیا۔ CF, MRIB, GF, GP, CT, CM, اور SB نے ادب کی تلاش اور تحریر میں تعاون کیا۔ CF, SB, CM, اور CT نے کاغذ پر نظر ثانی کی۔ سی ٹی نے پیپر ایڈٹ کیا۔ تمام مصنفین نے مخطوطہ کے شائع شدہ ورژن کو پڑھا اور اس سے اتفاق کیا ہے۔

فنڈنگ: اس تحقیق کو کوئی بیرونی فنڈنگ ​​نہیں ملی۔

اعترافات: MRand GPare پی ایچ ڈی کے وصول کنندگان پروگرام برائے ارتقائی حیاتیات اور ماحولیات، شعبہ حیاتیات، یونیورسٹی آف روم Tor Vergata، Via Della Ricerca Scientifica، 00133 Rome, Italy)۔ CT کی حمایت Fondazione Umberto Veronesi نے کی ہے، جس کا شکریہ ادا کیا جاتا ہے۔

مفادات میں تضاد: مصنفین مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کرتے ہیں۔

حوالہ جات

1. سٹیک، SE؛ مرفی، ای اے ڈائیٹری پیٹرن اور کینسر کا خطرہ۔ نیٹ Rev. کینسر. 2020، 20، 125–138۔ [کراس ریف]

2. مارائی، جے پی جے؛ Deavours, B.; Dixon, RA; فریرا، ڈی فلیوونائڈز کی سٹیریو کیمسٹری۔ فلیوونائڈز کی سائنس میں؛ اسپرنگر: نیویارک، نیویارک، امریکہ، 2007؛ صفحہ 1-35۔

3. Panche, AN; دیوان، عیسوی; چندرا، ایس آر فلاوونائڈز: ایک جائزہ۔ جے نٹر سائنس 2016، 5، ای47۔ [کراس ریف]

4. مڈلٹن، ای فلیوونائڈز۔ رجحانات فارماکول۔ سائنس 1984، 5، 335–338۔ 5. Xiong, Y.; ژانگ، پی. وارنر، آر ڈی؛ Fang, Z. 3-Deoxyanthocyanidin Colorant: فطرت، صحت، ترکیب، اور خوراک کی درخواستیں۔ Compr Rev. Food Sci. فوڈ سیف۔ 2019، 18، 1533–1549۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

6. کھو، ایچ ای؛ ازلان، اے. تانگ، ST؛ لم، ایس ایم اینتھوسیانائیڈنز اور اینتھوسیانز: رنگین روغن بطور خوراک، دواسازی کے اجزاء، اور ممکنہ صحت کے فوائد۔ فوڈ نیوٹر۔ Res. 2017، 61، 1361779۔ [کراس ریف]

7. میزبان، جی ایل؛ رالسٹن، RA؛ Schwartz، SJ Flavones: خوراک کے ذرائع، حیاتیاتی دستیابی، میٹابولزم، اور حیاتیاتی سرگرمی۔ Adv. نٹر 2017، 8، 423–435۔ [کراس ریف]

8. Aherne, SA; O'Brien، NM ڈائیٹری فلاوونولز: کیمسٹری، خوراک کا مواد، اور میٹابولزم۔ غذائیت 2002، 18، 75-81۔ [کراس ریف]

9. مزور، ڈبلیو ایم؛ ڈیوک، جے اے؛ Wähälä, K.; راسکو، ایس. Adlercreutz, H. Isoflflavonoids and lignans in legumes: انسانوں میں غذائیت اور صحت کے پہلو۔ نٹر بائیو کیم۔ 1998، 9، 193–200۔ [کراس ریف]

10. Hammerstone, FJ; Lazarus, SA; شمٹز، ایچ ایچ پروسیانیڈن مواد اور کچھ عام استعمال شدہ کھانوں میں تغیر۔ جے نٹر 2020، 130، 2086S–2092S۔ [کراس ریف]