جینوم وائیڈ ایسوسی ایشن کا مطالعہ افریقی امریکیوں میں ٹائپ 2 ذیابیطس سے منسوب آخری مرحلے کے گردے کی بیماری کے لیے ناول لوکی کی نشاندہی کرتا ہے۔

Meiji Guan1,2, Jacob M. Keaton1,2, Latchezar Dimitrov1,2, Pamela J. Hicks1,2, Jianzhao Xu1,2, Nicholette D. Palmer1,2,3, Lijun Ma4, Swapan K. Das5, Yii-Der I Chen6, Josef Coresh7, Myriam Fornage8, Nora Franceschini9, Holly Kramer10,11, Carl D. Langefeld12,13, Josyf C. Mychaleckyj14, Rulan S. Parekh15, Wendy S. Post7, Laura J. Rasmussen-Torvik, Laura J. Rasmussen-Torvik. , Jerome I. Rotter6,17, John R. Sedor18,19, Denys Thornley-Brown20, Adrienne Tin7, James G. Wilson21, Barry I. Freedman4, Donald W. Bowden1,2,3, Maggie CY Ng1,2,3* اور کنسورشیم تلاش کریں۔

خلاصہ

پس منظر: اختتامی مرحلہگردہبیماری(ESKD) صحت عامہ کی ایک اہم تشویش ہے جو غیر متناسب طور پر افریقی امریکیوں (AAs) کو متاثر کرتی ہے۔ ٹائپ 2 ذیابیطس (T2D) USA میں ESKD کی سب سے بڑی وجہ ہے، اور ذیابیطس کے گردے کی بیماری (DKD) کے لیے جینیاتی حساسیت کو ننگا کرنے کی کوششوں کو محدود کامیابی ملی ہے۔ T2D-ESKD کے ساتھ AAs میں ایک سابقہ ​​جینوم وائیڈ ایسوسی ایشن اسٹڈی (GWAS) کو اضافی AA کیسز اور کنٹرولز اور جین ٹائپس کے ساتھ بڑھایا گیا جو اعلی کثافت 1000 جینومس ریفرنس پینل پر لگایا گیا۔ دریافت کے تجزیے میں 3432 T2D-ESKD کیسز اور 6977 غیر ذیابیطس کے غیر نیفروپیتھی کنٹرول (N = 10,409)، جس کے بعد 2756 T2D غیر نیفروپیتھی کنٹرولز میں T2D سے وابستہ مختلف حالتوں کو خارج کرنے کے لیے امتیازی تجزیہ کیا گیا۔

نتائج:چھ آزاد متغیرات میں یا اس کے قریب واقع ہیں۔RND3/RBM43, SLITRK3, ENPP7, جی این جی 7، اورAPOL1جینوم وسیع اہم ایسوسی ایشن حاصل کی (P <5×>⁻⁸) T2D-ESKD کے ساتھ۔ 1910 میں توسیعی تجزیوں کے بعدغیر ذیابیطسای ایس کے ڈی کیسز اور 908 غیر ذیابیطس نان نیفروپیتھی کنٹرولز، 5342 اے اے آل کاز ای ایس کے ڈی کیسز اور 6977 اے اے نان ڈائیبیٹک نان نیفروپیتھی کنٹرولز کے میٹا تجزیہ سے ایک اضافی ناول آل کاز ای ایس کے ڈی لوکس سامنے آیا۔EFNB2(rs77113398;P = 9.84 × 10^–9; یا=1.94)۔ کا اخراجAPOL1رینل رسک جین ٹائپ کیریئرز نے دو اضافی جینوم وسیع اہم T2D-ESKD سے وابستہ لوکی کی نشاندہی کی۔GRAMD3اورMGAT4C. پر ایک دوسری قسمجی این جی 7(rs373971520;P = 2.17 × 10^–8, یا=1.46) میں تمام وجہ ESKD سے وابستہ رہا۔APOL1- منفی تجزیہ

نتیجہ:نتائج T2D کے ساتھ AAs میں اعلی درجے کی گردے کی بیماری سے وابستہ جینیاتی عوامل کے لئے مزید ثبوت فراہم کرتے ہیں۔

مطلوبہ الفاظ:افریقی امریکی، جینوم وائڈ ایسوسی ایشن اسٹڈی، ٹائپ 2 ذیابیطس، ذیابیطس گردے کی بیماری،آخری مرحلے میں گردے کی بیماری

مزید معلومات کے لیے رابطہ کریں:emily.li@wecistanche.com

تعارف

بڑھتے ہوئے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ جینیاتی عوامل آخری مرحلے کی حساسیت میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔گردہبیماری(ESKD)۔ یہ خاص طور پر افریقی امریکیوں (AAs) میں متعلقہ ہے جہاں ESKD کے واقعات کی شرح یورپی امریکیوں (EAs) سے تین گنا زیادہ ہے [1]۔ ESKD، ڈائیلاسز، اور ٹرانسپلانٹ کے مریضوں کے لیے شرح اموات بالترتیب 136، 166، اور 30 ​​فی 1000 مریض سال ہیں، اور میڈیکیئر کے ذریعے ادا کیے جانے والے دعووں کے اخراجات کا 7.2 فیصد ہیں [1]۔ ذیابیطس، جس میں سے 95 فیصد مریضوں کو ٹائپ 2 ذیابیطس (T2D) ہے، USA میں ESKD کی سب سے بڑی رپورٹ شدہ وجہ بنی ہوئی ہے جو کہ> 44 فیصد کیسز [1] ہے۔ گلیسیمک، لپڈ، اور بلڈ پریشر کنٹرول میں بہتری نے ذیابیطس کے پھیلاؤ کو واضح طور پر کم نہیں کیا ہے۔گردہبیماری(DKD) [1، 2]۔ اس کے علاوہ، DKD کی خاندانی جمع سماجی اقتصادی حیثیت اور قائم ماحولیاتی خطرے کے عوامل سے آزاد ہے [3، 4]۔ اگرچہ apolipoprotein L1 جین (APOL1) میں G1 اور G2 ایللیس AAs میں غیر ذیابیطس ESKD کے 50-70 فیصد میں حصہ ڈالتے ہیں، وہ اس آبادی میں T2D سے منسوب ESKD (T2D-ESKD) کے اضافی خطرے کی پوری طرح وضاحت نہیں کرتے۔ 5-7]۔

جینوم وائڈ ایسوسی ایشن اسٹڈیز (جی ڈبلیو اے ایس) نے دائمی سے وابستہ جینوم وسیع اہم مختلف حالتوں کی > 70 شناخت کی ہے۔گردہبیماری(CKD)، البومینوریا، یا یورپی نسل کی آبادی میں گردوں کا فعل [8-11]۔ تاہم، متنوع آبادیوں میں کچھ لوکی DKD کے ساتھ وابستہ تھے اور وہ مستقل طور پر نقل نہیں کرتے ہیں، جزوی طور پر محدود نمونے کے سائز [12–18] کی وجہ سے۔ T2D کے مریضوں میں گردے کی پیچیدگیوں کی ایٹولوجی ٹائپ 1 ذیابیطس والے مریضوں کی نسبت زیادہ متفاوت ہوتی ہے [16]۔ لہذا، شماریاتی طاقت کو بہتر بنانے کے لیے محتاط فینو ٹائپنگ اور بڑے نمونے کے سائز کی ضرورت ہے۔ T2D میں گردے کی جدید بیماری کے جینیاتی فن تعمیر کو دریافت کرنے کے لیے، ہم نے اپنی سابقہ ​​GWAS (2890 ESKD مریضوں اور 1719 غیر ذیابیطس کے غیر نیفروپیتھی کنٹرولز) کی کوششوں کو AAs کے بڑے نمونے تک بڑھا دیا۔گردہبیماری. ایسوسی ایشن کے تجزیے چھ آزاد AA گروہوں میں کیے گئے تھے (ویک فاریسٹ اسکول آف میڈیسن، ڈبلیو ایف ایس ایم؛ نیفروپیتھی اور ذیابیطس کی فیملی انویسٹی گیشن، فائنڈ؛ کمیونٹی اسٹڈی میں ایتھروسکلروسیس رسک، اے آر آئی سی؛ ایتھروسکلروسیس کا ملٹی ایتھنک اسٹڈی، ایم ای ایس اے؛ جیکسن ہارٹ، جیکسن ہارٹ؛ اور نوجوان بالغوں میں کورونری آرٹری رسک ڈویلپمنٹ، کارڈیا) T2D-ESKD یا غیر ذیابیطس ESKD کے لیے ایک ملٹی اسٹیج اسٹڈی ڈیزائن (تصویر 1) کے ذریعے۔ اس میں 15,075 AAs کو چار فینوٹائپک گروپس میں درجہ بندی کیا گیا ہے: T2D-ESKD کیسز (N=3432)، غیر ذیابیطس کے غیر نیفروپیتھی کنٹرولز (N=6977)، T2D کی کمی والے نیفروپیتھی کنٹرولز (N {{16}) })، اور غیر ذیابیطس ESKD کیسز (N=1910)۔

دریافت کے مرحلے میں، GWAS کو 3432 T2D-ESKD کیسز اور 6977 غیر ذیابیطس نان نیفروپیتھی کنٹرولز میں انجام دیا گیا، جس کے بعد 2756 T2D نان نیفروپیتھی کنٹرولز میں T2D سے وابستہ لوکی کو خارج کرنے کے لیے امتیازی تجزیہ کیا گیا۔ توسیعی تجزیے 1910 AAs میں غیر ذیابیطس ESKD اور 908 غیر نیفروپیتھی کنٹرول کے ساتھ کیے گئے تاکہ غیر ذیابیطس میں T2D-ESKD سے وابستہ لوکی کی شراکت کا اندازہ لگایا جاسکے۔گردہبیماری. ذیابیطس اور غیر ذیابیطس ESKD کے معاملات کے میٹا تجزیہ نے ESKD کی تمام وجہ میں جینیاتی ایسوسی ایشن کا اندازہ کیا۔ APOL1-غیر ذیابیطس کی متعلقہ شکلیں۔گردہبیماریاور T2D اکثر مریضوں میں ایک ساتھ رہتے ہیں۔ اس طرح، بہت سے ذیابیطس کے مریضوں کے ساتھگردہبیماریDKD ہونے کے طور پر غلط درجہ بندی کی جا سکتی ہے، کیونکہ تشخیصیگردہبایپسی عام طور پر نہیں کی جاتی ہے۔ اس کے ساتھ، T2D-ESKD کی غلط درجہ بندی کو کم کرنے کے لیے APOL1 رینل رسک جین ٹائپ والے افراد کو چھوڑ کر دوسرا GWAS تجزیہ کیا گیا۔

نتائج

مطالعہ کا جائزہ

اس مطالعہ میں 5 × 10−8 (http: //csg.sph.umich.edu/abecasis/ cats/)۔ مجموعی طور پر، سات جینوم وسیع اہم لوکی (P<5× 10−8="" )="" associated="" with="" t2d-eskd="" were="" identified="" in="" either="" the="" baseline="" model="" (rnd3/rbm43,="" slitrk3,="" enpp7,="" gng7,="" and="" apol1)="" or="" apol1-negative="" model="" (enpp7,="" gramd3,="" and="" mgat4c).="" in="" addition="" to="" apol1,="" two="" loci,="" efnb2="" and="" gng7,="" also="" reached="" genome-wide="" significance="" in="" the="" all-cause="" eskd="" meta-analysis="" under="" either="" the="" baseline="" or="" apol1-negative="">

مطالعہ کے شرکاء کی طبی خصوصیات

جدول 1 اور 2 میں مطالعہ کے شرکاء کی تفصیلی خصوصیات شامل ہیں۔ ESKD کیسز WFSM (Affy6۔{3}}، Axiom، اور MEGA)، FIND، اور ARIC مطالعات سے بھرتی کیے گئے تھے۔ T2D-ESKD یا T2D کی کمی والے نیفروپیتھی والے افراد بھرتی کے وقت غیر ذیابیطس والے غیر نیفروپیتھی کنٹرولز کے مقابلے بڑی عمر کے تھے (یا اسی طرح کی عمر کے)۔ تاہم، T2D-ESKD کیسز میں T2D کی تشخیص کی اوسط عمر اور T2D کی کمی والے نیفروپیتھی کنٹرولز بھرتی کے وقت غیر ذیابیطس کے غیر نیفروپیتھی کنٹرولز سے کم عمر تھیں۔ تمام T2D نان نیفروپیتھی کنٹرولز اور غیر ذیابیطس، غیر نیفروپیتھی کنٹرولز میں نارمل eGFR 60 ml/min/1.73m2 سے زیادہ یا اس کے برابر تھا۔ اس کے علاوہ، غیر ذیابیطس کے غیر نیفروپیتھی کنٹرولوں میں فاسٹنگ گلوکوز کی سطح <126 mg/dl="" تھی۔="" t2d="" کی="" کمی="" والے="" نیفروپیتھی="" والے="" کنٹرول="" t2d-eskd="" یا="" غیر="" ذیابیطس="" eskd="" کیسز="" سے="" زیادہ="" موٹے="" تھے="" اور="" غیر="" ذیابیطس،="" غیر="" نیفروپیتھی="" کنٹرول،="" سوائے="" اس="" کے="" کہ="" aric="" میں="" t2d-eskd="" کیسز="" دوسرے="" گروپوں="" کے="" مقابلے="" زیادہ="" موٹے="">

مرحلہ 1 اور مرحلہ 2 T2D-ESKD ایسوسی ایشن تجزیہ

اسٹیج 1 کی دریافت میں، GWAS کو تین ڈیٹا سیٹس میں الگ سے منعقد کیا گیا: (1) 1513 T2D-ESKD کیسز اور 5299 غیر ذیابیطس کے غیر نیفروپیتھی کنٹرولز Affy6 پر جین ٹائپ کیے گئے۔{9}}، WFSM، FIND، ARIC، JHS، MESA، اور CARDIA (مرحلہ 1a)؛ (2) 1700 T2D-ESKD کیسز اور WFSM سے 770 غیر ذیابیطس نان نیفروپیتھی کنٹرولز Axiom Biobank genotyping array (مرحلہ 1b) کے ساتھ جین ٹائپ شدہ؛ اور (3) 219 T2D-ESKD کیسز اور WFSM سے 908 غیر ذیابیطس، غیر نیفروپیتھی کنٹرولز جو MEGA (مرحلہ 1c) پر جین ٹائپ کیے گئے ہیں۔ ایک میٹا تجزیہ (مرحلہ 2) 3432 T2D-ESKD کیسز اور 1a، 1b، اور 1c سے 6977 غیر ذیابیطس، غیر نیفروپیتھی کنٹرولز کے لیے ایسوسی ایشن کے نتائج کو یکجا کرنے کے لیے انجام دیا گیا۔ جینومک کنٹرول (اضافی فائل 1: فگر S1) کو درست کرنے کے بعد افراط زر کا عنصر λ 1.013 دیکھا گیا، جو تجویز کرتا ہے کہ آبادی کی ساخت اور خفیہ تعلق کو کافی حد تک ایڈجسٹ کیا گیا تھا۔ تجویزاتی انجمنوں (P <1 ×="" 10−5)="" کا="" مظاہرہ="" کرنے="" والی="" مختلف="" حالتوں="" میں،="" i2="" سے="" زیادہ="" یا="" 80="" فیصد="" سے="" زیادہ="" کے="" ساتھ="" 59="" مختلف="" قسموں="" کو="" تمام="" مطالعات="" میں="" اثر="" کے="" سائز="" میں="" اعلی="" تفاوت="" کی="" وجہ="" سے="" خارج="" کر="" دیا="" گیا="" تھا۔="" امتیازی="" تجزیہ="" میں="" کل="" 478="" بقیہ="" مختلف="" حالتوں="" کا="" اندازہ="" لگایا="" گیا="" (ان="" میں="" سے="" 81="" نے="" جینوم="" کے="" لحاظ="" سے="" اہمیت="" حاصل="" کی؛="" اضافی="" فائل="" 1:="" ٹیبل="">

مرحلہ 3 امتیازی تجزیہ

اس بات کا تعین کرنے کے لیے کہ آیا اسٹیج 1 میٹا تجزیہ میں طے شدہ T2D-ESKD ایسوسی ایشنز T2D فی سی کے ساتھ ایسوسی ایشن کے ذریعہ کارفرما تھیں، ایک امتیازی تجزیہ T2D کے متضاد 2756 AAs کے ساتھ T2D کی کمی والے نیفروپ ایتھی کے ساتھ 6977 نان-نیپروپیتھ کنٹرول کے ساتھ کیا گیا تھا۔ مرحلہ 1 سے (Affy6۔{14}}، Axiom، MEGA؛ اضافی فائل 1: Table S3)۔ ہم نے بعد ازاں نیفروپیتھی کی عدم موجودگی میں T2D سے وابستہ 478 T2D-ESK D سے وابستہ متغیرات میں سے 174 کو خارج کر دیا۔ باقی T2D-ESKD ایسوسی ایشنز میں، 6 آزاد ایسوسی ایشنز کی نمائندگی کرنے والے ٹاپ ویریئنٹس نے جینوم کی وسیع اہمیت حاصل کی (ٹیبل 3، تصویر 2a)۔ APOL1 (P=1.42 × 10−10، یا=0.77، EAF=0.45) پر واقع rs9622363 کے لیے مضبوط ترین ایسوسی ایشن کا مشاہدہ کیا گیا۔ یہ ویرینٹ اعتدال پسند تعلق ڈسکی-لائبریئم (r2=0.33 اور 0.34، YRI میں بالترتیب) APOL1 G1 ایللیس (rs60910145, rs73885319) کے ساتھ غیر ذیابیطس ESKD [6] سے وابستہ تھا۔ دوسری سب سے مضبوط ایسوسی ایشن rs58627064 تھی، جو SLITRK3، (P=6.81 × 10−10، یا=1.62, EAF=0.06) کے قریب واقع ایک انٹرجینک ویرینٹ تھا۔ دو آزاد سگنلز، rs142563193 (P=1.24 × 10−8، یا=0.74، EAF=0.23) اور rs142671759 (P=5.53 × 10 بالترتیب ENPP7 کے قریب واقع کروموسوم 17 پر −9، یا=2.26, EAF=0.02) بھی جینوم کے لحاظ سے اہم تھے۔ اس کے علاوہ، T2D-ESKD، rs4807299 (P=3.21 × 10−8 , OR=1.67, EAF=0.05) کے ساتھ دو ایسوسی ایشنز GNG7 اور rs72858591 (P RND3/RBM43 میں واقع=4.54 × 10−8، یا=1.43, EAF=0.10) کی شناخت کی گئی تھی (تصویر 1a)۔

مرحلہ 4 غیر ذیابیطس ESKD تجزیہ اور مرحلہ 5 تمام وجہ ESKD میٹا تجزیہ

امتیازی مرحلے کے بعد، T2D-ESKD (P < 1="" ×="" 10−5="" )="" کے="" ساتھ="" تجویزاتی="" وابستگی="" کی="" نمائش="" کرنے="" والی="" 304="" مختلف="" حالتوں="" کا="" 1910="" کے="" آزاد="" غیر="" ذیابیطس="" eskd="" کیسز="" اور="" اسٹیج="" 1c="" سے="" 908="" کنٹرولز="" میں="" تجربہ="" کیا="" گیا۔="" مرحلے="" 4="" کے="" تجزیہ="" کا="" مقصد="" غیر="" ذیابیطس="" میں="" t2d-eskd="" سے="" وابستہ="" لوکی="" کی="" شراکت="" کا="" جائزہ="" لینا="">گردہبیماری. 80 فیصد سے زیادہ یا اس کے مساوی متفاوت I2 کے ساتھ متغیرات کو خارج کرنے کے بعد، 25 مختلف قسمیں برائے نام طور پر غیر ذیابیطس ESKD (P <0.05) سے="" وابستہ="" تھیں۔="" مضبوط="" ایسوسی="" ایشنز="" (1.27="" ×="" 10−29="">< p="">< 8۔{11}}="" ×="" 10−15)="" apol1-myh9="" خطے="" میں="" دیکھے="" گئے،="" جو="" غیر="" ذیابیطس="" میں="" ان="" کے="" کردار="" کی="" تصدیق="" کرتے="">گردہ بیماری. 5342 آل کاز ESKD اور 6977 غیر ذیابیطس نان نیفروپیتھی کنٹرولز سمیت تمام وجہ ESKD میٹا تجزیہ، ESKD (مرحلہ 5) کی وسیع تر شکلوں کے ساتھ 25 T2D-ESKD سے وابستہ مختلف حالتوں کی عامیت کا جائزہ لینے کے لیے کیا گیا تھا۔ دو لوکی پر جینوم کے وسیع پیمانے پر پینتیس اہم مختلف قسمیں تمام وجہ ESKD سے وابستہ پائی گئیں، بشمول EFNB2 کے اندر یا اس کے قریب 15 اور APOL1 (تصویر 1b) میں 20 مختلف حالتیں۔ APOL1 میں سرفہرست ایسوسی ایشن rs9622363 تھی (P=1.96 × 10−25, OR=0.68, EAF=0.43)، اور EFNB2 کے قریب ٹاپ سگنل تھا rs77113398 (P=9.84 × 10−9، یا=1.94، EAF=0.023) (ٹیبل 4، تصویر 2b)۔ چار اضافی آزاد لوکی نے LPP، FSTL5، OPRK1/ATPV1H، اور SYBU/KCNV1 (ٹیبل 4، تصویر 2b) پر آل کاز ESKD کے ساتھ تجویزاتی ایسوسی ایشن (P <5 ×="" 10−6)="" کا="" مظاہرہ="">

ایسوسی ایشن تجزیہ APOL1 رینل رسک-جینوٹائپ کیریئرز کو چھوڑ کر

T2D-ESKD کیسز میں APOL1 رینل رسک-جینوٹائپ کیریئرز کو چھوڑ کر ایک ثانوی تجزیہ کیا گیا اور T2D سے وابستہ ESKD کو افزودہ کرنے کے لیے غیر ذیابیطس نان نیفروپیتھی کنٹرولز (APOL1-منفی ماڈل)۔ بیس لائن ماڈل نے T2D-ESKD (ٹیبل 3، تصویر 1a) کے ساتھ APOL1 اور MYH9 کی مضبوط وابستگی ظاہر کی ہے جس سے معلوم ہوتا ہے کہ ہو سکتا ہے کہ کچھ معاملات کو غلط درجہ بندی کیا گیا ہو اور زیادہ امکان ہے کہ وہ غیر ذیابیطس ESKD تھے۔ مجموعی طور پر 664 T2D-ESKD کیسز اور 918 غیر ذیابیطس کے غیر نیفروپیتھی کنٹرولز کو اسٹیج 1 کے تجزیہ سے خارج کر دیا گیا، APOL1-منفی ماڈل میں 2768 T2D-ESKD کیسز اور 6059 کنٹرولز کو چھوڑ کر۔ T2D-ESKD (P <1 ×="" 10−5="" )="" کے="" ساتھ="" برائے="" نام="" ایسوسی="" ایشنز="" 522="" مختلف="" حالتوں="" کے="" ساتھ="" دیکھی="" گئیں="" (ان="" میں="" سے="" 66="" نے="" جینوم="" وسیع="" اہمیت="" حاصل="" کی؛="" اضافی="" فائل="" 1:="" ٹیبل="" s2)،="" اور="" ان="" کا="" انتخاب="" مرحلہ="" 3="" کے="" امتیازی="" تجزیہ="" کے="" لیے="" کیا="" گیا۔="" دو="" سو="" تئیس="" متغیرات="" جن="" میں="" t2d="" فی="" سی="" (اضافی="" فائل="" 1:="" ٹیبل="" s4)="" کے="" ساتھ="" وابستگی="" کا="" ثبوت="" تھا="" اور="" میٹا="" تجزیہ="" میں="" مضبوط="" ہیٹروجنیٹی="" (i2="" 80="" سے="" زیادہ="" یا="" اس="" کے="" برابر)="" کو="" ظاہر="" کرنے="" والی="" 24="" قسمیں="" ہٹا="" دی="" گئیں۔="" بیس="" لائن="" ماڈل="" میں="" جینوم="" کے="" وسیع="" اہم="" تغیرات="" میں="" سے،="" enpp7="" میں="" rs142671759="" (p="4.10" ×="" 10−8،="" یا="2.30," eaf="0.024)" نے="" دکھایا۔="" apol1-منفی="" ماڈل="" میں="" t2d-eskd="" کے="" ساتھ="" مستقل="" وابستگی۔="" دو="" اضافی="" متغیرات="" جینوم="" کی="" وسیع="" اہمیت="" تک="" پہنچ="" گئے،="" mgat4c="" علاقے="" میں="" rs75029938="" gramd3="" (p="2.02" ×="" 10–9،="" یا="1.89،" eaf="0.042)" اور="" rs17577888="" (p="3.87" ×="" 10−8،="" یا="0.67," eaf="0.087)" (ٹیبل="" 5،="" تصویر="">

ہم نے مزید 275 تجویز کردہ T2D-ESKD ایسوسی ایشنز کا تجربہ کیا جنہوں نے امتیازی سلوک کو منظور کیا اور 1019 اضافی AA غیر ذیابیطس ESKD کیسوں میں I2 <80 تھے="" جن="" میں="" apol1="" رینل-رسک-جینوٹائپ="" کیریئرز="" کو="" خارج="" کر="" دیا="" گیا="" تھا۔="" پندرہ="" مختلف="" حالتوں="" نے="" غیر="" ذیابیطس="" eskd="" کے="" ساتھ="" وابستگی="" کے="" برائے="" نام="" ثبوت="" دکھائے۔="" بعد="" میں="" ان="" کا="" تجربہ="" eskd="" میٹا="" تجزیہ="" میں="" کیا="" گیا="" جس="" میں="" 3787="" آل="" کاز="" eskd="" کیسز="" اور="" 6059="" غیر="" ذیابیطس="" غیر="" نیفروپیتھی="" کنٹرول="" جن="" میں="" apol1="" رینل="" رسک-جینوٹائپ="" کیریئرز="" کو="" خارج="" کر="" دیا="" گیا="" تھا۔="" gng7،="" rs373971520="" (p="2.17" ×="" 10−8،="" یا="1.46," eaf="0.11)" میں="" ایک="" 2-بیس="" پیئر="" ڈیلیٹیشن،="" جینوم="" وسیع="" حاصل="" کیا="" تمام="" وجہ="" eskd="" کے="" ساتھ="" اہم="" وابستگی="" (تصویر="" 3b)۔="" سات="" اضافی="" لوکی="" نے="" تمام="" وجہ="" eskd="" (p=""><5 ×="" 10−6)="" کے="" ساتھ="" برائے="" نام="" ایسوسی="" ایشن="" ظاہر="" کی،="" بشمول="" lpp,="" alk/ypel5,="" mnx1-as1/ube3c,="" nup98,="" linc01075/linc00448,="" tmco5a,="" اور="" sff12222="" (ٹیبل="" 6)۔="" بیس="" لائن="" ماڈل="" سے="" سرفہرست="" ایسوسی="" ایشنز="" میں="" اعتدال="" پسند="" توجہ="" کی="" اہمیت="" نہیں="" تھی،="" اسی="" طرح="" کے="" اثر="" کے="" سائز="" کے="" باوجود،="" جزوی="" طور="" پر="" کم="" نمونے="" کے="" سائز="" کی="" وجہ="" سے="" (اضافی="" فائل="" 1:="" ٹیبل="" s5)۔="" اس="" کے="" علاوہ،="" تیسرا="" gwas="" ماڈل="" (apo="" l1-ایڈجسٹڈ="" ماڈل)="" میں="" کوواریٹ="" کے="" طور="" پر="" شامل="" apol1="" کے="" ساتھ="" انجام="" دیا="" گیا="" اور="" −log="" (p)="" اقدار="" کا="" بیس="" لائن="" اور="" apol1-منفی="" ماڈلز="" کے="" ساتھ="" موازنہ="" کیا۔="" apol1-ایڈجسٹڈ="" اور="" apol1--="" منفی="" ماڈلز="" کے="" درمیان="" ایک="" اعلی="" ارتباط="" (شخصی="" ارتباط="" کا="" گتانک="" r="0.95)" دیکھا="" گیا۔="" تینوں="" موازنہ="" کے="" نتائج="" ضمنی="" دستاویزات="" میں="" شامل="" ہیں="" (اضافی="" فائل="" 1:="" شکل="">

بحث

ہم 15,075 AAs میں T2D-ESKD کے جینیاتی حساسیت کی تحقیقات کرنے والے اعلی کثافت GWAS کے نتائج کی اطلاع دیتے ہیں۔ T2D-ESKD کے ساتھ وابستہ سرفہرست مختلف حالتوں کا بعد میں غیر ذیابیطس ESKD کے ساتھ وابستگی کے لئے جائزہ لیا گیا، اور ESKD کی عام شکلوں میں ان کے عام ہونے کی جانچ کرنے کے لیے ایک میٹا تجزیہ کیا گیا۔ سات جینیاتی لوکی میں آٹھ آزاد انجمنوں نے بیس لائن یا APOL1-منفی ماڈلز میں T2D-ESKD کے ساتھ جینوم وسیع اہم وابستگی ظاہر کی، بشمول RND 3/RBM43، SLITRK3، ENPP7، GNG7، APOL1، GRAMD4، اور GRAMD4۔ APOL1 کے علاوہ، دو جینوم وسیع اہم لوکی تمام وجہ ESKD، EFNB2، اور GNG7 سے وابستہ تھے۔ مزید، 10 جینیاتی لوکی نے تمام وجہ ESKD (P <5 ×="" 10−6)="" کے="" ساتھ="" برائے="" نام="" وابستگی="" کا="" مظاہرہ="" کیا،="" بشمول="" lpp,="" fstl5,="" oprk1/atp6v1h,="" sybu/kcnv1,="" alk/ypel5,="" mnx1-as1/ube="" nup="" 98,="" linc01075/linc00448,="" tmco5a,="" اور="" sulf2/lin="">

T2D-ESKD (یا=0.77، P=1.42 × 10−10) اور تمام وجہ ESKD کے درمیان سب سے اہم تعلق } }.96 × 10−25) بیس لائن ماڈل میں APOL1 خطے میں غیر ذیابیطس کے ساتھ منسلک ایک تعارفی شکل rs9622363 تھا۔گردہ بیماریافریقی نسب والے افراد میں۔ APOL1 G1 اور G2 ایللیس پر کنڈیشننگ ڈرامائی طور پر اس کی اہمیت کو کم کر دیتی ہے [6]۔ rs9622363 کو ٹرانسکرپشن فیکٹر (TF) بائنڈنگ شکلوں کو تبدیل کرنے کی اطلاع دی گئی ہے (اضافی فائل 1: ٹیبل S6)۔ ایک حالیہ مطالعہ میں، rs9622363 اور APOL1 G1 ایللیس نے ایک ہاپلوٹائپ تشکیل دیا جس نے نائجیریا میں CKD کے ساتھ مضبوط ترین تعلق حاصل کیا [19]۔ G1 یا G2 کے برعکس، rs9622363 (G, EAF=0.57) میں اہم ایلیل CKD کے خطرے سے وابستہ ہے۔ APOL1 رینل رسک-جینوٹائپ کیریئرز کو چھوڑنے کے بعد، rs9622363 کے ساتھ وابستگی کو کم کر دیا گیا۔ اس نے تصدیق کی کہ rs9622363 اور APOL1 G1 اور G2 ایللیس ایک ہی سگنل میں حصہ ڈالتے ہیں۔ بیس لائن ماڈل میں rs9622363 کی شناخت کچھ معاملات کی T2D-ESKD کے طور پر غلط درجہ بندی کی تجویز کر سکتی ہے۔

GTPase پروٹین جین RND3 اور RBM43 کے درمیان واقع ایک انٹرجینک ویرینٹ (rs72858591)، RNA بائنڈنگ موٹف پروٹین 43 کو انکوڈنگ کرتا ہے، نے T2D-ESKD کے ساتھ جینوم وسیع اہم وابستگی کا انکشاف کیا۔ یہ TF بائنڈنگ موٹف تبدیلیوں کے ساتھ منسلک ہے اور پروموٹر اور بڑھانے والے دونوں خطوں کے ساتھ اوورلیپ کرتا ہے (اضافی فائل 1: ٹیبل S6)۔ اس خطے میں ایک آزاد انٹرجینک ویرینٹ (rs7560163, r2=0.01, YRI) پہلے AAs [20] میں T2D سے وابستہ تھا۔ اس کے برعکس، موجودہ مطالعہ میں rs72858591 T2D (P=0.073) سے وابستہ نہیں تھا۔ یہ تجویز کر سکتا ہے کہ اس لوکس میں تغیرات کے دو مختلف سیٹ آزادانہ طور پر T2D اور T2D-ESKD میں حصہ ڈالتے ہیں، جو ایک ممکنہ pleiotropic اثر ہے۔ دو آزاد متغیرات (rs142563193 اور rs142671759) جو جینوم کے لحاظ سے نمایاں طور پر T2D-ESKD سے وابستہ تھے ENPP7 کے قریب واقع ہیں۔ یہ مختلف قسمیں بڑھانے والے اور فروغ دینے والے خطوں، DNase ہائپر حساس چوٹیوں، اور/یا TF بائنڈنگ شکلوں کے ساتھ اوورلیپ ہوتی ہیں (اضافی فائل 1: ٹیبل S6)۔ ENPP7 کے ذریعہ انکوڈ شدہ پروٹین ایک آنتوں کی الکلائن اسفنگومائیلین فاسفوڈیسٹریس ہے جو اسفنگومائیلین کو سیرامائیڈ اور فاسفوچولین میں تبدیل کرتا ہے۔ ENPP7 مبینہ طور پر کولیسٹرول کے جذب کو متاثر کرتا ہے [21]، اور متعدد مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ زیادہ کثافت لیپو پروٹین کولیسٹرول کی سطح ذیابیطس کے مریضوں میں CKD کے خطرے کے عوامل ہیں [22-24]۔

GNG7 میں واقع دو مختلف قسمیں یا تو T2D-ESKD (rs4807299؛ P=3.21 × 10−8، بیس لائن ماڈل) یا تمام وجہ ESKD (rs373971520؛ P=2.17 × 10− سے وابستہ تھیں۔ 8؛ APOL1-منفی ماڈل)۔ 4807299 روپے TF بائنڈنگ موٹف تبدیلیوں اور پروموٹر اور بڑھانے والے دونوں خطوں کے ساتھ اوورلیپ کے ساتھ منسلک ہیں (اضافی فائل 1: ٹیبل S6)۔ GNG7 G Protein Subunit Gamma 7 کو انکوڈ کرتا ہے، جو مرکزی اعصابی نظام کے فنکشن میں شامل ہے [25] اور کینسر کے خطرے [26، 27]۔

چونکہ ذیابیطس اور پروٹینوریا والے افریقی امریکیوں کو اکثر گردے کی تشخیصی بایپسی نہیں ہوتی ہے، اس لیے ان کے ESKD کو عام طور پر DKD کی وجہ سے سمجھا جاتا ہے۔ تاہم، APOL1-سے وابستہ غیر ذیابیطسگردہبیماریبہت سے ایسے مریضوں میں گردے کی بیماری کی اصل وجہ ہو سکتی ہے۔ APOL1 رینل رسک-جینوٹائپ کیریئرز کو چھوڑ کر تجزیوں نے ایک زیادہ یکساں کیس گروپ بنایا اور T2D-ESKD کے جینیاتی فن تعمیر کو ننگا کرنے کا موقع فراہم کیا جو APOL1 اثر سے آزاد ہے۔ APOL1-منفی ماڈل میں، بیس لائن ماڈل میں شناخت شدہ ENPP7 کو نقل کرنے کے علاوہ، دو نوول لوکی

T2D ESKD: GRAMD3 (rs75029938؛ P=2.02 × 10−9 ) اور MGA T4C (rs17577888؛ P=3.87 × 10−8) کے ساتھ جینوم وسیع اہم تعلق حاصل کیا۔ فنکشنل تشریح نے تجویز کیا کہ دونوں قسمیں TF بائنڈنگ شکلوں کے ساتھ مل کر واقع ہیں۔ Rs75029938 کو بڑھانے والے اور فروغ دینے والے علاقوں میں پڑ سکتا ہے، اور rs17577888 پیریفرل بلڈ مونوسائٹس (P=6.41 × 10−6؛ اضافی فائل 1: ٹیبل S6) میں FLVCR1 جین کی نقل کی کثرت سے وابستہ تھا۔ GRAMD3 میں جینیاتی تغیر کثیر نسلی جینوم وسیع میٹا تجزیہ [28] میں adiposity کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے۔ پچھلے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ موٹاپا DKD [29] کے لئے ایک بڑا خطرہ عنصر ہے۔ MGAT4C Mannosyl (Alpha-1,3-)-Glycoprotein Beta-1,4-N-Acetylglucosaminyltransferase, Isozyme C کو انکوڈ کرتا ہے، جو N-acetylglucosamine (GlcNAc) کی منتقلی میں حصہ لیتا ہے۔ N-linked glycans کے بنیادی مینوز کی باقیات تک۔ DKD میں MGAT4C کی ممکنہ شمولیت کے لیے مزید مطالعہ کی ضرورت ہے۔

اس تجزیے میں CKD کی عام شکلوں میں T2D-ESKD سے وابستہ لوکی کی عامیت کا جائزہ لینے کے لیے غیر ذیابیطس ESKD کے ساتھ AAs کا ایک گروپ شامل تھا۔ T2D-ESKD اور غیر ذیابیطس ESKD کے ساتھ کیسز کو یکجا کرنے والے میٹا تجزیہ نے APOL1 کے علاوہ تمام وجہ ESKD سے منسلک دو نوول جینوم وسیع اہم لوکی کی نشاندہی کی۔ rs77113398 EFNB2 کے قریب (P=9.84 × 10−9؛ بیس لائن ماڈل) اور rs373971520 GNG7 میں (2.17 × 10−8؛ APOL1-منفی ماڈل)۔ 77113398 روپے بڑھانے والے، پروموٹر ریجنز، اور DNase چوٹیوں کے ساتھ اوورلیپ ہوتے ہیں (اضافی فائل 1: ٹیبل S6)۔ AAs میں پہلے کے جینوم اسکینوں نے کروموسوم 13q33 پر ESKD سے تعلق کے لیے اہم شواہد کی نشاندہی کی جس میں EFNB2 کا علاقہ ذیابیطس ESKD اور غیر ذیابیطس ESKD دونوں میں شامل ہے [30, 31]۔ ایک فالو اپ اسٹڈی میں EFNB2 کوڈنگ ریجن کے 39 کلو بیس (kb) پر پھیلے ہوئے 28 ٹیگنگ ویریئنٹس کا جائزہ لیا گیا جس نے دو مختلف حالتوں اور تمام وجہ ESKD [32] کے درمیان برائے نام وابستگی کا مظاہرہ کیا۔ تاہم، ان رپورٹ شدہ مختلف حالتوں کا rs77113398 سے کوئی تعلق نہیں تھا۔ Ephrin-B2 (EFNB2) ترقی پذیر نیفران میں ظاہر ہوتا ہے۔ ایفرین-بی 2 اور اس کے ریسیپٹرز کے درمیان تعامل گلوومیرولر مائکرو واسکولر اسمبلی میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے [33]۔ اس کے علاوہ، ephrin-B2 ریورس سگنلنگ انجیوجینیسیس اور عروقی استحکام کو منظم کرکے پیریٹیوبلر کیپلیری نایاب ہونے سے بچاتا ہے۔گردہچوٹ[34]۔ Ephrin-B1 پوڈو سائیٹ سلٹ ڈایافرام میں CD2-سے وابستہ پروٹین (CD2AP) اور نیفرین کے ساتھ بھی مقامی طور پر کام کرتا ہے اور سلٹ ڈایافرام میں رکاوٹ کے کام کو برقرار رکھنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے [35]۔ ایفرین بی 4 ریسیپٹر کناز ٹرانسجینک چوہوں میں گلوومیرولوپیتھی پیدا ہوتی ہے، جو گلوومیرولی کو نظرانداز کرتے ہوئے فیوزڈ ایفیرینٹ اور ایفرینٹ آرٹیریولز سے ظاہر ہوتا ہے [36]۔ اس طرح، شواہد کی متعدد لائنیں CKD کے ساتھ ممکنہ EFNB2 ایسوسی ایشن کی حمایت کرتی ہیں، اور یہ rs77113398 کی سب سے زیادہ امید افزا وجہ جین بنیادی ایسوسی ایشن ہے۔

اس مطالعہ کی طاقتیں اور حدود ہیں۔ اگرچہ ملٹی اسٹیج اسٹڈی ڈیزائن اچھی طرح سے طاقتور تھا جس میں 15,075 AAs شامل تھے، اس میں T2D-ESKD ایسوسی ایشنز کی نقل نہیں تھی، خاص طور پر نایاب قسموں کے لیے۔ مزید برآں، کئی جینوم وسیع اہم سگنلز نے تمام مراحل میں نمایاں طور پر مختلف اثرات کے سائز کو ظاہر کیا، جو ممکنہ طور پر تمام مراحل میں نمونے کے سائز کے فرق سے منسوب تھا، اور "فاتح کی لعنت" کا نتیجہ تھا، ایک ایسا واقعہ جس میں یہ بیان کیا گیا ہے کہ حقیقی جینیاتی اثر کے سائز کو بہت زیادہ سمجھا جاتا ہے۔ ابتدائی مثبت تلاش. ان نتائج کی تصدیق کے لیے مستقبل کی نقل کی ضرورت ہے۔ AAs میں مناسب نمونوں کے ساتھ کچھ دیگر موجودہ مجموعے ہیں۔ یہ محدود نقل کی کوششیں. مزید برآں، گردے کے بایپسی کی متواتر کمی کی وجہ سے DKD کے ساتھ غلط درجہ بندی والے تمام افراد کو خارج کرنا مشکل ہے۔ لہذا، ہم نے ESKD والے نمونوں کو احتیاط سے خارج کر دیا جو کلینیکل فینوٹائپس کی بنیاد پر غیر ذیابیطس ایٹولوجیز سے منسوب ہیں اور اس کے بعد غیر ذیابیطس ESKD کے لیے زیادہ خطرے میں APOL1 رینل-رسک-جینوٹائپ کیریئرز کو خارج کر دیا گیا۔ اس سے غلط درجہ بندی کو کم کرنا چاہیے۔

نتیجہ

آخر میں، AAs میں T2D-ESKD کے ساتھ ایک GWAS کا انعقاد کیا گیا اور سات جینیاتی لوکی نے جینوم وسیع ایسوسی ایشن کے اہم ثبوت دکھائے، بشمول RND3/RBM43، SLITRK3، ENPP7، GNG7، APOL1، GRAMD3، اور MGAT4C۔ APOL1 کے علاوہ، EFNB2 اور GNG7 بھی غیر ذیابیطس ESKD کے ساتھ منسلک تھے اور تمام وجہ ESKD کے ساتھ ایک جینوم وسیع اہم وابستگی کا انکشاف کیا۔ ان نئی شناخت شدہ انجمنوں کی جینیاتی نقل اور تجرباتی توثیق سمیت مستقبل کی تحقیقات کے لیے حیاتیاتی عمل پر ان کے ممکنہ اثرات کا جائزہ لینے کی ضرورت ہے جس کی وجہ سے حالیہ افریقی نسب والی آبادی میں ترقی یافتہ DKD ہے۔

طریقے

مطالعہ کے شرکاء

مطالعہ کے شرکاء کو ویک فاریسٹ اسکول آف میڈیسن (WFSM; N=8052)، نیفروپیتھی اور ذیابیطس کی فیملی انویسٹی گیشن (FIND؛ N=926)، جیک سن ہارٹ اسٹڈی (JHS؛ N {{2) کے ذریعے بھرتی کیا گیا تھا۔ }})، کمیونٹیز اسٹڈی میں ایتھروسکلروسیس کا خطرہ (ARIC؛ N=2221)، نوجوان بالغوں میں کورونری آرٹری رسک ڈویلپمنٹ (CARDIA؛ N=912)، اور Atherosclerosis کا ملٹی ایتھنک اسٹڈی (MESA؛ N { {6}})۔ تجزیوں کی منظوری مقامی ادارہ جاتی جائزہ بورڈز نے دی تھی، اور تمام شرکاء نے تحریری طور پر باخبر رضامندی فراہم کی تھی۔ ایسے معاملات کو T2D-ESKD سمجھا جاتا تھا، بشمول شدید DKD، جب ذیابیطس کی تشخیص ESKD کے شروع ہونے سے 5 سال سے زیادہ یا اس کے برابر ہو یا ذیابیطس ریٹینوپیتھی کے ساتھ مناسب T2D مدت کو یقینی بنانے کے لیے، گردوں کی تبدیلی کی تھراپی کے ساتھ، تخمینہ گلوومیرولر فلٹریشن کی شرح ( eGFR) 30 ملی لیٹر/منٹ/1.73 ایم 2 (CKD4) سے کم یا اس کے برابر، یا پیشاب البومین ٹو کریٹینائن تناسب (UACR) 300 ملی گرام/جی (میکرو البومینیوریا) سے زیادہ یا اس کے برابر۔ CKD4 یا macroalbuminuria (N=138) والے شرکاء کو اس صورت میں شامل کیا گیا تھا کہ ان کے ESKD ہونے کا خطرہ زیادہ ہے۔ T2D کی تشخیص امریکن ذیابیطس ایسوسی ایشن کے معیار کے مطابق روزہ رکھنے والے خون میں گلوکوز 126 mg/dl سے زیادہ یا اس کے برابر، 2-h زبانی گلوکوز رواداری ٹیسٹ گلوکوز 200 mg/dl سے زیادہ یا اس کے برابر، بے ترتیب گلوکوز یا اس سے زیادہ 200 mg/dl کے برابر، ذیابیطس کی دوائیوں کا استعمال، یا معالج کی طرف سے تشخیص شدہ ذیابیطس۔ غیر ذیابیطس والے ESKD والے معاملات میں گردوں کی تبدیلی کی تھراپی کے آغاز پر ذیابیطس کی کمی تھی (یا <5 سال="" تک="" t2d="" تھی)،="" اور="" eskd="" کو="" دائمی="" گلوومیرولر="" بیماری="" (مثال="" کے="" طور="" پر،="" فوکل="" سیگمنٹل="" گلوومیرولوسکلروسیس)،="" ایچ="" آئی="" وی="" سے="" وابستہ="" نیفروپیتھی،="" ہائی="" بلڈ="" پریشر،="" یا="" نامعلوم="" وجہ="" eskd="" والے="" مریض="" جراحی="" یا="" یورولوجک="" وجوہات،="" پولی="" سسٹک="" سے="" منسوب="">گردے کی بیماری, خود سے قوت مدافعت کی بیماری، ہیپاٹائٹس، IgA نیفروپیتھی، جھلیوں والی گلوومیرولونفرائٹس، جھلیوں سے متعلق گلوومیرولونفرائٹس، یا مونوجینکگردہبیماریاںخارج کر دیا گیا تھا. غیر ذیابیطس غیر نیفروپیتھی کنٹرولز میں ذیابیطس کے بغیر شرکاء شامل تھے یاگردہ بیماری(eGFR 60 ml/min/ 1.73 m2 اور UACR <30 mg/g="" سے="" زیادہ="" یا="" اس="" کے="" برابر)۔="" t2d="" کی="" کمی="" والے="" نیفروپیتھی="" والے="" مضامین="" میں="" egfr="" 60="" ml/min/1.73="" m2="" اور="" uacr=""><30 mg/g="" سے="" زیادہ="" یا="" اس="" کے="" برابر="">

نمونے کی تیاری، جینی ٹائپنگ، امتیاز، اور کوالٹی کنٹرول

مطالعہ کے شرکاء کو تین مختلف پلیٹ فارمز کا استعمال کرتے ہوئے جینوم وائڈ جین ٹائپ کیا گیا: (1) 870WFSM، ARIC، CARDIA، JHS، MESA، اور FIND سے بھرتی کیے گئے 4 نمونے Affymetrix Genome-wide Human single nucleotide پر جین ٹائپ کیے گئے تھے۔ (SNP) صف 6۔{7}} (Affy6.0)؛ (2) WFSM سے بھرتی کیے گئے 3133 نمونے Affymetrix Axiom Biobank Genotyping Array (Axiom) پر جین ٹائپ کیے گئے تھے۔ اور (3) WFSM سے بھرتی کیے گئے 3238 نمونے Illumina Multi-Ethnic Genotyping Array (MEGA) پر جین ٹائپ کیے گئے تھے۔ جیسا کہ ذیل میں بیان کیا گیا ہے ہر جین ٹائپنگ پلیٹ فارم کے ذریعہ کوالٹی کنٹرول اور امپیوٹیشن الگ سے انجام دیا گیا تھا۔

کوالٹی کنٹرول (QC) کو پاس کرنے والے متغیرات کو مشترکہ ہاپلوٹائپ ریفرنس پینل میں شامل کیا گیا جس میں 1000 جینوم فیز 3 کاسموپولیٹن ریفرنس پینل (اکتوبر 2014 ورژن) [37] اور افریقی جینوم ویری ایشن پروجیکٹ (AGVP) ریفرنس پینل کا ایک ورژن بشمول 640 افریقی نسب ہاپلوٹائپس برائے مہربانی افریقی پارٹنرشپ کے ذریعہ فراہم کی گئی ہیں۔دائمی بیماری کی تحقیقاور ویلکم ٹرسٹ سنجر انسٹی ٹیوٹ [38]۔ پری فیزنگ کو SHAPEIT2 [39] کا استعمال کرتے ہوئے انجام دیا گیا تھا، اور IMPUTE2 [40] کا استعمال کرتے ہوئے الزام لگایا گیا تھا۔ حوالہ پینل (0.2 × فریکوئنسی میں EUR جمع {{) کے ساتھ ایلیل کی مماثلت کے ساتھ یا بڑی تعدد میں تضاد (0.2 سے زیادہ یا اس کے برابر) کے ساتھ متغیرات کو خارج کرنے کے لیے پوسٹ امپیوٹیشن QC کا انعقاد کیا گیا تھا۔ AFR میں 13}}.8 × فریکوئنسی) اور امپیوٹیشن انفارمیشن سکور <0.4۔ apol1="" g1="" اور="" g2="" متغیرات="" کے="" لیے="" نمونوں="" کا="" ایک="" ذیلی="" سیٹ="" براہ="" راست="" جین="" ٹائپ="" کیا="" گیا="" تھا="" جس="" کا="" استعمال="" کرتے="" ہوئے="" sequenom="" (sequenom،="" san="" diego,="" ca)="" کیا="" گیا="" تھا۔="" مطابقت="" پذیر="" جینی="" ٹائپس="" کے="" ساتھ="" 95="" فیصد="">

Affy6۔{1}} ڈیٹاسیٹس

جیسا کہ پہلے بیان کیا گیا ہے [41]، 1513 T2D-ESKD کیسز، 5299 غیر ذیابیطس نان نیفروپیتھی کنٹرولز، اور WFSM، FIND، JHS، ARIC، CARDIA، اور MESA cohorts سے 1892 T2D نان نیفروپیتھی کنٹرولز کو جین ٹائپ کیا گیا تھا۔ 11}} (ٹیبل 1)۔ ہر مطالعہ میں، کال کی شرح <95 فیصد،="" معمولی="" ایلیل="" فریکوئنسی="" (maf)="">< 0="" کے="" ساتھ="" متغیرات="" کو="" خارج="" کرنے="" کے="" لیے="" معیاری="" qc="" اقدامات="" کا="" اطلاق="" کیا="" گیا="" تھا۔="" (پی=""><0.0001)۔ نمونہ="" qc="" کال="" کی="" شرح=""><95 فیصد،="" ڈی="" این="" اے="" آلودگی،="" نقل،="" یا="" آبادی="" سے="" باہر="" نکلنے="" والے="" مضامین="" کو="" خارج="" کرنے="" کے="" لیے="" انجام="" دیا="" گیا="" تھا۔="" یہ="" دیکھتے="" ہوئے="" کہ="" cardia،="" jhs،="" اور="" mesa="" میں="" t2d-eskd="" کے="" کیسز="" کی="" کمی="" تھی،="" ان="" مطالعات="" کے="" نمونوں="" کو="" wfsm،="" find،="" اور="" aric="" کے="" ساتھ="" ملاپ="" اور="" ایسوسی="" ایشن="" کے="" تجزیوں="" کے="" لیے="" ملایا="" گیا="">

Axiom ڈیٹاسیٹ

WFSM میں، T2D-ESKD کے ساتھ 1700 AA کیسز، ذیابیطس یا نیفروپیتھی کے بغیر 770 AA کنٹرول، اور T2D کے ساتھ 663 AA کنٹرول جن میں نیفروپیتھی کی کمی تھی، کو اپنی مرضی کے مطابق Axiom genotyping array (ٹیبل 2) پر جین ٹائپ کیا گیا۔ تفصیلی مختلف معلومات، حسب ضرورت مواد کا ڈیزائن، بشمول امیدواروں کے علاقوں کی عمدہ نقشہ سازی، جین ٹائپنگ کے طریقے، اور QC کی پہلے اطلاع دی گئی تھی [42]۔ مختصراً، اس صف میں تقریباً 264K کوڈنگ کی مختلف حالتیں اور اندراج/حذف کرنا (انڈیل)، 70K نقصان کے فنکشن کی مختلف حالتیں، 2K فارماکوجینومک متغیرات، 23K eQTL مارکر، 246K کثیر النسل آبادی پر مبنی جینوم اور کسٹم 1K ٹیگ شامل ہیں۔ مواد مارکر. کال کی شرح <95 فیصد،="" hwe="" (p=""><0.0001) سے="" روانگی،="" اور="" مونومورفک="" مختلف="" قسموں="" کو="" خارج="" کر="" دیا="" گیا="" تھا۔="" مجموعی="" طور="" پر="" 724,530="" مختلف="" قسموں="" کو="" کامیابی="" کے="" ساتھ="" ڈاؤن="" اسٹریم="" کیو="" سی،="" امپیوٹیشن،="" اور="" تجزیوں="" کے="" لیے="" بلایا="" گیا۔="" کم="" کال="" ریٹ="" والے="" افراد="" کو="" خارج="" کرنے="" کے="" لیے="" نمونہ="" qc="" انجام="" دیا="" گیا="" تھا="">< 95%),="" gender="" discordance,="" dna="" contamination,="" duplication,="" or="" population="">

میگا ڈیٹاسیٹ

WFSM میں، 1910 غیر ذیابیطس ESKD کیسز، 219 T2D ESKD کیسز، 20T2D کے ساتھ 1 کنٹرول میں نیفروپیتھی کی کمی ہے، اور 908 غیر ذیابیطس کے غیر نیفروپیتھی کنٹرولز کو MEGA سرنی پر جین ٹائپ کیا گیا تھا (ٹیبل 2)۔ اس صف کو متعدد نسلوں میں متغیر کوریج کو بڑھا کر عمدہ نقشہ سازی اور فعال دریافت کو بہتر بنانے کے لیے ڈیزائن کیا گیا تھا۔ صف میں شامل ہیں (1) بیک بون مواد جس میں GWAS کے لیے انتہائی معلوماتی تغیرات شامل ہیں اور آبائی طور پر متنوع آبادیوں میں exome تجزیے اور (2) انڈیکس GWAS ایسوسی ایشنز کو نقل کرنے یا عام کرنے کے لیے استعمال ہونے والا حسب ضرورت مواد، ترجیحی علاقوں میں GWAS ٹیگنگ ویریئنٹس کو بڑھانا، ترجیحی خطوں میں exome مواد کو بڑھانا۔ ، ٹھیک نقشہ GWAS لوکی، فعال ریگولیٹری متغیرات کی شناخت، طبی طور پر اہم مختلف حالتوں کو تلاش کریں، اور امیدواروں کے راستے میں ناول ویرینٹ لوکی کی شناخت کریں [43]۔ جین ٹائپنگ ڈبلیو ایف ایس ایم میں کی گئی۔ نمونے کی پروسیسنگ کے دوران مصنوعی غلطیوں کو کم کرنے کے لیے کیسز اور کنٹرولز سے ڈی این اے کو یکساں طور پر 96-اچھی پلیٹوں پر جوڑا گیا تھا۔ کوریل انسٹی ٹیوٹ فار میڈیکل ریسرچ میں 1000 جینوم پروجیکٹ [44] کے حصے کے طور پر ترتیب دیئے گئے کل 48 نمونے جین ٹائپنگ میں شامل تھے اور ان کی ہم آہنگی کی شرح 98.57 فیصد تھی۔ جینو ٹائپ کالنگ جینوم اسٹوڈیو (ایلومینا، CA، USA) کا استعمال کرتے ہوئے کی گئی۔ 1000 جینوم پروجیکٹ فیز 3 ریفرنس پینل کے مقابلے میں گمشدہ پوزیشن، مسنگ ایلیل، ایلیل مماثلت، کال ریٹ <95 فیصد،="" hwe="" (p=""><0.0001) سے="" روانگی،="" فریکوئنسی="" فرق=""> 0.2 کے ساتھ متغیرات، اور مونومورفک ویریئنٹس کو ہٹا دیا گیا۔ متعدد تحقیقاتی سیٹوں کا موازنہ کیا گیا، اور صرف سب سے زیادہ کال ریٹ والا سیٹ رکھا گیا۔ مجموعی طور پر 1,705,970 مختلف قسموں کو کامیابی کے ساتھ ڈاؤن اسٹریم کیو سی، تقرری، اور تجزیوں کے لیے بلایا گیا۔ کم کال ریٹ والے افراد کو خارج کرنے کے لیے نمونہ QC انجام دیا گیا تھا (< 95%),="" gender="" discordance,="" dna="" contamination,="" duplication,="" or="" population="" outliers.="" dna="" swapping="" was="" identified="" and="">

شماریاتی تجزیہ

دریافت کا مرحلہ

ہم نے T2D-ESKD سے وابستہ مختلف حالتوں اور ESKD کی تمام وجہ میں ان کے ممکنہ کردار کی نشاندہی کرنے کے لیے ایک ملٹی اسٹیج اسٹڈی ڈیزائن کا استعمال کیا۔ دریافت کے مرحلے میں، تینوں ڈیٹا سیٹس سے 3432 T2D-ESKD کیسز اور 6977 غیر ذیابیطس نان نیفروپیتھی کنٹرولز شامل کیے گئے تھے (تصویر 1)۔ ایک اضافی جینیاتی ماڈل کے تحت پروگرام GMMAT [45] میں لاگو لاجسٹک مخلوط ماڈل کے طریقہ کار کا استعمال کرتے ہوئے ہر ڈیٹاسیٹ کے لیے ایسوسی ایشن کا تجزیہ کیا گیا۔ یہ طریقہ آبادی کے ڈھانچے اور خفیہ تعلق کو کنٹرول کرتا ہے جس میں جینیاتی تعلق میٹرکس (GRM) کو شامل کیا جاتا ہے جس کا تخمینہ بے ترتیب اثر کے طور پر اعلیٰ معیار کے آٹوسومل متغیرات کے سیٹ سے لگایا جاتا ہے۔ پرنسپل جزو تجزیہ EIGENSOFT [46] کا استعمال کرتے ہوئے ہر جین ٹائپنگ پلیٹ فارم کے لیے کیا گیا تھا۔ عمر اور جنس کے ساتھ پہلا ایجین ویکٹر (PC1) کوویریٹس کے طور پر استعمال کیا گیا تھا۔ METAL [47] میں لاگو ایک مقررہ اثر الٹا تغیر وزن کے طریقہ کار کا استعمال کرتے ہوئے تین ڈیٹاسیٹس میں ایک میٹا تجزیہ کیا گیا تھا۔ T2D-ESKD کے لیے P <1 ×="" 10−5،="" معمولی="" ایلیل="" کاؤنٹ="" (mac)=""> 400، اور Heterogeneity I2 <80 کے="" لیے="" تجویز="" کنندہ="" ایسوسی="" ایشنز="" کو="" امتیازی="" تجزیہ="" کے="" لیے="" منتخب="" کیا="" گیا="">

امتیازی مرحلہ

اس بات کا تعین کرنے کے لیے کہ آیا دریافت کے مرحلے میں پوٹیٹیو T2D-ESKD سے وابستہ لوکی T2D فی سی کے ساتھ ایسوسی ایشنز کے ذریعے کارفرما تھے، ایک میٹا تجزیہ جس میں 2756 AAs کو T2D کی کمی والے نیفروپیتھی کے ساتھ ملایا گیا اور 6977 غیر ذیابیطس غیر نیفروپیتھی کنٹرولز تین ڈیٹا سے 0، Axiom، اور MEGA) کو انجام دیا گیا تھا (مرحلہ 3، تصویر 1)۔ T2D کے ساتھ برائے نام ایسوسی ایشن (P < 0.05)="" دکھانے="" والی="" مختلف="" چیونٹیوں="" کو="" t2d="" سے="" وابستہ="" مختلف="" حالتوں="" کو="" ہٹانے="" کے="" لیے="" خارج="" کر="" دیا="" گیا="">

غیر ذیابیطس ESKD کا توسیعی تجزیہ اور تمام وجہ ESKD کا میٹا تجزیہ

جینیاتی متغیرات جو T2D-ESKD (P <1 × 10−5) کے ساتھ تجویزاتی وابستگی کو ظاہر کرتے ہیں لیکن T2D سے وابستہ نہیں ہیں ان کا ایک غیر ذیابیطس ESKD گروہ میں معائنہ کیا گیا جس میں 1910 غیر ذیابیطس ESKD کیسز اور 908 غیر ذیابیطس غیر نیفروپیتھی کنٹرولز شامل ہیں۔ WFSM-MEGA ڈیٹاسیٹ برائے غیر ذیابیطس ایٹولوجی کے ساتھ وابستگیگردے کی بیماری(مرحلہ 4) برائے نام ایسوسی ایشن ظاہر کرنے والے متغیرات (P < 0۔{11}}5)="" کو="" تمام="" t2d-eskd،="" غیر="" ذیابیطس="" eskd،="" اور="" تین="" ڈیٹا="" سیٹس="" سے="" کنٹرولز="" کا="" استعمال="" کرتے="" ہوئے="" تمام="" وجہ="" eskd="" کے="" میٹا="" تجزیہ="" میں="" جانچا="" گیا="" (="" n="12,319،" affy6۔{23}}،="" axiom،="" mega)="" (تصویر="" 1)۔="" اس="" میٹا="" تجزیہ="" نے="" اس="" بات="" کا="" جائزہ="" لیا="" کہ="" آیا="" t2d-eskd="" ایسوسی="" ایشنز="" نے="" eskd="" کی="" تمام="" وجہ="" کے="" خطرے="" میں="" حصہ="" ڈالا="" ہے۔="" ہم="" نے="" media="" کنسورشیم="" (n="15,043" کیسز="" اور="" 22,318="" کنٹرولز)="" سے="" aas="" میں="" t2d="" کے="" ساتھ="" پوٹیٹیو="" ایسوسی="" ایشن="" کے="" لیے="" گردے="" کی="" بیماری="" سے="" وابستہ="" اپنی="" اعلیٰ="" اقسام="" کو="" بھی="" تلاش="" کیا۔="" متعدد="" موازنہ="" اصلاحات="" کو="" ہٹانے="" کے="" بعد="" p=""><0.05 کے="" ساتھ="">

APOL1 رسک جین ٹائپ کیریئرز کا اخراج

APOL1 G1 اور G2 ایللیس خطرے میں حصہ ڈالتے ہیں۔غیر ذیابیطس گردے کی بیماری[6، 48]۔ T2D-ESKD کی غلط درجہ بندی کو کم سے کم کرنے کے لیے، ایک دوسرا تجزیہ کیا گیا جس میں APOL1 کے دو گردوں کے خطرے والے مختلف کیریئرز اور T2D ESKD کیسز اور غیر ذیابیطس نان نیفروپیتھی کنٹرولز (APOL1-negropathy کنٹرولز سے غائب ہونے والے APOL1 جین ٹائپس کو چھوڑ کر کیا گیا۔ )۔ اس تجزیے نے نمونے کے سائز کو کم کرنے اور شماریاتی طاقت کم ہونے کے باوجود آبادی کی نسبت کو کم کیا۔ خاص طور پر، Affy6.0 ڈیٹاسیٹ سے 308 T2D-ESKD کیسز اور 630 کنٹرولز، Axiom ڈیٹاسیٹ سے 323 T2D-ESKD کیسز، اور 113 کنٹرولز، اور 33 T2D-ESKD کیسز اور MEGA ڈیٹاسیٹ سے 175 کنٹرولز ہٹا دیا گیا. اس کے علاوہ، ہم نے 1910 میں سے 891 کو ہٹا دیا جس کی وجہ سے ESKD کیسز تھے۔ یہ تجزیہ APOL1 سے آگے دیگر غیر ذیابیطس ESKD لوکی کے اثرات کو بے نقاب کر سکتا ہے۔ افراد کو APOL1 رینل رسک ویریئنٹ کیریئر سمجھا جاتا تھا اگر وہ دو G1 ایللیس (rs60910145 G ایلیل، rs73885319 G ایلیل)، دو G2 ایلیلز (rs143830837، 6 بیس جوڑی ان فریم ڈیلیٹیشن)، یا کمپاؤنڈ ون ہیٹرون اور جی 1 ایلیلز تھے۔ G2 ایلیل) [6]۔

فنکشنل خصوصیات

بیس لائن اور APOL1-منفی ماڈلز سے LDlink [49 ] اس کے بعد لیڈ ویریئنٹس اور پراکسیز سے HaploReg [50] سے فنکشنل تشریحات کے لیے استفسار کیا گیا، جس میں روڈ میپ ایپی جینومکس [51] اور ENCODE پروجیکٹس [52] سے کرومیٹن اسٹیٹ اور پروٹین بائنڈنگ تشریح، ممالیہ جانوروں میں ترتیب کا تحفظ، ریگولیٹری پر مختلف حالتوں کا اثر شامل تھا۔ شکلیں، اور QTL مطالعات سے جین کا اظہار۔

Cistanche deserticola گردے کی بیماری سے بچاتا ہے، نمونہ حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

حوالہ جات

1. ریاستہائے متحدہ رینل ڈیٹا سسٹم۔ 2016 USRDS سالانہ ڈیٹا رپورٹ: ریاستہائے متحدہ میں گردے کی بیماری کی وبائی امراض۔ نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ، نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ذیابیطس اینڈ ڈائجسٹو اینڈ کڈنی ڈیزیز، بیتیسڈا، ایم ڈی، 2016۔

2. de Boer IH، Rue TC، Hall YN، et al. ریاستہائے متحدہ میں ذیابیطس گردے کی بیماری کے پھیلاؤ میں وقتی رجحانات۔ جما 2011؛ ​​305:2532-9۔

3. سپرے BJ، Atassi NG، Tuttle AB، et al. خاندانی خطرہ، شروع ہونے کی عمر، اور سفید فام امریکیوں میں گردوں کی بیماری کے آخری مرحلے کی وجہ۔ جے ایم سوک نیفرول۔ 1995؛ 5: 1806-10۔

4. فریڈ مین بی آئی، ٹٹل اے بی، سپرے بی جے۔ غیر انسولین پر منحصر ذیابیطس mellitus کے ساتھ افریقی نژاد امریکیوں میں نیفروپیتھی کا خاندانی رجحان۔ ایم جے کڈنی ڈس۔ 1995؛ 25:710–3۔

5. Tzur S, Rosset S, Shemer R, et al. APOL1 میں غلط تغیرات۔ ہم جینیٹ۔ 2010؛ 128:345-50۔

6. Genovese G، Friedman DJ، Ross MD، et al. افریقی امریکیوں میں گردے کی بیماری کے ساتھ ٹرپینولیٹک ApoL1 مختلف حالتوں کی ایسوسی ایشن۔ سائنس۔ 2010؛ 329:841–5۔

7. کوپ جے بی، نیلسن جی ڈبلیو، سمپت کے، وغیرہ۔ فوکل سیگمنٹل گلوومیرولوسکلروسیس اور ایچ آئی وی سے وابستہ نیفروپیتھی میں APOL1 جینیاتی تغیرات۔ جیسن۔ 2011; 22:2129–37۔

8. Kottgen A، Pattaro C، Boger CA، et al. گردے کے فنکشن اور دائمی گردے کی بیماری سے وابستہ ایک سے زیادہ نئی لوکی: CKDGen کنسورشیم۔ نیٹ جینیٹ۔ 2010؛ 42:376–84۔

9. Pattaro C، Kottgen A، Teumer A، et al. جینوم وائڈ ایسوسی ایشن اور فنکشنل فالو اپ گردے کے فنکشن کے لیے نئی لوکی کو ظاہر کرتا ہے۔ پی ایل او ایس جینیٹ؛ 8. Epub مارچ 2012 کے پرنٹ سے پہلے۔ https://doi.org/10.1371/journal.pgen۔ 1002584۔

10. Pattaro C، Teumer A، Gorski M، et al. 53 لوکی میں جینیاتی ایسوسی ایشنز سیل کی اقسام اور گردے کے کام کے لیے متعلقہ حیاتیاتی راستے کو نمایاں کرتی ہیں۔ نیٹ کمیون۔ 2016؛ 7:10023۔

11. Tin A، Colantuoni E، Boerwinkle E، et al. مقداری خاصیت ایسوسی ایشن کے تجزیوں کے لیے متعدد اقدامات کا استعمال: تخمینہ شدہ گلوومیرولر فلٹریشن ریٹ (ای جی ایف آر) کے لیے درخواست۔ جے ہم جینیٹ۔ 2013؛ 58:461–6۔

12. Maeda S. جین پر مبنی SNP کے ذریعے ذیابیطس نیفروپیتھی کے لیے حساسیت والے جین کے لیے جینوم کی وسیع تلاش۔ ذیابیطس ریس کلین پریکٹس. 2004؛66:S45–7۔

13. Pezzolesi MG، Poznik GD، Mychaleckyj JC، et al. قسم 1 ذیابیطس میں ذیابیطس نیفروپیتھی حساسیت جینوں کے لئے جینوم وسیع ایسوسی ایشن اسکین۔ ذیابیطس. 2009؛58:1403–10۔

14. McDonough CW، Palmer ND، Hicks PJ، et al. افریقی امریکیوں میں ذیابیطس نیفروپتی جین کے لئے جینوم وسیع ایسوسی ایشن کا مطالعہ۔ کڈنی انٹ۔ 2011؛ ​​79:563–72۔

15. Sandholm N, Salem RM, McKnight AJ, et al. ٹائپ 1 ذیابیطس میں گردے کی بیماری سے وابستہ نئی حساسیت والی جگہ۔ پی ایل او ایس جینیٹ۔ 8. Epub ستمبر 2012 کے پرنٹ سے پہلے۔ https://doi.org/10.1371/journal.pgen۔ 1002921۔

16. Sandholm N، Zuydam NV، Ahlqvist E، et al. ٹائپ 1 ذیابیطس میں گردوں کی پیچیدگیوں کا جینیاتی منظر۔ جے اے ایس این۔ 2017؛ 28:557–74۔

17. Iyengar SK, Sedor JR, Freedman BI, et al. جینوم وائڈ ایسوسی ایشن اور جدید ذیابیطس گردے کی بیماری کے لئے ٹرانس نسلی میٹا تجزیہ: نیفروپیتھی اور ذیابیطس کی فیملی انویسٹی گیشن (FIND)۔ پی ایل او ایس جینیٹ۔ 2015;11:e1005352۔

18. مہاجن اے، روڈن اے آر، لی ٹی ایچ، وغیرہ۔ ٹرانس-ایتھنک فائن میپنگ نمک کی حساسیت سے منسلک گردے کے فنکشن جینز کو نمایاں کرتی ہے۔ ایم جے ہم جینیٹ۔ 2016؛ 99:636–46۔

19. Tayo BO، Kramer H، Salako BL، et al. APOL1 اور MYH9 جینز میں جینیاتی تغیر نائجیریا کے لوگوں میں گردے کی دائمی بیماری سے وابستہ ہے۔ انٹ یورول نیفرول۔ 2013؛ 45:485–94۔

20. Palmer ND، McDonough CW، Hicks PJ، et al. افریقی امریکیوں میں ٹائپ 2 ذیابیطس کے جینز کے لیے جینوم وسیع ایسوسی ایشن کی تلاش۔ پی ایل او ایس ون۔ 2012; 7:e29202۔

21. ژانگ پی، چن وائی، چینگ وائی، وغیرہ۔ Alkaline sphingomyelinase (NPP7) گٹ میں sphingomyelin کی سطح کو متاثر کرکے کولیسٹرول کے جذب کو فروغ دیتا ہے: NPP7 ناک آؤٹ چوہوں کے ساتھ ایک مطالعہ۔ Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol۔ 2014؛306:G903–8۔

22. چانگ وائی ایچ، چانگ ڈی ایم، لن کے سی، وغیرہ۔ ہائی ڈینسٹی لیپوپروٹین کولیسٹرول اور ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں میں نیفروپیتھی کا خطرہ۔ Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013؛ 23:751–7۔

23. ولیمز اے این، کون وے بی این۔ ذیابیطس میں گردے کے کام کے ساتھ سیرم آئرن اور ہیموگلوبن کے تعلقات پر ہائی ڈینسٹی لیپو پروٹین کولیسٹرول کا اثر۔ J Diabetes Complicat Epub پرنٹ سے پہلے 29 مارچ 2017۔

24. Ceriello A، De Cosmo S، Rossi MC، et al. HbA1c، بلڈ پریشر، لپڈ پیرامیٹرز اور سیرم یورک ایسڈ میں تغیر اور ٹائپ 2 ذیابیطس میں گردے کی دائمی بیماری کی نشوونما کا خطرہ۔ 21 اپریل 2017 کو پرنٹ کرنے سے پہلے ذیابیطس اوبس میٹاب ایپب۔

25. Schwindinger WF، Betz KS، Giger KE، et al. G پروٹین گاما 7 کا نقصان رویے کو بدل دیتا ہے اور اسٹرائٹل الفا (اولف) کی سطح اور سی اے ایم پی کی پیداوار کو کم کرتا ہے۔ جے بائیول کیم۔ 2003؛ 278:6575-9۔

26. Ohta M، Mimori K، Fukuyoshi Y، et al. oesophageal کینسر میں G پروٹین گاما 7 (GNG7) کے کم اظہار کی طبی اہمیت۔ بی آر جے کینسر۔ 2008؛ 98:410-7۔

27. Demokan S، Chuang AY، Chang X، et al. گوانائن نیوکلیوٹائڈ بائنڈنگ پروٹین -7 کی شناخت جین ایکسپریشن پروفائلنگ کے ذریعہ سر اور گردن کے کینسر میں ایپی جینیٹک طور پر خاموش جین کے طور پر۔ انٹ جے آنکول۔ 2013؛ 42:1427–36۔

28. Chu AY، Deng X، Fisher VA، et al. ایکٹوپک چربی کے ڈپو کا کثیر الثانی جینوم وسیع میٹا تجزیہ ایڈیپوسائٹ کی نشوونما اور تفریق سے وابستہ لوکی کی شناخت کرتا ہے۔ نیٹ جینیٹ۔ 2017؛ 49:125–30۔

29. Zoppini G، Targher G، Chonchol M، et al. قسم 2 ذیابیطس والے مریضوں میں GFR میں کمی کے تخمینہ لگانے والے اور گردے کے کام کو محفوظ رکھتے ہیں۔ سی جے اے ایس این۔ 2012؛ 7:401–8۔

30. Bowden DW، Colicigno CJ، Langefeld CD، et al. افریقی امریکیوں میں ذیابیطس نیفروپتی کے لئے جینوم اسکین۔ کڈنی انٹ۔ 2004؛ 66:1517-26۔

31. Freedman BI، Bowden DW، Rich SS، et al. افریقی امریکیوں میں گردوں کی بیماری کے آخری مرحلے کے لیے جینوم اسکین۔ نیفرول ڈائل ٹرانسپلانٹ۔ 2005؛ 20:712-8۔

32. Hicks PJ، Staten JL، Palmer ND، et al. اختتامی مرحلے کے گردوں کی بیماری کے ساتھ افریقی نژاد امریکیوں میں ایفرین-بی 2 جین کا ایسوسی ایشن تجزیہ۔ ایم جے نیفرول۔ 2008؛ 28:914-20۔

33. تاکاہاشی ٹی، تاکاہاشی کے، گیریٹی ایس، وغیرہ۔ رینل گلوومیرولر ترقی کے دوران ایفرین-بی 2 کا عارضی طور پر تقسیم شدہ اظہار۔ جے اے ایس این۔ 2001; 12:2673–82۔

34. Kida Y، Ieronimakis N، Schrimpf C، et al. EphrinB2 ریورس سگنلنگ گردے کی چوٹ کے بعد کیپلیری ریفیکشن اور فائبروسس سے بچاتا ہے۔ جے ایم سوک نیفرول۔ 2013؛ 24:559–72۔

35. Hashimoto T، Karasawa T، Saito A، et al. Ephrin-B1 گلوومیرولر پوڈو سائیٹ کے سلٹ ڈایافرام پر مقامی بنتا ہے۔ کڈنی انٹ۔ 2007؛ 72:954–64۔

36. Andres AC، Munarini N، Djonov V، et al. EphB4 ریسیپٹر ٹائروسین کناز ٹرانسجینک چوہے گلوومیرولو پیتھیز تیار کرتے ہیں جو گلومیرولر ویسکولر شنٹ کی یاد دلاتے ہیں۔ میچ دیو۔ 2003؛ 120:511–6۔

37. 1000 جینوم پروجیکٹ کنسورشیم۔ انسانی جینیاتی تغیر کے لیے ایک عالمی حوالہ۔ فطرت 2015؛ 526:68-74۔

38. گورداسانی ڈی، کارسٹینسن ٹی، ٹیکولا-اییل ایف، وغیرہ۔ افریقی جینوم کی تبدیلی کا منصوبہ افریقہ میں طبی جینیات کو شکل دیتا ہے۔ فطرت 2015؛517:327–32۔

39. Delaneau O، Marchini J، Zagury JF. ہزاروں جینوم کے لیے ایک لکیری پیچیدگی کا مرحلہ وار طریقہ۔ نیٹ کے طریقے۔ 2011؛ ​​9:179–81۔

40. Marchini J, Howie B, Myers S, et al. جینوم وائڈ ایسوسی ایشن اسٹڈیز کے لیے ایک نیا ملٹی پوائنٹ طریقہ جینی ٹائپس کی تقلید کے ذریعے۔ نیٹ جینیٹ۔ 2007؛ 39:906–13۔

41. این جی ایم سی وائی، سکسینہ آر، لی جے، وغیرہ۔ افریقی امریکیوں میں ٹائپ 2 ذیابیطس لوکی کی منتقلی اور عمدہ نقشہ سازی: امیدوار جین ایسوسی ایشن ریسورس پلس اسٹڈی۔ ذیابیطس. 2013؛ 62:965–76۔

42. گوان ایم، ما جے، کیٹن جے ایم، وغیرہ۔ قسم 2 ذیابیطس کے ساتھ گردے کی ساخت سے متعلق جین کی مختلف حالتوں کی ایسوسی ایشن جو افریقی امریکیوں میں گردے کی آخری مرحلے کی بیماری سے منسوب ہے۔ ہم جینیٹ۔ 2016؛ 135:1251–62۔

43. Bien SA، Wojcik GL، Zubair N، et al. کثیر الثانی جین ٹائپنگ سرنی پر امیدوار کی بیماری کے لوکی میں مختلف کوریج کو تقویت دینے کی حکمت عملی۔ پی ایل او ایس ون۔ 2016؛ 11:e0167758۔

44. 1000 جینوم پروجیکٹ کنسورشیم۔ آبادی کے پیمانے کی ترتیب سے انسانی جینوم کے تغیر کا نقشہ۔ فطرت 2010؛467:1061–73۔

45. چن ایچ، وانگ سی، کونموس ایم پی، وغیرہ۔ لاجسٹک مخلوط ماڈلز کے ذریعے جینیاتی ایسوسی ایشن اسٹڈیز میں آبادی کے ڈھانچے اور بائنری خصائص کے لیے تعلق پر کنٹرول۔ ایم جے ہم جینیٹ۔ 2016؛ 98:653–66۔

46. ​​پیٹرسن N، قیمت AL، Reich D. آبادی کا ڈھانچہ اور Eigenanalysis. پی ایل او ایس جینیٹ۔ 2006؛ 2:e190۔

47. ولر CJ، Li Y، Abecasis GR. میٹل: جینوم وائیڈ ایسوسی ایشن اسکینز کا تیز اور موثر میٹا تجزیہ۔ بایو انفارمیٹکس۔ 2010؛ 26:2190-1۔

48. Freedman BI, Langefeld CD, Lu L, et al. افریقی امریکیوں میں ذیابیطس ESRD کے ساتھ FRMD3 ایسوسی ایشن پر MYH9 اور APOL1 خطرے کی مختلف حالتوں کے مختلف اثرات۔ پی ایل او ایس جینیٹ۔ 2011؛7:e1002150۔

49. مچیلا ایم جے، چانک ایس جے۔ ایل ڈی لنک: آبادی کے لحاظ سے مخصوص ہاپلوٹائپ ڈھانچے کو تلاش کرنے اور ممکنہ فنکشنل مختلف حالتوں کے باہم مربوط ایللیس کو جوڑنے کے لیے ایک ویب پر مبنی ایپلی کیشن۔ بایو انفارمیٹکس۔ 2015؛ 31:3555–7۔

50. وارڈ ایل ڈی، کیلس ایم ہاپلو ریگ: جینیاتی طور پر منسلک مختلف حالتوں کے سیٹ کے اندر کرومیٹن ریاستوں، تحفظ، اور ریگولیٹری موٹف تبدیلیوں کو تلاش کرنے کا ایک وسیلہ۔ نیوکلک ایسڈ Res. 2012؛40:D930–4۔

51. روڈ میپ ایپی جینومکس کنسورشیم۔ Kundaje a, Meuleman W, et al. 111 حوالہ انسانی ایپی جینوم کا انٹیگریٹو تجزیہ۔ فطرت 2015؛ 518:317–30۔

52. ENCODE پروجیکٹ کنسورشیم۔ انسانی جینوم میں ڈی این اے عناصر کا ایک مربوط انسائیکلوپیڈیا۔ فطرت 2012؛ 489:57-74۔