پارکنسنز کی بیماری کے علاج اور تشخیص میں گروپ I MGluRs: MGluR5 ذیلی قسم حصہ 1 پر توجہ مرکوز کریں

خلاصہ

میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز (mGluRs؛ کلاس C G-پروٹین-کپلڈ ریسیپٹرز کے ممبران) کو حوصلہ افزائی نیورو ٹرانسمیشن کو ماڈیول کرنے، presynaptic ایکسٹرا سیلولر گلوٹامیٹ کی سطح کو منظم کرنے، اور ڈینڈریٹک ریڑھ کی ہڈی پر پوسٹ سینیپٹک آئن چینلز کو ماڈیول کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ mGluRs کو Synapse کی تشکیل، طویل مدتی پوٹینشن، آٹوفیجی، اپوپٹوسس، نیکروپٹوسس، اور سوزش والی سائٹوکائنز کی رہائی کو منظم کرنے کے لیے متعدد سگنلنگ راستوں کو چالو کرنے کے لیے پایا گیا۔ mGluRs کا ایک بدنام اظہار پیٹرن متعدد نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں واضح ہوا ہے، بشمول الزائمر کی بیماری، پارکنسنز کی بیماری، ہنٹنگٹن کی بیماری، اور شیزوفرینیا۔ متعدد mGluRs میں سے، mGluR5 سب سے زیادہ تحقیق شدہ قسموں میں سے ایک ہے جو ممکنہ علاج کے اہداف اور نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں اور نیوروپسیچائٹرک عوارض میں ممکنہ تشخیصی ٹولز میں سے ایک ہے۔ حالیہ تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ mGluR5 radioligands نیوروڈیجینریٹو بیماری کے بڑھنے کا اندازہ لگانے اور متعلقہ ادویات کی حرکی خصوصیات کا پتہ لگانے کا ایک ممکنہ ذریعہ ہو سکتا ہے۔ یہ مضمون گروپ I mGluRs کے بارے میں بصیرت فراہم کرتا ہے، خاص طور پر mGluR5، PD کی ترقی اور ممکنہ علاج میں۔

مطلوبہ الفاظ

گلوٹامیٹ سگنلنگ؛ میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز؛ C G-پروٹین کے ساتھ مل کر رسیپٹرز؛ neurodegenerative بیماریوں؛ پوزیٹرون اخراج ٹوموگرافی؛ ریڈیولیگینڈز؛Cistanche فوائد.

جاننے کے لیے یہاں کلک کریں۔Cistanche کے اثرات

تعارف

گلوٹامیٹ، ممالیہ کے مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس) کا سب سے اہم اتیجاتی نیورو ٹرانسمیٹر، یادداشت اور synaptic پلاسٹکٹی کو فروغ دینے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ تاہم، گلوٹامیٹ ہائپر ایکٹیویشن نیوروڈیجینریٹیو بیماری کی پیتھالوجی [1,2] سے پہلے اور/یا بڑھا چڑھا کر پیش کر سکتا ہے۔ دو الگ الگ گلوٹامیٹ ریسیپٹرز ہیں، یعنی ionotropic glutamate ریسیپٹرز (iGluRs) اور metabotropic glutamate receptors (mGluRs)۔ iGluRs کے برعکس، جو ligand-gated ion channels ہیں جو excitatory neurotransmission کو تیزی سے فروغ دیتے ہیں [3]، mGluRs G-protein uncoupling کو فروغ دیتے ہیں۔ mGluRs G - G-پروٹین کو جوڑتا ہے اور G - ثالثی انٹرا سیلولر سیکنڈ میسنجر لیول یا ثالثی آئن چینل ریگولیشن کو بڑھاتا ہے اور غیر کینونیکل راستوں کو متحرک کرتا ہے [4,5]۔ mGluRs کا تعلق کلاس c G-پروٹین کپلڈ ریسیپٹرز (GPCRs) سے ہے، اور اب تک آٹھ ذیلی قسموں کی نشاندہی کی گئی ہے۔ ان ذیلی اقسام کو فینوٹائپس اور انٹرا سیلولر سگنلنگ [6–8] کے مطابق مزید تین ذیلی زمروں میں تقسیم کیا گیا ہے۔ گروپ I mGluR1 اور mGluR5 پر مشتمل ہے جو کہ G q/11 G-پروٹینز کو جوڑے، انٹرا سیلولر Ca2 پلس ایفلوکس [9,10] کو فروغ دیتے ہیں۔ گروپ II میں mGluR2 اور mGluR3؛ اور mGluR4، mGluR6، mGluR7، اور mGluR8 کا تعلق گروپ III mGluRs [8] سے ہے۔ دونوں گروپ II اور III mGluRs منفی طور پر G i کے ذریعے ایڈنائل سائکلیز کو منظم کرتے ہیں، اور وہ آٹو ریسیپٹر ایکشن [11] کے ذریعے گلوٹامیٹ یا -امینوبٹیرک ایسڈ (GABA) کے اخراج کو روک سکتے ہیں۔

پارکنسنز کی بیماری (PD)، دوسری سب سے زیادہ عام نیوروڈیجینریٹو بیماری، موٹر اور نان موٹر ڈس ایبلٹی مظہر کی خصوصیت ہے، اور یہ دائمی ترقی پسند نیوروڈیجینریٹیو بیماری زیادہ تر بوڑھے بالغ افراد کو متاثر کرتی ہے لیکن یہ نوجوان لوگوں کو بھی متاثر کر سکتی ہے۔ بڑھتے ہوئے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ گلوٹامیٹ اور ڈوپامائن نگروسٹریٹل، میسوکارٹیکل اور میسولمبک نظاموں میں نیورو ٹرانسمیشن کو منظم کرتے ہیں [1–4]۔ تاہم، یہ باہمی سگنلنگ PD [5] کو واضح طور پر متاثر کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے، جہاں mGluR اظہار میں اضافہ نے سبسٹینیا نگرا [6] میں ڈوپیمینجک نیورونز کو زہر آلود کردیا۔ گلوٹامیٹ کی رہائی میں اضافہ، پیتھولوجیکل حالت میں، presynaptic جھلی میں خراب گلوٹامیٹ دوبارہ لینے کی وجہ سے، ایکسٹرا سیلولر گلوٹامیٹ ارتکاز کو بڑھاتا ہے۔ ضرورت سے زیادہ گلوٹامیٹ کی رہائی سے Na پلس اور Ca2 پلس حراستی میں اضافہ ہوسکتا ہے، اور یہ PD میں نیورونل سیل کی موت اور نیوروڈیجنریشن کو براہ راست متاثر کرسکتا ہے۔ اس کے علاوہ، متحرک مائیکروگلیہ اور ری ایکٹیو ایسٹروسائٹس جاری ہونے والے گلوٹامیٹ کی بڑی مقدار کو بڑھا کر حالت کو مزید خراب کر سکتے ہیں۔

قابل ذکر شواہد اس بات کی نشاندہی کرتے ہیں کہ گلوٹومیٹرجک مخالفوں کے ذریعہ فارماسولوجیکل روکنا یا گروپ 1 mGluRs کی منفی الوسٹرک ماڈیولیشن کو PD جانوروں کے ماڈلز [12-14] میں ڈوپیمینجک نیوران اور ایمیلیریٹ ڈسکینیشیا کی حفاظت کے لئے دکھایا گیا ہے۔ خاص طور پر mGluR5 کو نشانہ بنانا موٹر اور/یا علمی خرابی کو بہتر بنا سکتا ہے۔ ان مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ گروپ 1 mGluR اظہار میں بے ضابطگیوں کا PD کی ترقی یا مبالغہ آرائی سے پیتھولوجیکل تعلق ہوسکتا ہے۔ لہذا، گلوٹامیٹ ریسیپٹرز نئے منشیات کے ڈیزائن کے لیے دلچسپ اہداف ہیں۔

PD کے مریضوں اور جانوروں کے دماغوں دونوں کے جائزے میں mGluR5 اظہار کی اپ گریجشن کی اطلاع دی گئی ہے، جو کہ متناسب طور پر -synuclein (S) جمع [15] کی بلند سطح سے متعلق ہے، جو PD کی ایک معروف پہچان ہے۔ اس کے برعکس، کچھ مطالعات نے اطلاع دی ہے کہ S منتخب طور پر mGluR5 سے منسلک ہوتا ہے، mGluR3 سے نہیں، اپنے N-ٹرمینل خطے میں اور مائیکروگلیہ کی ثالثی نیوروئنفلامیشن کو متحرک کرتا ہے [16]۔ PD میں mGluR5 کے انتہائی مخصوص ریڈیو فارماسیوٹیکل کے چھوٹے، سنگل سائٹ ٹرائلز پیتھولوجیکل کنکشن کو روشن کرنے کے لیے کیے گئے ہیں۔ تاہم، نتیجہ پیچیدہ یا غیر نتیجہ خیز ہے [17,18]۔ یہ جائزہ PD کی ترقی میں mGluR5 کے بارے میں تازہ ترین نتائج پر بحث کرتا ہے، جو کہ ناول کے علاج کے ڈیزائن اور PD کی تشخیص میں اس کی اہمیت کو اجاگر کرتا ہے۔

Cistanche گولیاں

دماغ میں گروپ I mGluRs کی لوکلائزیشن

گروپ I mGluRs کے ممبران پورے دماغ میں پھیلے ہوئے ہیں۔ mGluR1 کا اظہار سیریبلر کارٹیکس نیورونز، ولفیٹری بلب، لیٹرل سیپٹم، گلوبس پیلیڈس، اینٹوپیڈنکولر نیوکلئس، وینٹرل پیلیڈم، میگنوسیولر پریوپٹک نیوکلئس، اور تھیلامک نیوکلیئس [19–21] میں ہوتا ہے۔ mGluR5 زیادہ تر ٹیلینسفالون میں ظاہر ہوتا ہے، خاص طور پر دماغی پرانتستا، ہپپوکیمپس، سبیکولم، ولفیٹری بلب، سٹرائٹم، نیوکلئس ایکمبنس، اور لیٹرل سیپٹل نیوکلئس [22–24] میں۔ mGluR5 کا ایک اعلی اظہار ریڑھ کی ہڈی کے سطحی ڈورسل ہارن میں دیکھا جا سکتا ہے [8]۔ ہپپوکیمپس، سیریبیلم، ولفیکٹری بلب، اور تھیلامس کے CA3 علاقے میں، mGluR1 کو انتہائی اظہار خیال کیا گیا ہے، جب کہ mGluR5 کا CA1 اور CA3 خطے میں ہپپوکیمپس، پرانتستا، سٹرائٹم، اور ولفیکٹری [2bbul5] کے علاقے میں زیادہ اظہار ہوتا ہے۔ . چوہے اور بندر کے دماغوں کا استعمال کرتے ہوئے ایک تقابلی مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ پلازما جھلی میں اعلی گھنے mGluR1 اظہار پایا گیا تھا، جب کہ mGluR5 کی بڑی مقدار کا اظہار سبسٹینیا نگرا کے انٹرا سیلولر کمپارٹمنٹ میں کیا گیا تھا۔ پلازما جھلی سے منسلک گروپ I mGluRs بنیادی طور پر extrasynaptic ہیں یا چوہوں اور بندروں میں Symmetric، GABAergic، اور striatonigral synapses کے مرکزی جسم میں ظاہر ہوتے ہیں [21]۔

دونوں رسیپٹرز نے دماغ کی نشوونما کے دوران اپنے لوکلائزیشن اور اظہار میں ذیلی قسم کے مخصوص تغیرات کو دکھایا ہے [26,27]۔ مثال کے طور پر، mGluR1 اظہار ترقی کے مرحلے کے دوران ہپپوکیمپس اور نیوکورٹیکس دونوں میں آہستہ آہستہ بڑھتا ہے [26]۔ پرانتستا میں، mGluR5a اظہار پیدائش کے بعد دوسرے ہفتے کے دوران عروج پر پہنچ جاتا ہے اور بعد میں گرتا ہے [26]، جبکہ mGluR5b mRNA کی سطح پیدائش کے بعد بڑھ جاتی ہے، اور یہ ذیلی قسم بنیادی طور پر بالغوں میں ظاہر ہوتی ہے [28]۔

گروپ I mGluRs کی ایکٹیویشن اور ایکسپریشن پیٹرن کا پرانتستا [28,29] کی نشوونما کے مرحلے کے دوران نیوروجنسیس اور synaptogenesis کے مختلف پہلوؤں میں ایک ریگولیٹری کردار ہوسکتا ہے۔ دماغ کے کسی علاقے میں گروپ I mGluRs کی تقسیم کا ایک نمونہ ان کے الگ الگ افعال سے متعلق ہے۔ mGluR1 اور mGluR5 کے خوردبینی تجزیے سے پتہ چلتا ہے کہ وہ Synaptic جنکشنز [30] کے ارد گرد perisynaptic annulus میں postsynaptic جھلیوں کے باہر مقامی ہیں۔ گروپ I mGluRs دماغ کے باہر پردیی خلیوں میں بھی موجود ہیں، nociceptive سگنلنگ اور سوزش کے درد کو منظم کرتے ہیں [31]۔

سیلولر مخصوصیت کے لحاظ سے، اگرچہ زیادہ تر mGluRs کا اظہار عصبی خلیوں میں ہوتا ہے، غیر معمولی طور پر، mGluR3 اور mGluR5 کا اظہار پورے دماغ کے گلیل خلیوں میں ہوتا ہے۔ تاہم، سیل جینی ٹائپک تغیر مختلف سیل اقسام میں mGluRs کے اظہار میں فرق کی وجہ ہو گا۔ اس سیاق و سباق کو واضح کرنے اور پرانتستا میں مختلف سیل اقسام میں mGluRs اظہار کی شدت کا ڈیٹا بیس قائم کرنے کے لیے، Zhang et al۔ (2014) [32] نے RNA-Seq کا پیوریفائیڈ نیوران، ایسٹروسائٹس، مائیکروگلیہ، اور ماؤس کورٹیکس سے oligodendrocytes کی مختلف پختگی کی حالتوں کا استعمال کرتے ہوئے ایک ہائی ریزولوشن ٹرانسکرپٹوم کا انعقاد کیا ہے۔ اس مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ mGluR1 کا زیادہ تر اظہار نیوران میں ہوتا ہے، جبکہ mGluR5 پرانتستا میں نیوران کے مقابلے ایسٹروسائٹس میں زیادہ شدید اظہار ہوتا ہے۔

گروپ I mGluRs دماغ میں سگنلنگ

گروپ I mGluRs کی بنیادی سگنلنگ

گروپ I mGluR کے دونوں ممبران قدرتی لیگنڈ بائنڈنگ کے لیے ایک ایکسٹرا سیلولر ڈومین اور مصنوعی الوسٹرک ماڈیولیٹر بائنڈنگ کے لیے سات ٹرانس میمبرین ڈومین (7TM) پر مشتمل ہیں۔ mGluR1 ligand بائنڈنگ سائٹ میں ایک کرسٹل ڈھانچہ ہے جو دو گلوبلر ڈومینز کو قبضے کے علاقے سے الگ کرتا ہے اور ligand کی غیر موجودگی میں بالترتیب کھولنے یا بند کرکے ریسیپٹرز کے آرام یا فعال شکل کا اظہار کرتا ہے [33]۔ الگ تھلگ 7TM ڈومین کے انسانی mGluR1 اور mGluR50 s کرسٹل ڈھانچے کا اچھی طرح سے مطالعہ کیا گیا ہے [34,35]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ان ساختی مطالعات سے پتا چلا ہے کہ mGluR1 کلاس A GPCRs کی طرح 2nd ایکسٹرا سیلولر لوپ پوزیشن پر بڑی ہیئرپین کی تصدیق کرتا ہے۔ ایک اور دلچسپ مشاہدہ یہ تھا کہ mGluR1 کا transmembrane خطہ TM1–TM1 تعاملات کے ذریعے ایک ڈائمر بنا سکتا ہے اور یہ تعامل کولیسٹرول کے مالیکیولز [34] کے ذریعے مستحکم ہوتے ہیں۔

گروپ، I mGluR ایکٹیویشن کے بارے میں بتایا گیا ہے کہ mGluR1 (D854) اور mGluR5 (T840) [25] کے G-پروٹین کپلنگ ڈومین میں ایک امینو ایسڈ کی باقیات کی وجہ سے مختلف تعدد کے متعدد دوغلی ردعمل کو جنم دیتا ہے۔ مزید برآں، پلازما جھلی کا لپڈ مواد گروپ I mGluRs کی سرگرمی پر اثر انداز ہوسکتا ہے۔ اس گروپ کے دونوں ممبران کو لپڈ سے بڑھے ہوئے ماحول کے ساتھ جھلیوں میں موجود دیکھا گیا ہے [36,37]۔ تاہم، ان ریسیپٹرز میں سے کوئی بھی لپڈ سے بھرپور رافٹس سے وابستہ نہیں دیکھا گیا ہے، جو تجویز کرتا ہے کہ یہ ایسوسی ایشن عارضی ہو سکتی ہے۔ ایک تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ لپڈ رافٹ اور mGluR1 کے درمیان یہ وابستگی جھلی کے کولیسٹرول کے مواد پر منحصر ہے اور ایگونسٹ بائنڈنگ [38] کے ذریعے اسے بہتر بنایا جا سکتا ہے۔ TM5 اور رسیپٹر کے تیسرے انٹرا سیلولر لوپ میں کولیسٹرول بائنڈنگ موٹف ہوتا ہے جو جھلی میں کولیسٹرول کی سطح کو بڑھاتا ہے، رسیپٹر کی ایگونسٹ ثالثی ایکٹیویشن کو بڑھاتا ہے۔ تاہم، کولیسٹرول کی سطح میں کمی mGluR1-انحصار ایکسٹرا سیلولر سگنلنگ ریگولیٹڈ کناز (ERK) سگنلنگ ایکٹیویشن [25,38] کو روکتی ہے۔ یہ اعداد و شمار لپڈ رافٹس اور جھلی کولیسٹرول کے ذریعہ گروپ I mGluR سگنلنگ ایکٹیویشن کی ایسوسی ایشن اور مثبت ضابطے کی نشاندہی کرتے ہیں۔

Herba Cistanche

گروپ I mGluRs مثبت طور پر G-protein G q/11 کے ساتھ جوڑے جاتے ہیں، جو بہاو پر فاسفولیپیس C 1 (PLC 1) کو متحرک کرتا ہے اور diacylglycerol (DAG) اور inositol-1,4,5-triphosphate کو متحرک کرتا ہے۔ (IP3)۔ IP3 ریسیپٹرز (IP3R) پھر انٹرا سیلولر Ca2 پلس ریلیز [8] کو متحرک کرتے ہیں، جب کہ پلازما جھلی پر ڈی اے جی، ایکسٹرا سیلولر Ca2 پلس کے ساتھ مل کر، پروٹین کناز C (PKC) کو متحرک کرتا ہے اور فاسفولیپیس D (PLD)، فاسفولیپیس A2 (PLA2) کو متحرک کرتا ہے۔ ، اور mitogen-activated protein kinase (MAPKs) کے راستے [39]۔ mGluR5 کے ذریعے PKC کو چالو کرنا NMDAR [40] کو بھی متحرک کر سکتا ہے۔ تاہم، N-methyl-D-aspartate ریسیپٹر (NMDAR) - کیلسینورین پر منحصر ایکٹیویشن، ایک Ca2 پلس چینل پر منحصر فاسفیٹیس، mGluR5 [41] کے PKC کی ثالثی کی غیر حساسیت کو الٹ دیتا ہے۔ مزید برآں، mGluR1 Ca2 plus -، calmodulin-، اور Src پر منحصر proline-rich tyrosine kinase (Pyk2) ایکٹیویشن [42] کے ذریعے کارٹیکل نیوران میں NMDAR جھرن کو اپ گریڈ کر سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، mGluR1/5- ثالثی ہومر پروٹین کے تعاملات بھی اہم ہیں۔ ہومر IP3 فاسفوریل کر سکتا ہے اور ریانوڈین ریسیپٹرز اور شینک پروٹین کو چالو کر سکتا ہے، جو NMDAR پروٹین کمپلیکس کا حصہ ہیں [43,44]۔ ہومر پروٹین اور mGluR1/5 کا جوڑا فاسفینوسائٹائڈ 3-کناز (PI3K)، فاسفینوسائٹائڈ پر منحصر کناز (PDK1)، اور PI3K بڑھانے والا (PIKE) کے ذریعے اکٹ کو بھی متحرک کرتا ہے، جو نیورو پروٹیکشن (شکل 1) کی طرف جاتا ہے۔ 46]۔ اگرچہ گروپ I mGluRs G q/11 سے منسلک ہیں، ان ریسیپٹرز کے زیادہ اظہار نے G s اور G i/o کو بھی جوڑا دکھایا۔ اسی طرح، mGluR1a کو G i/o کے جوڑے کو دکھایا گیا ہے، جس کی وجہ سے چینی ہیمسٹر انڈاشی (CHO) خلیات میں CAMP محرک پیدا ہوتا ہے [47]۔ اس مثال سے پتہ چلتا ہے کہ گروپ I mGluRs مختلف قسم کے G-پروٹینز کو جوڑ سکتے ہیں، اور ان کو سمجھنے سے مقامی شکل میں اینڈوجینس ریسیپٹر میکانزم کا پتہ چل سکتا ہے، جو vivo میں بھی ان ریسیپٹر میکانزم کو سمجھنے کا باعث بن سکتا ہے۔

مزید، ایک گروپ I mGluRs بھی IP3- محرک Ca2 پلس ریلیز، ہومر پروٹینز، اور Pyk2 [48,49] کے ذریعے ERK سگنلنگ کیسکیڈ کو ماڈیول کرتا ہے۔ ERK کی ایکٹیویشن سیل کی نشوونما، تفریق، اور بقا کی ماڈیولیشن کے ساتھ ساتھ دماغ سے ماخوذ نیوروٹروفک فیکٹر (BDNF) [50] جیسے نیوروٹروفک عوامل کے اضافے کے لیے اہم ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ گروپ I mGluR-ثالثی نیورو پروٹیکشن ایکٹیویشن پر انحصار کر سکتا ہے۔ ERK سگنلنگ کا۔ تاہم، جیسا کہ اوپر بحث کی گئی ہے، mGluR5 کا اظہار نیوران کے مقابلے گلیل سیلز میں ہوتا ہے، خاص طور پر ایسٹروسائٹس (شکل 2) میں، جہاں وہ IP3 کے ساتھ کمپلیکس بناتے ہیں اور گلوٹامیٹ کی رہائی کو آسان بنانے کے لیے انٹرا سیلولر Ca2 پلس میں اضافہ کرتے ہیں اور astrocytes کے apoptosis میں حصہ ڈالتے ہیں۔ 51-54]۔ مطالعات سے یہ بھی پتہ چلا ہے کہ کارٹیکل اور ہپپوکیمپل ایسٹروائٹس میں mGluR5 ایکٹیویشن MAPK کے راستوں اور PLD سگنلنگ کو متحرک کر سکتا ہے [55,56]۔ ایک ایگونسٹ کے ذریعہ mGluR5 کی سلیکٹیو ایکٹیویشن مائکروگلیئل ایکٹیویشن اور اس سے منسلک نیوروئنفلامیشن اور نیوروٹوکسائٹی کو G q-signal transduction pathway [57] کے ذریعے روکتی ہے۔

گروپ I mGluR حساسیت اور اسمگلنگ

بہت سے GPCRs دوسرے میسنجر پاتھ وے کو چالو کرنے کے ذریعے غیر حساسیت سے گزرتے ہیں تاکہ رسیپٹرز کو طویل عرصے تک زیادہ محرک سے بچایا جا سکے۔ غیر حساسیت کا نتیجہ متعلقہ G-پروٹین سے ایک مخصوص GPCR کو جوڑنے سے ہوتا ہے۔ کئی GPCR desensitization میکانزم کا اندازہ لگایا گیا ہے، اور مشاہدات بتاتے ہیں کہ یہ عمل کئی حقائق پر منحصر ہے، بشمول رسیپٹر کی قسم، ligand کی قسم، اور نظام کی قسم [59-61]۔ کچھ جی پی پی سی آر غیر حساسیت میں فاسفوریلیشن ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔ فاسفوریلیشن ریسیپٹر کو اڈاپٹر پروٹینز سے منسلک کرنے کی طرف لے جاتا ہے، جیسے -arrestin، جو G-protein کے جوڑے میں مداخلت کرتا ہے اور دوسری میسنجر پاتھ وے جنریشن کی طرف لے جاتا ہے [59]۔ دوسروں کے لیے، endocytosis desensitization [61] میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔

گروپ I mGluRs کے متعدد کناز پر منحصر غیر حساسیتوں کا اب تک تجربہ کیا گیا ہے، اور یہ دیکھا گیا ہے کہ PKC گروپ I mGluRs کے ایگونسٹ ثالثی غیر حساسیت میں اہم ہے۔ مثال کے طور پر، PKC کے ذریعے mGluR1a کی فاسفوریلیشن ریسیپٹر کی غیر حساسیت کا باعث بنتی ہے [62]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ PKC کی ایکٹیویشن کو G q کے ساتھ مل کر mGluR1 پاتھ وے کو متاثر کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے، لیکن یہ رسیپٹر کے CAMP پاتھ وے کے جوڑے کو متاثر نہیں کرتا ہے۔ یہ اعداد و شمار PKC ایکٹیویشن [10] کے ذریعے mGluR1 کے منتخب غیر حساسیت کی نشاندہی کرتے ہیں۔ mGluR5 کی غیر حساسیت کا mGluR1 کے بجائے اچھی طرح سے مطالعہ کیا گیا ہے۔ mGluR5 میں کئی سیرین/تھریونائن اوشیشوں کی موجودگی ممکنہ طور پر PKC کی ثالثی سے حساسیت کے عمل میں شامل ہے۔ mGluR5 کی ایک calmodulin-binding site ہے، اور بنیادی حالت میں، calmodulin mGluR5 کے ساتھ رسیپٹر کے S881 اور S890 امینو ایسڈ کی باقیات والی جگہوں پر بات چیت کرتی ہے، اور PKC کو ان دو بائنڈنگ سائٹس کو فاسفوریلیٹ کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے [63]۔ فاسفوریلیشن کے ذریعے mGluR5 کے پابند کالموڈولن کی PKC ثالثی کی روک تھام کے برعکس، کیلموڈولن ریسیپٹر کے PKC پر منحصر فاسفوریلیشن کو روک سکتا ہے [64]۔ یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ پی کے سی پر منحصر فاسفوریلیشن اور کیلموڈولن بائنڈنگ ایک دوسرے کو متوازن کرتے ہیں۔ پی کے اے، ایک اور دوسرا میسنجر پر منحصر پروٹین کناز، گروپ I mGluR غیر حساسیت کے عمل پر الٹا اثر دکھاتا ہے۔ پی کے اے ایکٹیویشن کے نتیجے میں رسیپٹر کے سی ٹرمینل سے اڈاپٹر پروٹین کی علیحدگی ہوتی ہے اور ریسیپٹر اینڈوسیٹوسس کی روک تھام اور ایم جی ایل آر 1 [62] کے ایگونسٹ پر منحصر غیر حساسیت کی طرف جاتا ہے۔ بہت سے GPCR desensitizations کے لیے، G-پروٹین کپلڈ ریسیپٹر کنیز (GRKs) ایک اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ ریسیپٹر کی مخصوص باقیات کی GRK ثالثی فاسفوریلیشن کے نتیجے میں -arrestin کی پابندی ہوتی ہے جو متعلقہ G-پروٹینز [59-61] سے ریسیپٹر کو جوڑ دیتا ہے۔ متعدد مطالعات کے ذریعہ یہ تجویز کیا گیا ہے کہ GRKs گروپ I mGluR کے دونوں ممبروں کے غیر حساسیت کو منظم کرسکتے ہیں جب HEK293 خلیوں اور بنیادی نیوران [65-67] میں متضاد طور پر اظہار کیا جاتا ہے۔ GRK2 mGluR1 اور mGluR5 کے غیر حساسیت کے عمل میں شامل رہا ہے ، جو لگتا ہے کہ فاسفوریلیشن آزاد ہے [66,68]۔ اس کے برعکس، GRK4 نے cerebellar Purkinje neurons میں mGluR1 کی منتخب غیر حساسیت کو دکھایا ہے لیکن mGluR5 نہیں [67]؛ اسی طرح، GRK5 mGluR1-ثالثی پورکنجے ٹرن اوور کو متاثر کرتا ہے [69]۔ چونکہ GRKs عام طور پر اپنی ذیلی خصوصیات تک محدود نہیں ہوتے ہیں، اس لیے گروپ I mGluRs میں GRK کی ثالثی میں بقایا ترمیم تلاش کرنا مشکل ہے۔

Cistanche سپلیمنٹس

حوالہ جات

1. فیراگوٹی، ایف۔ کریپالڈی، ایل۔ نکولیٹی، ایف میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ 1 رسیپٹر: موجودہ تصورات اور تناظر۔ فارماکول۔ Rev. 2008, 60, 536-581.

2. جکریا، ایم. پارک، S.-Y.؛ حق، ME؛ کارتھیوشن، جی. Kim, I.-S.; گنیسن، پی. چوئی، ڈی کے Neurotoxic Agent-Induced Injury in Neurodegenerative Disease Model: Glutamate ریسیپٹرز کی شمولیت پر توجہ دیں۔ سامنے والا۔ مول نیوروسکی 2018، 11، 307۔

3. Dingledine, R.; بورجز، K.؛ بووی، ڈی. Traynelis، SF گلوٹامیٹ ریسیپٹر آئن چینلز۔ فارماکول۔ Rev. 1999, 51, 7-61.

4. پن، جے پی؛ گالویز، ٹی. پریزیو، ایل. ارتقاء، ساخت، اور خاندان 3/C G-پروٹین-کپلڈ ریسیپٹرز کا ایکٹیویشن میکانزم۔ فارماکول۔ وہاں 2003، 98، 325–354۔

5. ولارڈ، ایس ایس؛ Koochekpour, S. Glutamate, Glutamate Receptors, and Downstream Signaling Pathways. انٹر J. Biol سائنس 2013، 9، 948–959۔

6. Gerber, U.; جی، سی۔ بینکیٹ، پی میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز: انٹرا سیلولر سگنلنگ پاتھ ویز۔ کرر رائے۔ فارماکول۔ 2007، 7، 56–61۔

7. پن، جے پی؛ Duvoisin, R. میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز: ساخت اور افعال۔ نیوروفرماکولوجی 1995، 34، 1-26۔

8. ربیرو، ایف۔ ویرا، ایل بی؛ Pires, RG; اولمو، آر پی؛ فرگوسن، ایس ایس میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز اور نیوروڈیجنریٹیو امراض۔ فارماکول۔ Res. 2017، 115، 179–191۔

9. عبدالغنی، ایم اے؛ والیانٹے، ٹی اے؛ کارلن، پی ایل؛ پینی فادر، پی ایس میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز چوہا ڈینٹیٹ گرینول نیوران میں آئی اے ایچ پی کی آئی پی 3 پروڈکشن ثالثی روک تھام کے ساتھ مل کر۔ J. Neurophysiol. 1996، 76، 2691–2700۔

10. دھامی، جی کے؛ فرگوسن، ایس ایس ریگولیشن آف میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر سگنلنگ، غیر حساسیت اور اینڈوسیٹوسس۔ فارماکول۔ وہاں 2006، 111، 260-271۔

11. Schoepp، DD مرکزی اعصابی نظام میں presynaptic metabotropic glutamate ریسیپٹرز کے افعال کی نقاب کشائی۔ جے فارماکول۔ ختم وہاں 2001، 299، 12-20۔

12. کانگ، وائی۔ Henchcliffe, C.; ورما، اے. ولبھجوسولا، ایس. وہ، بی؛ کوٹھاری، پی جے؛ پرائر، K.؛ Mozley, PD 18F-FPEB PET/CT پارکنسنز کی بیماری میں mGluR5 اپ گریجولیشن دکھاتا ہے۔ J. Neuroimaging 2018, 29, 97-103.

13. برگ، ڈی. گوڈاؤ، جے؛ Trenkwalder, C.; Eggert, K.; Csoti, I.; سٹورچ، اے. ہیوبر، ایچ. موریلی کینیلو، ایم۔ Stamelou، M.؛ Ries, V.; ET رحمہ اللہ تعالی. AFQ056 levodopa-induced dyskinesias کا علاج: 2 بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز کے نتائج۔ پیر خرابی 2011، 26، 1243–1250۔

14. Armentero, M.-T.; فانسیلو، آر. نیپی، جی؛ برامنتی، پی. Blandini, F. NMDA یا mGluR5 گلوٹامیٹ ریسیپٹرز کی طویل ناکہ بندی پارکنسنز کی بیماری کے چوہا ماڈل میں بیسل گینگلیا سرکٹری میں منتخب میٹابولک تبدیلیاں لاتے ہوئے نگروسٹریٹل انحطاط کو کم کرتی ہے۔ نیوروبیول۔ ڈس 2006، 22، 1-9۔

15. قیمت، ڈی ایل؛ Rockenstein, E.; Ubhi, K.; پھنگ، وی. میک لین لیوس، این۔ Askay, D.; کرٹئیر، اے. اسپینسر، بی؛ پیٹرک، سی. Desplats، P.؛ ET رحمہ اللہ تعالی. ایم جی ایل آر 5 ایکسپریشن میں تبدیلیاں اور لیوی باڈی ڈیزیز میں سگنلنگ اور الفا-سینوکلینوپیتھی کے ٹرانسجینک ماڈلز۔ PLOS ONE 2010, 5, e14020۔

16. ژانگ، Y.-N.؛ فین، J.-K.؛ گو، ایل۔ یانگ، H.-M.؛ Zhan, S.-Q.; Zhang، H. Metabotropic glutamate receptor 5 روکتا ہے -synuclein-induced microglia inflammation تاکہ پارکنسنز کی بیماری میں neurotoxicity سے بچایا جا سکے۔ J. Neuroinflammation 2021, 18, 23.

17. وانگ، ڈبلیو ڈبلیو؛ ژانگ، X.-R.؛ ژانگ، Z.-R.؛ وانگ، ایکس ایس؛ چن، جے؛ چن، S.-Y.؛ Xie، C.-L. L-Dopa-Induced Dyskinesia کے ساتھ پارکنسن کے مریضوں پر mGluR5 مخالفوں کے اثرات: بے ترتیب کنٹرول ٹرائلز کا ایک منظم جائزہ اور میٹا تجزیہ۔ سامنے والا۔ عمر رسیدہ نیوروسکی۔ 2018، 10، 262۔

18. کربی، ایم. وان ڈیر پیرین، اے۔ ویراسیکیرا، اے۔ Himmelreich, U.; Baekelandt, V.; وان لایر، K.؛ کاسٹیلز، C. تبدیل شدہ mGluR5 بائنڈنگ پوٹینشل اور گلوٹامین کی حراستی 6- شدید پارکنسنز کی بیماری کے OHDA چوہے کے ماڈل اور لیووڈوپا سے متاثر ڈسکینیشیا میں۔ نیوروبیول۔ عمر 2018، 61، 82-92۔

19. مارٹن، ایل جے؛ بلیک اسٹون، سی ڈی؛ Huganir, RL; قیمت، چوہے کے دماغ میں میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر کا ڈی ایل سیلولر لوکلائزیشن۔ نیوران 1992، 9، 259–270۔

20. Abe, T.; Sugihara, H.; نوا، ایچ. شیگیموٹو، آر۔ میزونو، این. ناکانیشی، ایس. ایک ناول میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر mGluR5 کی مالیکیولر خصوصیت inositol phosphate/Ca2 ​​پلس سگنل کی نقل و حمل کے ساتھ۔ J. Biol کیم 1992، 267، 13361–13368۔

21. ہیوبرٹ، جی ڈبلیو؛ Paquet، M. سمتھ، Y. چوہا اور بندر سبسٹینٹیا نگرا میں mGluR1a اور mGluR5 کی تفریق ذیلی سیلولر لوکلائزیشن۔ J. Neurosci. 2001، 21، 1838-1847۔

22. Shigemoto, R.; نومورا، ایس. اوہیشی، ایچ. Sugihara, H.; ناکانیشی، ایس. میزونو، N. چوہے کے دماغ میں میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر، mGluR5 کا امیونو ہسٹو کیمیکل لوکلائزیشن۔ نیوروسکی لیٹ 1993، 163، 53–57۔

23. رومانو، سی. سیسما، ایم اے؛ میک ڈونلڈ، سی ٹی؛ O'Malley, K.; وین ڈین پول، اے این؛ اولنی، JW چوہے کے دماغ میں میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر mGluR5 امیونو ایکٹیویٹی کی تقسیم۔ جے کمپ نیورول. 1995، 355، 455–469۔

24. بھٹاچاریہ، S. گروپ I میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز (mGluRs) کی اندرونی کہانی۔ انٹر جے بائیو کیم۔ سیل بائیول۔ 2016، 77، 205–212۔

25. کیٹینیا، ایم وی؛ Landwehrmeyer, GB; ٹیسٹا، سی. سٹینڈارٹ، ڈی. پینی، جے؛ جوان، A. میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز ترقی کے دوران مختلف طریقے سے منظم ہوتے ہیں۔ نیورو سائنس 1994، 61، 481–495۔

26. لوپیز بینڈیٹو، جی۔ شیگیموٹو، آر۔ Fairén, A.; Luján, R. چوہے کی کارٹیکل نشوونما کے دوران گروپ I میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز کی تفریق تقسیم۔ دماغی کورٹیکس 2002، 12، 625–638۔

27. رومانو، سی. وین ڈین پول، اے این؛ O'Malley، KL چوہے کے دماغ میں میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر mGluR5 کے ابتدائی ترقیاتی اظہار کو بڑھایا: پروٹین، mRNA اسپلائس کی مختلف حالتیں، اور علاقائی تقسیم۔ جے کمپ نیورول. 1996، 367، 403–412۔

28. Martínez-Galán, JR; لوپیز بینڈیٹو، جی؛ Luján, R.; شیگیموٹو، آر۔ Fairén, A.; Valdeolmillos، M. Cajal-Retzius خلیات ابتدائی پیدائش کے بعد ماؤس کورٹیکس میں منتخب طور پر فعال میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز کا اظہار کرتے ہیں۔ یور J. Neurosci. 2001، 13، 1147–1154۔

29. لوجان، آر. نصیر، ز. رابرٹس، جے ڈی بی؛ شیگیموٹو، آر۔ سوموگی، پی. میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز mGluR1 اور mGluR5 کا چوہے کے ہپپوکیمپس میں ڈینڈرائٹس اور ڈینڈریٹک اسپائنز کا پیرسی نیپٹک مقام۔ یور J. Neurosci. 1996، 8، 1488–1500۔

30. بھاوے، جی۔ کریم، ایف۔ کارلٹن، ایس ایم؛ Iv، RWG پیریفرل گروپ I میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز چوہوں میں نوکیسیپشن کو ماڈیول کرتے ہیں۔ نیٹ نیوروسکی 2001، 4، 417–423۔

31. ژانگ، وائی. چن، کے؛ سلوان، SA؛ بینیٹ، ایم ایل؛ Scholze, AR; O'Keeffe، S.؛ پھٹنانی، HP؛ Guarnieri، P.؛ کینیڈا، سی۔ روڈریش، این. ET رحمہ اللہ تعالی. دماغی پرانتستا کے گلیا، نیوران، اور عروقی خلیوں کا ایک آر این اے سیکوینسنگ ٹرانسکرپٹوم اور الگ کرنے والا ڈیٹا بیس۔ J. Neurosci. 2014، 34، 11929–11947۔

32. Tsuchiya، D.؛ کونیشیما، این. کامیہ، این. Jingami, H.; موریکاوا، K. ایک مخالف اور گلوٹامیٹ اور Gd 3 پلس دونوں کے ساتھ پیچیدہ میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر کے ligand-binding cores کے ساختی خیالات۔ پروک ناٹل اکاد۔ سائنس USA 2002, 99, 2660-2665.

33. وو، ایچ. وانگ، سی. گریگوری، کے جے؛ ہان، جی ڈبلیو؛ چو، HP؛ زیا، وائی۔ Niswender, CM; کیٹریچ، وی. میلر، جے؛ چیریزوف، وی. ET رحمہ اللہ تعالی. کلاس C GPCR میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر 1 کا ڈھانچہ ایک الوسٹرک ماڈیولیٹر سے منسلک ہے۔ سائنس 2014، 344، 58–64۔

34. Doré, AS; اوکراسا، K. پٹیل، جے سی؛ Serranovega, MJ; بینیٹ، کے اے؛ کک، RM؛ ایری، جے سی؛ جزائری، اے. خان، ایس. تہان، بی۔ ET رحمہ اللہ تعالی. کلاس C GPCR میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر 5 ٹرانس میبرن ڈومین کا ڈھانچہ۔ نیٹ سیل بائیول۔ 2014، 511، 557–562۔

35. Burgueño, J.; افزودہ، C.؛ کینیلا، ای آئی؛ مالول، جے؛ Lluís، C.؛ فرانکو، آر. Ciruela, F. Metabotropic glutamate type 1 رسیپٹر کم کثافت کیولین سے بھرپور پلازما جھلی کے حصوں میں مقامی بناتا ہے۔ J. نیورو کیم۔ 2003، 86، 785–791۔

36. فرانسسکونی، اے. کماری، آر. زوکن، RS ریگولیشن آف گروپ I میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر اسمگلنگ اور کیوولر/لیپڈ رافٹ پاتھ وے کے ذریعے سگنلنگ۔ J. Neurosci. 2009، 29، 3590–3602۔

37. کماری، آر. Castillo, C.; فرانسسکونی، A. گروپ I میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز کے ذریعہ اگونسٹ پر منحصر سگنلنگ کو لپڈ ڈومینز کے ساتھ ایسوسی ایشن کے ذریعہ منظم کیا جاتا ہے۔ J. Biol کیم 2013، 288، 32004–32019۔

38. Hermans, E.; Challiss, J. گروپ I میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز کی ساختی، سگنلنگ اور ریگولیٹری خصوصیات: پروٹوٹائپک فیملی C G-پروٹین-کپلڈ ریسیپٹرز۔ بائیو کیم۔ جے 2001، 359، 465–484۔

39. Lu, W.-Y.; Xiong, Z.-G.; لی، ایس؛ Orser, BA; Dudek, E.; براؤننگ، ایم ڈی؛ میکڈونلڈ، JF G-پروٹین-کپلڈ ریسیپٹرز NMDA ریسیپٹرز کو ریگولیٹ کرنے کے لیے پروٹین کناز C اور Src کے ذریعے کام کرتے ہیں۔ نیٹ نیوروسکی 1999، 2، 331–338۔

40. الگرسامی، ایس. مارینو، ایم جے؛ Rouse, ST; Gereau, R.; Heinemann, SF; کون، NMDA ریسیپٹرز کی PJ ایکٹیویشن مقامی اور ریکومبیننٹ سسٹمز میں mGluR5 کی غیر حساسیت کو ریورس کرتی ہے۔ نیٹ نیوروسکی 1999، 2، 234–240۔

41۔ ہائیڈنگر، وی۔ منذرا، پی. وانگ، ایکس کیو؛ Strasser, U.; یو، ایس پی؛ چوئی، ڈی ڈبلیو؛ بہرنس، ایم ایم میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر 1- این ایم ڈی اے ریسیپٹر کرنٹ کو بڑھاوا دیتا ہے: کارٹیکل نیوران میں Pyk2/Src-فیملی کناز پاتھ وے کے ذریعے ثالثی۔ J. Neurosci. 2002، 22، 5452–5461۔

42. ٹو، جے سی؛ Xiao, B.; یوآن، جے پی؛ لاناہن، اے اے؛ لیوفرٹ، K.؛ لی، ایم؛ لنڈن، ڈی جے؛ ورلی، پی ایف ہومر نے ایک ناول پرولین-رچ موٹیف اور لنکس گروپ 1 میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز کو IP3 ریسیپٹرز کے ساتھ باندھا۔ نیوران 1998، 21، 717–726۔

43. ٹو، جے سی؛ Xiao, B.; Naisbitt, S.; یوآن، جے پی؛ پیٹرالیا، RS؛ بریک مین، پی۔ Doan, A.; Akalu, VK; لاناہن، اے اے؛ شینگ، ایم. ET رحمہ اللہ تعالی. پوسٹ سینیپٹک کثافت پروٹین کے شینک فیملی کے ذریعہ mGluR/Homer اور PSD-95 کمپلیکس کا جوڑا۔ نیوران 1999، 23، 583–592۔

44. رونگ، آر. Ahn, J.-Y.; ہوانگ، ایچ. ناگاتا، ای. Kalman, D.; کپ، جے اے؛ ٹو، جے؛ ورلی، پی ایف؛ سنائیڈر، ایس ایچ؛ ہاں، K. PI3 کناز بڑھانے والا— ہومر کمپلیکس جوڑے mGluR1 سے PI3 کناز، نیورونل اپوپٹوس کو روکتا ہے۔ نیٹ نیوروسکی 2003، 6، 1153–1161۔

45. ہو، ایل. Klann, E. فاسفینوسائٹائڈ کی ایکٹیویشن 3- میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر پر منحصر طویل مدتی ڈپریشن کے لیے ریپامائسن سگنلنگ پاتھ وے کا کناز-اکت-ممالیہ ہدف ضروری ہے۔ J. Neurosci. 2004، 24، 6352–6361۔

46. ​​آراموری، I.؛ ناکانیشی، S. منتقلی CHO خلیوں میں میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر، mGluRl کی سگنل کی نقل و حمل اور فارماسولوجیکل خصوصیات۔ نیوران 1992، 8، 757–765۔

47. ماو، ایل. یانگ، ایل. تانگ، Q. صمدانی، ایس. ژانگ، جی؛ وانگ، جے کیو دی سکیفولڈ پروٹین ہومر 1b/c میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر 5 کو نیوران میں ایکسٹرا سیلولر سگنل ریگولیٹڈ پروٹین کناز کاسکیڈ سے جوڑتا ہے۔ J. Neurosci. 2005، 25، 2741–2752۔

48. نیکوڈیمو، اے اے؛ پامپیلو، ایم؛ فریرا، ایل ٹی؛ ڈیل، ایل بی؛ کریگن، ٹی. ربیرو، ایف ایم؛ فرگوسن، SS Pyk2 میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر G پروٹین سگنلنگ کو غیر جوڑتا ہے لیکن ERK1/2 ایکٹیویشن کی سہولت فراہم کرتا ہے۔ مول دماغ 2010، 3، 4۔

49. Balazs, R. Glutamate کا ٹرافک اثر۔ کرر اوپر۔ میڈ. کیم 2006، 6، 961–968۔

50. بیبر، K.؛ لوری، DJ؛ Berthele, A.; سومر، بی؛ ٹولے، ٹی آر؛ Gebicke-Härter، P.-J.؛ وان کالکر، ڈی۔ Boddeke، Astrocytes اور Microglia میں گروپ I میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز کا HWGM اظہار اور سگنلنگ۔ J. نیورو کیم۔ 1999، 72، 1671–1680۔

51. ملر، ایس. رومانو، سی. کوٹ مین، کارٹیکل ایسٹروائٹس میں فاسفینوسائٹائڈ-کپلڈ میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر کا CW گروتھ فیکٹر اپ گریجولیشن۔ J. Neurosci. 1995، 15، 6103–6109۔

52. پستی، ایل. وولٹررا، اے. پوزان، ٹی. کارمیگنوٹو، پی. ایسٹروائٹس میں انٹرا سیلولر کیلشیم دوغلی: نیوران اور ایسٹروسائٹس کے درمیان رابطے کی ایک انتہائی پلاسٹک، دو طرفہ شکل۔ J. Neurosci. 1997، 17، 7817–7830۔

53. Niswender, CM; کون، پی جے میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز: فزیالوجی، فارماکولوجی، اور بیماری۔ انو Rev. Pharmacol. ٹاکسیکول۔ 2010، 50، 295–322۔

54. سرویتجا، جے ایم؛ مسگراؤ، آر. ساری، ای. Picatoste, F. گروپ I Metabotropic Glutamate Receptors Mediate Phospholipase D Stimulation in Rat Cultured Astrocytes. J. نیورو کیم۔ 1999، 72، 1441–1447۔

55. پیوی، آر ڈی؛ کون، پی جے فاسفوریلیشن آف مائٹوجن ایکٹیویٹڈ پروٹین کناز ان کلچرڈ ریٹ کورٹیکل گلیا بذریعہ میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز کے محرک۔ J. نیورو کیم۔ 1998، 71، 603-612۔

56. Byrnes, KR; Stoica، B.؛ لون، ڈی. Riccio, A.; ڈیوس، ایم. فیڈن، AI میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر 5 ایکٹیویشن مائکروگلیئل سے وابستہ سوزش اور نیوروٹوکسائٹی کو روکتا ہے۔ گلیا 2009، 57، 550–560۔

57. Iacovelli, L.; برونو، وی. سالواتور، ایل. میلچیوری، ڈی۔ گریڈینی، آر. Caricasole, A.; بارلیٹا، ای. ڈی بلاسی، اے. نکولیٹی، ایف۔ مقامی گروپ-III میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز کو مائٹوجن ایکٹیویٹڈ پروٹین کناز/فاسفیٹائیڈلینوسیٹول-3-کناز کے راستوں سے جوڑا جاتا ہے۔ J. نیورو کیم۔ 2002، 82، 216-223۔

58. Krupnick, JG; بینووک، جے ایل جی پروٹین میں رسیپٹر کناسز اور گرفتاری کا کردار - کپلڈ ریسیپٹر ریگولیشن۔ انو Rev. Pharmacol. ٹاکسیکول۔ 1998، 38، 289–319۔

59. کیلی، ای. بیلی، سی. ہینڈرسن، جی. جی پی سی آر غیر حساسیت کے ایگونسٹ سلیکٹیو میکانزم۔ Br جے فارماکول۔ 2008، 153، S379–S388۔

60. فرگوسن، ایس ایس ایوولنگ کنسیپٹس ان جی پروٹین کپلڈ ریسیپٹر اینڈو سائیٹوسس: دی رول ان ریسیپٹر ڈی سینسیٹائزیشن اور سگنلنگ۔ فارماکول۔ Rev. 2001, 53, 1-24.

61. فرانسسکونی، اے. ڈووائسن، RM میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر سگنلنگ پر پروٹین کناز سی اور پروٹین کناز اے کے مخالف اثرات: ریسیپٹر-جی پروٹین کپلنگ ڈومین کے فاسفوریلیشن کے ذریعہ انوسیٹول ٹرائیسفیٹ/سی اے 2 پلس پاتھ وے کی منتخب غیر حساسیت۔ پروک ناٹل اکاد۔ سائنس USA 2000, 97, 6185-6190.

62. Gereau, RW; Heinemann، SF Metabotropic Glutamate ریسیپٹر کی تیز رفتار غیر حساسیت میں پروٹین Kinase C فاسفوریلیشن کا کردار۔ نیوران 1998، 20، 143–151۔

63. مناکامی، آر. جنائی، این۔ Sugiyama، H. Phosphorylation اور Calmodulin Binding of Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 5 (mGluR5) وٹرو میں مخالف ہیں۔ J. Biol کیم 1997، 272، 20291–20298۔

64. ڈیل، ایل بی؛ بھٹاچاریہ، ایم. Anborgh, PH; مرڈوک، بی؛ بھاٹیہ، ایم. ناکانیشی، ایس. فرگوسن، ایس ایس جی پروٹین کے ساتھ مل کر ریسیپٹر کناز کی ثالثی میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر 1A کی غیر حساسیت سیل کی موت سے بچاتا ہے۔ J. Biol کیم 2000، 275، 38213–38220۔

65. ڈیل، ایل بی؛ بابواہ، اے وی؛ بھٹاچاریہ، ایم. کیلون، ڈی جے؛ فرگوسن، ایس ایس میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر ثالثی انوسیٹول 1,4،5-ٹرائی فاسفیٹ، کیلشیم، اور پروٹین کناز سی دوسلن کا ایس ایس اسپیشل-ٹیمپورل پیٹرننگ: پروٹین کناز سی پر منحصر ریسیپٹر فاسفوریلیشن کی ضرورت نہیں ہے۔ J. Biol کیم 2001، 276، 35900–35908۔

66. سورینسن، ایس ڈی؛ کون، پی جی پروٹین کپلڈ ریسیپٹر کنیز میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر 5 فنکشن اور اظہار کو منظم کرتے ہیں۔ نیوروفرماکولوجی 2003، 44، 699–706۔

67. ربیرو، ایف۔ فریرا، ایل ٹی؛ Paquet، M. کریگن، ٹی. ڈنگ، Q. Gros, R.; فرگوسن، ایس ایس فاسفوریلیشن سے آزاد ریگولیشن آف میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر 5 غیر حساسیت اور نیوران میں جی پروٹین کے ساتھ مل کر ریسیپٹر کناز 2 کے ذریعے انٹرنلائزیشن۔ J. Biol کیم 2009، 284، 23444–23453۔

68. Sallese, M.; سالواتور، ایل. D'Urbano, E.; سالا، جی؛ سٹورٹو، ایم. لونی، ٹی. ڈی بلاسی، اے. نکولیٹی، ایف۔ Knopfel, T. G-پروٹین-کپلڈ ریسیپٹر کناز GRK4 میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹرز کے ہومولوس غیر حساسیت میں ثالثی کرتا ہے۔ FASEB J. 2000, 14, 2569–2580.

69. یاماساکی، ٹی. فوجیناگا، ایم؛ Kawamura, K.; Furutsuka, K.; نینگاکی، این۔ شمودا، وائی۔ شیومی، ایس. تاکی، ایم؛ ہاشموٹو، ایچ۔ یوئی، جے؛ ET رحمہ اللہ تعالی. Striatal mGluR1 میں متحرک تبدیلیاں لیکن mGluR5 نہیں انسانی Alpha-Synuclein A53T ٹرانسجینک چوہوں میں پارکنسنز کی بیماری کی پیتھولوجیکل پروگریشن کے دوران: ایک ملٹی پی ای ٹی امیجنگ اسٹڈی۔ J. Neurosci. 2016، 36، 375–384۔

شوفی الاعظم 1،†، محمد جکریا 1,2،†، جون سو کم 1، جائیونگ آہن 1، ان-سو کم 3،* اور ڈونگ کگ چوئی 1,3،*

1 ڈیپارٹمنٹ آف اپلائیڈ لائف سائنس، گریجویٹ سکول، BK21 پروگرام، کونکوک یونیورسٹی، چنگجو 27478، کوریا؛ شوفیول_azam@hotmail.com (SA)؛ md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (جے کے)؛ neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 میلبورن ڈیمینشیا ریسرچ سینٹر، فلوری انسٹی ٹیوٹ آف نیورو سائنس اینڈ مینٹل ہیلتھ، میلبورن یونیورسٹی، پارک ویل، VIC 3052، آسٹریلیا

3 ڈیپارٹمنٹ آف بائیوٹیکنالوجی، کالج آف بائیو میڈیکل اینڈ ہیلتھ سائنس، ریسرچ انسٹی ٹیوٹ آف انفلامیٹری ڈیزیز (RID)، کونکوک یونیورسٹی، چنگجو 27478، کوریا

* خط و کتابت: kis5497@hanmail.net (I.-SK)؛ choidk@kku.ac.kr (D.-KC)؛ ٹیلی فون: جمع 82-43-840-3905 (I.-SK)؛ جمع 82-43-840-3610 (D.-KC)؛ فیکس: جمع 82-43-840-3872 (D.-KC)

† ان مصنفین نے اس کام میں برابر کا حصہ ڈالا۔