نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے روگجنن کے بارے میں بصیرت: مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن اور آکسیڈیٹیو تناؤ پر فوکس حصہ 1

خلاصہ: جیسے جیسے آبادی کی عمر بڑھتی ہے، نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کے واقعات میں اضافہ ہوتا ہے۔ گہری تحقیق کی وجہ سے، پیتھوجینیٹک جھرنوں کی وضاحت میں اہم اقدامات کیے گئے ہیں اور مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن اور آکسیڈیٹیو تناؤ کو نمایاں طور پر ملوث کیا گیا ہے۔

جدید طب اور معیار زندگی میں مسلسل بہتری کے ساتھ، انسانوں کی اوسط عمر طویل سے طویل تر ہوتی جا رہی ہے، جس کا مطلب یہ بھی ہے کہ آبادی کی عمر بڑھ رہی ہے۔ اگرچہ عمر رسیدہ افراد کو صحت اور زندگی کے بہت سے مسائل کا سامنا کرنا پڑتا ہے لیکن ضروری نہیں کہ یادداشت کی کمی ان مسائل میں سے ایک ہو۔

درحقیقت، بہت سے بزرگ لوگ ہیں جن کی یادداشت بہترین ہے۔ وہ نہ صرف اپنی روزمرہ کی زندگی کو برقرار رکھ سکتے ہیں بلکہ مسائل کو حل کرنے کے لیے اپنی زندگی کا تجربہ بھی استعمال کر سکتے ہیں۔ یادداشت میں کمی کے حوالے سے بہت سے لوگوں کا خیال ہے کہ یہ عمر کی وجہ سے ہے لیکن درحقیقت یہ محض ایک غلط فہمی ہے۔

مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ sh کا کوئی براہ راست تعلق نہیں ہے جو نقصان اور آبادی کو بڑھاتا ہے۔ جوان ہوں یا بوڑھے، ہمارے دماغ میں خود کو ٹھیک کرنے کی صلاحیت ہوتی ہے، جب تک ہم باقاعدگی سے تربیت کرتے ہیں، ہم اپنی یادداشت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ عمر رسیدہ افراد کی یادداشت میں کمی اس لیے زیادہ ہوتی ہے کہ ان کے دماغ کی پوری طرح ورزش نہیں ہوتی جس کی وجہ سے دماغی تنزلی ہوتی ہے۔

ہم اپنی یادداشت کو مضبوط بنانے کے لیے کچھ اقدامات کر سکتے ہیں، جیسے کہ پڑھنے، لکھنے، پینٹنگ کرنے، سفر کرنے اور سماجی بنانے جیسی مختلف سرگرمیوں کے ذریعے اپنے دماغ کی ورزش کرنا۔ اس کے علاوہ، ہم خوراک اور طرز زندگی کی عادات پر بھی توجہ دے سکتے ہیں، جیسے کہ اچھی نیند کا معیار برقرار رکھنا، متوازن غذا، اور تمباکو نوشی یا شراب نوشی جیسے غیر صحت بخش رویوں سے پرہیز کرنا۔

اس لیے ہمیں آبادی کی بڑھتی عمر کی وجہ سے یادداشت میں کمی پر زور نہیں دینا چاہیے بلکہ ورزش اور دماغ کو برقرار رکھنے کے لیے زیادہ متحرک رہنا چاہیے۔ اپنی یادداشت کو بہتر بنا کر، ہم اپنی صحت اور آزاد زندگی کی حفاظت کر سکتے ہیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے، کیونکہ Cistanche ایک روایتی چینی ادویاتی مواد ہے جس میں بہت سے منفرد اثرات ہیں، جن میں سے ایک یادداشت کو بہتر بنانا ہے۔ Cistanche کا اثر اس میں موجود مختلف فعال اجزاء سے آتا ہے، بشمول tannic acid، polysaccharides، flavonoid glycosides وغیرہ۔ یہ اجزاء مختلف طریقوں سے دماغی صحت کو فروغ دے سکتے ہیں۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے 10 طریقے جانیں پر کلک کریں۔

تاہم، الزائمر کی بیماری، پارکنسنز کی بیماری، اور امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس میں دستیاب علاج بنیادی طور پر علامتی ہے، جو معمولی فوائد فراہم کرتا ہے اور زیادہ سے زیادہ، بیماری کے بڑھنے کو کم کرتا ہے۔

اگرچہ preclinical ترتیب میں، mitochondrial dysfunction اور oxidative stress کو نشانہ بنانے والی دوائیں حوصلہ افزا نتائج دیتی ہیں، کلینکل ٹرائلز ناکام رہے یا غیر نتیجہ خیز نتائج برآمد ہوئے۔ یہ امکان ہے کہ طبی تشخیص کے وقت تک، پیتھوجینیٹک جھریاں پوری طرح سے پھیل چکی ہیں اور نیوران کی نمایاں تعداد پہلے ہی انحطاط پذیر ہو چکی ہے، جس کی وجہ سے مائٹوکونڈریا کے ہدف یا اینٹی آکسیڈینٹ مالیکیولز کے لیے اس عمل کو روکنا یا ریورس کرنا ناممکن ہو جاتا ہے۔

جب تک کہ مزید تحقیق زیادہ موثر مالیکیولز، ایک صحت مند طرز زندگی فراہم کرے گی، جس میں کافی مقدار میں غذائی اینٹی آکسیڈنٹس ہوں گے اور خارجی آکسیڈنٹس سے اجتناب نیوروڈیجنریشن کے آغاز کو ملتوی کر سکتا ہے، جبکہ خاندانی کیسز جینیاتی جانچ اور ابتدائی مرحلے میں شروع کی گئی جارحانہ تھراپی سے فائدہ اٹھا سکتے ہیں۔

مطلوبہ الفاظ: mitochondrial dysfunction; آکسیڈیٹیو تناؤ؛ اینٹی آکسیڈینٹ؛ الزائمر کی بیماری؛ پارکنسنز کی بیماری؛ امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس۔

1. تعارف

عمر بڑھنے سے جسمانی خسارے کی ایک سیریز اور علمی خرابی کی ایک متغیر ڈگری منسلک ہوتی ہے، جو کہ الزائمر کی بیماری (AD)، پارکنسنز کی بیماری (PD)، یا امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS) [1] جیسی نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے لیے بھی ایک بڑا خطرہ ہے۔

عمر رسیدگی اور نیوروڈیجنریشن کے طریقہ کار کو کھولنے کے لیے کی گئی تحقیق کی ایک بڑی مقدار سے اس پہیلی کے کئی ٹکڑے سامنے آئے، لیکن ہمیں پوری تصویر کو سمجھنے کے لیے ابھی بہت طویل سفر طے کرنا ہے۔ تاہم، یہ ظاہر ہوتا ہے کہ فری ریڈیکلز اور مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن کی وجہ سے آکسیڈیٹیو نقصان دونوں عملوں میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔

2. نارمل خستہ

دماغ کی عمر سالماتی، سیلولر اور ہسٹولوجیکل سطحوں پر ہوتی ہے [2]۔ یہ نیورونل میٹابولک سرگرمی کی نچلی سطح، کئی نیورونل سرکٹس میں نیورونل ڈھانچے میں ٹھیک ٹھیک تبدیلیوں کے ساتھ ساتھ Synaptic atrophy، cytoskeletal اسامانیتاوں، فلوروسینٹ پگمنٹس کا جمع ہونا، اور ری ایکٹو ایسٹروائٹس اور مائکروگلیہ [3,4] سے منسلک کرتا ہے۔

تحقیق پورے جسم کے توانائی کے تحول کے بتدریج زوال کو شروع کرنے اور کنٹرول کرنے کے طور پر ہائپوتھیلمس کی طرف اشارہ کرتی ہے [5,6]۔ نیورو ہارمونز کے اخراج، اینڈوکرائن سسٹم کے ساتھ روابط، اور ریٹیکولر ایکٹیوٹنگ سسٹم سے اوریکسینرجک نیوکلئس کے تخمینے [5] کے ذریعے، ہائپوتھیلمس تناؤ کی سطح، میٹابولزم، نیند کو کنٹرول کرتا ہے اور زندگی کے موضوعی طور پر سمجھے جانے والے معیار اور سماجی تعلقات کے قیام کو متاثر کرتا ہے۔ 7-9]۔

suprachiasmatic نیوکلئس کا انحطاط اضافی طور پر circadianrhythm کی خرابی اور نیند کی خرابی کا باعث بن سکتا ہے [10-12]۔ نیند کو محدود کرنے سے نیورونل زہریلے فضلہ کی مصنوعات کو بڑھاپے کے دماغ میں جمع کرنے اور نیوروجینیسیس کو محدود کرنے کا سبب بن سکتا ہے، ایک شیطانی سائیکل کو بھڑکاتا ہے جو نیوروڈیجنریٹیو عمل کو بڑھاتا ہے [13]۔

اضافی عوامل دماغی خلیات کے گرتے ہوئے میٹابولزم میں حصہ ڈالتے ہیں۔ دماغی میٹابولزم بنیادی طور پر خون کے بہاؤ کے ذریعے گلوکوز اور آکسیجن کی مسلسل فراہمی پر انحصار کرتا ہے، اور ایک محدود حد تک، لییکٹیٹ [14] پر۔

نیورونل گلوکوز کی مقدار گلوکوز ٹرانسپورٹرز (GLUTs) کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے، جس کے بعد اسے ہیکسوکینیز کے ذریعے گلوکوز-6-فاسفیٹ (G6P) میں تبدیل کیا جاتا ہے۔ اس طرح، ATP کی دستیابی، آکسیجن کی فراہمی اور mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) پر منحصر ہے، گلوکوز کے اخراج میں مداخلت کرتی ہے [5,15]۔ OXPHOS گلائکولیسس [16,17] کے مقابلے میں ATP کی کافی زیادہ مقدار پیدا کرتا ہے۔

عمر بڑھنے میں، میٹابولزم میں کمی مائٹوکونڈریل dysfunction اور کم اے ٹی پی کی ترکیب کے ساتھ ساتھ عروقی تبدیلیوں کی وجہ سے ہوسکتی ہے جو محدود آکسیجن کی فراہمی کا باعث بنتی ہے۔

اعصابی نظام میں سیلولر توانائی کا زیادہ خرچ، جو Synaptic ٹرانسمیشن کے لیے استعمال ہوتا ہے (دماغ کی توانائی کی کھپت کا تقریباً 80%) انواع خاص طور پر مائٹوکونڈریل الیکٹران ٹرانسپورٹ چین (ETC) سے لیک ہونے والے الیکٹرانوں کے ذریعے۔

آزاد ریڈیکلز کی ضرورت سے زیادہ نسل کو اینٹی آکسیڈینٹ دفاع کے ذریعے بے اثر نہیں کیا جا سکتا اور یہ آکسیڈیٹیو تناؤ کا باعث بنتا ہے، جو کہ 1950 کی دہائی سے بڑھاپے میں ملوث ہے، جب حرمین نے تجویز کیا کہ بائیو مالیکیولز، جیسے کہ پروٹین، لپڈز، اور ڈی این اے کو آزاد ریڈیکلز کی حوصلہ افزائی سے نقصان، ان کے بائیو کیمیکل اور کیمیکل کے اخراج کا سبب بنتا ہے۔ عمر بڑھنے میں جسمانی فعل [21]۔

درحقیقت، تحقیق نے عمر رسیدہ انسانوں اور جانوروں کے دماغوں میں فاسفولیپڈز کی تبدیل شدہ ساخت کو ظاہر کیا ہے جس میں میلونڈیالڈہائیڈ (لیپڈ پیرو آکسیڈیشن کا ایک نشان) کی نسل میں اضافہ ہوتا ہے، جو انٹرا نیورونل لیپوفسن [22]، اور ایلیویٹڈ کاربونیل ریزیڈو کے پروٹین کے ساتھ جڑے ذخائر بناتا ہے۔ 23]۔

اس کے علاوہ، عمر بڑھنے سے اینٹی آکسیڈینٹ دفاعی نظام میں کمی واقع ہوتی ہے، جیسے کہ ایسٹروسائٹک گلوٹاتھیون سسٹم [24]، جو آکسیڈیٹیو تناؤ کو مزید بڑھاتا ہے [2]۔ مائٹوکونڈریا میں عمر سے متعلقہ تبدیلیوں کا ایک سلسلہ گزرتا ہے جیسے کہ بکھر جانا یا بڑھانا [25]، مائٹوکونڈریل ڈی این اے (mtDNA) میں اضافہ ) آکسیڈیٹیو نقصان [26]، سانس کی زنجیر کی خرابیاں [27] اور کیلشیم ہومیوسٹاسس [28]۔

یہ تبدیلیاں انٹرا سیلولر NAD+ کی سطحوں میں کمی سے منسلک ہوتی ہیں جو NAdependent انزائمز جیسے کہ sirtuins (SIRT) اور ہسٹون ڈیسیٹیلیسز [29,30] کے کام کو متاثر کرتی ہیں۔ سیرٹوئنز انتہائی ارتقائی محفوظ انزائمز ہیں جو خمیر سے لے کر ستنداریوں تک مختلف جانداروں کی عمر اور بڑھاپے کے ضابطے میں شامل ہیں [31]۔

ستنداریوں میں، SIRT 3، 4، اور 5 مائٹوکونڈریا میں، SIRT 2 سائٹوسول میں، اور SIRT 1، 6، اور 7 تھینیوکلئس میں واقع ہیں [32]۔ تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ SIRT 1، بنیادی طور پر ہائپوتھیلمس میں، ایک کلیدی کھلاڑی ہے جو ممالیہ حیاتیات میں عمر بڑھنے اور لمبی عمر کو کنٹرول کرتا ہے [33,34]۔

ٹیلومیرس کو چھوٹا کرنا، جو خلیے کی نقل کے دوران کروموسومل استحکام کو فروغ دیتے ہیں [35]، کو ابتدائی طور پر نظر انداز کیا گیا کیونکہ دماغ میں اہم اثر و رسوخ ہے کیونکہ نیورون بنیادی طور پر پوسٹ مائٹوٹک خلیات ہیں جو اب نقل نہیں کرتے۔

تاہم، اس نظریے کو صحت مند عمر رسیدہ دماغوں کے پرانتستا میں 10-20% نیورونز میں سیل سائیکل کی سرگرمی کا مظاہرہ کرتے ہوئے اور AD [36,37] میں، نیز سبوینٹریکولر اور سب گرانولر زونز میں نیورل اسٹیم سیلز کی موجودگی کے ذریعے چیلنج کیا گیا ہے۔ choroid plexuses اور meninges [38]. اس کے علاوہ، گلیل سیل (خاص طور پر مائکروگلیہ) فعال طور پر نقل کرتے ہیں، ہر سیلولر نقل کے بعد ٹیلومیرس آہستہ آہستہ مختصر ہوتے جاتے ہیں [39]۔

عمر بڑھنے سے ایک اشتعال انگیز فینوٹائپ بھی پیدا ہوتا ہے جس کے دوران، اتپریورتنوں اور ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے جواب میں، نیوکلیئر فیکٹر-κB (NF-κB) ٹیومرنیکروسس فیکٹر- (TNF-) اور مختلف سوزش والے انٹرلییوکنز (IL-1، IL) کی نقل شروع کرتا ہے۔ -6، IL-8) [40]۔

اس عمل میں ROS کا ایک اہم کردار ہے، کیونکہ وہ IκB کو فاسفوریلیٹ اور انحطاط کرتے ہیں، جو NF-κB [41] سے منسلک اور غیر فعال ہوتا ہے۔ آر او ایس کی کم مقدار بقا کے حامی سگنلنگ کیسکیڈز، متحرک NF-κB کو دبانے والی c-Jun N-terminal kinases (JNKs) اور apoptosis اور antioxidant اور anti-apoptotic جینز جیسے مینگنیج سپر آکسائیڈسمیوٹیز (MnSOD) کو اپ گریڈ کرتی ہے۔

تاہم، اعلی ROS ارتکاز NF-κB کو پروٹین کنیز کے ذریعے چالو کرتے ہیں اور سیلولر تناؤ سگنلنگ کے راستے شروع کرتے ہیں۔ خراب شدہ نیوران بیچوالا خلا میں تھیونک توازن کو تبدیل کرتے ہیں اور سائٹوکائن کی رہائی کا باعث بنتے ہیں، اس طرح مائیکروگلیہ کو چالو کرتے ہیں [43,44]۔

اگرچہ TNF- سیکھنے اور synaptic plasticity [45] میں اہم کردار رکھتا ہے، لیکن ضرورت سے زیادہ مائیکروگلیئل ایکٹیویشن Synapses اور فنکشنل خرابیوں کے انحطاط کا سبب بنے گی، جو عمر بڑھنے اور نیوروڈیجنریشن کی خصوصیت ہے [46]۔

اس کے علاوہ، اشتعال انگیز ردعمل دوسرے ٹرانسکرپشن عوامل کو بھی آمادہ کرتا ہے، جیسے سگنل ٹرانسڈیوسر اور ایکٹیویٹر آف ٹرانسکرپشن (STAT-1) اور peroxisome proliferator-activated receptor-gamma (PPAR)، جو بعد میں مائٹوکونڈریل بائیوجنسیس میں اہم کردار ادا کرتے ہیں [47] .

اس طرح، سینسینس (SASP) سے وابستہ سیکریٹری فینوٹائپ، خاص طور پر ایسٹروائٹس میں، کئی قسم سے متعلق نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کو متحرک کر سکتا ہے [48]۔

3. دماغ میں مائٹوکونڈریا

اعلی دماغی میٹابولک سرگرمی بنیادی طور پر اے ٹی پی کی پیداوار کے لیے آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن پر انحصار کرتی ہے۔ تاہم، مائٹوکونڈریا دماغ میں دیگر اہم کام بھی کرتا ہے۔

مستقل سگنلنگ سائٹوسولک کیلشیم کے ارتکاز میں مسلسل تغیرات کا باعث بنتی ہے اور اینڈوپلاسمک ریٹیکولم کے تعاون سے مائٹوکونڈریا کا presynaptic ٹرمینلز میں کیلشیم کو بفر کرکے نیورو ٹرانسمیشن کو منظم کرنے اور somato-dendritic calcium کی سطح کو منظم کرنے میں اہم کردار ہوتا ہے۔ مزید یہ کہ مائٹوکونڈریا سیل سائیکل کو ریگولیٹ کرتا ہے اور سیل کی موت کو کنٹرول کرتا ہے [51]۔

ان متنوع افعال کو پورا کرنے کے لیے، مائٹوکونڈریل فٹنس کی دیکھ بھال بہت ضروری ہے، جس کے لیے موثر کوالٹی کنٹرول میکانزم کی ضرورت ہوتی ہے [52]، جو مائٹوکونڈریل بائیو جینیسس اور فیوژن کے ذریعے حاصل کیا جاتا ہے (ایک واحد آرگنیل کو دو یا زیادہ بیٹی آرگنیلز میں الگ کرنا، خلیوں کی تقسیم یا بڑھنے کے ساتھ آبادی کے لیے ضروری ہے۔ مائٹوکونڈریا کی مناسب تعداد)، فیوژن (ایک ایسا عمل جس کے ذریعے مائٹوکونڈریا کے ضروری اجزا شامل ہوتے ہیں)، اور مائٹوفیجی (پورے خلیے کے اپوپٹوسس کی طرف جانے سے پہلے خراب مائٹوکونڈریا کا خاتمہ) [53,54]۔

مزید برآں، مائٹوکونڈریا کو پورے محور میں توانائی فراہم کرنے کے لیے اسمگلڈلانگ ایکسون ہونا چاہیے [2]۔

3.1 مائٹوکونڈریل ریسپیریٹری چین اور آر او ایس پروڈکشن

ایک مائٹوکونڈریون میں اسپونجی بیرونی مائٹوکونڈریل جھلی (OMM) ہوتی ہے، جو چھوٹے آئنوں اور غیر چارج شدہ مالیکیولز کی آزادانہ نقل و حرکت کی اجازت دیتی ہے، اور ایک ناقابل تسخیر اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی (IMM)، جو مائٹوکونڈریل میٹرکس کو لپیٹ لیتی ہے۔

آئی ایم ایم اور او ایم ایم کے درمیان انٹر میمبرین اسپیس ہے [55]۔ مائٹوکونڈریل الیکٹران ٹرانسپورٹ چین (ETC) IMM میں واقع کئی پروٹین کمپلیکس پر مشتمل ہوتا ہے جو کریبس سائیکل سے کم نیکوٹینامائڈ ایڈنائن ڈائنوکلیوٹائڈ (NADH) اور فلاویناڈینین ڈائنوکلیوٹائڈ (FADH2) کے ذریعے ہٹائے گئے الیکٹرانوں کا استعمال کرتے ہیں تاکہ پروٹانوں کو میٹرک کے ذریعے خلا میں پمپ کیا جا سکے۔ پورے IMM میں ایک ممکنہ میلان پیدا کرنا، جو ATP کی ترکیب کے لیے OXPHOS کے آخری مرحلے میں استعمال کیا جائے گا [56]۔

مناسب طریقے سے کام کرنے کے لیے، ان کمپلیکس کو فولڈ آئی ایم ایم (مائٹوکونڈریل کرسٹی) کے ذریعے خاص طور پر تشکیل شدہ ڈھانچے میں جمع کیا جانا چاہیے [57]۔ یہاں تک کہ عام حالات میں بھی، 1-2% کل آکسیجن لی جاتی ہے اور ROS پیدا کرتی ہے [58]۔

کم از کم آٹھ مائٹوکونڈریل سائٹیں ROS پیدا کرنے کے قابل ہیں، جس میں کمپلیکس I، II، اور III اہم شراکت دار ہیں [55,59]۔ لپڈ پیرو آکسیڈیشن، پروٹین آکسیڈیشن، اور ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کے ذریعے، تیار کردہ ROS مائٹوکونڈریل فنکشن کو تبدیل کر سکتا ہے اور شرح میں اضافہ کر سکتا ہے۔ ROS کی پیداوار، نیوران کی انحطاط کا خاتمہ [60,61]۔

3.2 مائٹوکونڈریا اور سیلولر کیلشیم ہومیوسٹاسس

کیلشیم بہت سے نیورونل افعال میں شامل ہے، جیسے تفریق، vesicle ریلیز اور synaptic ٹرانسمیشن، یا سیل کی موت اور بقا [62,63]۔ سائٹوسولک Ca2+ میں عارضی اتار چڑھاو دوسرے میسنجر کے طور پر کام کرتے ہیں۔

مفت سائٹوسولک Ca2+ کی سطحیں نانومولرنجز میں ہیں، جبکہ ایکسٹرا سیلولر لیول ملیمولر ہیں۔ کیلشیم کی آمد ligandoperated یا وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینلز (VGCCs) کے ذریعے ہوتی ہے، لیکن Ca2+ کو انٹرا سیلولر Ca2+ اسٹورز سے بھی جاری کیا جا سکتا ہے، جن میں سے اینڈوپلاسمک ریٹیکولم (ER) کا ایک اہم کردار ہوتا ہے [64]۔ انوسیٹول 1,4،5-ٹرائی فاسفیٹ (IP3) ریسیپٹرز یا ryanodinereceptors (RyRs) سے Agonist کا پابند ہونا ER [65] سے Ca2+ کے اخراج کا سبب بنتا ہے۔

تاہم، سائٹوسولک Ca2+ کے اضافے کے لیے مختصر ہونے کے لیے، کیلشیم کو کیلشیم فلوکس کے ذریعے تیزی سے صاف کیا جانا چاہیے، Ca2+-بفرنگ پروٹینز [66] سے منسلک ہونا چاہیے، یا ER یا mitochondria [62] میں داخل ہونا چاہیے۔ .

Ca2+ بہاؤ پلازما جھلی Ca2+-ATPase کے ذریعے حاصل کیا جاتا ہے، جو ATP کو ہائیڈرولائز کرتے وقت Ca2+کو ارتکاز کے میلان کے خلاف پمپ کرتا ہے، اور Na+/Ca2+ ایکسچینجر (NCX) )، جو Ca2+ [67] کو نکالنے کے لیے سوڈیم گریڈینٹ پر انحصار کرتا ہے۔

ER Ca2+ اپٹیک ATP پر منحصر سارکو-اینڈوپلاسمک ریٹیکولم Ca2+-ATPase (SERCA) [68] کے ذریعے انجام دیا جاتا ہے، جبکہ mitochondrial Ca2+ اپٹیک وولٹیج پر منحصر anion-selective کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے۔ چینل پروٹینز (VDCAs)، جو Ca2+ کو انٹرمیمبرن اسپیس میں منتقل کرنے میں ثالثی کرتے ہیں، جہاں سے IMM میں واقع مائٹوکونڈریل Ca{10}} یونی پورٹر (MCU) مزید کیلشیم کو مائٹوکونڈریل میٹرکس میں منتقل کرتا ہے۔

مائٹوکونڈریل کیلشیم میں اضافہ ETC dehydrogeneses اور ATP کی پیداوار کو متحرک کرتا ہے [69]۔ تاہم، کیلشیم اوورلوڈ مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت کو تبدیل کر سکتا ہے، مائٹوکونڈریل پارمیبلٹی ٹرانزیشن پور (MPTP) کو کھول سکتا ہے، اور سائٹوکوم سی کی رہائی کا باعث بن سکتا ہے [70]۔

اس طرح، مائٹوکونڈریل Ca2+ ارتکاز کو اچھی طرح سے ٹیون کرنا چاہیے۔

ایک مائٹوکونڈریل Na+/Ca2+ ایکسچینجر جو IMM میں واقع ہے، اور NCLX کہلاتا ہے کیونکہ یہ Li+کو Ca2+ کا تبادلہ بھی کر سکتا ہے، الیکٹرو کیمیکل گریڈینٹ کا استعمال کرتے ہوئے mitochondrialmatrix سے Ca2+ کو نکال دیتا ہے۔ Na+[71] کا، جبکہ انٹرمیمبرن اسپیس Ca2+ سے Na+/Ca2+ ایکسچینجر 3 اور VDACs [72] کے ذریعے نکالا جاتا ہے۔ شکل 1 سیلولر کیلشیم ہومیوسٹاسس میں شامل میکانزم کی وضاحت کرتا ہے۔

شکل 1. انٹرا سیلولر کیلشیم ہومیوسٹاسس۔ سیلولر Ca2+ آمد وولٹیج گیٹڈ کیلشیم چینلز (VGCC)، ligand-gated کیلشیم چینلز (LGCC)، اور غیر معمولی حالات میں، سوڈیم/کیلشیم ایکسچینجر (NCX) کے معکوس کام کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے۔

اس کے علاوہ، Ca2+ کو ER سے مندرجہ ذیل inositol-1,4,5-triphosphate (IP3) بائنڈنگ ٹو مخصوص ریسیپٹرز (IP3R) یا ریانوڈین ریسیپٹرز (RyR) سے جاری کیا جا سکتا ہے۔

IP3 ligands کے plasmalemmal Gprotein-coupled receptors کے ساتھ باندھنے سے پیدا ہوتا ہے، جو phospholipase C کو phosphatidylinositol 4،5-biphosphate کو صاف کرنے کے لیے چالو کرتا ہے، جس کے نتیجے میں دوسرا میسنجر IP3 ہوتا ہے۔

اضافی سائٹوسولک کیلشیم کو NCX اور پلازما جھلی کے ذریعے بہاؤ کے ذریعے نکالا جاتا ہے۔

Mitochondria bufferscytosolic کیلشیم mitochondrial calcium Uniporter (MCU) کے ذریعے اور Na+/Ca2+ایکسینجر (NCLX) کے ذریعے اضافی Ca2+ کو نکالتا ہے۔ اس کے علاوہ، سائٹوسولک Ca2+ بائنڈنگ پروٹین (CBP) سگنل ٹرانسڈیوسرز کے طور پر کام کرتے ہیں۔

انٹرا سیلولر Ca2+ ارتکاز کو کنٹرول کرنے میں، مائٹوکونڈریا مائٹوکونڈریا سے وابستہ ER جھلیوں (MAMs) [73] کے ذریعے ER کے ساتھ تعامل کرتا ہے، مائیکرو ڈومینز جہاں OMM ER [74,75] سے صرف 10-100 نینو میٹر کے فاصلے پر ہے۔

یہ علاقے انینوسیٹول 1,4،5-ٹرائی فاسفیٹ ریسیپٹرز (IP3Rs) [76] سے افزودہ ہیں جو ایک چیپیرون، Grp75 (گلوکوز ریگولیٹڈ پروٹین 75) کے ذریعے VDACs کے ساتھ فنکشنل کمپلیکس بناتے ہیں، جو ہیٹ شاک پروٹین 70 فیملی سے تعلق رکھتے ہیں۔ ]

IP3R-Grp75-VDAC کمپلیکس Ca2+ کی منتقلی کو ER سے mitochondria [74] میں منظم کرتے ہیں۔ مائٹوکونڈریا میں ER کی شمولیت کو فاسفوفورین ایسڈک کلسٹر چھانٹنے والی پروٹین 2 (PACS2) [78] کے ذریعے کنٹرول کیا جاتا ہے۔ پی اے سی ایس 2 کو حذف کرنے کی وجہ سے ای آر اور مائٹوکونڈریا کے درمیان رابطے کی جگہوں میں کمی کے نتیجے میں مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن اور اپوپٹوسس ہوتا ہے [79]۔

PACS2 فعال طور پر فاسفیٹائڈیلسرین سنتھیس-1 (PSS1) سے منسلک ہے، جو MAMs میں واقع ایک انزائم ہے جو ER اور mitochondria [80] کے درمیان لپڈس کی منتقلی میں ثالثی کرتا ہے۔ PACS2 اور PSS1 کو AD ٹرانسجینک چوہوں کے ساتھ ساتھ دیر سے شروع ہونے والے AD [74,81] والے آشومان مریضوں میں اپریگولیٹ پایا گیا۔ کیلشیم ہومیوسٹاسس اور سگنلنگ جھرنوں میں شامل ایم اے ایم کے کئی دوسرے اجزاء بیان کیے گئے ہیں، جیسے:

- Bap31 (B سیل ریسیپٹر سے وابستہ پروٹین 31)، جو OMM پروٹین Fis1 [82] کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔

- VAPB (Vesicle سے وابستہ جھلی پروٹین سے وابستہ پروٹین B)، جو OMM پروٹین ٹائروسین فاسفیٹیز سے تعامل کرنے والے پروٹین کے ساتھ تعامل کرتا ہے 51 [83]؛

- Sig-1R (سگما نان اوپیئڈ انٹرا سیلولر 1-رسیپٹر 1)، ایک چیپیرون جو Grp78 کو باندھتا ہے؛ ER تناؤ کے حالات میں، Grp78 ER لپڈ رافٹ سے الگ ہوجاتا ہے اور انفولڈ پروٹین رسپانس (UPR) کو چالو کرتا ہے [ 84,85];

- پروٹین کناز جیسا اینڈوپلاسمک ریٹیکولم کناز (PERK)، جو جب چالو ہوجاتا ہے تو پروٹین کی ترکیب کو اس وقت تک کم کر دیتا ہے جب تک کہ جمع شدہ کھولے ہوئے پروٹین کو صاف نہ کر دیا جائے [86]۔

3.3 مائٹوکونڈریل ڈائنامکس

مائٹوکونڈریا متحرک عضو ہیں، جو دو مخالف عملوں کے محتاط توازن کے ذریعے سائٹوپلازم میں اپنی تعداد، شکل، سائز اور پوزیشن کو تبدیل کرنے کے قابل ہیں: مائٹوکونڈریل فیوژن اور فیوژن [87]۔

فِشن کو دو پروٹینوں کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے: Drp1 (ڈائینامین سے متعلق/-جیسے پروٹین 1) اور Dnm2 (ڈائنامن 2) [88]۔ ابتدائی مرحلہ مائٹوکونڈریا کے گرد اینڈوپلاسمک ریٹیکولم کو لپیٹنا اور مؤخر الذکر کے قطر کو 300–500 nm سے تقریباً 150 nm تک کم کرنا ہے۔ ER-mitochondriacontact سائٹس کے ساتھ ایم ٹی ڈی این اے کی نقل تیار کرنے کی مقامی ایسوسی ایشن نقل کرنے والے آرگنیلز [90] میں ایم ٹی ڈی این اے کی تقسیم کی وضاحت کرتی ہے۔

اس قدم کے بعد، سائٹوسولک پروٹین Drp1 کو OMM پر پہلے سے نشان زد کنسٹرکشن سائٹ پر بھرتی کیا جاتا ہے اور اڈاپٹر پروٹینز جیسے MFF(mitochondrial fission factor) اور mitochondrial dynamics proteins 49 اور 591 (MiD51) [MiD51] [MiD5] [MiiD] 5.

Drp1 بھرتی کے بعد، مائٹوکونڈریا [92] کے ارد گرد ایک انگوٹھی نما ڈھانچہ بنتا ہے، جس کے بعد GTP ہائیڈرولیسس مائٹوکونڈریل میمبرین [87] کی تنگی کو ممکن بناتا ہے۔

آخری مرحلہ Dnm2 کی بھرتی ہے، ایک GTPase جو نشان زدہ جگہ پر جمع ہوتا ہے اور فِشن کے عمل کو مکمل کرتا ہے [93]۔ آئی ایم ایم کی رکاوٹ اور تقسیم کیلشیم پر منحصر ہے اور یہ ER – mitochondria کے رابطے کی جگہوں پر واقع ہوتی ہے، ممکنہ طور پر Drp1 کی بھرتی سے پہلے [94]۔

مائٹوکونڈریل فیوژن ایک متضاد عمل ہے، جس کے ذریعے دو مائٹوکونڈریا کی جھلی مل جاتی ہے، ایک واحد مائٹوکونڈریا کو جنم دیتی ہے اور دو آرگنیلز کے درمیان ضروری اجزاء کو بانٹنے کی اجازت دیتی ہے۔

OMM کے فیوژن کے لیے GTPase سرگرمی کے ساتھ دو دیگر پروٹین، Mfn1 اور Mfn2 (mitofusins ​​1 اور 2) کے ذریعے اس عمل کو منظم کیا جاتا ہے، جبکہ IMM کا فیوژن ایک اور GTPase، OPA1 (آپٹک ایٹروفی 1) [95] کے کنٹرول میں ہے۔

دو مائٹوکونڈریا کو ملانے کے بعد (جی ٹی پی ڈومینز کے ذریعے ثالثی)، دو ملحقہ او ایم ایم اپنے رابطے کی سطح کے رقبے میں اضافہ کرتے ہیں جس کے بعد جی ٹی پی ہائیڈولیسس، بعد میں ہونے والی تبدیلیوں، اور ایم ایف این ایس کی اولیگومرائزیشن کی وجہ سے ان کا فیوژن ہوتا ہے [96]۔

OMMfusion کے بعد، IMM فیوژن کی ثالثی IMM- داخل OPA1 کے ذریعے کی جاتی ہے، جسے دو جھلیوں سے منسلک میٹالوپروٹیز، OMA1 اور YME1L کے ذریعے صاف کیا جا سکتا ہے، جس کے نتیجے میں دو اعلی مالیکیولر ویٹ ٹکڑے (L-OPA1) اور تین چھوٹے ٹکڑے (S-OPA1) [97] ہوتے ہیں۔ .

کارڈیو لیپن کے ساتھ L-OPA1 کا تعامل، IMM میں داخل کیا جاتا ہے، جھلی کے فیوژن کو چلانے کے لیے بہت اہم ہے۔

OXPHOS کا محرک OPA1 اور mitochondrialfusion کے YME1L کلیویج کو آمادہ کرتا ہے، جبکہ OMA1 کے ذریعے OPA1 کلیویج ایک تناؤ کا ردعمل ہے، اور یہ مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن کو بھی آمادہ کر سکتا ہے [87]۔

For more information:1950477648nn@gmail.com