میٹفارمین اور بڑھاپا: ایک جائزہ حصہ 1
May 24, 2022
از راہ کرم رابطہ کریںoscar.xiao@wecistanche.comمزید معلومات کے لیے
مطلوبہ الفاظ:دوبارہ جوان ہونا · لمبی عمر · صحت کا دورانیہ · میٹفارمین · فیسٹین
خلاصہمیٹفارمین کو بعض اوقات ایک "اینٹی ایجنگ" دوا کے طور پر تجویز کیا جاتا ہے، جو کہ نچلے درجے کے جانداروں کے ساتھ طبی تجربات اور ٹائپ 2 ذیابیطس کے مریضوں کے لیے فائدہ مند صحت کے نتائج پر متعدد سابقہ اعداد و شمار پر مبنی ہے۔ عمر رسیدہ آبادی کے لیے نیا استعمال (یا اشارہ) تلاش کرنے کے لیے بڑے ممکنہ، پلیسبو کے زیر کنٹرول ٹرائلز کی منصوبہ بندی کی جاتی ہے، پائلٹ مرحلے میں یا چلتے ہوئے۔ جیسا کہ میٹفارمین ٹرائلز میں سے ایک کے اختتامی نقطہ کے طور پر "کمزوری" ہے، جیسا کہ پلانٹ سے حاصل کردہ سینولوٹک کے ساتھ ٹرائل کی طرح، نوول اینٹی ایجنگ دوائیوں کے بعد والے طبقے پر مختصراً بحث کی گئی ہے۔ خدشات نہ صرف وٹامن بی 12 اور بی کی کمیوں کے لیے ہیں بلکہ اس بارے میں بھی کہ آیا ان افراد پر میٹفارمین کے منفی اثرات ہیں جو ورزش کے ذریعے قلبی تندرستی کو برقرار رکھنے کی کوشش کرتے ہیں۔
تعارف
"میٹفارمین اور عمر بڑھنے" پر ایک جائزہ لکھنے کے کام کا سامنا کرتے ہوئے، منصوبہ بند یا جاری کلینیکل ٹرائلز پر توجہ مرکوز کرتے ہوئے، انسانوں سے متعلق تازہ ترین لٹریچر سے معلومات نکالنے کا فیصلہ کیا گیا۔ عمل کے طریقہ کار پر مختصراً تبادلہ خیال کیا گیا ہے۔ ماڈل جانداروں کی زندگی کو بڑھانے کے لیے میٹفارمین کے شواہد کا تفصیلی تجزیہ درج ذیل ہے۔sistancheاینٹی ایجنگ ریسرچ ایک گرما گرم موضوع ہے لیکن مسئلہ نہیں ہے، جیسا کہ مثال دی جائے گی۔ 2017 کا جائزہ[1] میں 16 بائیوٹیک کمپنیوں کی فہرست دی گئی ہے جو بڑھاپے اور/یا عمر سے متعلقہ بیماریوں سے لڑنے کے لیے دوائیں تیار کرتی ہیں، 5"بگ ڈیٹا"اینٹی ایجنگ انٹرپرائزز، اور 7سٹیم سیل/ری جنریشن کمپنیاں۔ 5 بڑی ڈیٹا کمپنیوں میں کیلیکو لائف سائنسز ایل ایل سی ہے، جو گوگل کے مون شاٹ پراجیکٹس میں سے ایک ہے۔" زمین پر رہنے والے کیڈ مول چوہے کی انوکھی خصوصیات، جو چوہے سے تقریباً 10 گنا زیادہ زندہ رہتا ہے، تقریباً کوئی کینسر پیدا نہیں کرتا، اور اس سے انکار کرتا ہے۔ گومپرٹز قانون (آن لائن سپلائی دیکھیں۔ تصویر S1؛ تمام آن لائن سپلائی مواد کے لیے، www.karger.com/doi/10.1159/000502257 دیکھیں)، ایسا لگتا ہے کہ کیلیکو کے لیے دلچسپی کا حامل ہے۔ Rochelle Buffenstein اب کمپنی کی ایک سینئر سٹاف ممبر ہے [2](Box 1 [3-5)۔
مزید جاننے کے لیے براہ کرم یہاں کلک کریں۔
لمبی عمر اور عمر
لائف ایکسٹینشن - جیسے کہ دوائیوں کے ساتھ ماڈل آرگنزم کی ہیرا پھیری کے ذریعے بڑھاپے کو کم کرنے کے ایک سادہ مطالعہ کے طور پر یا، مثلاً غذائی پابندیاں - امیجنگ ریسرچ میں ایک نمایاں مقام حاصل کر رہی ہے۔ یہ نقطہ نظر 2009 میں mTORCl (ریپامائسن کمپلیکس کا میکانکی ہدف) inhibitor rapamycin کے مشاہدات کے ذریعے حوصلہ افزائی کرتا تھا [6] جب دوائی کم و بیش حادثاتی طور پر [7] 600- دن پرانے چوہوں کو دی گئی تھی۔ کے لیے زندگی میں 28 اور 38 فیصد کی توسیع کی گئی۔
em.O.Univ.Prof کے لیے وقف ڈاکٹر میڈcistanche کیا ہےجارج وکن کی 80 ویں سالگرہ کے موقع پر۔
تصویر 1. اینٹی ایجنگ ریسرچ کے تین وعدے پال-جین-لوئس گیروائس کی پینٹنگ "لا فونٹین ڈی جووینس" تین وعدوں کے ساتھ "جوانی کا چشمہ" کے بارے میں ایک مصور کے تاثر کی ایک مثال دکھاتی ہے: "صحت کی مدت، نو جوان، اور" لمبی عمر۔ rapamycin، اور metformin) جن کا کلینیکل ٹرائلز میں تجربہ کیا جاتا ہے یا عمر سے متعلق بیماریوں کے لیے تیار کیا جاتا ہے، اور ایک یا حتیٰ کہ تمام وعدوں کو پورا کرنے کے لیے پروپیگنڈہ کیا جاتا ہے، مثالی مقاصد کے لیے دکھایا جاتا ہے۔ اینٹی ایجنگ سے متعلقہ میکانزم ٹھوس تیروں کے ذریعے ظاہر کیے جاتے ہیں۔ جمع یا مائنس کے نشان کے ساتھ۔ روکے ہوئے تیر ایک بنیادی مالیکیولر ڈرگ ریسیپٹر کی شناخت کے بغیر پیشگی ادب میں رپورٹ کردہ سرگرمیوں کی نشاندہی کرتے ہیں۔ میٹفارمین کے لیے "کلاسیکی" مالیکیولر ہدف مائٹوکونڈریل سانس کی زنجیر کا پیچیدہ I ہے (مرکزی متن دیکھیں)۔ مائٹوکونڈریل میٹرکس میں میٹفارمین افزودگی پر سیلولر ADP/ATP تناسب میں اضافہ AMPK کو فعال کرنے کا باعث بنتا ہے۔ ایکٹو AMPK mTORC1 کو براہ راست RAPTOR کے فاسفوریلیشن کے ذریعے اور بالواسطہ TSC2 کو چالو کرنے سے روکتا ہے، ایک TSC کا ذیلی یونٹ۔ جب کہ کمپلیکس کے علاوہ میٹفارمین کے کئی دوسرے اہداف کے بارے میں ادب میں بحث کی گئی ہے، ریپامائسن، FKBP12 کے ساتھ ایک کمپلیکس بنا کر، ایم ٹی او آر سی ایل کا بہترین انتخاب ہے۔ کوئی "آف ٹارگٹ" بائنڈنگ سائٹس نہیں ہیں۔ اس کے برعکس، fisetin، دوسرے پودوں کے پولیفینول کی طرح، ایک سے زیادہ سیلولر افعال رکھتا ہے (اینٹی آکسیڈینٹ، کناز روکنا، وغیرہ؛ اہم متن اور Schubert et al. [21] دیکھیں)۔ لیبارٹری چوہوں کے ساتھ پری کلینکل اسیسز، بعض اوقات جینیاتی طور پر تبدیل شدہ، عمر کی توسیع اور عمر سے متعلق علامات سے پاک رہنے کے طویل وقت کے دورانیے کو اہم پڑھنے کے طور پر استعمال کرتے ہیں۔ آن لائن سپلائی دیکھیں۔ تصویر S1 کسی بھی اینٹی ایجنگ ریسرچ کے نظریاتی طور پر حتمی نتیجہ کے لیے؛ یہ ایک "غیر معمولی ماڈل برائے بائیوجیرونٹولوجی"[101]، ننگے تل چوہے کی مثال دیتا ہے۔اینٹی ایجنگ cistancheان چھوٹے چوہوں کا علاج دوائیوں سے نہیں کیا جاتا۔ ممکنہ مستثنیات مرکبات ہیں، جو ان کے آنتوں کے مائکرو بایوم سے تیار ہوتے ہیں، جیسا کہ جانور coprophagy کی مشق کرتے ہیں۔ ننگے تل چوہے "ہمیشہ کے لیے جوان اور صحت مند" رہتے ہیں اور اپنے چوہے اور چوہوں کے ساتھیوں سے جو سینولوٹکس یا کسی دوسری دوا سے علاج کیے جاتے ہیں، کم از کم ایک ترتیب سے زندہ رہتے ہیں۔ پینٹنگ: Capitole Toulouse، Salle des Illus-tres، Paul Gervais، 1908 (عوامی ڈومین)۔ بالترتیب مرد اور خواتین۔ rapamycin کے analogs عمر سے متعلق بیماریوں کے ابتدائی طبی مطالعات میں ہیں [8]، اور الزائمر کی بیماری کی روک تھام کے لیے حال ہی میں پیرنٹ، آف پیٹنٹ دوا تجویز کی گئی تھی [9]۔
سنیسنٹ سیلز کے خاتمے کے ذریعے تجدید کاری اصطلاح "ریجویوینیشن" کو چانگ ایٹ ال نے تجزیات کے لیے استعمال کیا تھا۔ یہ ناقابل واپسی طور پر بڑھنے والے خلیے اپوپٹوس کے خلاف مزاحم ہیں، اور عمر سے متعلق بہت سی بیماریاں سیلولر سنسنی سے منسلک ہونے کا دعویٰ کیا جاتا ہے[12,13]۔cistanche befíciosسینسنٹ سیلز مختلف قسم کے بایو ایکٹیو عوامل کو خارج کرتے ہیں ایس اے ایس پی پڑوسی خلیوں کے لیے نقصان دہ ہو سکتا ہے اور یہاں تک کہ سنسنی پیدا کر سکتا ہے [14]۔
Cistanche بڑھاپے کو روک سکتا ہے۔
وہ مرکبات جو سیل کلچر میں یا چوہوں میں سینسنٹ سیلز کو منتخب طور پر ختم کرتے ہیں انہیں سینولائٹکس کے طور پر درجہ بندی کیا جاتا ہے۔ وہ مرکبات جو SASP کو دباتے ہیں وہ ہیں termedsenomor-phics[15]۔ پہلے مالیکیولز، جن کا دعویٰ "بائیو انفارمیٹکس"[16] کے ذریعے کیا گیا تھا لیکن زیادہ امکان "فینوٹائپک اسکریننگ"[17] کے ذریعے کیا گیا تھا، وہ dasatinib (ایک فیڈرل ڈرگ ایڈمنسٹریشن[FDA] سے منظور شدہ کناز انحیبیٹر) اور quercetin تھے۔ جب پری کلینیکل ٹیسٹنگ میں (نام نہاد) کوچ جیسا معیار پورا ہو گیا [18]، dasatinib اور quercetin، ایک مقررہ خوراک کے امتزاج کے طور پر، idiopathic کے مریضوں کے لیے اوپن لیبل پائلٹ اسٹڈی (NCT02874989) میں پہلے کلینیکل ٹرائل میں داخل ہوئے۔ پلمونری فائبروسس [19]۔
Fisetin ایک اور سینولائٹک ہے، جس کا تجربہ عمر سے متعلقہ عوارض (NCT03675724؛ AFFIRM-LITE) کے لیے کلینیکل ٹرائل میں کیا گیا ہے۔ Fisetin نے کوچ جیسے معیار پر بھی پورا اترا [20] اور 15 اکتوبر 2015 کو ہسپانوی اخبار "ایل منڈو" کے ٹائٹل پیج پر تھا-"Viviremos 135 anos!" ("ہم 135 سال زندہ رہیں گے")۔ ہسپانوی سائنسدانوں کی تعریف کی گئی جنہوں نے نیچر سیل بائیولوجی میں ایک مقالہ شائع کیا [3]۔ اس میں، ایکٹیویٹڈ بی سیلز (NF-KB) کے جوہری عنصر کاپا-لائٹ چین-بڑھانے والے کا کردار اور اس کے بہاو والے اہداف، جیسے کہ ٹیلومیرک سائیلنسنگ میں خلل ڈالنے والا 1-جیسے(DOT1L)، جو کہ ایک ہسٹون H3 ہے۔ H3K79)میتھل ٹرانسفریز، کو "دوبارہ جوان ہونے" کے اہداف کے طور پر پروپیگنڈہ کیا گیا تھا۔ تین سال پہلے، مصنفین نے اطلاع دی تھی کہ سوڈیم سیلیسیلیٹ (200 ملی گرام/کلوگرام روزانہ آئی پی انجیکشن کے ذریعے) پروجیریا ماؤس ماڈلز میں بہت طویل زندگی گزارتی ہے [4]۔ مارچ 2019 میں نیچر سیل بائیولوجی کے ذریعہ 2015 کے پیپر [3] کو واپس لینے میں 4 سال لگے۔ یہ واضح کرتا ہے کہ عمر رسیدگی کے خلاف تحقیق کے بجائے نوجوان سائنسی نظم و ضبط میں، مقابلہ سخت ہے اور دوسرے، آزاد تحقیقی گروہوں کے ذریعہ تولیدی صلاحیت سب سے اہم ہے۔ واپسی بالآخر متعدد تبصروں اور شکایات کی وجہ سے ہوئی، خاص طور پر "فوٹو شاپنگ" کے بارے میں (دیکھیںhttps://pubpeer.com/)۔
میموری کو بہتر بنانے کے لیے داخل کیا گیا (US7897637B2)۔ Fisetin کئی دوسرے مرکبات میں سے ایک ہے جو "جیرونیورو محافظ" کے طور پر کام کرنے کے لیے وضع کیا گیا ہے[21]۔ جب چوہوں کو زبانی طور پر دیا جاتا ہے تو فیسٹین اور اس کا بڑا میٹابولائٹ جیرالڈو بظاہر خون دماغی رکاوٹ کو عبور کرتا ہے[22]۔ پلانٹ xenobiotics کے لیے عام اور quercetin کی طرح، fisetin متعدد بائیو ٹرانسفارمیشن سے گزرتا ہے۔ چوہوں میں 50 سے زیادہ میٹابولائٹس کی نشاندہی کی گئی تھی[23]۔ Fisetin کی مارکیٹنگ ایک نیوٹراسیوٹیکل کے طور پر کی جاتی ہے (مثال کے طور پر، تجارتی نام Novusetin کے تحت)۔
دلچسپی رکھنے والے عوام بظاہر ClinicalTri-als.gov کو جاری اینٹی ایجنگ اسٹڈیز کے لیے اسکرین کرتے ہیں اور فوری طور پر فزیٹین کا استعمال شروع کر دیتے ہیں، اکثر quercetin اور کم کیے گئے nicotinamide adenine dinucleotide (NADH) بوسٹر کے ساتھ، روزانہ یا ہفتے میں دو بار (جیسا کہ کلینیکل ٹرائل میں) اور ان کے خود تجرباتی نتائج کو ویب سائٹ پر رپورٹ کریں [24]۔
ہیلتھ اسپین
میٹ کیبرلین نے حال ہی میں سائنسی ادب میں ہیلتھ اسپین کی اصطلاح استعمال کرنے سے گریز کرنے کی تجویز پیش کی ہے کیونکہ صحت صرف دو حالتوں (اچھی یا بری) کے ساتھ ایک بائنری خصوصیت نہیں ہے[25]۔ تاہم، اس کا استعمال متعدد طبی اشاعتوں میں اس بات پر زور دینے کے لیے کیا جاتا ہے کہ ایک مداخلت (دوائی کے ساتھ یا دوسری صورت میں) نہ صرف عمر کو طول دیتی ہے بلکہ صحت کے خسارے کے بغیر وقت کا فیصد بھی، جیسا کہ مصنفین نے بیان کیا ہے۔
ریپامائسن کے برعکس، جہاں ماؤس ماڈلز اور دیگر نچلے درجے کے جانداروں پر تمام طبی آزمائشوں کے اعداد و شمار یہ ثابت کرتے ہیں کہ دوا عمر میں اضافہ کرتی ہے ("لمبی عمر")، میٹفارمین کے ایسے بہت کم ثبوت ہیں (نیچے دیکھیں)۔ ریپامائسن کیڑے، مکھیوں، چوہوں، چوہوں اور کتوں میں صحت کے دورانیے کو بھی بڑھاتا ہے یا عمر سے متعلقہ بیماریوں ("دوبارہ جوان ہونے") کو بھی روکتا ہے [9]۔
میٹفارمین میکانزم آف ایکشن
میٹفارمین گٹ سے ہارمون کے اخراج کو متحرک کرتا ہے میٹفارمین صرف ٹائپ 2 ذیابیطس (T2D)/پری ذیابیطس میں فعال ہوتا ہے جب زبانی طور پر اس کا اطلاق ہوتا ہے۔ فوری طور پر جاری ہونے والی فارمولیشن کی معمول کی خوراک تقریباً 2 فی دن (12 ملی میٹر) ہے۔ تقریباً 6 ملی میٹر روزانہ گردوں (فعال رطوبت) کے ذریعے خارج ہوتے ہیں۔ گردے کے خلیات کے ساتھ ساتھ پیشاب کی نالی میں اپیتھیلیا 4 ایم ایم سے زیادہ ارتکاز کے سامنے آتے ہیں۔ دوائی کا باقی آدھا حصہ پاخانے میں ختم ہو جاتا ہے [26]۔ بڑی آنت 40 ملی میٹر تک کی حراستی کے سامنے آتی ہے۔ انسانی خوراک کے بعد کے جیجنل بایپسیوں میں میٹفارمین کا ارتکاز 4،000 μmol فی کلو 【27】 ہے، اور بڑی آنت کی بایپسی （مستحکم حالت） میں وہ 26 اور 1,820 μmolper kg [28] کے درمیان ہیں۔
یہ معلوم نہیں ہے کہ کس سیلولر کمپارٹمنٹ میں (cytosol، mitochondrion، endoplasmic reticulum، یا endo-/ly-lysosomes) دوا کو الگ کیا جاتا ہے۔ اس سے پہلے، یہ فرض کیا گیا ہے کہ جگر منشیات کا بنیادی ہدف ہے. یہ نظریہ بدل گیا ہے، کیونکہ آنت (انٹرو سائیٹس اور انٹرو اینڈوکرائن سیلز میں اخراج مخصوص کیریئرز کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے) کو اب ذیابیطس کی زیادہ تر (اور حفاظتی) سرگرمی کے لیے ذمہ دار تسلیم کیا جاتا ہے [29]۔ ثبوت تاخیر سے جاری ہونے والی تشکیل کی افادیت پر مبنی ہے جو گٹ کے اوپری حصے (گرہنی اور جیجنم) کو کم سیسٹیمیٹک دستیابی کے ساتھ ساتھ جگر کی نمائش کے ساتھ بچاتا ہے [30]، اور مخالفوں کے ساتھ طبی مطالعات پر جو گٹ ہارمون کو روکتے ہیں۔ گلوکاگن نما پیپٹائڈ-1(GLP-1) [31]۔ GLP-1 کے علاوہ، دو دیگر ہارمونز، پیپٹائڈ YY(PYY) اور گروتھ/تفرقی عنصر 15(GDF15) کے پلازما کی سطح میٹفارمین تھراپی کے تحت نمایاں طور پر بڑھی ہے۔ مؤخر الذکر، بنیادی طور پر آنت میں "انٹیگریٹڈ اسٹریس رسپانس"[32] کے ذریعے پیدا ہوتا ہے، بھوک، کھانے کی مقدار، جسمانی وزن، اور پلازما کی سطح کو کنٹرول کرنے کے لیے خاص طور پر پچھلی دماغ کے نیورونز پر کام کرتا ہے، جو کہ ذیابیطس میں ہونے والے فوائد کے ساتھ تعلق رکھتا ہے۔ 33]۔
Metformin Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase کی سرگرمی کو بڑھاتا ہے۔
Adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) کی سرگرمی انسانی کنکال کے پٹھوں [34] اور ایڈیپوز ٹشو [35] میں دائمی میٹفارمین کی خوراک پر بڑھ جاتی ہے۔ AMPK کو چالو کرنے کی تجویز بھی دی جاتی ہے کہ وہ انسانی بلغم کی تیاریوں سے گٹ ہارمونز GLP-1 اور PYY کے شدید اخراج میں حصہ لیں، کیونکہ میٹفارمین محرک کناز کے ایک روکنے والے کے ذریعے مسدود ہوتا ہے[36]۔AMPK کو فعال کیا جا سکتا ہے۔ "کیننیکل" پاتھ وے (اڈینوسین ڈائی فاسفیٹ/اڈینوسین ٹرائی فاسفیٹ [ADP/ATP] تناسب میں اضافہ اور اپ اسٹریم لیور کناز B1 [LKB1] کے ذریعے فاسفوریلیشن) یا AMP سے آزاد میکانزم [37] بشمول ایک لائسوسومل پاتھ وے، جس میں ٹرگر 1 میں کمی واقع ہوئی 6-باسفاسفیٹ [38]۔
مائٹوکونڈریل کمپلیکس II روکنا، انکپلنگ، یا Lysosomal Vacuolar ATPase کو روکنا؟
کلاسک "رسیپٹر" برائے "اینٹی ذیابیطس" بگوانائڈس (میٹفارمین<>
مائٹوکونڈریل پاتھ وے کے متبادل کے طور پر (com-plex I "inhibition" اور/یا "uncoupling")، lysosomal vacuolar ATPase (V-ATPase) کی رکاوٹ کے ذریعے MTORCl کی AMPKand کی روک تھام کی براہ راست ایکٹیویشن کی گئی تھی [43]۔ اپریل 2019 تک، نہ تو گوانائیڈائنز کے لیے ساخت اور سرگرمی کا تعلق، جیسا کہ مائٹوکونڈریا اور کمپلیکس I، اور نہ ہی خوراک کے ردعمل کی اطلاع ملی ہے۔ اسی طرح، V-ATPase کے ذیلی یونٹ کو شائع نہیں کیا گیا ہے جو دوا کو پابند کرنے کے لیے وضع کیا گیا ہے۔
یہ مضمون Gerontology 2019;65:581–590 582 DOI: 10.1159/000502257 سے لیا گیا ہے۔
