مائکروگلیئل اڈینوسین ریسیپٹرز: پیشگی شرط سے لے کر متحرک خلیوں میں M1/M2 بیلنس کو ماڈیول کرنے تک حصہ 1
Mar 01, 2024
خلاصہ:
نیورونل بقا کا انحصار گلیا پر ہے، یعنی ایسٹروگلیئل اور مائیکروگلیئل سپورٹ پر۔ نیوران مر جاتے ہیں اور مائیکروگلیا نہ صرف نیوروڈیجینریٹو بیماریوں میں بلکہ جسمانی عمر بڑھنے میں بھی متحرک ہوتے ہیں۔
Glial خلیات دماغ میں ایک اہم سپورٹ سیل ہیں اور کئی سالوں سے یہ سوچا جاتا رہا ہے کہ وہ صرف نیوران کے کام کو سپورٹ اور برقرار رکھتے ہیں۔ تاہم، حالیہ برسوں میں ہونے والی تحقیق سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ glial خلیے دماغ میں بہت اہم کردار ادا کرتے ہیں اور ان کا دماغ کے مختلف قسم کے اعصابی افعال سے گہرا تعلق ہے، جس میں یادداشت پر ان کے اثرات بھی شامل ہیں۔
Glial خلیات مختلف قسم کے نیورو ٹرانسمیٹر اور نیوروٹروفک مادے پیدا کر سکتے ہیں جو براہ راست یا بالواسطہ طور پر نیورونل سرگرمی اور نیٹ ورک کنکشن کو متاثر کر سکتے ہیں۔ حالیہ تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ glial خلیات طویل مدتی میموری کی تشکیل اور ذخیرہ کرنے میں بھی بہت اہم کردار ادا کرتے ہیں۔
ایک حالیہ مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ glial خلیات ڈی سیرین نامی نیورو ٹرانسمیٹر جاری کر سکتے ہیں، جو نیوران کے درمیان رابطوں اور معلومات کی ترسیل کو فروغ دینے کے لیے گلوٹامیٹ ریسیپٹرز سے منسلک ہو سکتے ہیں۔ اس کے علاوہ، glial خلیات Synaptic plasticity کو ماڈیول کر سکتے ہیں، سیکھنے اور یادداشت کے عمل میں طویل مدتی تبدیلیاں پیدا کر سکتے ہیں، اور دماغ میں طویل مدتی ذخیرہ کرنے کے نشانات تشکیل دے سکتے ہیں۔
اس کے علاوہ گلیل سیل دماغ میں موجود نیورانز کے ذریعے پیدا ہونے والے میٹابولک فضلہ اور زہریلے مادوں کو نکال کر اعصابی ماحول کی صفائی اور استحکام کو بھی برقرار رکھ سکتے ہیں۔ یہ دماغ کے اعصابی افعال کی اچھی نشوونما اور نارمل آپریشن کے لیے بھی سازگار ہے۔
لہذا، glial خلیات میموری سے قریبی تعلق رکھتے ہیں، اور وہ متعدد راستوں کے ذریعے دماغ کی یادداشت کے کام کو متاثر کر سکتے ہیں۔ اگرچہ ماضی کی تحقیق میں گلیل سیلز کو کئی سالوں سے نظر انداز کیا گیا تھا، لیکن اب لوگوں کو آہستہ آہستہ ان کی اہمیت کا احساس ہو گیا ہے، جو دماغی افعال اور بیماری کے علاج کے بارے میں گہرائی سے سمجھنے کے لیے بہت اہمیت کی حامل ہے۔
لہذا، ہمیں دماغ میں گلیل سیلز کے کردار اور اثر و رسوخ پر فعال طور پر توجہ دینی چاہیے، سائنسی تحقیق کے نتائج کا احترام کرنا چاہیے، اور نئی سائنسی اور تکنیکی ترقیات اور علاج کے طریقوں کو سمجھنا چاہیے، تاکہ انسانی دماغ زیادہ کامل اور صحت مند طریقے سے کام کر سکے۔ حالت. یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche deserticola یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر کر سکتا ہے کیونکہ Cistanche deserticola ایک روایتی چینی ادویاتی مواد ہے جس کے بہت سے منفرد اثرات ہیں، جن میں سے ایک یادداشت کو بہتر بنانا ہے۔ Cistanche deserticola کی افادیت ان متعدد فعال اجزاء سے آتی ہے جو اس میں شامل ہیں، بشمول tannic acid، polysaccharides، flavonoid glycosides، وغیرہ۔ یہ اجزاء مختلف راستوں سے دماغی صحت کو فروغ دے سکتے ہیں۔
یادداشت کو بہتر بنانے کے 10 طریقے جانیں پر کلک کریں۔
فعال مائیکروگلیہ، جو ایک بار نقصان دہ سمجھا جاتا ہے، دو اہم فینوٹائپس کا اظہار کرتا ہے: سوزش یا M1، اور نیورو پروٹیکٹو یا M2۔ جب اعصابی سوزش، یعنی، مائیکروگلیلی ایکٹیویشن واقع ہوتی ہے، تو یہ ضروری ہے کہ ایک اچھا M1/M2 توازن حاصل کیا جائے، یعنی کسی وقت، M1 مائکروگلیام کو M2 خلیات میں گھس کر دائمی سوزش کو روکنے اور نیورونل بقا کو برداشت کرنے کے لیے متزلزل کیا جانا چاہیے۔
عام طور پر Gprotein-کپلڈ ریسیپٹرز اور خاص طور پر اڈینوسین ریسیپٹرز M2 خلیات کی تعداد بڑھانے کے ممکنہ اہداف ہیں۔ یہ مضمون مائکروگلیئل ایکٹیویشن کے بنیادی میکانزم کی وضاحت کرتا ہے اور تجزیہ کرتا ہے کہ آیا یہ خلیات پہلے نقصان دہ واقعے کے سامنے آنے کے لیے تیار ہو سکتے ہیں تاکہ زیادہ نقصان دہ واقعات کی نمائش پر بہتر ردعمل ظاہر کرنے کے لیے پہلے سے مشروط ہو سکیں۔ ایڈینوسین ریسیپٹرز پیشگی شرط میں ان کی شرکت کی وجہ سے متعلقہ ہیں۔
وہ فعال مائکروگلیئل خلیوں میں بھی زیادہ متاثر ہوسکتے ہیں۔ مائیکروگلیا ثالثی نیورو پروٹیکشن فراہم کرنے کے لیے اڈینوسین ریسیپٹرز اور کینابینوئڈز کے استھراپیٹک اہداف کے ذریعے تشکیل پانے والے اڈینوسین ریسیپٹرز اور کمپلیکس کے امکانات پر یہاں بات کی گئی ہے۔
مطلوبہ الفاظ: neurodegeneration; عمر بڑھنے؛ پارکنسنز کی بیماری؛ ایک دماغی مرض کا نام ہے؛ نیورو پروٹیکشن؛ نیورونل بقا؛ کینابینوائڈز؛ رسیپٹر heteromers.
1. تعارف
Glial خلیات مرکزی اعصابی نظام (CNS) کی فعالیت میں کلیدی کھلاڑی ہیں۔ ایسٹروسائٹس نیوران کی توانائی اور ساختی ضروریات کو پورا کرنے کے لیے زیادہ فکر مند ہیں، جب کہ مائیکروگلیہ میں ایک نگرانی کا کام ہوتا ہے جو بنیادی طور پر نقصان دہ واقعات سے نیوران کو محفوظ رکھنے پر مشتمل ہوتا ہے، بلکہ اسے ختم کرنا بھی ہوتا ہے۔ phagocytosis کے ذریعے سیل کا ملبہ۔ Astrocytes نیورو پروٹیکشن [1,2] کے لیے سیلولر ہدف کی تشکیل کرتے ہیں، تاہم، اس جائزے کا مرکز مائیکروگلیا ہے۔ مائیکروگلیہ کو مدافعتی خلیات سمجھا جاتا ہے جو مرکزی اعصابی نظام (CNS) میں رہتے ہیں۔
مائیکروگلیئل ایکٹیویشن اعصابی نظام کی نشوونما میں، صحت مند دماغ میں، اور دماغی ہائپوکسیا/اسکیمیا سے لے کر نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں نیورونالڈیتھ کے علاقوں تک مختلف قسم کے حالات میں ہوتا ہے۔ انسانی پوسٹ مارٹم کے نمونوں میں تجربات ایک صحت مند دماغ میں مائکروگلیئل ایکٹیویشن کے نشانات دکھاتے ہیں، یعنی ایسے افراد میں جن میں طبی اعصابی علامات کی کمی ہوتی ہے۔ [3-5]۔
اسکیمک اسٹروک میں، ایکٹیویٹڈ مائیکروگلیہ کا کام خون سے دراندازی کرنے والے فعال میکروفیجز کے ذریعے مکمل ہوتا ہے۔ دوسروں کے درمیان، مرگی یا نیوروڈیجنریٹو بیماریوں کے معاملے میں، میکروفیجز کوئی اہم کردار ادا نہیں کرتے ہیں سوائے خون دماغی رکاوٹ کے کام کی خرابی کے معاملات کے۔ ان تمام صورتوں میں، مائیکروگلیہ/میکروفیجز کے فعال ہونے کو نیوروئنفلامیشن سمجھا جاتا ہے۔ کچھ مصنفین مائیکروگلیئل ایکٹیویشن کے بارے میں بات کرنے کو ترجیح دیتے ہیں اور آخر کار، سیوڈو انفلیمیشن [6]، کیونکہ مائیکروگلیہ کا ایکٹیویشن ضروری نہیں کہ کسی پیتھالوجی سے منسلک ہو۔ مثال کے طور پر، ترقی پذیر دماغ کو سوجن نہیں سمجھا جاتا۔
واضح رہے کہ طرز زندگی کے تناؤ کے نتیجے میں مائیکروگلیئل ایکٹیویشن کے ثبوت موجود ہیں [8]۔
اگرچہ شدید تکلیف دہ واقعہ یا فالج سے مائیکروگلیہ کے فعال ہونے کا امکان ہوتا ہے، دماغ میں فعال مائیکروگلیا پایا گیا ہے یا نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں مبتلا مریضوں میں پایا گیا ہے [9]، دوسروں کے علاوہ، پارکنسنز کی بیماری (PD) [10,11]، الزائمر کی بیماری۔ (AD) [12-14]، اور ہنٹنگٹن کی بیماری [15,16]۔ان بیماریوں میں مائیکروگلیا کے صحیح کردار کو ایڈریس کرنا ایک چیلنج ہے جس نے ان خلیوں کی صلاحیت کے بارے میں آگاہی بڑھا دی ہے کیونکہ وہ دو اہم فینوٹائپس پیش کر سکتے ہیں، جنہیں M1 کہا جاتا ہے۔ اور M2، پہلا سوزش کا حامی اور دوسرا نیورو پروٹیکٹو [2]۔
میدان میں سونے کا معیار یہ ہوگا کہ M1 مائیکروگلیہ کو M2 میں تبدیل کرنے کا راستہ تلاش کیا جائے جس کے حتمی مقصد کے ساتھ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے بڑھنے کو کم کیا جائے [17]۔ Microglialactivation کا اندازہ سب سے پہلے phagocytic صلاحیت، امیونو کیمیکل اسٹڈیز، اور پرو سوزش والی سائٹوکائنز کی رہائی کا تعین کرکے کیا گیا۔ پچھلی دو دہائیوں میں، مالیکیولر سطح پر مائکروگلیئل فینوٹائپ (M1، M2، اور انٹرمیڈیٹ فینوٹائپس) کی خصوصیت کے لیے نئے ٹول شیو کو شامل کیا گیا ہے۔ یہ نئے ٹولز بنیادی طور پر ان پروٹینوں کے اظہار کو مدنظر رکھتے ہیں جن کی موجودگی ایک فینو ٹائپ میں وافر اور دوسری میں نایاب ہے (دیکھیں [18])۔
فی الحال، انہیں M1 یا M2 مارکر کے نام سے جانا جاتا ہے اور ان میں سے ایک قابل ذکر تعداد کو تجارتی ایڈہاک اینٹی باڈیز کے ساتھ شناخت کیا گیا ہے جو قدرتی ذرائع (جیسے دماغ کے ٹکڑے) میں بھی اظہار کا پتہ لگانے کے لیے پہلے سے موجود ہیں۔
فعال مائکروگلیہ کے پولرائزیشن سے متعلق تنازعات پیدا ہوئے ہیں، جس کی وجہ سے M1 اور M2 خلیوں کے وجود سے انکار بھی ہوا ہے۔ [19]۔ یہ تجویز کیا گیا ہے کہ فعال میکروفیجز اور مائیکروگلیہ کی فینوٹائپ اوور لیپنگ فنکشنز اور مارکروں کے ساتھ خلیات کے ذخیرے سے تشکیل پاتی ہے [20]۔ تاہم، M1/M2 کا نام میکروفیج اور مائیکروگلیہ دونوں تحقیقی شعبوں میں بنیادی رہا ہے اور آج بھی ہے۔ یہ واضح رہے کہ M2 میکروفیجز یا مائکروگلیہ کو مزید 2a، 2b، 2c، اور 2d میں تقسیم کیا جا سکتا ہے (جائزہ کے لیے [21–26] دیکھیں)۔
مثال کے طور پر، ایک حالیہ رپورٹ سے پتہ چلتا ہے کہ M2-سکیوڈ مائیکروگلیہ کی ٹرانسپلانٹیشن، جو انٹرلییوکن-4 کے علاج پر تیار ہوتی ہے، ریڑھ کی ہڈی کی چوٹ (SCI) کے ماڈل میں موٹر فنکشن کی نمایاں بحالی کا باعث بنی۔ مصنفین نے نتیجہ اخذ کیا: "ہمارے نتائج نے اشارہ کیا کہ IL-4 محرک کے ذریعہ حاصل کردہ M2 مائکروگلیہ SCI کے لئے سیل ٹرانسپلانٹیشن تھراپی کے لئے ایک امید افزا امیدوار ہو سکتا ہے" [27]۔
جی پروٹین کپلڈ ریسیپٹرز (GPCRs) مائیکروگلیہ میں ایکٹیویشن کے واقعات کو ماڈیول کرتے ہیں۔ اس جائزے میں، ہم نے GPCRs کی ایک ذیلی فیملی کا انتخاب کیا ہے، یعنی اڈینوسین ریسیپٹرز (ARs) کیونکہ وہ مائکروگلیئل فنکشن میں متعلقہ کھلاڑی ہیں اور اس لیے کہ ARs کو نشانہ بنانے والی دوائیں ہیں جنہیں حال ہی میں نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے علاج کے لیے منظور کیا گیا ہے (نیچے دیکھیں)۔
2. Purinergic P1 اور P2 ریسیپٹرز
پیورینرجک اعصاب مرحوم پروفیسر جیفری برن اسٹاک نے دریافت کیے تھے، جو واقعی ایک متاثر کن سائنسدان تھے [28-30]۔ پیورین نیوکلیوٹائڈ، اے ٹی پی، اعصابی نظام کے مختلف خلیوں کے ذریعے جاری کیا جا سکتا ہے (دیکھیں [31])؛ تاہم، کچھ نیورانز میں، یہ vesicles میں ذخیرہ کیا جا سکتا ہے اور محرک پر جاری کیا جا سکتا ہے ([32] میں تاریخی تناظر دیکھیں)۔
ایک نیورو ٹرانسمیٹر کے طور پر اس کے عمل کے علاوہ، ایکسٹرا سیلولر میڈیم میں جاری ہونے والا اے ٹی پی انسانی جسم کے ہر نظام میں مختلف قسم کے افعال انجام دیتا ہے۔ یہ اعمال نام نہاد P2 purinergicreceptors کے ذریعہ ثالثی کرتے ہیں، جو جواب دینے والے سیل کی سیل کی سطح پر واقع ہوتے ہیں۔
P2 ریسیپٹرز کی دو قسمیں ہیں، وہ جو ligand-gated ion channels ہیں جو اب تک دریافت ہونے والے سات مختلف subunits کے homotrimers یا heterotrimers کے ذریعے بنتے ہیں (P2X1 سے P2X7) [33] اور GPCRs، جنہیں P2Y کے نام سے جانا جاتا ہے، آٹھ اراکین کے ساتھ [34]۔ عملی طور پر، انسانی جسم کے کسی بھی خلیے میں، مثلاً گردے [35] یا پھیپھڑوں میں [36]، ان میں سے ایک یا ایک سے زیادہ ریسیپٹرز ہوتے ہیں۔
یہ پیپر P2 پر نہیں بلکہ P1 (یا اڈینوسین) ریسیپٹرز پر توجہ مرکوز کرتا ہے، جو کہ وہ ہیں جو نیوکلیوسائیڈ ڈیریویٹیو، اڈینوسین کو پہچانتے ہیں، جو ATP کے ایکسٹرا سیلولر انحطاط کے بعد پیدا ہوتا ہے۔ Alladenosine ریسیپٹرز کا اظہار انسانی دماغ میں ہوتا ہے لیکن مخصوص علاقے (ٹیبل 1) کے لحاظ سے مختلف سطحوں پر۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ تمام قسم کے اڈینوسین ریسیپٹرز کے لیے mRNA ٹرانسکرپٹس کا اظہار بیسل گینگلیا میں بلند ہوتا ہے۔
ایکسٹرا سیلولر اے ٹی پی کو ایکٹونیوکلیوٹیڈیسس کے ذریعے انحطاط کر کے اے ایم پی تیار کیا جاتا ہے جو کہ ایکٹو-50نیوکلیوٹیڈیس (CD73) کا سبسٹریٹ ہے جس کا رد عمل اڈینوسین (ایکسٹرا سیلولر) ہے۔ انٹرا سیلولر اڈینوسین بہت سے میٹابولک عمل میں حصہ لیتا ہے۔ درحقیقت، اڈینوسین کو خلیات سے خارجی خلیے میں چھوڑا جا سکتا ہے اور، باہمی طور پر، انابولک راستوں کے ذریعے اے ٹی پی کو دوبارہ سنتھیسائز کیا جا سکتا ہے۔
ecto-adenosine deaminase [37–42] کا استعمال کرتے ہوئے extracellularadenosine کو extracellular inosine میں تبدیل کرنے کا بھی امکان ہے۔ ایک طرف، اڈینوسین نیوران میں واقع P1 ریسیپٹرز پر کام کرتا ہے لیکن سینیپٹک ویسکلز کے ذریعے جاری نہیں ہوتا ہے۔ لہذا، اسے نیورو ٹرانسمیٹر نہیں بلکہ ایک نیوروموڈولیٹر سمجھا جاتا ہے۔ دوسری طرف، P1 ریسیپٹرز انسانی جسم کے تقریباً تمام خلیوں میں ظاہر ہوتے ہیں، مائیکروگلیا بھی شامل ہے۔
P1 یا اڈینوسین ریسیپٹرز کا تعلق G پروٹین کپلڈ ریسیپٹرز (GPCRs) کی انتہائی فیملی سے ہے۔ اب تک چار دریافت ہو چکے ہیں: A1، A2A، A2B، اور A3۔ A1 اور A3 جوڑے کو Gi سے، اس طرح adenylate cyclase کو غیر فعال کرتا ہے اور intracellular cAMP کی سطح کو کم کرتا ہے۔ A2A اورA2B جوڑے کو Gs، اس طرح adenylate cyclase کو چالو کرتا ہے اور intracellular cAMPlevels کو بڑھاتا ہے۔
لہذا، اڈینوسین ریسیپٹر (اے آر) ایکٹیویشن پروٹین کناز اے کی سرگرمی (پی کے اے) کو منظم کرتا ہے۔ مزید یہ کہ، PKC کو A2B ریسیپٹر ثالثی انٹرا سیلولر کیلشیئم موبلائزیشن [43–45] کے ذریعے چالو کیا جا سکتا ہے، اور دیگر راستے بھی متاثر ہو سکتے ہیں، مثلاً، mitogen-activatedprotein kinase (MAPK) کا راستہ۔ آخر میں، آئن فلوکس ARs [46] پر اڈینوسین ایکٹنگ سے مختلف طور پر متاثر ہوتے ہیں۔
واضح رہے کہ GPCRs تعامل کر سکتے ہیں جس کے نتیجے میں heteromers جن کا فنکشن تعامل کرنے والے ریسیپٹرز سے مختلف ہوتا ہے [47]۔ ARs کے ذریعہ بنائے گئے ہیٹرومرز کی کئی مثالیں ہیں۔ وہ ایک دوسرے کے ساتھ بات چیت کر سکتے ہیں، مثال کے طور پر، A1-A2A اور [48–51] A2A-A2B کمپلیکس [52,53]، یا GPCR سپر فیملی کے دیگر اراکین کے ساتھ، مثال کے طور پر، A2A-CB1 بنانے کے لیے یا A2A-CB2 کمپلیکس [54-56]۔
مائکروگلیلی ایکٹیویشن کی ماڈیولیشن کے لئے اے آر پر مشتمل ہیٹرومرز کی مطابقت کا ٹھوس ثبوت موجود ہے اور نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کا مقابلہ کرنے کے علاج کے اہداف کے طور پر [57]۔
نیوران میں مائٹوکونڈریا ہومیوسٹاسس نیوروڈیجنریشن کو روکنے میں ایک اہم عنصر کے طور پر ظاہر ہوتا ہے [58]۔ اگرچہ GPCRs کے بارے میں خیال کیا جاتا ہے کہ وہ خلیاتی محرکات کے جواب میں کام کرتے ہیں، وہ مائٹوکونڈریا [59-61] میں بھی پائے جاتے ہیں، جہاں وہ آکسیڈیٹیو بوجھ اور مائٹوکونڈریل کارکردگی کے کنٹرول میں حصہ لے سکتے ہیں۔
مستقبل بتائے گا کہ کیا GPCRsin نیورونل اور/یا گلیل مائٹوکونڈریا نیوروڈیجینریٹو بیماریوں سے نمٹنے کے لیے علاج کے اہداف ہو سکتے ہیں۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ قدرتی اڈینوسین ریسیپٹر مخالف، یعنی تھیوفیلین (چائے) اور کیفین (کافی اور کولا ڈرنکس) کے استعمال کے بعد نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کا خطرہ کم ہوجاتا ہے [62-77]۔
For more information:1950477648nn@gmail.com
