شیزوفرینیا میں میموری کی انکوڈنگ کے اعصابی دستخطوں کو اینٹی سائیکوٹک علاج کے ذریعے وضع کیا جاتا ہے۔

مزید معلومات کے لیے:ali.ma@wecistanche.com

خلاصہ

شیزوفرینیا (SZ) میں علمی خرابی کو دور کرنے کے لیے کوئی فارماسولوجیکل علاج نہیں ہے۔ نئے علاج کو مؤثر طریقے سے تیار کرنے کے لیے میموری پروسیسنگ کی بنیادی پیتھالوجیز کو نمایاں کرنا ضروری ہے۔

اس طولانی مطالعہ میں، ہم نے fMRI کو میموری انکوڈنگ ٹاسک کے دوران پروٹون MR Spectroscopy کے ساتھ ملایا تاکہ hippocampal glutamate پلس glutamine (Glx) کی پیمائش کی جا سکے۔ سترہ ایس زیڈ کو بغیر دوا کے اور 6 ہفتوں کے بعد risperidone کے علاج کے بعد اسکین کیا گیا اور 6 ہفتوں کے وقفے سے اسکین کیے گئے مماثل صحت مند کنٹرولز (HC) کے گروپ سے موازنہ کیا گیا۔

یادداشت کے لیے Cistanche کے فوائد اور مضر اثرات پر کلک کریں۔

بغیر دوا کے مریضوں نے ہپپوکیمپس سمیت کئی خطوں میں خون میں آکسیجن کی سطح پر منحصر (BOLD) ردعمل کو کم کیا، اور درست میموری انکوڈنگ کے دوران ڈیفالٹ موڈ نیٹ ورک (DMN) کے علاقوں میں زیادہ بولڈ ردعمل ظاہر کیا۔ اہم گروپ بہ وقت تعاملات سے پوسٹ ہاک تضادات نے علاج کے بعد بعد میں اضافے کے ساتھ بیس لائن پر ہپپوکیمپل بولڈ ردعمل میں کمی کی نشاندہی کی۔ ہپپوکیمپل Glx بیس لائن پر گروپوں کے درمیان مختلف نہیں تھا، لیکن ہفتہ 6 میں، HC کے مقابلے SZ میں hippocampal Glx نمایاں طور پر کم تھا۔ آخر میں، بغیر دوا کے SZ میں اعلی ہپپوکیمپل Glx نے DMN کے علاقوں میں بولڈ ردعمل کے کم غیر فعال ہونے کی پیش گوئی کی۔

دماغی امیجنگ کے دو طریقوں کو استعمال کرنے سے ہمیں شیزوفرینیا میں میموری انکوڈنگ کی خرابی میں شامل مختلف میکانزم کی بیک وقت تحقیقات کرنے کی اجازت ملی۔ میموری انکوڈنگ کے دوران ہپپوکیمپل پیتھالوجی ہپپوکیمپل بھرتی میں کمی اور ڈی ایم این کی ناقص غیر فعال ہونے سے ہوتی ہے، اور انکوڈنگ کے دوران ہپپوکیمپل بھرتی کو اینٹی سائیکوٹک علاج کے ذریعے ماڈیول کیا جاسکتا ہے۔ بغیر دوا کے مریضوں میں ہائی Glx نے DMN کے کم غیر فعال ہونے کی پیش گوئی کی ہے۔ یہ نتائج ایک ایسا طریقہ کار تجویز کرتے ہیں جس کے ذریعے ناقص DMN کو غیر فعال کرنا، SZ میں پیتھولوجیکل نتائج کا ایک خاص نشان، حاصل کیا جاتا ہے۔

ڈیمیٹ گرلر 1، ڈیوڈ میتھیو وائٹ 1، نینا وینیسا کرگلجیک 1، لارنس ویر ہوف 2،

کلنٹن مارٹن 1، بلیک ٹینینٹ 1، ایڈرین کیرول لہٹی 1،*

1 ڈپارٹمنٹ آف سائیکیٹری اینڈ بیہیویرل نیورو بائیولوجی، یونیورسٹی آف الاباما برمنگھم

2 ڈپارٹمنٹ آف نیورولوجی، برمنگھم میں الاباما یونیورسٹی

مطلوبہ الفاظ:

انکوڈنگ بازیافت؛ ہپپوکیمپس؛ ڈیفالٹ موڈ نیٹ ورک (DMN)؛ گلوٹامیٹ؛ antipsychotic علاج؛ فنکشنل ایم آر آئی؛ مقناطیسی گونج سپیکٹروسکوپی (MRS)

تعارف

شیزوفرینیا کے تقریباً 75-85 فیصد مریض سیکھنے اور یادداشت میں منتخب خسارے کے ساتھ ادراک میں خرابی ظاہر کرتے ہیں (1)۔ اہم بات یہ ہے کہ ایپیسوڈک میموری میں ہونے والی خرابیوں کی خصوصی طور پر IQ یا ایگزیکٹو کام کاج میں مجموعی خرابیوں سے وضاحت نہیں کی جاتی ہے (2)۔ حال ہی میں، دماغی امیجنگ تکنیکوں کا ایک مجموعہ تحقیق میں ایک عام عمل بن گیا ہے تاکہ کراس انفارمیشن سے فائدہ اٹھایا جا سکے اور بیماریوں کے پیتھولوجیکل دستخطوں کی شناخت پر بہتر بنایا جا سکے (3)۔ شیزوفرینیا (SZ) کے مریضوں میں ایپیسوڈک میموری پروسیسنگ کے اعصابی ارتباط کا مطالعہ فنکشنل میگنیٹک ریزوننس امیجنگ (fMRI) (4, 5) کے ساتھ مناسب طرز عمل کے نمونوں کا استعمال کرتے ہوئے کیا جا سکتا ہے۔ پروٹون مقناطیسی گونج سپیکٹروسکوپی (1H-MRS) دماغی میٹابولائٹس جیسے گلوٹامیٹ، ایک امینو ایسڈ جو حوصلہ افزائی نیورو ٹرانسمیشن (6) اور میٹابولزم (7, 8) میں شامل ہے کی ویوو پیمائش کی اجازت دیتا ہے۔ ادراک (9) میں شامل مرکزی حوصلہ افزائی نیورو ٹرانسمیٹر کے طور پر گلوٹامیٹ کے کردار اور سیکھنے اور یادداشت کے عمل میں ہپپوکیمپس کے کردار کو دیکھتے ہوئے، ہپپوکیمپس میں گلوٹامیٹ کی پیمائش SZ میں سیکھنے اور یادداشت کی خرابی کی پیتھالوجی کے بارے میں بصیرت فراہم کر سکتی ہے۔ اہم بات یہ ہے کہ اب کئی گروہوں نے دماغ کے مختلف علاقوں (10، 11) بشمول ہپپوکیمپس (12) میں دوائیوں میں بولی یا بغیر دوا کے SZ میں گلوٹامیٹ کی بلند سطح کی اطلاع دی ہے۔

مجموعی شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ SZ میں میموری کی کمی جان بوجھ کر انکوڈنگ میں خرابیوں سے متعلق ہو سکتی ہے (13, 14)۔ پچھلے مطالعات نے انکوڈنگ کی کامیابی اور ہپپوکیمپس بلڈ آکسیجن لیول پر منحصر (BOLD) ردعمل کے درمیان ایک مثبت تعلق ظاہر کیا ہے، جو مختلف کارٹیکل علاقوں (15-17) سے معلومات کے انضمام میں ہپپوکیمپس کے کردار کی طرف اشارہ کرتا ہے۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ انکوڈنگ کے دوران ہپپوکیمپس اور پیراہپپوکیمپل گائرس ایکٹیویشن بعد میں بازیافت کی کامیابی کی پیش گوئی کرتی ہے (18، 19)۔ متعدد نیورو امیجنگ مطالعات نے SZ (20) اور غیر متاثرہ رشتہ داروں (21-24) دونوں میں ہپپوکیمپس اور پیراہیپوکیمپل گائرس میں بولڈ سگنل کی اسامانیتاوں کی اطلاع دی۔ تاہم، ان مطالعات نے متضاد نتائج پیدا کیے ہیں، جو میموری کے کاموں (25) کے دوران SZ میں بولڈ ردعمل میں اضافہ اور کمی دونوں کو ظاہر کرتے ہیں۔

میموری انکوڈنگ کے دوران ڈیفالٹ موڈ نیٹ ورک (DMN) علاقوں کو دبانا زیادہ سے زیادہ میموری کی کارکردگی کو حاصل کرنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے (26)۔ DMN علمی تقاضوں کے دوران دبایا جاتا ہے لیکن آرام کے دوران مصروف رہتا ہے (27)۔ SZ میں، سنجشتھاناتمک کاموں کے دوران DMN کی ہائپر ایکٹیویشن کو بڑے پیمانے پر رپورٹ کیا گیا ہے (28، 29). نیورو اینرجیٹکس (30) میں گلوٹامیٹ کے کردار سے ہم آہنگ، Hu et al. (31) نے پچھلے ڈی ایم این میں اعلی گلوٹامیٹ حراستی اور ورکنگ میموری ٹاسک کے دوران ڈی ایم این کو غیر فعال کرنے کے درمیان ایک مثبت تعلق کی اطلاع دی۔ اس کے علاوہ، Kapogiannis et al. پوسٹرئیر ڈی ایم این گلوٹامیٹ (پوسٹرومیڈیل کارٹیکس) اور ڈی ایم این (32) کے اندرونی فنکشنل کنیکٹیویٹی کے درمیان تعلق کی نشاندہی کی۔ دو مطالعات نے اب anterior cingulate cortex (ACC) glutamate اور صحت مند کنٹرول میں posterior DMN میں بولڈ ردعمل کے درمیان تعلق کی نشاندہی کی ہے اور یہ تعلق SZ (33, 34) میں مخالف پایا گیا تھا۔ ایس زیڈ میں ڈی ایم این ہائپر ایکٹیویشن کی نیورو کیمسٹری کو واضح کرنے کی ضرورت ہے۔

میموری فنکشن کے امیجنگ اسٹڈیز کی اکثریت نے میڈیکیٹڈ ایس زیڈ کا اندراج کیا ہے، تاہم، یہ دکھایا گیا ہے کہ اینٹی سائیکوٹک ادویات آرام کے دوران دماغی افعال پر ماڈیولری اثرات مرتب کرتی ہیں (35، 36)، اور علمی کاموں کے دوران (37)۔ لہذا، یہ واضح نہیں ہے کہ یہ نتائج کس حد تک بیماری کی اندرونی خصوصیات کے بجائے اینٹی سائیکوٹک علاج سے متعلق ہیں۔ اس کے علاوہ، اگرچہ علامات سے نجات کے لیے اینٹی سائیکوٹک ادویات کا اہم کردار، جیسا کہ فریب یا فریب، اچھی طرح سے قائم ہے، لیکن علمی افعال پر ان کے فوائد زیادہ متنازعہ ہیں (38)۔ تاہم، ایسے مطالعات جن میں CATIE (39) اور EUFEST (40) جیسے مضامین کی بڑی تعداد شامل تھی یہ ظاہر کرتی ہے کہ پہلی اور دوسری نسل کی اینٹی سائیکوٹکس کی وسیع اقسام کے ساتھ علاج علمی ٹیسٹوں میں اعتدال پسند بہتری سے وابستہ ہے۔ ہمارے مقاصد سے متعلق، حالیہ مطالعات میں بتایا گیا ہے کہ اینٹی سائیکوٹک ادویات گلوٹامیٹ کی سطح کو کم کرتی ہیں (41–43)۔

موجودہ مطالعہ کا مقصد SZ میں انکوڈنگ سے متعلقہ BOLD ردعمل اور ریسٹنگ سٹیٹ ہپپوکیمپل گلوٹامیٹ لیولز کو ایک طولانی ڈیزائن کا استعمال کرتے ہوئے جانچنا تھا (پہلے، بغیر دوا کے، اور 6 ہفتوں کے اینٹی سائیکوٹک علاج کے بعد) تاکہ صحت مند کنٹرول اور SZ ردعمل کا موازنہ کیا جا سکے۔ ایک الجھنے والے عنصر کے طور پر دوائیوں کی اور SZ میں دماغی ردعمل پر ادویات کے اثر کی تحقیقات کریں۔ ہم نے یہ قیاس کیا کہ SZ میں ہم ان خطوں میں کم بولڈ ردعمل کے نتائج کو نقل کریں گے جو پہلے میموری پروسیسنگ سے وابستہ پائے گئے تھے، اور DMN کے علاقوں میں بڑھے ہوئے بولڈ ردعمل کے ساتھ ساتھ علاج کے نتیجے میں تبدیلیاں آئیں گی۔ پیشگی نتائج کی بنیاد پر، ہم نے قیاس کیا کہ ہپپوکیمپل گلوٹامیٹ کی سطح علاج سے پہلے بلند اور کم ہو جائے گی۔ اس کے علاوہ، ہم نے علاج سے پہلے اور بعد میں DMN میں ہپپوکیمپل گلوٹامیٹ اور بولڈ رسپانس کے درمیان تعلق کو بھی دریافت کیا۔

مواد اور طریقے

امیدوار

شیزوفرینیا اور شیزوافیکٹیو ڈس آرڈر (SZ) والے مضامین کو برمنگھم میں الاباما یونیورسٹی کے آؤٹ پیشنٹ سائیکاٹری کلینک اور ایمرجنسی روم سے کم از کم 10 دن تک اینٹی سائیکوٹک ادویات سے دور رہنے کی بنیاد پر مطالعہ میں حصہ لینے کے لیے بھرتی کیا گیا تھا (اس کو پورا کرنے کے لیے دوا بند نہیں کی گئی تھی۔ معیار)۔ ان میں سے، 17 مریضوں نے دو وقتی پوائنٹس (بیس لائن/غیر میڈیکیٹڈ اور ہفتہ 6) پر میموری پیراڈائم کے انکوڈ اور بازیافت دونوں سیشن مکمل کیے۔ سترہ صحت مند کنٹرول مضامین (HC)، بغیر کسی ذاتی یا خاندانی تاریخ کے اہم DSM-IV-TR Axis I کی خرابی کے فرسٹ ڈگری رشتہ دار میں، فلائرز اور یونیورسٹی کے اخبار میں اشتہارات کا استعمال کرتے ہوئے بھرتی کیے گئے تھے۔ اخراج کا معیار اہم طبی حالات، مادے کی زیادتی یا انحصار (سوائے نیکوٹین کے) امیجنگ کے چھ ماہ کے اندر، سر کی پچھلی چوٹ، اعصابی خرابی، دو منٹ سے زیادہ ہوش میں نہ آنا، اور حمل تھے۔ برمنگھم میں الاباما یونیورسٹی کے ادارہ جاتی جائزہ بورڈ نے مطالعہ کے لیے منظوری فراہم کی اور تمام مضامین نے حصہ لینے سے پہلے تحریری طور پر باخبر رضامندی دی۔ تشخیص مضامین کے طبی ریکارڈ اور جینیاتی مطالعہ کے لیے تشخیصی انٹرویو (DIGS) (44) کا استعمال کرتے ہوئے قائم کیے گئے تھے۔ ہر مضمون کے لیے عمومی علمی فعل کی خصوصیت ریپیٹیبل بیٹری فار اسسمنٹ آف نیورو سائیکولوجیکل سٹیٹس (RBANS) (45) سے تھی۔

مریضوں کو بغیر دوا کے اسکین کیا گیا اور پھر risperidone (لچکدار خوراک کا طریقہ) کے ساتھ ایک 6-ہفتہ ٹرائل میں داخل کیا گیا، جس کے آخر میں انہیں دوسرا اسکین ملا۔ مختصر نفسیاتی درجہ بندی اسکیل (BPRS) (46) اور اس کے مثبت اور منفی ذیلی پیمانے کے ساتھ علامات کی شدت کا اندازہ لگایا گیا۔ دواؤں کی تعمیل کی نگرانی گولیوں کی گنتی کے ذریعے کی گئی۔ HC کو دو بار 6-ہفتے کے وقفوں پر اسکین کیا گیا۔ ہر سکیننگ سیشن سے پہلے، تمام مضامین پیشاب کی دوائی کی سکرین سے گزرتے تھے۔

ٹاسک ڈیزائن اور طرز عمل کا تجزیہ

ایپیسوڈک میموری ٹاسک (تفصیلات کے لیے (4، 47 میں) دیکھیں) ایک جان بوجھ کر انکوڈنگ کے مرحلے پر مشتمل تھا، جس کے بعد 15- منٹ کی تاخیر کے بعد ایک شناختی میموری کا مرحلہ آتا ہے۔ بازیافت کی کارکردگی کو زیادہ سے زیادہ کرنے کے لیے، ایک اینیمیسی فیصلے کا استعمال کرتے ہوئے ایک گہرا انکوڈنگ پیراڈیم استعمال کیا گیا تھا۔ انکوڈنگ ٹاسک کے دوران، شرکاء نے 60 الفاظ کی ایک سیریز دیکھی، جو ایک وقت میں 300msec کے لیے پیش کی گئی اور اس کے بعد فکسیشن اسکرین۔ ایک 2-سیکنڈ پرسٹیمولس کیو ("زندہ؟") نے اشارہ کیا کہ شرکاء کو بٹن دبا کر جواب دینا ہوگا کہ آنے والا لفظ زندہ ہے یا نہیں ہے۔ 15 منٹ کے وقفے کے بعد، شرکاء نے بازیافت کا کام انجام دیا، جہاں انہوں نے 60 الفاظ دیکھے، جن میں 30 الفاظ پہلے دیکھے گئے (پرانے الفاظ) اور 30 ​​نئے الفاظ شامل تھے، 300 میسیک کے لیے ایک وقت میں ایک پیش کیا گیا۔ ایک 2-سیکنڈ انتباہی محرک ("تیار؟") نے اشارہ کیا کہ شرکاء کو بٹن دبا کر جواب دینا ہوگا کہ آنے والا لفظ "پرانا" ہے یا "نیا"۔ شرکاء کے جوابات کی بنیاد پر، ان آئٹمز کو ہٹ، مسز، درست مسترد، اور غلط الارم کے طور پر درجہ بندی کیا گیا تھا۔ ایک IFIS-SA سسٹم (In Vivo Corp., Orlando, Florida) چلانے والا E- Prime سافٹ ویئر (ورژن 1.2؛ سائیکالوجی سافٹ ویئر ٹولز، انکارپوریٹڈ، پٹسبرگ، پنسلوانیا) محرک کی ترسیل کو کنٹرول کرتا ہے اور جوابات اور ردعمل کے اوقات کو ریکارڈ کرتا ہے۔

ایک لفظ کو صحیح طریقے سے انکوڈ کیا گیا تھا اگر اسے بعد کے بازیافت سیشن میں کامیابی کے ساتھ بازیافت کیا گیا تھا۔ انکوڈنگ ٹرائلز کے دوران بٹن دبانے کا استعمال کرتے ہوئے کام کی مصروفیت کا حساب لگایا گیا تھا۔ ہم نے d-prime (d') کا استعمال کیا، جس کا حساب بازیافت سیشن کے دوران معلومات کی بنیاد پر کیا جاتا ہے، بطور بنیادی میموری کارکردگی کی پیمائش۔ d' معیاری انحراف یونٹس میں سگنل اور شور کے درمیان فاصلے کا حساب لگا کر حساسیت کا ایک پیمانہ ہے (d′=z(HITS) − z(FALSE ALARMS)) (48)

امیجنگ پیرامیٹرز

تمام امیجنگ ڈیٹا کو دو سیشنز میں 3T ہیڈ اونلی سکینر (سیمنز الیگرا، ایرلانجن، جرمنی) پر حاصل کیا گیا تھا، جو ایک سرکلر پولرائزڈ ٹرانسمٹ/ریسیو ہیڈ کوائل سے لیس تھا۔ ایف ایم آر آئی ڈیٹا گریڈینٹ ریکالڈ ایکو پلانر امیجنگ (ای پی آئی) تسلسل (دوہرانے کا وقت/ بازگشت کا وقت [TR/TE]=2100/ 30msec، فلپ اینگل=70 ڈگری، فیلڈ آف ویو {{6} کا استعمال کرتے ہوئے حاصل کیا گیا تھا۔ }} × 24cm2، 64 × 64 میٹرکس، 4 ملی میٹر سلائس کی موٹائی، 1 ملی میٹر گیپ، 26 محوری سلائسز)۔ T=12 ڈگری، 256 × 256 میٹرکس، 1 ملی میٹر آئسوٹروپک ووکسلز)۔ سیگیٹل، کورونل، اور محوری T1-ویٹڈ اناٹومیکل اسکینوں کی ایک سیریز جو MRS- لوکلائزرز کے طور پر کام کرتے ہیں سپیکٹروسکوپک ووکسیل پلیسمنٹ کے لیے حاصل کیے گئے تھے۔ سر کے جھکاؤ کو کنٹرول کرنے کے لیے سلائسیں اناٹومیکل مڈ لائن کے ساتھ منسلک تھیں۔ ووکسیل پلیسمنٹ کی سہولت کے لیے، محوری امیجز ہپپوکیمپس کے لمبے محور کے ساتھ حاصل کیے گئے تھے، جیسا کہ sagittal امیجز سے دیکھا گیا ہے۔ ووکسیل کو بائیں ہپپوکیمپس میں اس طرح رکھا گیا تھا کہ سرمئی مادے کی مقدار زیادہ سے زیادہ ہو (ووکسیل سائز 2.7 × 1.5 × 1cm3)۔ ووکسیل میں فیلڈ کی یکسانیت کو بہتر بنانے کے لیے دستی شیمنگ کی گئی، اور پانی کے سگنل کو دبانے کے لیے کیمیکل شفٹ سلیکٹیو (CHESS) دالیں استعمال کی گئیں۔ اسپیکٹرا کو پوائنٹ سے حل شدہ سپیکٹروسکوپی ترتیب (PRESS; TR/TE=2000/80ms کا استعمال کرتے ہوئے گلوٹامیٹ سگنل (49) کو بہتر بنانے اور میکرومولیکول شراکت کو کم سے کم کرنے کے لیے حاصل کیا گیا تھا؛ 1200 Hz اسپیکٹرل بینڈوتھ؛ 1024 اوسط پوائنٹس؛ 1024 پوائنٹس)۔

شماریاتی تجزیہ

برتاؤ اور آبادیاتی۔—تجزیہ SPSS 20 (IBM SPSS Inc.، شکاگو، IL) کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا۔ جیسا کہ مناسب ہو، chi-square یا تغیر کے تجزیہ کا استعمال کرتے ہوئے گروپ کا موازنہ کیا گیا۔ انکوڈنگ ٹرائلز پر ردعمل کے تجزیوں، درست ٹرائلز کے لیے ری ایکشن ٹائم (RT)، درست طریقے سے انکوڈ شدہ الفاظ کا فیصد، اور d' اقدار کا تجزیہ لکیری مخلوط ماڈلز کا استعمال کرتے ہوئے گروپ کے فکسڈ اثرات (HC بمقابلہ SZ)، وقت (غیر میڈیکیٹڈ بمقابلہ ہفتہ 6) کا موازنہ کیا گیا۔ )، اور تعاملات۔ بونفرونی اصلاح کے ساتھ جہاں مناسب ہو پوسٹ ہاک تجزیے کیے گئے۔

MRS تجزیہ۔—باقی پانی کی چوٹی کو ہٹانے کے بعد، MRS ڈیٹا کو jMRUI (ورژن 3.0) میں AMARES الگورتھم (50) کا استعمال کرتے ہوئے ٹائم ڈومین میں مقدار درست کر دی گئی۔ ان وٹرو اور ان ویوو میٹابولائٹ سپیکٹرا سے ماخوذ پیشگی علم کو ماڈل (51) میں شامل کیا گیا تھا، جس میں N-acetyl-aspartate (NAA)، choline (Cho)، creatine (Cr)، اور گلوٹامیٹ پلس کے لیے تین چوٹیوں پر مشتمل تھا۔ گلوٹامین (جی ایل ایکس)۔ طول و عرض، لائن کی چوڑائی، اور کیمیائی شفٹ کو ہر چوٹی کے لیے بہتر بنایا گیا تھا۔ کرمر – راؤ لوئر باؤنڈز (CRLB) (52) ہر چوٹی کے لیے شمار کیے گئے۔ اخراج کا معیار CRLB 25 فیصد سے زیادہ تھا۔ ان معیارات کی بنیاد پر کوئی ڈیٹا خارج نہیں کیا گیا۔ Cr کے بارے میں Glx کی مقدار درست تھی۔ 1 SZ کے لیے MRS ڈیٹا غائب تھا، بیس لائن اور ہفتہ 6 دونوں پر، اور 2 HC کے لیے بیس لائن پر اور 3 HC ہفتہ 6 میں۔ گروپوں کے درمیان فرق کو بیس لائن اور ہفتہ 6 میں ایک آزاد نمونہ ٹی-ٹیسٹ کا استعمال کرتے ہوئے جانچا گیا۔ الفا کی سطح تھی۔ .05 پر سیٹ کریں۔

fMRI تجزیہ۔ ڈیٹا کا تجزیہ MATLAB (ورژن R2013b) میں چلنے والے SPM12 میں لاگو کیا گیا تھا۔ ایف ایم آر آئی ڈیٹا کی پہلے سے پروسیسنگ میں سلائس ٹائمنگ کو درست کرنا، دوبارہ ترتیب دینا، اور اوسط فنکشنل والیوم کو تبدیل کرنا، آرٹ ریپیئر کا استعمال کرتے ہوئے آرٹفیکٹ/موشن تصحیح (حرکت> 1 ملی میٹر)، ساختی اسکین کے لیے کورجسٹریشن، اور DARTEL (53) کا استعمال کرتے ہوئے MNI اسپیس کو نارملائز کرنا شامل ہے۔ {4}}mm FWHM گاوسی کرنل ہموار کرنا۔ شرکاء کو مزید تجزیوں سے خارج کر دیا گیا تھا اگر ان کے 33 فیصد یا اس سے زیادہ ڈیٹا کی آرٹفیکٹ اور حرکت کی اصلاح کے دوران مرمت کی گئی۔

موضوع کی سطح کے شماریاتی تجزیے میں مندرجہ ذیل رجعت کاروں کے ساتھ واقعہ سے متعلق GLM پر مشتمل ہے: مرکزی اثر کو انکوڈ کریں، درست کو انکوڈ کریں اور غلط ٹرائلز کو انکوڈ کریں۔ ایک لفظ کو صحیح طریقے سے انکوڈ کیا گیا تھا اگر اسے بعد کے بازیافت سیشن میں کامیابی کے ساتھ بازیافت کیا گیا تھا۔ تمام واقعات کو کیننیکل ہیموڈینامک رسپانس فنکشن کا استعمال کرتے ہوئے ماڈل بنایا گیا تھا، اور ڈیٹا کو ہائی پاس فلٹر کیا گیا تھا (کٹ آف= 256 سیکنڈ)۔ گروپ کی سطح پر، انکوڈنگ کے دوران بولڈ سگنل کے شماریاتی پیرامیٹرک نقشے تیار کیے گئے اور گروپوں کے درمیان موازنہ دو نمونے والے ٹی ٹیسٹ کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا۔ متعدد موازنہ اصلاحات کے لیے، کلسٹر سائز کی حد کو SPM12 کے اندر بیان کیا گیا تھا، گاوسین رینڈم فیلڈ تھیوری کی بنیاد پر، p کے ساتھ ملحق ووکسلز کی تعداد کے طور پر۔< .05="" (uncorrected)="" to="" accept="" the="" false="" discovery="" rate="" (fdr)="" of="" 0.05="">

DMN کے لیے مخصوص گروپوں کے درمیان فرق کی نشاندہی کرنے کے لیے، ہم نے ویک فاریسٹ یونیورسٹی پک اٹلس کے اندر AAL اٹلس کا استعمال کرتے ہوئے، ایک مشترکہ خطہ دلچسپی (ROI) بنایا، جس میں میڈل فرنٹل گائرس، پوسٹریئر سینگولیٹ، پریکونیس، ہپپوکیمپی، اور کمتر پیریٹل گیری شامل ہیں۔ ورژن 2.4 (55)۔ پہلے سے طے شدہ نیٹ ورک ماسک کے جسمانی ارتباط بکنر اور ساتھیوں (56) پر مبنی تھے۔ چھوٹے حجم کی اصلاح (SVC) p< .05="" was="" used="" to="" correct="" for="" multiple="">

دواؤں کے اثر کا اندازہ کرنے کے لیے، ہم نے ایک مکمل فیکٹریل تجزیہ کیا، دماغ کے ان علاقوں کی نشاندہی کی جو انکوڈ درست ٹرائلز کے دوران گروپ × وقت کے تعامل کے لیے حساس ہیں۔ صحیح ٹرائلز کو انکوڈنگ کرنے کے موضوع اور پیرامیٹر کے تخمینے کو SPM کے "مکمل فیکٹریل ماڈل" کا استعمال کرتے ہوئے بے ترتیب اثر تجزیہ میں داخل کیا گیا تھا۔ عوامل وقت تھے (بیس لائن/غیر میڈیکیٹڈ، ہفتہ 6) اور گروپ (HC، SZ)۔ اس پورے دماغی تجزیے کے لیے، ایک سے زیادہ موازنہ کے لیے کلسٹر سائز کی حد کی وضاحت مونٹی کارلو سمیلیشنز نے p= .05 پر ووکسیل لیول تھریشولڈ کا استعمال کرتے ہوئے 1000 تخروپن کے ساتھ کی تھی۔ مثال کے مقاصد کے لیے، REX (CIBSR Stanford University, CA) کا استعمال کرتے ہوئے 6mm ROI کے ساتھ سگنل کو اہم علاقوں سے نکالا گیا تھا، اور نکالا گیا پہلا eigenvariate سگنل پھر ہر ٹائم پوائنٹ اور ہر گروپ کے لیے پلاٹ کیا گیا تھا۔ اس کے علاوہ، ان خطوں کے درمیان تعلقات کو دریافت کرنے کے لیے جہاں اہم گروپ × وقت کے تعاملات کی نشاندہی کی گئی تھی اور میموری کی کارکردگی، نکالی گئی پہلی ایگن ویریٹ کو ہر شریک کی متعلقہ ڈی پرائم ویلیو کے خلاف پلاٹ کیا گیا تھا۔

DMN BOLD اور hippocampal Glx کے درمیان تعلق کو دریافت کرنے کے لیے، DMN ROI میں "انکوڈ درست" کنٹراسٹ کا پہلا eigenvariate REX کا استعمال کرتے ہوئے نکالا گیا تھا اور ہم نے SPSS کا استعمال کرتے ہوئے نکالے گئے ڈیٹا اور hippocampal Glx اقدامات کے درمیان ایک دو مترادف ارتباط کا مظاہرہ کیا۔ Glx اور BOLD کے درمیان تعلقات کا تجزیہ Pearson correlation کے ذریعے کیا گیا اور Fisher's r to Z ٹرانسفارم کا استعمال کرتے ہوئے موازنہ کیا گیا۔

نتائج

سلوک اور ہپپوکیمپل گلوٹامیٹ

عمر، جنس، والدین کی سماجی اقتصادی حیثیت، اور تمباکو نوشی کے لحاظ سے گروپ اچھی طرح سے مماثل تھے (ٹیبل 1)۔

HC اور SZ دونوں نے گروپس (F1,32= 2.778; p=.105)، وقت (F1,32= 0.001; p{{) کے درمیان نمایاں فرق کے بغیر زیادہ تر انکوڈنگ ٹرائلز پر جواب دیا۔ 8}} .98) یا گروپ بہ وقت تعامل (F1,32= 0.001; p= .98)۔ HC (HC, 1100ms; SZ, 1459ms; F1,29=11.141; p= .002) کے مقابلے SZ کے لیے اوسط ردعمل کا وقت زیادہ تھا لیکن وقت کا ایک اہم اثر، یا گروپ بہ- وقت کا تعامل (HC بیس لائن، 1103ms، ہفتہ 6، 1096ms؛ SZ بیس لائن، 1530ms، ہفتہ 6، 1389ms؛ F1،29=2.294؛ p= .141) کا مشاہدہ نہیں کیا گیا۔ گروپوں کے درمیان درست طریقے سے انکوڈ شدہ الفاظ کی فیصد میں ایک اہم فرق تھا (HC, 85 فیصد؛ SZ, 67 فیصد؛ F1,32=11.141; p= .002) وقت میں کوئی خاص فرق نہیں ، یا گروپ بہ وقت تعامل (HC بیس لائن، 86 فیصد، ہفتہ 6، 84 فیصد؛ SZ بیس لائن، 66 فیصد، ہفتہ 6، 67 فیصد؛ F1،32= 0.306؛ p{{ 55}} .584)۔گروپ اور وقت کے درمیان d' اقدار کے موازنہ سے گروپ کے لیے اہم اہم اثرات سامنے آئے (HC, 2.1; SZ, 1.44; F1,32=7.02; p= .012) لیکن وقت نہیں، یا گروپ بہ وقت تعامل (HC بیس لائن، 2.14، ہفتہ 6، 2.07؛ SZ بیس لائن، 1.43، ہفتہ 6، 1.44؛ F1،32=0.152؛ p= .699 )۔

بیس لائن پر گروپوں کے درمیان ہپپوکیمپل Glx کی سطح نمایاں طور پر مختلف نہیں تھی، لیکن ہفتہ 6 میں، HC hippocampal Glx کی سطح SZ (بیس لائن، t= 0.425، nHC= 15، nSZ{{4}) سے نمایاں طور پر زیادہ تھی۔ }، p= 0.675؛ ہفتہ 6، z= 2.46، nHC= 14، nSZ= 16، p= 0.02)۔

ایف ایم آر آئی کے نتائج

بیس لائن موازنہ اور ادویات کے اثرات

پورے دماغی تجزیوں نے یہ ثابت کیا کہ HC اور SZ دونوں نے انکوڈ درست ٹرائلز کے دوران انسولا، ڈورسل اور وینٹرل پریفرنٹل اور پیریٹل کورٹیکس، اعلی اور درمیانی وقتی پرانتستا، تھیلامس اور پوٹامین میں دو طرفہ طور پر اہم بولڈ ردعمل ظاہر کیا۔ HC کے مقابلے میں، بغیر دوا کے SZ نے دائیں انسولہ، ہپپوکیمپس، کمتر فرنٹل، اور وقتی پرانتستا (ٹیبل 2، شکل 1، اوپری پینل) میں بولڈ ردعمل میں کمی کا انکشاف کیا۔ ڈی ایم این ماسک کا استعمال کرتے ہوئے، پریکونس میں زیادہ بولڈ ردعمل (فگر 1، لوئر پینل) (چوٹی ووکسیل لیول MNI کوآرڈینیٹ: x= 0, y= −63, z= 27, z=3.07) اور پوسٹرئیر سینگولیٹ (چوٹی ووکسیل لیول MNI کوآرڈینیٹ x= −3, y= −51 z= 24, z= 2۔ 89) HC کے مقابلے SZ میں دیکھا گیا۔

مکمل فیکٹوریل تجزیے سے برتر اور درمیانی وقتی پرانتستا، ہیشل کے جائرس اور انسولہ میں بائیں نصف کرہ میں اہم گروپ × وقت کے تعامل کا انکشاف ہوا ہے۔ دائیں نصف کرہ میں، پیراہیپوکیمپل گائرس، ہپپوکیمپس، امیگڈالا، اور درمیانی وقتی پرانتستا میں (ٹیبل 3، شکل 2)۔ ان خطوں میں، پوسٹ ہاک تضادات نے ظاہر کیا کہ بیس لائن پر بولڈ ردعمل میں کمی ہوئی، اور SZ میں ہفتہ 6 میں بعد میں اضافہ ہوا (شکل 3 اے)۔

یہ جانچنے کے لیے کہ آیا ان نمونوں نے کارکردگی کو متاثر کیا، ہم نے ان خطوں کے درمیان تعلق کو تلاش کیا جہاں اہم گروپ × وقت کے تعاملات کی نشاندہی کی گئی تھی اور میموری کی کارکردگی۔ HC میں، لیکن SZ میں نہیں، ان خطوں میں زیادہ ایکٹیویشن بہتر کارکردگی سے منسلک تھی۔ ان خطوں اور d' میں ایکٹیویشن کے درمیان ارتباط کا تجزیہ بنیادی طور پر HC اور SZ کے درمیان نمایاں طور پر مختلف تھا لیکن amygdala میں ہفتہ 6 میں نہیں تھا (بیس لائن، z= 1.75، nHC= 17، nSZ{{ 4}}، p= 0۔ 1)، اور، رجحان کی سطح پر، parahippocampal gyrus میں (بیس لائن، z= 1.54، nHC= 17، nSZ= 17، p=0.06؛ ہفتہ 6, z= −0.43, nHC= 17, nSZ= 17, p=0.33; شکل 3B)۔

گلوٹامیٹ اور بولڈ سگنل کے درمیان تعلق

ہپپوکیمپل Glx اور DMN BOLD ردعمل کے درمیان تعلق کو دریافت کرنے کے لیے، ہم نے ان متغیرات کے درمیان باہمی تعلق کا تجزیہ کیا۔ بیس لائن پر، SZ میں لیکن HC میں نہیں، ہپپوکیمپل Glx اور BOLD رسپانس کے درمیان ایک اہم ارتباط تھا جو کہ بعد کے DMN کے علاقے میں ماپا گیا جہاں SZ نے ایکٹیویشن میں اضافہ دکھایا (r{{0}} .49, n{ {2}}، p= 0.03)۔ DMN کے علاقوں میں بولڈ سگنل کے درمیان تعلق (مکمل DMN ماسک کا استعمال کرتے ہوئے) اور ہپپوکیمپل Glx گروپوں کے درمیان نمایاں طور پر مختلف تھا (z= −1.62, nHC= 15, nSZ= 16 , p= 0.05) بیس لائن پر (شکل 4)۔ اس طرح ان خطوں میں، اعلی گلوٹامیٹ کی سطح SZ میں DMN کی بڑھتی ہوئی ایکٹیویشن سے متعلق تھی۔ ہفتہ 6 میں، ہپپوکیمپل Glx لیولز اور ڈیفالٹ موڈ نیٹ ورک کے درمیان ارتباط اہم نہیں تھا اور HC (z= −0.19, nHC= 14, nSZ= 16, p{ سے نمایاں طور پر مختلف نہیں تھا۔ {19}}.42) (شکل 4)۔

بحث

ہمارے علم کے مطابق، یہ پہلا مطالعہ ہے جس میں کنٹرول گروپ کے ساتھ ایک طول البلد ڈیزائن کا استعمال کیا گیا ہے تاکہ میموری انکوڈنگ کے دوران بولڈ ردعمل اور شیزوفرینیا کے مریضوں میں ہپپوکیمپل گلوٹامیٹ کے ساتھ اس کے تعلقات کا جائزہ لیا جا سکے (بغیر دوا) اور 6- ہفتے کے کورس کے بعد۔ risperidone کے ساتھ علاج. ہمارے نتائج یہ ہیں 1) بغیر دوا کے مریضوں میں، ہپپوکیمپس سمیت کئی علاقوں میں کم بولڈ ردعمل کی موجودگی، اور درست میموری انکوڈنگ کے دوران ڈی ایم این کے علاقوں میں زیادہ بولڈ ردعمل؛ 2) وقتی تعامل کے لحاظ سے اہم بولڈ رسپانس گروپ، دو طرفہ طور پر، دائیں ہپپوکیمپس سمیت؛ لیکن DMN کے علاقوں میں نہیں؛ 3) بیس لائن پر ہپپوکیمپس کی غیر معمولی بولڈ ماڈیولیشن جو ہفتہ 6 میں نارمل ہوتی دکھائی دیتی ہے۔ اس کے علاوہ، ہپپوکیمپل بولڈ اور بیس لائن پر کارکردگی کے درمیان تعلق میں اہم گروپ فرق، لیکن ہفتہ 6 میں نہیں۔ ہائی کورٹ؛ 4) بیس لائن پر، اعلی ہپپوکیمپل Glx نے SZ میں DMN کے علاقوں میں بولڈ ردعمل کے زیادہ فعال ہونے (یا کم غیر فعال ہونے) کی پیش گوئی کی، لیکن HC میں نہیں۔ ہفتہ 6 میں اس رشتے میں کوئی گروپ فرق نہیں تھا۔

غیر دوا کے نمونے اور بولڈ پر ادویات کا اثر

SZ میں ہپپوکیمپل کے کام کی مختلف امیجنگ تکنیکوں، جیسے PET، SPECT، آرٹیریل اسپن لیبلنگ، اور fMRI کا استعمال کرتے ہوئے تفتیش کی گئی ہے۔ علاقائی دماغی خون کے بہاؤ (rCBF) (57–59)، حجم (60–63)، اور بولڈ سگنل (64، 65) میں اسامانیتاوں کی مسلسل اطلاع دی گئی ہے۔ یہ دیکھتے ہوئے کہ زیادہ تر مطالعات میں دوائی والے مریضوں کا اندراج کیا گیا تھا، یہ ضروری تھا کہ غیر دوائی والے مضامین کا جائزہ لیا جائے۔ یہاں غیر دوا کے مریضوں کا ایک گروپ ہے، ہم درست میموری انکوڈنگ کے دوران ہپپوکیمپس کے ہائپو ایکٹیویشن اور ہپپوکیمپل بولڈ اور کارکردگی کے درمیان باہمی تعلق کا مشاہدہ کرتے ہیں جو صحت مند کنٹرولز سے نمایاں طور پر مختلف تھا۔ یہ نتائج شیزوفرینیا (65-67) میں میموری کی کارکردگی کے دوران ہپپوکیمپل بھرتی میں کمی کی اطلاع دینے والے مطالعے کی اکثریت سے مطابقت رکھتے ہیں، بشمول پہلی قسط کے سائیکوسس (68)۔ صحت مند بہن بھائیوں (23، 24) میں بھی اس خرابی کی نشاندہی کی گئی ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ یہ ایک وراثتی خصلت ہے اور انٹرمیڈیٹ فینوٹائپ کے لیے ایک اچھا امیدوار ہے۔ ہائی کورٹ میں ہمارے نتائج دیگر مطالعات سے بھی مطابقت رکھتے ہیں جو انکوڈنگ کے دوران ہپپوکیمپس اور پیرا ہپپوکیمپس ایکٹیویشن کو ظاہر کرتے ہیں جو بعد میں بازیافت کی کامیابی کی پیش گوئی کرتے ہیں (18, 19)۔ موجودہ گروپ کے ساتھ اوورلیپ ہونے والے غیر علاج شدہ مریضوں کے ایک گروپ میں، ہم نے آرام کی حالت (69) کے دوران ہپپوکیمپس اور دیگر کارٹیکل خطوں کے درمیان اہم فنکشنل ڈسکنیکٹیویٹی کی اطلاع دی، نیز غیر معمولی موثر رابطے، جن کی پیمائش گرینجر کازلیٹی طریقوں سے کی گئی، دو طرفہ ہپپوکیمپی اور پریفرنٹل کے درمیان۔ میموری کی بازیافت کے کام کے دوران علاقے (4)۔

HC کے مقابلے SZ میں فرنٹل اور دیگر دنیاوی علاقوں میں غیر معمولی بولڈ ردعمل کی بھی اطلاع دی گئی ہے (64، 65)۔ بیس لائن پر، ایس زیڈ میں پوسٹرئیر سینگولیٹ کارٹیکس اور پریکونئس میں ایچ سی کے مقابلے میں زیادہ ڈی ایم این بولڈ ردعمل دیکھا گیا۔ ہمارے نتائج مختلف علمی کاموں (70-73) میں SZ میں DMN ہائپر ایکٹیویشن کے پچھلے نتائج سے مطابقت رکھتے ہیں۔

ہم نے ہپپوکیمپس، پیراہپپوکیمپس، اور امیگڈالا پر محیط خطے میں وقتی تعامل کے لحاظ سے ایک اہم بولڈ رسپانس گروپ کی نشاندہی کی۔ ان خطوں میں، پوسٹ ہاک کنٹراسٹس 6 ہفتے میں بعد میں اضافے کے ساتھ بیس لائن پر کم بولڈ ردعمل ظاہر کرتے ہیں، جو علاج کے ساتھ معمول کے مطابق پیٹرن کی تجویز کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، اس خطے میں منشیات کے اثر کا مزید اشارہ، بولڈ ردعمل اور کارکردگی کے درمیان تعلق صحت مند کنٹرولز سے زیادہ نمایاں طور پر مختلف نہیں رہا، جیسا کہ یہ بنیادی طور پر تھا۔ یہ نتائج پچھلے پی ای ٹی کے مطالعے سے مطابقت رکھتے ہیں جہاں ہم نے آرام کی حالت اور کام کی کارکردگی (58) کے دوران اینٹی سائیکوٹک علاج کے ذریعہ ہپپوکیمپل آر سی بی ایف کی ایک اہم ترمیم کا مظاہرہ کیا۔ اس کے علاوہ، اینٹی سائیکوٹک علاج کے ایک ہفتے کے بعد، ہم نے ہپپوکیمپی اور پری فرنٹل ریجنز کے درمیان غیر معمولی موثر رابطے کو معمول پر لانے کی اطلاع دی ہے جب مریض بغیر دوا کے تھے (4)۔

ہپپوکیمپس میں بولڈ ردعمل کی ماڈلن کا مشاہدہ کرنے کے باوجود، ہم نے مریضوں میں وقت کے ساتھ میموری اسکور میں نمایاں بہتری نہیں دیکھی۔ دوسروں نے اینٹی سائیکوٹک ادویات کے ساتھ بولڈ ردعمل اور ادراک دونوں میں بہتری کی اطلاع دی ہے۔ علمی کنٹرول کے ایک کام کے دوران، دواؤں والے مریضوں نے بغیر دوا کے مریضوں (74) کے مقابلے اعلی ڈورسولیٹرل پریفرنٹل کورٹیکس ایکٹیویشن کے ساتھ ساتھ بہتر طرز عمل کا مظاہرہ کیا۔ اگرچہ ہمارے مطالعے میں گروپ کے باہمی تعامل کے وقت نے DMN کے علاقوں میں دوائیوں کے اثر کی تجویز نہیں کی تھی، ایک طول البلد مطالعہ میں، رویے کی کارکردگی کو بہتر بنانے اور SZ میں DMN کے فنکشنل کنیکٹوٹی کو ماڈیول کرنے کے لیے 8 ہفتوں کے اینٹی سائیکوٹک علاج پایا گیا۔ ورکنگ میموری ٹاسک (75)۔ یہ قائم کرنا اہم ہوگا کہ آیا اس مطالعے میں مشاہدہ کی گئی تبدیلیاں یادداشت کے عمل میں بہتری سے وابستہ ہیں، کیونکہ وہ بائیو مارکر فراہم کرسکتے ہیں جو شیزوفرینیا میں یادداشت کی خرابی کے علاج کے لیے ممکنہ طور پر نوول ایجنٹوں کی شناخت کا باعث بن سکتے ہیں۔

اینٹی سائیکوٹک ادویات ہپپوکیمپل کے کام کو کیسے بہتر بنا سکتی ہیں؟ Atypical antipsychotic ادویات Synaptic پروٹین کی سطح کو بڑھانے اور dendritic نمو (76) کو فروغ دینے کے لیے پائی گئی ہیں۔ ان پروٹینوں میں سے ایک، دماغ سے ماخوذ نیوروٹروفک عنصر (BDNF) جو گلوٹامیٹرجک نیورونز کے ذریعے ذخیرہ اور جاری کیا جاتا ہے، Synaptic ٹرانسمیشن کا ایک اہم ریگولیٹر ہے۔ BDNF Synaptic plasticity کے لئے بھی ضروری ہے اور apoptosis (77، 78) کے خلاف حفاظت میں مدد کرتا ہے۔ مزید شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ بی ڈی این ایف ریڑھ کی ہڈی کی کثافت کی سطح (79) میں اضافے سے وابستہ ہے۔ ایک بڑا میٹا تجزیہ جس میں فرنینڈس ایٹ ال کے 7000 سے زیادہ مضامین شامل تھے۔ ظاہر کرتا ہے کہ SZ کا تعلق BDNF کی نچلی سطح سے ہے اور یہ سطحیں antipsychotic علاج (80) کے ساتھ بڑھی ہیں۔ اس بات کو ترجیح دی جاتی ہے کہ خاص طور پر atypical antipsychotics کارٹیکس (81) کی بیرونی تہوں کے ڈینڈریٹک اپوپٹوسس کو ریورس کرنے یا کم از کم کم کرنے میں مدد کرتے ہیں۔

گلوٹامیٹ

بیس لائن پر، Glx کی سطح میں کوئی خاص گروپ فرق نہیں تھا۔ ہم نے پہلے صحت مند کنٹرول کے مماثل گروپ (12) کے مقابلے میں 27 غیر علاج شدہ مریضوں کے ایک گروپ میں بلند ہپپوکیمپل Glx کی سطح کا مظاہرہ کیا۔ اس طرح یہ ممکن ہے کہ ہمارا مطالعہ گروپ فرق کو ظاہر کرنے کے لیے کم طاقت تھا۔ علاج کے 6 ہفتوں کے بعد، ہم نے HC کے مقابلے میں میڈیکیٹڈ مریضوں میں نمایاں طور پر کم ہپپوکیمپل Glx کا مشاہدہ کیا، لیکن ان کی غیر دوا کی بنیاد کے مقابلے میں نہیں۔ گلوٹامیٹرجک میٹابولائٹس پر قلیل مدتی اینٹی سائیکوٹک علاج کے اثر کا جائزہ لینے والے طولانی مطالعات کی ایک محدود تعداد موجود ہے۔ دائمی مریضوں میں دوائیوں سے دھوئے گئے، Szulc نے مختلف قسم کی اینٹی سائیکوٹک ادویات (43) کے ساتھ چار ہفتوں کے علاج کے بعد عارضی لوب Glx میں کمی کی اطلاع دی۔ دوائیوں سے ناواقف / کم سے کم علاج کیے جانے والے پہلی قسط کے سائیکوسس کے مریضوں میں، ایجرٹن نے امیسولپرائڈ (41) کے ساتھ چار ہفتوں کے علاج کے بعد پچھلے سینگولیٹ کارٹیکس گلوٹامیٹ میں کمی کی اطلاع دی۔ صحت مند کنٹرولوں کے مقابلے میں دوائیوں سے بے نیاز پہلی قسط کے سائیکوسس کے مضامین میں، ڈی لا فوینٹے-سینڈوول نے چار ہفتوں کے رسپریڈون علاج کے بعد اعلیٰ بنیادی سٹرائٹل گلوٹامیٹ اور سٹرائٹل گلوٹامیٹ میں نمایاں کمی کا مشاہدہ کیا (42)۔ اس طرح اس بات کے مضبوط اشارے ملتے ہیں کہ گلوٹامیٹ کی سطح کو اینٹی سائیکوٹک ادویات کے ذریعے ماڈیول کیا جاتا ہے۔ ہم تسلیم کرتے ہیں کہ ہمارے نمونے کا سائز محدود تھا اور ان سوالات کو بڑے نمونے کے سائز کے ساتھ حل کرنے کی ضرورت ہے۔

گلوٹامیٹ/بولڈ سگنل

بیس لائن پر، اعلی Glx نے SZ میں DMN کے علاقوں میں بولڈ ردعمل کے کم غیر فعال ہونے کی پیش گوئی کی، لیکن HC میں نہیں۔ یہ تعلق ہفتہ 6 میں موجود نہیں تھا۔ صحت مند کنٹرول میں، Hu et al. پچھلے ڈی ایم این میں اعلی گلوٹامیٹ حراستی اور ورکنگ میموری ٹاسک (31) کے دوران ڈی ایم این کو غیر فعال کرنے کے درمیان ایک مثبت تعلق کی اطلاع دی۔ صحت مند کنٹرول میں بھی، کپوگینس نے پوسٹرئیر ڈی ایم این گلوٹامیٹ (پوسٹرومیڈیل کارٹیکس) اور ڈی ایم این (32) کے اندرونی فنکشنل کنیکٹوٹی کے درمیان تعلق پایا۔ یہاں ہم نے DMN کے علاقے میں ہپپوکیمپل Glx اور BOLD ردعمل کے درمیان ایک ارتباط پایا، اس علاقے سے باہر جس میں Glx کی پیمائش کی جاتی ہے۔ اگرچہ مقامی نیورو کیمیکل ارتکاز مقامی عصبی سرگرمیوں کو متاثر کرنے کے پابند ہیں، یہ بھی دلیل دی جا سکتی ہے کہ وہ دور دراز کے تخمینے والے علاقوں کی سرگرمیوں میں حصہ ڈال سکتے ہیں۔ اس میں ممکنہ طور پر پیچیدہ synaptic ٹرانسمیشن شامل ہے۔ اب ایسے کئی مطالعات ہوئے ہیں جن میں گلوٹامیٹ اور بولڈ سگنل کے درمیان تعلق کو ظاہر کیا گیا ہے جہاں سے گلوٹامیٹ کی پیمائش کی گئی تھی (33، 47، 82-84)۔

چونکہ اعلیٰ گلوٹامیٹ لیول دوائیوں میں مسلسل پائی جاتی ہے یا بغیر دوا کے SZ (10-12)، کوئی یہ قیاس کر سکتا ہے کہ بغیر دوا کے مریضوں میں Glx کی اعلی سطح ایک ایسی پیتھولوجیکل حالت کی نمائندگی کرتی ہے جو روک تھام پر جوش کے مقامی تناسب اور نیورونل پروجیکشن کی ٹیوننگ کو تبدیل کرتی ہے۔ پروجیکشن علاقوں میں بولڈ سگنل پر اہم اثر۔ حیرت انگیز طور پر، سابقہ ​​مطالعات (82، 85) کی طرح، ایس زیڈ میں بولڈ ردعمل اور Glx کے درمیان غیر معمولی تعلق کو بعد کے DMN میں دیکھا گیا۔ بعد کا DMN مسلسل کامیاب یاد کے ساتھ منسلک رہا ہے (Vincent et al.، 2006)؛ اس کے علاوہ، یہ ایک بڑا مرکز خطہ ہے جو دوسرے حب کے علاقوں کے ساتھ گھنے طور پر جڑا ہوا ہے، ایک ساتھ مل کر ایک امیر کلب (86) بناتا ہے۔ ہفتہ 6 میں، SZ میں کم Glx کی سطح کے سامنے، یہ ایسوسی ایشن اب اہم نہیں رہی تھی۔

نتائج

شیزوفرینیا میں ادراک خراب ہو جاتا ہے، اور آج تک اس کے تدارک کے لیے کوئی فارماسولوجیکل علاج موجود نہیں ہے۔ نئے علاج کو مؤثر طریقے سے تیار کرنے کے لیے بیماری میں میموری پروسیسنگ کی مخصوص بنیادی پیتھالوجیز کو نمایاں کرنا ضروری ہے۔ دو دماغی امیجنگ طریقوں کا استعمال کرتے ہوئے ہمیں شیزوفرینیا میں میموری انکوڈنگ کی خرابی میں شامل مختلف پوٹیٹو میکانزم کی بیک وقت تحقیقات کرنے کی اجازت دی گئی۔ ہم نے تصدیق کی کہ میموری انکوڈنگ کے دوران ہپپوکیمپل پیتھالوجی ہپپوکیمپل بھرتی میں کمی اور ڈی ایم این کی ناقص غیر فعال ہونے سے ہوتی ہے اور یہ کہ میموری انکوڈنگ کے دوران ہپپوکیمپل بھرتی کو اینٹی سائیکوٹک علاج کے ذریعے ماڈیول کیا جاتا ہے جس کے نتیجے میں بولڈ اور ٹاسک کی کارکردگی کے درمیان تعلقات کو معمول پر لایا جاتا ہے۔ آخر میں، ہم نے دکھایا کہ بغیر دوا کے مریضوں میں اعلی Glx ڈی ایم این کے کم غیر فعال ہونے کی پیش گوئی کرتا ہے۔ یہ نتائج جن کو بڑے گروپوں کے ساتھ نقل کرنے کی ضرورت ہے ایک ایسا طریقہ کار تجویز کرتے ہیں جس کے ذریعے ناقص DMN کو غیر فعال کرنا، SZ میں پیتھولوجیکل نتائج کا ایک خاص نشان، حاصل کیا جاتا ہے۔

حوالہ

1. Saykin AJ، Gur RC، Gur RE، Mozley PD، Mozley LH، Resnick SM، et al. شیزوفرینیا میں نیوروپسیولوجیکل فنکشن۔ یادداشت اور سیکھنے میں انتخابی خرابی۔ آرک جنرل سائیکاٹری۔ 1991؛48(7):618–24۔ [پب میڈ: 2069492]

2. Kopald BE، Mirra KM، Egan MF، Weinberger DR، Goldberg TE. شیزوفرینیا میں ایپیسوڈک میموری پر ایگزیکٹو کام کاج اور IQ کے اثرات کی شدت۔ بائیول سائیکاٹری۔ 2012؛71(6):545–51۔ [پب میڈ: 22265665]

3. Sui J, Yu Q, He H, Pearlson GD, Calhoun VD. شیزوفرینیا میں ملٹی موڈل فیوژن طریقوں کا انتخابی جائزہ۔ فرنٹ ہم نیوروسکی۔ 2012؛ 6:27۔ [پب میڈ: 22375114]

4. ہچیسن این ایل، سری نواسن کے آر، دیشپانڈے جی، ریڈ ایم اے، ہیڈلی جے، وائٹ ڈی ایم، وغیرہ۔ اینٹی سائیکوٹک ادویات سے پہلے اور بعد میں شیزوفرینیا کے شرکاء میں ایپیسوڈک میموری کی بازیافت کے دوران موثر رابطہ۔ ہم دماغ کا نقشہ۔ 2015؛36(4):1442–57۔ [پب میڈ: 25504918]

5. Ragland JD, Gur RC, Valdez J, Turetsky BI, Elliott M, Kohler C, et al. ورڈ انکوڈنگ اور شیزوفرینیا میں شناخت کے دوران فرنٹوٹیمپورل سرگرمی کا واقعہ سے متعلق ایف ایم آر آئی۔ ایم جے سائیکاٹری۔ 2004؛161(6):1004–15۔ [پب میڈ: 15169688]

6. پیٹروف او اے۔ انسانی دماغ میں GABA اور گلوٹامیٹ۔ نیورو سائنسدان۔ 2002؛ 8(6):562–73۔ [پب میڈ: 12467378]

7. Magistretti PJ، Pellerin L. دماغی توانائی کے تحول کے سیلولر میکانزم۔ فنکشنل دماغی امیجنگ اور نیوروڈیجینریٹو عوارض سے مطابقت۔ این NY Acad Sci. 1996؛ 777:380-7۔ [پب میڈ: 8624117]

8. Moffett JR، Ross B، Arun P، Madhavarao CN، Namboodiri AM. CNS میں N-Acetylaspartate: neurodiagnostics سے neurobiology تک۔ پروگ نیوروبیول۔ 2007؛81(2):89–131۔ [پب میڈ: 17275978]

9. رابنز ٹی ڈبلیو، مرفی ای آر۔ طرز عمل فارماکولوجی: گلوٹامیٹ ریسیپٹرز اور ادراک پر توجہ کے ساتھ 40 سے زیادہ سال کی ترقی۔ Trends Pharmacol Sci. 2006؛27(3):141–8۔ [پب میڈ: 16490260]

10. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Favila R, Stephano S, Mamo D, Ramirez-Bermudez J, et al. شیزوفرینیا کی پروڈرومل علامات والے مضامین اور پہلی قسط کے سائیکوسس والے مریضوں کے ایسوسی ایٹو سٹرائٹم میں گلوٹامیٹ کی اعلی سطح۔ نیوروپسیکوفارماکولوجی۔ 2011؛36(9):1781–91۔ [پب میڈ: 21508933]

11. Kegeles LS, Mao X, Stanford AD, Girgis R, Ojeil N, Xu X, et al. شیزوفرینیا میں ایلیویٹڈ پریفرنٹل کارٹیکس گاما-امینوبٹیرک ایسڈ اور گلوٹامیٹ-گلوٹامین کی سطح پروٹون مقناطیسی گونج سپیکٹروسکوپی کے ساتھ ویوو میں ماپا گیا۔ آرک جنرل سائیکاٹری۔ 2012؛69(5):449–59۔ [پب میڈ: 22213769]

12. Kraguljac NV, White DM, Reid MA, Lahti AC. شیزوفرینیا کے بغیر دوا کے مریضوں میں ہپپوکیمپل گلوٹامیٹ اور والیومیٹرک خسارے میں اضافہ۔ JAMA سائیکاٹری۔ 2013؛70(12):1294–302۔ [پب میڈ: 24108440]

13. قاہرہ ٹی اے، ووڈورڈ ٹی ایس، اینگن ای ٹی۔ شیزوفرینیا میں انکوڈنگ کی کارکردگی میں کمی۔ بائیول سائیکاٹری۔ 2006؛59(8):740–6۔ [پب میڈ: 16229823]

14. Cirillo MA، Seidman LJ. شیزوفرینیا میں زبانی اعلانیہ میموری کی خرابی: کلینیکل تشخیص سے جینیات اور دماغی میکانزم تک۔ Neuropsychol Rev. 2003;13(2):43–77۔ [پب میڈ: 12887039]

15. Preston AR، Eichenbaum H. یادداشت میں ہپپوکیمپس اور پریفرنٹل کورٹیکس کا انٹرپلے۔ کرر بائیول۔ 2013؛23(17): R764–73۔ [پب میڈ: 24028960]

16. Preston AR، Shohamy D، Tamminga CA، Wagner AD. ہپپوکیمپل فنکشن، ڈیکلیریٹو میموری، اور شیزوفرینیا: اناٹومک اور فنکشنل نیورو امیجنگ تحفظات۔ کر نیورول نیوروسی ریپ. 2005؛5(4):249–56۔ [پب میڈ: 15987607]

17. شوہامی ڈی، ویگنر AD۔ انسانی دماغ میں یادوں کو مربوط کرنا: اوورلیپنگ واقعات کی ہپپوکیمپل-مڈبرین انکوڈنگ۔ نیوران 2008؛60(2):378–89۔ [پب میڈ: 18957228]

18. بریور JB، Zhao Z، Desmond JE، Glover GH، Gabrieli JD. یادیں بنانا: دماغی سرگرمی جو پیش گوئی کرتی ہے کہ بصری تجربے کو کتنی اچھی طرح یاد رکھا جائے گا۔ سائنس۔ 1998؛281(5380):1185–7۔ [پب میڈ: 9712581]

19. جیکسن اے 3rd، Schacter DL. anterior medial temporal lobe میں انکوڈنگ کی سرگرمی بعد میں ملحقہ شناخت کی حمایت کرتی ہے۔ نیورو امیج 2004؛21(1):456–62۔ [پب میڈ: 14741683]

20. جیسن ایف، شیف ایل، جرمیشاؤسن ایل، ٹو وائی، کوکلر ایم، کوہن کے یو، وغیرہ۔ شیزوفرینیا کے مریضوں میں انکوڈنگ اور الفاظ کی پہچان کے دوران ہپپوکیمپل ایکٹیویشن میں کمی۔ ایم جے سائیکاٹری۔ 2003؛160(7):1305–12۔ [پب میڈ: 12832246]

21. Achim AM، Bertrand MC، Sutton H، Montoya A، Czechowska Y، Malla AK، et al. پہلی قسط سائیکوسس میں میموری کی تشکیل کے دوران ہپپوکیمپل سرگرمی کی منتخب غیر معمولی ترمیم۔ آرک جنرل سائیکاٹری۔ 2007؛64(9):999–1014۔ [پب میڈ: 17768265]

22. گولڈ برگ TE، Torrey EF، Gold JM، Bigelow LB، Ragland RD، Taylor E، et al. schizophrenia میں neuropsychological impairment کا جینیاتی خطرہ: عارضے کے لیے monozygotic twins discordant اور concordant کا مطالعہ۔ شیزوفر Res.1995;17(1):77-84 [PubMed:8541253]

23. Pirnia T, Woods RP, Hamilton LS, Lyden H, Joshi SH, Asarnow RF, et al. شیزوفرینیا میں اعلانیہ میموری انکوڈنگ اور جینیاتی ذمہ داری کے اثرات کے دوران ہپپوکیمپل کا dysfunction۔ Schizophr Res.2015;161(2-3):357-66.[PubMed:25497222]

24. Rasetti R, Mattay VS, White MG, Sambataro F, Podell JE, Zoltick B, et al. محرک انکوڈنگ کے دوران ہپپوکیمپل پیراہپپوکیمپل فنکشن میں تبدیلی: شیزوفرینیا کے لیے جینیاتی ذمہ داری کا ممکنہ اشارہ۔ JAMA Psychiatry.2014;71(3):236-47.[PubMed:24382711]

25. Kraguljac NV, Srivastava A, Lahti AC. شیزوفرینیا میں میموری کی کمی: فنکشنل میگنیٹک ریزوننس امیجنگ (FMRI) اسٹڈیز کا ایک منتخب جائزہ۔ Behay Sci(Basel).2013:3(3):330-47۔ [پب میڈ: 25379242]

26.Anticevic A,Repovs G,Shulman GL,Barch DM.جب کم زیادہ ہو: TPJ اور ڈیفالٹ نیٹ ورک کو انکوڈنگ کے دوران غیر فعال کرنا میموری کی ورکنگ کارکردگی کی پیش گوئی کرتا ہے۔ نیورو امیج 2010؛49(3):2638-48۔ [پب میڈ: 19913622]

27. Raichle ME. دماغ کا ڈیفالٹ موڈ نیٹ ورک۔ Annu Rev Neurosci.2015;38:433-47۔ [پب میڈ: 25938726]

28. Anticevic A, Repovs G, Barch DM. شیزوفرینیا میں ورکنگ میموری انکوڈنگ اور دیکھ بھال کے خسارے: ایکٹیویشن اور ڈی ایکٹیویشن اسامانیتاوں کے لیے عصبی ثبوت۔ شیزوفر بل 2013؛ 39(1):168-78۔ [پب میڈ: 21914644]

29. Whitfield-Gabrieli S.Thermenos HW. Milanovic S.Tsuang MT. فارعون ایس وی۔ McCarley RW، et al. شیزوفرینیا میں پہلے سے طے شدہ نیٹ ورک کی انتہائی سرگرمی اور ہائپر کنیکٹیوٹی اور شیزوفرینیا والے افراد کے فرسٹ ڈگری رشتہ دار۔ Proc Natl Acad Sci US A.2009;106(4):1279-84۔ [پب میڈ: 19164577]

30. شلمان آر جی، روتھمین ڈی ایل، بہار کے ایل، ہائیڈر ایف۔ دماغی سرگرمی کی توانائی کی بنیاد: نیورو امیجنگ کے مضمرات۔ رجحانات Neurosci.2004؛27(8):489-95۔ [پب میڈ: 15271497]

31. Hu Y, Chen X, Gu H, Yang Y.Resting-state glutamate اور GABA ارتکاز ڈیفالٹ موڈ نیٹ ورک میں ٹاسک کی حوصلہ افزائی سے غیر فعال ہونے کی پیش گوئی کرتے ہیں۔ J Neurosci.2013;33(47):18566-73۔ [پب میڈ: 24259578]

32. Kapogiannis D، Reiter DA، Wiltte AA، Mattson MP۔ پوسٹرومیڈیل کارٹیکس گلوٹامیٹ اور GABA ڈیفالٹ موڈ نیٹ ورک کے اندرونی فنکشنل کنیکٹیویٹی کی پیش گوئی کرتے ہیں۔ Neuroimage.2013:64:112-9۔ [پب میڈ: 23000786]

33.Falkenberg LE,Westerhausen R,Craven AR,Johnsen E,Kroken RA.EM LB, et al. شیزوفرینیا میں اعصابی ردعمل اور علمی صلاحیتوں پر گلوٹامیٹ کی سطح کا اثر۔ نیورو امیج کلین۔ 2014؛4:576-84۔ [پب میڈ: 24749064]

34. پہلی قسط شیزوفرینیا میں گلوٹامیٹ اور بولڈ اسٹروپ اثر کے درمیان اوور بیک جی کا رشتہ۔ مخطوطہ 2018 پیش کیا گیا۔

35. Lahti AC, Weiler MA.Holcomb HH, Tamminga CA, Cropsey KL. لمبک سرکٹری کی ماڈیولیشن اینٹی سائیکوٹک ادویات کے علاج کے ردعمل کی پیش گوئی کرتی ہے۔ شیزوفرینیا میں ایک فنکشنل امیجنگ اسٹڈی۔ Neuropsychopharmacology.2009;34(13):2675-90۔ [پب میڈ: 19675535]

36. Kraguljac NV، White DM، Hadley JA، Visscher K، Knight D، ver Hoef L، et al. شیزوفرینیا کے بغیر دوا کے مریضوں میں بڑے پیمانے پر فنکشنل نیٹ ورکس میں اسامانیتا اور رسپریڈون کے اثرات۔ Neuroimage Clin.2016;10:146-58۔ [پب میڈ: 26793436]

37. ہنی جی ڈی، بلمور ای ٹی، سونی ڈبلیو، ورتھیسن ایم، ولیمز ایس سی، شرما ٹی۔ شیزوفرینیا کے مریضوں میں عام اینٹی سائیکوٹک ادویات کے لیے رسپریڈون کے متبادل کے بعد ورکنگ میموری ٹاسک کے ذریعے فرنٹل کورٹیکل ایکٹیویشن میں فرق۔ Proc Natl Acad Sci US A. 1999;96(23):13432-7۔ [پب میڈ: 10557338]

38. Minzenberg MJ. کارٹر سی ایس۔ شیزوفرینیا میں کمزور ادراک کے لیے علاج تیار کرنا۔ Trends Cogn Sci.2012;16(1):35-42.[PubMed:22178120]

39، Keefe RS.Bilder RM, Davis SM, Harvey PD, Palmer BW, Gold M, et al. CATIE ٹرائل میں دائمی شیزوفرینیا کے مریضوں میں اینٹی سائیکوٹک ادویات کے اعصابی اثرات {4}}۔ [پب میڈ: 17548746]

40. Davidson M، Galderisi S، Weiser M، Werbeloff N، Fleischhacker WW، Keefe RS، et al. پہلی قسط کے شیزوفرینیا اور شیزوفرینیفارم ڈس آرڈر میں اینٹی سائیکوٹک ادویات کے علمی اثرات: a