رابطہ:joanna.jia@wecistanche.com/ واٹس ایپ: 008618081934791

براہ کرم حصہ 2 کے لیے یہاں کلک کریں۔

Cistanche herba ایک بہت اچھا neuroprotective اثر ہے

پروگریسو ایک سے زیادہ سکلیروسیس میں 4 ناکام کلینیکل ٹرائلز

4.1 نیورو پروٹیکٹو اپروچز

4.1.1 ایسڈ سینسنگ آئن چینلز — امیلورائیڈ

4.1.1.1 پس منظر

آئن چینلز کا ایک مخصوص گروپ جو Na plus - اور Ca2 پلس پر منحصر neuroaxonal injury سے منسلک ہے ایسڈ سینسنگ آئن چینلز (ASICs) کا خاندان ہے۔ یہ پروٹون گیٹڈ کیشنک چینلز ہیں جو تیزابی پی ایچ کے ذریعہ چالو ہوتے ہیں جس کی وجہ سے Na پلس اور Ca2 پلس آئنوں کی آمد ہوتی ہے [175]۔ امیلورائیڈ، جو ایک موتروردک کے طور پر مشہور ہے، ASICs کا ایک غیر مخصوص روکنے والا نکلا اور PD [176]، فالج [177]، اور ہنٹنگٹن کی بیماری [178] کے جانوروں کے ماڈلز میں پہلے سے ہی افادیت ثابت کر چکا ہے۔ مستقل طور پر، امیلورائڈ کی حوصلہ افزائینیورو پروٹیکشنمحوری انحطاط کے ساتھ ساتھ شدید EAE کی طبی علامات کا خاتمہ [179، 180]۔ زیادہ اہم بات یہ ہے کہ امیلورائڈ کے علاج نے بائیوزی ABH چوہوں میں انجام دیے گئے EAE کے کلینیکل علامات کو بھی بہتر کیا، جو کہ ترقی پسند MS [179، 180] کی خصوصیات سے مشابہت رکھتا ہے۔ اگرچہ ASICs کا اظہار کئی مدافعتی خلیوں پر بھی کیا جاتا ہے (مثال کے طور پر، B خلیات، T خلیات، اور میکروفیجز)، زبردست ثبوت بتاتے ہیں کہ EAE میں امیلورائڈ کے فائدہ مند اثرات امیونو موڈولیشن [180] سے آزادانہ طور پر ثالثی کر رہے ہیں۔

جانوروں کے تجربات سے حاصل کردہ بصیرت کے علاوہ، MS پیتھوفیسولوجی میں ASICs کی شمولیت کے مفروضے کی حمایت کرنے والے طبی ڈیٹا بھی موجود ہیں۔ سب سے پہلے، ASICs کے لیے جین کوڈنگ میں واقع SNPs MS [181] کے لیے بہتر حساسیت سے وابستہ ہیں۔ مزید یہ کہ، axonal ASIC اظہار کو شدید MS گھاووں کی سرحد پر الگ کر دیا جاتا ہے [179]۔ اہم بات یہ ہے کہ پی پی ایم ایس [182] میں ایک بے قابو پائلٹ اسٹڈی میں امیلورائڈ علاج کا پہلے ہی تجربہ کیا گیا تھا۔ وہاں، اس نے دماغی ایٹروفی کو سست کر دیا اور ڈی ٹی آئی کے مارکر سے متعلق ٹشو کو پہنچنے والے نقصان کو کم کیا۔

cistanche پلانٹAD کے لیے

4.1.1.2 مطالعہ

AON میں Amiloride ACTION ٹرائل میں، یکطرفہ AON [183] ​​کی پہلی قسط والے مریضوں میں امیلورائیڈ کا جائزہ لیا گیا۔ اس ڈبل بلائنڈ فیز II کے مطالعے میں، 48 مریضوں کو 10 ملی گرام امیلورائیڈ یا پلیسبو کے ساتھ روزانہ علاج کے لیے تصادفی طور پر تفویض کیا گیا تھا۔ علامات کے آغاز کے بعد 28 دنوں کے اندر علاج شروع کیا گیا اور پانچ ماہ تک جاری رہا۔ AON شروع ہونے کے بعد سٹیرایڈ علاج کی اجازت تھی لیکن لازمی نہیں تھی۔ پی ایس ای نے چھ ماہ کے بعد پیری پیپلیری آر این ایف ایل کی موٹائی کی تبدیلی کا جائزہ لیا۔ تاہم، یہ نقطہ اختتام تک نہیں پہنچ سکا. اس کے علاوہ، ثانوی اختتامی نقطوں کا تجزیہ، بشمول ساختی، بصری، اور الیکٹرو فزیوولوجیکل معیار، نے امیلورائیڈ علاج کا کوئی فائدہ نہیں دکھایا۔ فعال علاج گروپ کے مریضوں نے یہاں تک کہ VEPs کا ایک اہم طویل چوٹی وقت دکھایا۔

SPMS میں Amiloride PPMS [182] میں متذکرہ پائلٹ مطالعہ کے مثبت نتائج کے بعد، SPMS میں amiloride علاج کی افادیت کو ایک کثیر بازو، ڈبل بلائنڈ فیز IIb ٹرائل میں فلوکسٹیٹین اور ریلوزول (MS-SMART) کے متوازی طور پر جانچا گیا۔ ) [184]۔ 96 ہفتوں کی مدت کے لیے، 223 مریضوں کو یا تو 10 ملی گرام فی دن امیلورائیڈ یا پلیسبو حاصل کرنے کے لیے شامل کیا گیا تھا۔ تاہم، ایمیلورائیڈ کا علاج 96 ہفتوں کے بعد پی ایس ای، یعنی پی بی وی سی سے متعلق کوئی فرق پیدا کرنے میں ناکام رہا۔ مزید برآں، سیکنڈری MRI (24 ہفتوں کے بعد PBVC، نئے یا بڑھتے ہوئے T2 گھاووں کے بعد

96 ہفتے) اور کلینیکل اینڈ پوائنٹس (مثلاً، EDSS میں تبدیلیاں) پوری نہیں ہوئیں۔

4.1.1.3 تبصرہ

ACTION اور MS-SMART ٹرائلز کے منفی نتائج کے علاوہ، بڑی رجسٹری پر مبنی کوہورٹ اسٹڈیز امیلورائیڈ کے علاج اور MS یا MS سے متعلقہ ہسپتال میں داخل ہونے کے خطرے میں کمی کے درمیان تعلق کا پتہ نہیں لگا سکی، مزید MS [185] میں امیلورائیڈ کی افادیت پر سوالیہ نشان ہے۔ .

مزید برآں، چونکہ AON کی پیتھوفیسولوجی بنیادی طور پر سوزش کے عمل کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے [186]، امیونولوجیکل ردعمل کو متاثر کیے بغیر نیورو ایکسونل نقصان کو منتخب طور پر نشانہ بنانا ناکافی ہو سکتا ہے۔ خاص طور پر، پلیسبو میں 20 فیصد مریض لیکن علاج کے گروپ میں صرف 5 فیصد کو ACTION مطالعہ [183] ​​میں AON شروع ہونے کے بعد سٹیرائڈز ملے۔ AON [187] میں corticosteroid علاج کے ذریعے بصری افعال کی بہتری پر غور کرتے ہوئے، سٹیرایڈ انتظامیہ کی اعلی تعدد نے پلیسبو گروپ کے حق میں نتائج کو متاثر کیا ہو گا۔ شروع ہونے کے بعد 28 دنوں کے اندر علاج کے توسیع شدہ ٹائم فریم کے پیش نظر یہ تعلق خاص طور پر اہم ہے، کیونکہ علاج کے آغاز سے پہلے ہی اہم نقصان ہوسکتا ہے [183]۔ لہذا، مستقبل کے مطالعے کو، AON شروع ہونے کے بعد تیزی سے زیادہ خوراک والے IVMPS کے ساتھ لازمی امتزاج میں امیلورائڈ علاج کی چھان بین کرنی چاہیے۔ ہم آہنگ امیونوسوپریسی حکمت عملی، مثال کے طور پر، اشتعال انگیز ماحول اور مدافعتی ثالثی نیوروایکسونل چوٹ کو کم کرکے امیلورائڈ کی افادیت کو بڑھا سکتی ہے۔

خاص طور پر، ایم ایس میں امیلورائڈ کے عمل کے طریقہ کار سے متعلق غیر یقینی صورتحال بھی موجود ہے۔ ASIC کھولنے کا عمل تیزابی ماحول سے ہوتا ہے۔ حیرت انگیز طور پر، اضافی سیلولر ایسڈوسس کو مکمل طور پر EAE [180] میں بچوں کے زخموں میں ظاہر کیا گیا تھا۔ ایم ایس میں، ایسڈوسس کو محض فرض کیا گیا تھا، کیونکہ سوزش کے گھاووں نے زیادہ لییکٹیٹ حراستی کی نمائش کی تھی [188]۔ تاہم، لییکٹیٹ کا یہ اضافہ سوزش کی ڈگری کے ساتھ تعلق رکھتا ہے اور غیر فعال تختیوں میں پہلے سے ہی کم ہو گیا تھا، خاص طور پر ترقی پسند ایم ایس میں امیلورائڈ کے اثرات پر مزید شبہ ہے۔ اس کے مطابق، ایم ایس گھاووں میں ASIC اظہار پہلے سے گھاووں کی سرحد پر دیکھا گیا تھا، جو زیادہ سوزش والے ماحول سے وابستہ ہے [179]۔ ایک حالیہ مطالعہ ایم ایس مریضوں کے دماغی بافتوں میں پی ایچ کی امیجنگ پر مبنی پیمائش کا اندازہ کرتا ہے اور اس طرح اس مسئلے پر روشنی ڈال سکتا ہے [189]۔

4.1.2 فلو آکسیٹائن

4.1.2.1 پس منظر

سلیکٹیو سیروٹونن ری اپٹیک انحیبیٹرز (SSRIs) نفسیاتی امراض کے علاج کے لیے معروف علاج ہیں [190]۔ ان SSRIs میں سے ایک fluoxetine ہے۔ اس کے روایتی استعمال کے باوجود، 1991 میں ایک رپورٹ کا ذکر کیا گیا ہے

20 ایم ایس مریض جنہوں نے فلوکسٹیٹین علاج کے تحت طبی بہتری کا تجربہ کیا [191]۔ لہذا، SSRIs کے میدان میں دوبارہ تیار کیا گیا تھاneuroinflammationاور نیوروڈیجنریشن. SSRIs کی دوبارہ ترتیب کو EAE تجربات سے حاصل کردہ بصیرت سے مزید مدد ملی۔ وہاں، فلوکسٹیٹین کے پروفیلیکٹک اور علاج معالجے دونوں نے کلینیکل EAE کی ترقی کو کم کیا اور بیماری کی معافی میں اضافہ کیا [192, 193]۔ EAE کی بہتری کے متعدد میکانزم پر تبادلہ خیال کیا گیا ہے۔ سب سے پہلے، ایکneuroprotectiveعمل کا موڈ سمجھا جاتا ہے۔ فلوکسیٹائن کو ایسٹروسائٹک گلائکوجینولیسس اور لییکٹیٹ کی رہائی کو متحرک کرنے کے لئے دکھایا گیا تھا، اس طرح نیوران کو توانائی کی فراہمی [194، 195]۔ اس کے علاوہ، فلوکسٹیٹین نیوروٹروفک عوامل [196] کی پیداوار کو بڑھاتا ہے اور وولٹیج گیٹڈ کیلشیم [197] کے ساتھ ساتھ سوڈیم چینلز [198] کو روکتا ہے۔ اس طرح، fluoxetine Ca2 پلس - اور Na پلس حوصلہ افزائی نیوروٹوکسائٹی [197، 198] کو روکتا ہے۔ دسترس سے باہرنیورو پروٹیکشن، کئی ماڈل تنگ جنکشن مالیکیولز [199، 200] کو بحال کرنے کے ذریعے بی بی بی پر فلوکسٹیٹین کے مستحکم اثر کی نشاندہی کرتے ہیں۔ آخر میں، فلوکسٹیٹین کے اشتعال انگیز ردعمل سے متعلق کئی مضمرات ہیں۔ ان میں ایک روکا ہوا مائکروگلیئل ایکٹیویشن [200]، خراب گلیل اینٹیجن پریزنٹیشن [201]، اور اس کے نتیجے میں، ٹی سیلز [202] کے ذریعہ پرو سوزش والی سائٹوکائنز کی کم رہائی شامل ہیں۔

Cistanche tubulosa ایک بہت اچھا neuroprotective اثر ہے

4.1.2.2 مطالعہ

2012 سے شروع ہونے والے، ایک بے ترتیب، ڈبل بلائنڈ فیز II کے ٹرائل نے 77 PPMS اور 55 SPMS مریضوں (FLUOX-PMS) [203] میں بیماری کے بڑھنے پر فلوکسٹیٹین کے اثرات کا جائزہ لیا۔ شرکاء کو 108 ہفتوں کے دوران یا تو 40 ملی گرام فی دن فلوکسٹیٹین یا پلیسبو ملا۔ پی ایس ای نے ایک 12-ہفتے کے وقت کا اندازہ لگایا T25FW یا 9HPT میں 20 فیصد اضافے کی تصدیق کی۔ تاہم، بنیادی اور ثانوی مقاصد (مثلاً علمی ٹیسٹ اور ایم آر آئی کے معیار) کے تجزیہ میں کوئی خاص بہتری نہیں دیکھی گئی۔

پہلے سے بیان کردہ ملٹی آرم فیز IIb MS-SMART ٹرائل میں Fluoxetine کی مزید تحقیقات 40 mg/day [184] کی خوراک پر کی گئیں۔ ایک سو گیارہ ایس پی ایم ایس مریضوں کو فلوکسیٹائن گروپ کے لیے مختص کیا گیا تھا، اور 112 کو پلیسبو ملا تھا۔ تاہم، fluoxetine 96 ہفتوں کے بعد pSE، یعنی PBVC کو متاثر کرنے میں ناکام رہا۔ اس کے برعکس، PBVC 24 ہفتوں کے بعد پلیسبو کے مقابلے میں بھی بڑھا ہوا تھا۔ ثانوی مقاصد کے لحاظ سے، فلوکسٹیٹین کے علاج نے نئے یا بڑھتے ہوئے T2 گھاووں کی تعداد کو کم کیا۔ دوسرے ثانوی اختتامی نکات (مثال کے طور پر، EDSS میں تبدیلیاں) کو پورا نہیں کیا گیا۔

4.1.2.3 تبصرہ

آخر میں، دو فیز II ٹرائلز میں فلوکسٹیٹین کے علاج سے مثبت نتائج نہیں نکلے۔ جب کہ MS-SMART مطالعہ کافی طاقت والا تھا [184]، FLUOX-PMS ٹرائل میں بیماری کے بڑھنے کی غیر متوقع طور پر کم شرح دیکھی گئی، جس نے اس کی طاقت کو مضبوطی سے کم کیا [203]۔ مزید برآں، پی پی ایم ایس یا ایس پی ایم ایس والے 42 مریضوں میں ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرولڈ ٹرائل نے فلوکسٹیٹین ٹریٹمنٹ [204] کا کوئی فائدہ ظاہر نہیں کیا۔ تینوں آزمائشوں میں فلوکسٹیٹین کی ناکامی کو ایک ساتھ لے کر، ترقی پسند ایم ایس میں ایک قابل یقین فائدہ مند اثر کا امکان نہیں ہے۔

عمل کے موڈ کو دیکھتے ہوئے، ابتدائی طور پر غالب سمجھا جاتا ہےneuroprotectivefluoxetine کا کردار اس کے سوزش کے اثرات سے زیادہ ہو سکتا ہے۔ Fluoxetine کے علاج کے نتیجے میں مختلف قسم کے امیونوموڈولیٹری عمل ہوتے ہیں، جو جانوروں اور انسانی دونوں مطالعات میں دیکھے گئے تھے [193، 205]۔ اسی خطوط کے ساتھ، fluoxetine مضبوط سوزش پیتھوفیسولوجی [192, 193] کی طرف سے خصوصیات جانوروں کے ماڈلز میں افادیت ثابت کی. واضح اشتعال انگیز پیتھوفیسولوجی کے ذریعہ ہال مارک جانوروں کے ماڈلز کا استعمال یہ بھی وضاحت کرسکتا ہے کہ پری کلینیکل تجربات میں فلوکسٹیٹین کے علاج کے امید افزا اعداد و شمار کلینیکل ٹرائلز میں ترجمہ کے قابل کیوں نہیں تھے جن میں ترقی پسند ایم ایس والے مریض شامل ہیں۔ ممکنہ طور پر، ترقی پسند ایم ایس کا ایک جانوروں کا ماڈل، جیسا کہ غیر موٹے ذیابیطس والے چوہوں میں EAE، ترقی پسند بیماری کے کورسز کے پیتھوفیسولوجی پر فلوکسٹیٹین کے اثرات کا مطالعہ کرنے کے لیے زیادہ مناسب ہوتا۔

fluoxetine کے ایک اہم انسداد سوزش کردار کے لیے مزید معاونت دو طبی مطالعات سے حاصل ہوتی ہے۔ سب سے پہلے، escitalopram، ایک اور SSRI، نے اوپن لیبل ٹرائل [206] میں کنٹرول کے مقابلے دوبارہ لگنے کے مجموعی خطرے کو کم کیا۔ اس کے علاوہ، آر آر ایم ایس اور ایس پی ایم ایس مریضوں میں ایک ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرول شدہ مطالعہ میں، فلوکسٹیٹین نے خود GELs کی تشکیل کو کم کیا [207]۔ ایم ایس کو دوبارہ شروع کرنے میں فلوکسٹیٹین کے قابل استعمال استعمال کے مطابق MS- SMART ٹرائل میں T2 گھاووں میں کمی ہے، حالانکہ اس مشاہدے کی تصدیق کی ضرورت ہے اس بات پر غور کرتے ہوئے کہ بیس لائن پر پوسٹ گیڈولینیم اسکینز غائب تھے [184]۔ ایک ساتھ لے کر، fluoxetine ممکنہ طور پر ترقی پسند MS کے بجائے دوبارہ لگنے والے مریضوں کو فوائد فراہم کرتا ہے۔

4.1.3 ریلوزول

4.1.3.1 پس منظر

Glutamate excitotoxicity ایک وسیع پیمانے پر زیر بحث میکانزم ہے جو نیوروڈیجنریشن [208] کے پیتھوفیسولوجی میں حصہ ڈالتا ہے۔ گلوٹامیٹ ایکسائٹوٹوکسٹی کے بنیادی عمل میں محوری نقصان اور نیورونل سیل کی موت شامل ہے [209، 210]۔ مزید برآں، گلوٹامیٹ excitotoxicity oligodendrocyte کے نقصان اور اس کے نتیجے میں demyelination [208] کا باعث بنتی ہے۔ لہذا، گلوٹامیٹ مخالفوں نے دلچسپی حاصل کیneuroprotectiveعلاج

ایک معروف گلوٹامیٹ مخالف ریلوزول ہے، جو عام طور پر امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس [211] کے علاج میں استعمال ہوتا ہے۔ اعصابی ٹرمینلز سے گلوٹامیٹ کے اخراج کو دبانے کے علاوہ، ریلوزول ایک غیر فعال حالت میں سوڈیم چینلز کو مستحکم کرتا ہے [211]۔ لائن میں، EAE تجربات نے اشارہ کیا۔neuroprotectiveریلوزول ایپلی کیشن [210] کے ذریعہ پیدا ہونے والے اثرات۔ مزید برآں، ترقی پسند ایم ایس کے ساتھ 16 مریضوں میں کی گئی ایک پائلٹ اسٹڈی نے ریلوزول [212] کے ساتھ علاج کی وجہ سے سروائیکل کورڈ ایٹروفی کی شرح میں کمی کو ظاہر کیا۔

4.1.3.2 مطالعہ

ترقی پسند ایم ایس میں مذکورہ پائلٹ اسٹڈی کے بعد، ریلوزول کی مزید تحقیقات ملٹی آرم فیز IIb MS-SMART ٹرائل [184] میں کی گئیں۔ دو سو تئیس ایس پی ایم ایس مریضوں کو 96 ہفتوں کی مدت کے لیے 100 ملی گرام فی دن ریلوزول یا پلیسبو لینے کے لیے شامل کیا گیا تھا۔ تاہم، فعال علاج گروپ pSE (96 ہفتوں کے بعد PBVC) اور تمام ثانوی نتائج کے پیرامیٹرز (جیسے، EDSS یا MSFC میں تبدیلیاں) کو پورا کرنے میں ناکام رہا۔

4.1.3.3 تبصرہ

MS-SMART ٹرائل اور پائلٹ اسٹڈی کے علاوہ، ریلوزول کا مزید جائزہ ہفتہ وار زیر انتظام انٹرفیرون- 1a [213] کے ساتھ ملا کر کیا گیا۔ اس بے ترتیب پلیسبو کے زیر کنٹرول فیز II ٹرائل میں RRMS یا طبی طور پر الگ تھلگ سنڈروم والے 43 مریض شامل تھے۔ قابل غور بات یہ ہے کہ ریلوزول کے ساتھ علاج سے اس تحقیق میں دماغی ایٹروفی کم نہیں ہوئی۔ ریلوزول کے نتائج کے مطابق، این ایم ڈی اے کے مخالف میمینٹائن کے ساتھ علاج دوبارہ لگنے والے اور ترقی پسند ایم ایس مریضوں میں علمی خرابی کو بہتر بنانے میں ناکام رہا [214]۔ سی این ایس ایٹروفی اور کلینیکل پیرامیٹرز دونوں پر ریلوزول اور میمینٹائن علاج کے اثر کی کمی کو دیکھتے ہوئے، سوال یہ پیدا ہوتا ہے کہ گلوٹامیٹ ایکسائٹوٹوکسیسیٹی ایم ایس میں نیوروڈیجینریٹیو عمل سے کس حد تک متعلقہ ہے۔ دوسری طرف، گلوٹامیٹ پر منحصر سیل اہداف اور عمل کے طریقہ کار کی زیادہ تعداد ان گلوٹامیٹ مخالفوں کے پیلیوٹروپک اثرات کا باعث بنتی ہے [208]۔ آخر کار، متعلقہ سگنلنگ راستوں کی مزید شناخت، انتہائی مخصوص مرکبات کے ڈیزائن کے ساتھ، ایم ایس کے دوران نیوروڈیجنریشن میں گلوٹامیٹ ایکزائٹوٹوکسیٹی کے کردار کے بارے میں ہماری سمجھ کو آگے بڑھا سکتی ہے۔

4.1.4 Ubiquinone—Idebenone

4.1.4.1 پس منظر

Ubiquinone (CoQ) مائٹوکونڈریل الیکٹران ٹرانسپورٹ چین میں ایک اینٹی آکسیڈینٹ اور لیپوفیلک الیکٹران کیریئر ہے۔ تاہم، کم پانی میں حل پذیری CoQ کو طبی استعمال کے لیے ناقابل عمل بناتی ہے [215]۔ Idebenone، CoQ [216] کا پانی میں گھلنشیل شارٹ چین اینالاگ، فریڈریچ کے ایٹیکسیا اور لیبر کے موروثی آپٹک نیوروپتی کے علاج میں علاج کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے، یہ دونوں مائٹوکونڈریل dysfunction [217] کی وجہ سے ہوتے ہیں۔ بالکل CoQ کی طرح، idebenone انتظامیہ کو مفت ریڈیکلز کو detoxify کرنے اور لپڈ پیرو آکسائڈریشن کو روکنے کے لئے دکھایا گیا تھا [218]۔ مزید برآں، idebenone کے ساتھ علاج بائی پاس میکانزم کا استعمال کرتے ہوئے الیکٹران کے بہاؤ کو بحال کرنے کے ذریعے ممکنہ طور پر مائٹوکونڈریل فنکشن کو دوبارہ تخلیق کرتا ہے [219، 220]۔ چونکہ آکسیڈیٹیو تناؤ اور مائٹوکونڈریل dysfunction بھی neuroinflammation اور neurodegeneration میں neuroaxonal نقصان میں حصہ ڈالتے ہیں [8]، idebenone MS [215] میں ایک پوٹیٹو ایجنٹ سمجھا جاتا ہے۔

اس سے آگےneuroprotectiveخصوصیات، idebenone میں بھی سوزش کی صلاحیت ہے۔ مائیکروگلیہ میں، اس نے سوزش کے حامی عوامل (مثال کے طور پر، انٹرلییوکن (IL)-1، ٹیومر نیکروسس فیکٹر-) کی پیداوار کو دبایا اور M2 فینوٹائپ کی طرف تبدیلی کی حوصلہ افزائی کی جس کا تعلق سوزش اور تخلیق نو سے ہے [221] . دی گئیneuroprotectiveاور immunomodulatory خصوصیات، idebenone MS میں ایک امید افزا دوا ہو سکتی ہے۔

4.1.4.2 مطالعہ

ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کے زیر کنٹرول فیز I/II ٹرائل میں، 77 PPMS مریضوں (IPPoMS) [222] میں idebenone کا جائزہ لیا گیا۔ ایک 1-سال قبل علاج کی مدت کے بعد 2 سال کا ایک فعال مرحلہ 2250 mg idebenone کے روزانہ استعمال کے ساتھ تھا۔ پی ایس ای نے EDSS، T25FW، 9HPT، اور Scripps اعصابی معذوری اسکیل [223] پر مشتمل Combinatorial Weight-Adjusted Disability Score (CombiWISE) میں تبدیلی کی تحقیقات کی۔ تاہم، علاج کا CombiWISE پر کوئی اثر نہیں ہوا۔ مزید برآں، ثانوی مقاصد کی تشخیص، بشمول وینٹریکولر حجم میں توسیع کے ساتھ ساتھ CombiWISE کے واحد زمروں میں فرق، نے idebenone کی طرف سے حوصلہ افزائی کی گئی قابل ذکر بہتری کو ظاہر نہیں کیا۔

اس کے بعد، تمام مریضوں کو جنہوں نے آئی پی پی او ایم ایس کا ٹرائل مکمل کیا تھا، انہیں اوپن لیبل ایکسٹینشن اسٹڈی [224] میں مدعو کیا گیا۔ وہاں، تمام مریضوں کو 1 اضافی سال کے لیے idebenone ملنا چاہیے۔ بدقسمتی سے، توسیعی مطالعہ کی اشاعت غائب ہے۔

4.1.4.3 تبصرہ

دستیاب کلینیکل ڈیٹا کی کمی ایم ایس میں آئیڈیبینون کے کردار کے تجزیہ میں رکاوٹ ہے۔ مزید یہ کہ پری کلینیکل بصیرت بہت کم ہے۔ Idebenone ایک بار EAE میں ٹیسٹ کیا گیا تھا، بیماری کے واقعات، آغاز، اور شدت کو متاثر کرنے میں ناکام رہا [225]۔ اس کے علاوہ، idebenone پر کوئی اثر نہیں پڑاneuroinflammationیا محوری نقصان۔

یہ قیاس کیا جا سکتا ہے کہ idebenone کی ناکامی سائٹوپلاسمک NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1) پر اس کے فنکشن کے انحصار سے متعلق تھی۔ NQO1 idebenone میں idebenone کی کمی کو اتپریرک کرتا ہے [220]۔ جبکہ idebenone خود آکسیڈیٹیو خصوصیات کی نمائش کرتا ہے [226] اور الیکٹران ٹرانسپورٹ چین [227] کو خراب کرتا ہے، سازگار اعمال کو idebenone [215] سے منسوب کیا جاتا ہے۔ بدقسمتی سے، NQO1 اظہار بنیادی طور پر astrocytes اور oligodendrocytes کے ذیلی سیٹ تک محدود ہے، جبکہ یہ نیوران [228] میں نایاب ہے۔ لہذا، براہ راست کے لئے ممکنہنیورو پروٹیکشنمحدود ہے [229]۔ تاہم، چونکہ NQO1 کا اظہار ناقابل قبول ہے، نیوران میں NQO1 کو منتخب طور پر اپ گریڈ کرنے والے ایجنٹوں کے ساتھ ملاپ نیوروڈیجنریشن [229] میں آئیڈیبینون کے علاج کو نافذ کر سکتا ہے۔

مجموعی طور پر، اعداد و شمار کی کمی آئیڈیبینون کے اثرات کے مفروضے میں رکاوٹ ہے۔neuroinflammation. بہر حال، آئی پی پی او ایم ایس کے ٹرائل میں ناقص کارکردگی اور جانوروں کے تجربات سے حاصل کردہ بصیرتیں پی پی ایم ایس میں آئیڈیبینون کے فائدہ مند کردار سے متصادم ہیں، کم از کم جب مونو تھراپی کے طور پر استعمال کیا جاتا ہے۔

cistanche جائزے : Cistanche کا بہت اچھا نیورو پروٹیکٹو اثر ہوتا ہے۔

4.2 اعصابی پیدا کرنے والے نقطہ نظر

4.2.1 اریتھروپائٹین

4.2.1.1 پس منظر

Erythropoietin (EPO) جسم کا اندرونی ہارمون ہے جو erythropoiesis کو متحرک کرتا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ٹشو ایکسپریشن اسٹڈی نے ای پی او اور اس کے رسیپٹر (ای پی او آر) کو نیوران، گلیل اور سی این ایس کے اینڈوتھیلیل سیلز [230–232] میں شناخت کیا۔ ابھرتے ہوئے شواہد EPO-EPO-R-axis کو endogenous کے طور پر بیان کرتے ہیں۔neuroprotectiveہائپوکسیا، میٹابولک تناؤ، یا سوزش کے لحاظ سے نیورونل نقصان کے جواب میں نظام کو چالو کرنا، جیسا کہ EAE [233، 234] میں مشاہدہ کیا گیا ہے۔ اس کے مطابق، خارجی طور پر زیر انتظام EPO نے طبی علامات کو بہتر بنایاneuroinflammationچوہوں میں [235-237]۔ طبی بہتری کا انحصار کم از کم جزوی طور پر ریمائیلینیشن کی شمولیت پر ہوتا ہے۔ وٹرو میں، مثال کے طور پر، EPO OPC تفریق اور oligodendrocyte maturation [230, 238] کو فروغ دیتا ہے۔ مزید یہ کہ یہ EAE [239، 240] کے دوران کپریزون حوصلہ افزائی ڈیمیلینیشن اور OPCs کے پھیلاؤ کے بعد مائیلین مارکروں کے اظہار کو بڑھاتا ہے۔

remyelination کے علاوہ، EPO خود کار قوت مدافعت کے مختلف نشانات کو روکتا ہے۔neuroinflammation، جیسے بی بی بی کی خرابی یا محوری چوٹ [235–237]۔ کے بنیادی میکانزمنیورو پروٹیکشننیوروٹروفک [241]، اینٹی آکسیڈیٹیو [242]، اور اینٹی اپوپٹوٹک عمل [243] شامل ہیں۔ اس سے بھی زیادہ، EPO اشتعال انگیز ردعمل کو ماڈیول کرتا ہے، جس کے نتیجے میں ریگولیٹری T خلیوں کی توسیع ہوتی ہے اور TH 17 خلیات کی تفریق کو دبایا جاتا ہے [236]۔

مذکورہ بالا پری کلینیکل مشاہدات کے علاوہ، ہائی ڈوز ای پی او ٹریٹمنٹ پر ایک چھوٹی ایکسپلوریٹری اوپن لیبل فیز I/IIa ٹرائل نے پی پی ایم ایس اور ایس پی ایم ایس [244] میں پیدل فاصلے اور علمی خرابی کی بہتری میں دیرپا نمایاں اضافہ کا مظاہرہ کیا۔ طویل ای پی او کے علاج کا مزید جائزہ SPMS گروپ میں ایک چھوٹے سے مطالعہ میں کیا گیا، جو کہ نیورو فزیولوجیکل معیار کے لحاظ سے EPO کے فائدہ مند اثرات کی نشاندہی کرتا ہے (مثلاً، انٹراکارٹیکل سہولت میں اضافہ) اور بہتر تھکاوٹ کا رجحان [245]۔

4.2.1.2 مطالعہ

فرسٹ امید افزا طبی نتائج کے بعد، 18 پی پی ایم ایس اور 34 ایس پی ایم ایس مریضوں میں ایک بے ترتیب، ڈبل بلائنڈ فیز II کا ٹرائل کیا گیا (گزشتہ 2 سالوں میں دوبارہ لگنے کے بغیر) [246]۔ بیماری کی اوسط مدت EPO میں 16.7 سال اور پلیسبو گروپ میں 14.9 سال کے درمیان مختلف تھی۔ شرکاء کو 24 ہفتوں کے لیے یا تو 48،{10}} IU EPO یا پلیسبو موصول ہوئے (پہلے نصف ہفتہ میں، بعد میں دو ہفتہ وار) اس کے بعد ایک 24-ہفتے کے مشاہدے کا دورانیہ۔ IVMPS 1 g EPO یا پلیسبو کے پہلے اور دوسرے انفیوژن سے پہلے لاگو کیا گیا تھا۔ پی ایس ای نے ایک جامع سکور کی تبدیلی کی تحقیقات کی جس میں زیادہ سے زیادہ گیٹ ڈس-

24 ہفتوں کے بعد ٹانس، ہاتھ کی مہارت، اور ادراک۔ EPO کے ساتھ علاج کیے گئے مریضوں نے جامع سکور میں معمولی اضافہ ظاہر کیا، جو طبی بہتری کی نشاندہی کرتا ہے۔ تاہم، یہ رجحان اہم نہیں تھا اور 48 ہفتوں کے بعد اس کا مشاہدہ نہیں کیا جا سکا۔ طبی پیرامیٹرز کے تجزیہ (مثال کے طور پر، EDSS اور MSFC)، MRI تشخیص (مثال کے طور پر، T2 گھاووں کا حجم اور PBVC) کے ساتھ ساتھ مریض کے رپورٹ کردہ نتائج (36-آئٹم شارٹ فارم ہیلتھ سروے [247]) نے کوئی انکشاف نہیں کیا۔ EPO علاج کا فائدہ حفاظتی پروفائل کے بارے میں، فعال علاج کے گروپ میں زیادہ تر مریضوں کو ہیماٹوکریٹ میں اضافہ اور زیادہ کثرت سے ہائی بلڈ پریشر کی اقساط کا تجربہ ہونے کی وجہ سے خون کی ضرورت ہوتی ہے۔

4.2.1.3 تبصرہ

جب کہ ایک فرسٹ ایکسپلوریٹری پائلٹ اسٹڈی نے EPO ٹریٹمنٹ کے تحت بہتری کی نشاندہی کی، خاص طور پر موٹر فنکشنز [244] کے لحاظ سے، ان نتائج کو فیز II کے جائزے میں دوبارہ پیش نہیں کیا جا سکا، حالانکہ ایک مثبت رجحان دیکھا گیا تھا [246]۔ ناکامی کی ایک بنیادی وجہ بیماری کی اوسط مدت 16 سال سے زیادہ ہوسکتی ہے۔ درحقیقت، ایم ایس کی مدت کے ساتھ دوبارہ میلینیشن میں کمی آتی ہے اور دائمی گھاووں میں کم ہوتی ہے [6، 87]۔ اس طرح، ریمیلینیشن کو فروغ دینے والے ایجنٹ کان کی بیماری کے کورسز میں زیادہ موثر ہو سکتے ہیں، کیونکہ دیرپا، غیر فعال زخموں پر اثر مشکوک ہے۔ اس مفروضے کے مطابق، ایک چھوٹا سا ڈبل ​​بلائنڈ مطالعہ RRMS مریضوں میں EPO-علاج کی افادیت کی حمایت کرتا ہے جو شدید دوبارہ لگنا ہے [248]۔ پلیسبو کے زیر کنٹرول فیز II ٹرائل میں AON میں EPO کے پہلے امید افزا نتائج اس مفروضے کی مزید تائید کرتے ہیں [249]۔ مجموعی طور پر، بیماری کے بڑھنے کے اعلی درجے کے مراحل میں مریضوں کے انتخاب نے EPO علاج کے ممکنہ طور پر موجودہ فائدہ مند اثرات کو چھپا دیا ہو گا۔

بہر حال، MS میں EPO کے ممکنہ استعمال میں ضمنی اثرات کی وجہ سے رکاوٹ ہے۔ EPO کا انتظام نہ صرف erythropoiesis کی حوصلہ افزائی کرتا ہے بلکہ اس کے کئی دیگر مضمرات ہیں جیسے vasoconstriction یا thrombocythemia، اس طرح تھرومبو ایمبولک واقعات اور ہائی بلڈ پریشر [233] کے خطرے کو بڑھاتا ہے۔ اس طرح، قلبی خطرے کے عوامل، تھرومبو ایمبولک واقعات کی تاریخ، یا عدم استحکام والے مریضوں کو کلینیکل ٹرائلز [246، 249، 250] سے خارج کر دیا گیا تھا۔ مزید یہ کہ ای پی او نایاب لیکن ممکنہ طور پر مہلک خالص ریڈ سیل اپلاسیا [251] کا سبب بن سکتا ہے۔ متعدد مہلک ٹیومر [252] پر EPO اور EPO-R کے اظہار اور EPO علاج [253, 254] کے تحت ٹیومر کے پھیلاؤ کی اطلاعات کی وجہ سے، مہلک بیماری کی تاریخ والے مریضوں کو بھی یہ دوا نہیں ملنی چاہیے۔ ایک ساتھ مل کر، مریضوں کا ایک قابل ذکر تناسب، خاص طور پر جو کثیر بیماری میں مبتلا ہیں، علاج کے اہل نہیں ہوں گے، چاہے EPO MS میں مؤثر ہو۔

دوسری طرف، ٹشو کے تحفظ کے عمل کو نہ صرف کلاسیکی EPO-R کے ذریعے ثالثی کیا جا سکتا ہے۔ سب سے اہم بات یہ ہے کہ یہ اثرات ایک EPO-R سبونائٹ اور IL-3 ریسیپٹر فیملی کے ممبروں کے اشتراک کردہ مشترکہ زنجیر پر مشتمل ایک ہیٹرومیرک رسیپٹر کے ساتھ ایک الگ EPO خطے کے تعامل سے پیدا ہوتے ہیں [233, 255] . اس طرح، EPO کے مشتقات کو نمائش کے لیے دکھایا گیا۔نیورو پروٹیکشنerythropoiesis کو متاثر کیے بغیر [235]۔ ان مشتقات میں JM-4 [256] ہے۔ اس پیپٹائڈ نے چوہوں کو ڈیمیلینیشن سے بچایا اور سوزش کے حامی ردعمل کو کم کیا، اس طرح EAE [256] کے طبی علامات کو بہتر بنایا۔ قابل غور بات یہ ہے کہ حال ہی میں MS [257] کے تناظر میں JM-4 کی حفاظت اور افادیت کا جائزہ لینے کے لیے ایک ابتدائی مرحلہ I کا مطالعہ شروع کیا گیا تھا۔

4.2.2 کاربوکسیلیس انزائمز—بایوٹین

4.2.2.1 پس منظر

بایوٹین ایک ہر جگہ پانی میں گھلنشیل وٹامن ہے، جو کئی کاربوکسیلیسز [258] کے لیے ایک ضروری شریک انزائم کے طور پر کام کرتا ہے۔ SPMS میں بایوٹین کی افادیت پر کیس رپورٹ کی بنیاد پر، ترقی پسند MS [259] میں بایوٹین کو ممکنہ ہدف کے طور پر جانچنے کے لیے فرسٹ اسٹڈیز متعارف کروائی گئیں۔ دماغی اسپائنل فلوئڈ (CSF) اور MS کے مریضوں کے سیرم میں بایوٹین کی کم سطح نے اس تناظر میں بایوٹین کے دوبارہ استعمال کو مزید جنم دیا۔neuroinflammation[260]۔ مزید برآں، بایوٹینیڈیس کی کمی، بایوٹین ری سائیکلنگ کے لیے درکار ایک انزائم [261]، ڈیمیلینیشن اور اعصابی علامات کا باعث بنتی ہے جو MS [262] سے موازنہ کر سکتے ہیں۔

بایوٹین کے استعمال کے پیچھے دلیل MS [258] میں 'ورچوئل ہائپوکسیا' کے مفروضے پر مبنی ہے۔ یہ فرض کیا جاتا ہے کہ مائٹوکونڈریل dysfunction اور demyelination کی وجہ سے توانائی کی بڑھتی ہوئی ضرورت کے نتیجے میں توانائی کی فراہمی اور طلب میں مماثلت پیدا ہوتی ہے۔ اس کے نتیجے میں، یہ مماثلت neuroaxonal چوٹ کی قیادت کرے گا. بایوٹین ممکنہ طور پر توانائی کی کم پیداوار اور بڑھتی ہوئی طلب دونوں کو حل کرتا ہے۔ سب سے پہلے، tricarboxylic ایسڈ سائیکل میں شامل تین کاربو آکسیلیسز کا ایک اہم شریک انزائم ہونے کے ناطے، بائیوٹن کی بڑھتی ہوئی ارتکاز نیورونل ATP سپلائی کو فروغ دے سکتی ہے [263]۔ دوسرا، اولیگوڈینڈروسائٹس میں بائیوٹین کی ضرورت ہوتی ہے دو کاربوکسیلیسز کی سرگرمی کے لیے جو فیٹی ایسڈ کی ترکیب کا ایک ذیلی حصہ پیدا کرتے ہیں [263]۔ اس طرح سے، بایوٹین ان فیٹی ایسڈز کی بڑھتی ہوئی سطح کی وجہ سے ریمیلینیشن کو بڑھا سکتا ہے، جو مائیلین کی پیداوار کے لیے درکار ہیں [264]۔ نمکین ترسیل کو بحال کرکے اور اس طرح، جھلی کے جوش کو رنویئر کے نوڈس تک محدود کرکے، بایوٹین توانائی کی طلب کو کم کر سکتا ہے [265]۔

MS میں بایوٹین کے فائدہ مند کردار کی حمایت کرنے والے مزید شواہد 23 PPMS اور SPMS مریضوں میں ایک چھوٹے سے بے قابو مطالعہ سے حاصل کیے گئے ہیں، جو تقریباً تمام مریضوں میں بہتر بصری اور موٹر افعال کی اطلاع دیتے ہیں [266]۔ اس پائلٹ اسٹڈی کے بعد، 154 پی پی ایم ایس اور ایس پی ایم ایس مریضوں (ایس پی آئی) میں ایک فرسٹ فیز III ٹرائل نے بایوٹین ٹریٹمنٹ [267] کے ذریعے معذوری کے خاتمے کو ظاہر کیا۔

4.2.2.2 مطالعہ

دوسرا ڈبل ​​بلائنڈ فیز III ٹرائل 2016 (SPI2) [268] میں شروع کیا گیا تھا، جس میں پچھلے 2 سالوں میں 227 PPMS اور 415 SPMS مریضوں کو تصادفی طور پر 300 mg/day biotin یا placebo کے لیے تفویض کیا گیا تھا۔ تمام مریض ٹرائل کے ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کے زیر کنٹرول مرحلے میں اس وقت تک رہے جب تک کہ آخری حصہ لینے والا 15 مہینے تک نہ پہنچ جائے۔ لہذا، مطالعہ کا پلیسبو کے زیر کنٹرول حصہ 15 سے 27 ماہ تک جاری رہا (مطلب مدت: 20.1 ماہ)۔ پورے مقدمے کے دوران DMTs کے ساتھ علاج جاری رکھنے کی اجازت تھی۔ pSE نے 12 ماہ کے بعد EDSS سکور یا T25FW میں تصدیق شدہ بہتری کے ساتھ مریضوں کے تناسب میں فرق کا جائزہ لیا۔ بدقسمتی سے، بایوٹین pSE کے لحاظ سے اہم فوائد فراہم کرنے میں ناکام رہا۔ مزید برآں، مطالعہ کسی ثانوی اختتامی نقطہ پر پورا نہیں اترتا تھا (مثال کے طور پر، EDSS بڑھنے کا وقت، T25FW میں تبدیلی)۔

SPI2 ٹرائل کے علاوہ، دو مطالعات حقیقی دنیا کی ترتیبات میں کی گئیں۔ فرسٹ سات پی پی ایم ایس اور 36 ایس پی ایم ایس مریضوں میں انجام دیا گیا تھا، بشمول دوبارہ منسلک مریض [269]۔ اوپن لیبل ڈیزائن کا استعمال کرتے ہوئے، تمام مریضوں کو پہلے سے موجود ڈی ایم ٹی کی صورت میں ایک اضافی دوا کے طور پر 1 سال کے لیے 300 ملی گرام فی دن بائیوٹن ملا۔ مریضوں میں سے ایک تہائی نے ایم ایس کے ساپیکش خراب ہونے کی اطلاع دی، جس کی وجہ سے دو معاملات میں ای ڈی ایس ایس اسکور میں اضافہ ہوا۔ صرف دو شرکاء نے طبی بہتری کا تجربہ کیا، جو کہ EDSS کو کم کرنے کے لیے کافی نہیں تھے۔ حیرت انگیز طور پر، 43 میں سے صرف 24 مریضوں نے مطالعہ کا پورا دورانیہ مکمل کیا۔ دستبرداری کی بنیادی وجوہات میں افادیت کی کمی اور علامات کا خراب ہونا شامل ہے۔

حقیقی دنیا کی ترتیب کے اندر دوسرے اوپن لیبل مطالعہ میں 84 پی پی ایم ایس اور 94 ایس پی ایم ایس مریض شامل تھے [270]۔ DMTs کے ایک ساتھ استعمال کی اجازت تھی۔ پی ایس ای نے 12 ماہ کی ہائی ڈوز بائیوٹین ٹریٹمنٹ کے بعد معذوری میں بہتری کا اندازہ لگایا، جس کی پیمائش EDSS میں کمی سے کی گئی۔ EDSS سکور میں کمی صرف چھ مریضوں میں دیکھی گئی۔ ثانوی نتائج کے پیرامیٹرز، معذوری، پروسیسنگ کی رفتار، اور ریڈیولاجیکل سرگرمی کا تجزیہ کرتے ہوئے، مریض کے سوالنامے میں درد اور تکلیف کے طول و عرض میں نمایاں بہتری کے علاوہ کوئی فائدہ ظاہر نہیں کیا۔ اگرچہ بایوٹین کے علاج سے پہلے کے وقت کے مقابلے اے آر آر میں اضافہ نہیں کیا گیا تھا، ایم آر آئی اسسمنٹ نے ایم آر آئی اسکین والے تقریباً 30 فیصد مریضوں میں ریڈیولاجیکل سرگرمی کا مظاہرہ کیا۔

4.2.2.3 تبصرہ

نہ صرف کلینیکل ٹرائلز میں ناکامی بلکہ آٹو امیون نیوروئنفلامیشن میں بایوٹین کے پروپیگنڈہ کردار کی غیر نتیجہ خیزی بھی مزید درخواست پر سوال کرتی ہے۔ بایوٹینیڈیس کی کمی کی صورت میں بایوٹین کے متبادل کے ذریعے طبی بہتری بایوٹین کی شدید قلت کی روشنی میں یکساں دکھائی دیتی ہے۔ تاہم، ایسا لگتا ہے کہ فیٹی ایسڈ کی فراہمی میں محض اضافہ ایم ایس میں ریمیلینیشن کے انتہائی پیچیدہ عمل کو بڑھاتا ہے۔ مزید برآں، حالیہ پری کلینیکل ڈیٹا آٹو امیون نیوروئنفلامیشن پر بایوٹین کے فائدہ مند اثرات سے متصادم ثبوت فراہم کرتا ہے۔ Buonvicino et al نے اطلاع دی کہ بایوٹین مورین کارٹیکل نیوران [271] میں اے ٹی پی کی سطح کو بڑھانے میں ناکام رہا۔ مزید برآں، بایوٹین نیورونز کو گلوٹامیٹ کی حوصلہ افزائی سے پیدا ہونے والی ایکسائٹوٹوکسائٹی اور اولیگوڈینڈروسائٹس کو کپریزون ثالثی چوٹ سے بچانے سے قاصر تھا۔ اس سے بھی زیادہ، بایوٹین کے علاج نے غیر موٹے ذیابیطس والے چوہوں میں EAE کی ترقی کو متاثر نہیں کیا، جو ترقی پسند MS [271] کی طرح ہے۔ ہمارے بہترین علم کے مطابق، بایوٹین کو کبھی بھی وٹرو یا ویوو میں ریمیلینیشن کو فروغ دینے کے لیے نہیں دکھایا گیا تھا۔ ایس پی آئی 2 ٹرائل [268] میں دماغی ایٹروفی اور سیرم نیوروفیلامنٹ کی سطح پر بایوٹین علاج کے فائدہ مند اثرات کی کمی کو دیکھتے ہوئے، ایکneuroprotectiveاثر بھی بہت کم ہے۔

اس کے عمل کے طریقہ کار کے بارے میں شکوک و شبہات کے علاوہ، کچھ مطالعات نے زیادہ خوراک والے بائیوٹن علاج کے تحت دوبارہ لگنے اور MRI گھاووں کی بڑھتی ہوئی شرحوں کی اطلاع دی ہے یہاں تک کہ ان مریضوں میں بھی جو پچھلے دوبارہ لگنے والے نہیں ہیں [267, 269, 270, 272-276]۔ بی بی بی کی سالمیت پر ممکنہ بایوٹین ثالثی اثر و رسوخ کا اندازہ نہیں کیا گیا ہے۔ مزید برآں، ہائی ڈوز بایوٹین کے امیونوموڈولیٹری اثرات کافی حد تک واضح نہیں ہیں۔ کلینیکل یا ایم آر آئی کے بگڑنے والے بائیوٹین سے علاج شدہ مریضوں سے حاصل کردہ PBMCs کی تحقیقات نے مدافعتی خلیوں کی تعدد میں تبدیلیوں کی نشاندہی کی [277]: لیمفوسائٹس کی مجموعی تعداد میں کمی، CD4 پلس کے ساتھ ساتھ CD8 پلس T خلیات میں کمی، اور اضافہ کلاس سوئچڈ میموری IgD-CD27 پلس B سیلز کی اطلاع ملی۔ بدقسمتی سے، CD4 پلس T خلیوں کی ذیلی آبادیوں کو مزید خصوصیت نہیں دی گئی، جس سے سوزش کے ردعمل پر بایوٹین ثالثی اثرات کے بارے میں نتائج کو محدود کیا گیا۔

تاہم، SPI2 کے مقدمے کی سماعت نے اعلی دوبارہ لگنے کی شرح [268] کے خوف کی تصدیق نہیں کی۔ مزید برآں، ایک بڑا سابقہ ​​مطالعہ (IPBio-SeP) بایوٹین سے علاج کیے جانے والے مریضوں میں دوبارہ لگنے کے واقعات کی تحقیقات کرتا ہے [278]۔ بایوٹین حاصل کرنے والے 1279 مریضوں اور 483 کنٹرولوں کے درمیانی تجزیے میں 16 ماہ کے بعد دوبارہ لگنے کی فریکوئنسی میں کوئی فرق نہیں دکھایا گیا۔

ایس پی آئی 2 ٹرائل کے مقابلے میں ایس پی آئی میں بایوٹین ٹریٹمنٹ کے مختلف نتائج کی ایک وجہ یہ ہوسکتی ہے کہ ایس پی آئی 2 ٹرائل میں پلیسبو رسپانس ریٹ واضح طور پر اس مطالعے کی طاقت کو سختی سے کم کرتا ہے [268]۔ تاہم، SPI2 ٹرائل میں مریضوں کی بہت زیادہ تعداد کو دیکھتے ہوئے، اس بات کا زیادہ امکان ہے کہ SPI ٹرائل میں دیکھے گئے فائدہ مند اثرات ٹائپ 1 کی غلطی [268] کے نتیجے میں ہوئے۔ اس کے علاوہ، SPI2 ٹرائل کے دونوں گروپوں میں معذوری کے بڑھنے کی شرح کو کم کیا گیا تھا۔ اس کے نتیجے میں، مشاہدے کا دورانیہ بہت کم ہونے کا سبب بن سکتا ہے۔اعصابی پیدا کرنے والااثرات SPI2 ٹرائل کے اسٹڈی ڈیزائن میں ایک اہم نکتہ pSE ہے کیونکہ اس نے معذوری کی بہتری کا جائزہ لیا۔ تاہم، بیماری کے بڑھنے میں تاخیر طبی علامات میں نمایاں بہتری سے کہیں زیادہ حقیقت پسندانہ معلوم ہوتی ہے۔

مجموعی طور پر، SPI2 ٹرائل کے منفی نتائج اور حقیقی دنیا کی ترتیبات میں دو مطالعات کو دیکھتے ہوئے، ترقی پسند MS میں بایوٹین کے فائدہ مند اثر کا امکان نہیں ہے۔

4.3 دیگر طریقے

4.3.1 Glycogen Synthase Kinase‑3—Lithium

4.3.1.1 پس منظر

FDA سے منظور شدہ پہلی دوائیوں میں سے ایک ہونے کے ناطے، لتیم ایک موڈ سٹیبلائزر ہے جو دوئبرووی عوارض کے علاج کے لیے ضروری ہے [279]۔ کئی EAE ماڈلز سے حاصل کردہ پری کلینیکل ڈیٹا نیورو انفلامیٹری حالات میں لتیم کے استعمال کو جنم دیتا ہے [280, 281]۔ اگرچہ لتیم متنوع اہداف کو متاثر کرتا ہے، اس کی بہتریneuroinflammationایسا لگتا ہے کہ بنیادی طور پر گلائکوجن سنتھیس کناز-3 (GSK-3) [280] کے دبانے سے ثالثی کی گئی ہے۔ GSK-3 کی روک تھام، مثال کے طور پر، TH 1 [282] اور TH 17 خلیات [283] کی نسل میں مداخلت کرتی ہے۔ GSK-3 کو دبانے سے WNT/ -catenin پاتھ وے [284] کو اپ گریجولیشن کے ذریعے BBB کی سالمیت بھی محفوظ رہ سکتی ہے۔ MS میں لتیم اور GSK-3 کے ملوث ہونے کے مزید شواہد موجود ہیں کیونکہ RRMS مریضوں میں سیرم لیتھیم کی سطح کم ہو جاتی ہے [285]، جب کہ PPMS میں مبتلا مریضوں میں GSK-3 کے اظہار کو غیر منظم کیا گیا تھا [286] .

4.3.1.2 مطالعہ

امید افزا پری کلینیکل نتائج کے بعد، 3 پی پی ایم ایس اور 20 ایس پی ایم ایس مریضوں میں اوپن لیبل، ریٹر بلائنڈ فیز I/II ٹرائل کیا گیا تھا [287]۔ بیماری کی مدت 3 سے 43 سال تک مختلف ہوتی ہے۔ یہ مطالعہ ایک کراس اوور ڈیزائن میں کیا گیا تھا، جس میں پہلے یا دوسرے سال میں لیتھیم علاج کے لیے بے ترتیب تفویض کی گئی تھی۔ لیتھیم کی خوراکیں 150 اور 300 ملی گرام فی دن کے درمیان مختلف ہوتی ہیں۔ ڈی ایم ٹی کے ساتھ بیک وقت علاج کی اجازت تھی (نیٹالیزوماب، انٹرفیرون-، جی اے)۔ لتیم کے استعمال کے نتیجے میں pSE یعنی PBVC کے لیے مثبت لیکن غیر اہم رجحانات سامنے آئے۔ مزید برآں، لیتھیم کا علاج ثانوی طبی مقاصد کو متاثر کرنے میں ناکام رہا (مثلاً، EDSS، MSFC میں تبدیلی) لیکن ایم ایس کوالٹی آف لائف-54 سوالنامہ [288] کے ذہنی ڈومینز کے لحاظ سے مریض کے رپورٹ کردہ نتائج میں نمایاں طور پر بہتری آئی۔

4.3.1.3 تبصرہ

اوپن لیبل ڈیزائن کے علاوہ، مختلف بیماری کے دورانیے کے لحاظ سے متضاد بنیادی خصوصیات اور کچھ مریضوں میں DMTs کا بیک وقت اطلاق نتائج کی تشریح میں رکاوٹ ہے۔ بدقسمتی سے، نتائج کے نتائج اور DMT کی مقدار یا مریضوں کے لیتھیم سیرم کی سطح کے درمیان ارتباط کے بارے میں کوئی ڈیٹا موجود نہیں ہے، جو کم خوراکوں کے انتظام کے پیش نظر دلچسپ ہوسکتا ہے۔

مزید، مختلف قسم کے متاثرہ اہداف کی وجہ سے، لتیم کی حوصلہ افزائی سے نیوروئنفلامیشن کے بڑھنے کو خارج نہیں کیا جا سکتا۔ ممکنہ طور پر ملوث میکانزم میں WNT/ -کیٹنین کی ثالثی کی وجہ سے ریمیلینیشن کی خرابی [289] ہے۔ ایک اور مثال لیتھیم کے ذریعے پروٹین کناز اکٹ-1 کو چالو کرنا ہے، جیسا کہ حالیہ ڈیٹا EAE [290] میں اکٹ-1 کے نقصان دہ کردار کو ظاہر کرتا ہے۔ اس کے مطابق، لیتھیم علاج کے ایک سابقہ ​​تجزیے بشمول 101 امریکی سابق فوجیوں کے ساتھ تمام قسم کے MS سے پتہ چلتا ہے کہ دوبارہ لگنے کی شرح میں اضافہ ہوا ہے۔ EDSS کی خرابی، تاہم، نمایاں طور پر سست تھی [291]۔

شرکاء کی کم تعداد، طریقہ کار کی حدود، اور دیگر ممکنہ آزمائشوں کی کمی کے پیش نظر، MS میں لتیم کا کردار اب بھی غیر واضح ہے۔

5 بحث

اس جائزے میں، ہم ریمیلینیشن کو فروغ دینے والی حکمت عملیوں کا جائزہ لینے والے کلینیکل ٹرائلز پر ایک اپ ڈیٹ دیتے ہیں،neuroprotectiveعلاج، اور دوسرے طریقے جو یا تو ناکام ہو گئے یا دوسری وجوہات کی بناء پر روکے گئے۔ اس طرح ہم MS [292-295] کے تناظر میں ناکام آزمائشوں پر اپنے پچھلے جائزوں کا سلسلہ جاری رکھتے ہیں۔ قابل ذکر بات یہ ہے کہ امیونوموڈولیٹری ایجنٹوں کے ناکام یا رکاوٹ شدہ مطالعات پر ایک حالیہ اپ ڈیٹ حال ہی میں ایک علیحدہ مضمون میں دیا گیا ہے [9]۔

ناکام آزمائشوں سے سیکھا جانے والا سب سے اہم سبق مزید تحقیق کا مطالبہ ہے۔ اس میں شامل بہت سے راستے معلوم ہیں۔ تاہم، ہم بالآخر ان کے باہمی تعامل کو نہیں سمجھتے ہیں جس کے نتیجے میں دوبارہ پیدا ہوتا ہے اور، زیادہ اہم، اس کی کمی کا بنیادی طریقہ کار [6]۔ یہ سمجھنے کی کمی ہے کہ کچھ مریضوں میں ریمیلینیشن کیوں ناکام ہو جاتی ہے، جب کہ دوسرے ریمیلینیٹڈ گھاووں کا زیادہ تناسب ظاہر کرتے ہیں [87]۔ ریمیلینیشن کے اہم عمل کے بارے میں مزید بصیرت کی ضرورت ہے تاکہ انہیں کافی حد تک حل کیا جاسکے۔ اس کے مطابق، گھاووں کی متفاوتیت، بیماری کے مختلف کورسز، اور ایم ایس کی پیچیدگی کو دیکھتے ہوئے، ایسا لگتا ہے کہ واحد راستوں کو نشانہ بنانا کارآمد نہیں ہوگا [296]۔ لہذا، نقطہ نظر کا ایک مجموعہ جو نہ صرف OPC کے پھیلاؤ اور تفریق کو فروغ دیتا ہے بلکہ ایک سازگار مائیکرو ماحولیات بھی قائم کرتا ہے زیادہ امید افزا لگتا ہے [297]۔ مزید برآں، امیونوموڈولیٹری دوائیوں کے ساتھ امتزاج کم سوزش لیکن زیادہ سازگار ماحول پیدا کر سکتا ہے جو ریمیلینیشن کو بڑھاتا ہے اور ایم ایس پیتھوفیسولوجی سے زیادہ وسیع پیمانے پر نمٹنے کے ذریعے مزید فائدہ فراہم کرتا ہے۔ جائزہ لینے والی دوائیوں میں سے جن کا امیونوموڈولیٹری ایجنٹوں کے ساتھ مل کر تجربہ کیا گیا تھا، زیادہ تر ایجنٹوں کو انٹرفیرون میں اضافی علاج کے طور پر جانچا گیا تھا۔ انٹرفیرون ثالثی میکانزم کی کثرت کی وجہ سے، تاہم، (غیر متوقع) تعاملات کے لیے بہت زیادہ خطرہ ہے [38]۔ ان غیر متوقع تعاملات پر غور کرتے ہوئے، انٹرفیرون کے ساتھ مرکبات کا استعمال مخالفانہ اثرات کا باعث بن سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، atorvastatin کے معاملے میں، انٹرفیرون کے ساتھ مشترکہ استعمال نے ممکنہ طور پر MMPs کے انٹرفیرون کی ثالثی کو دبانے اور STAT 1 [36، 37] کے فاسفوریلیشن کی مخالفت کی ہے۔ یہ فعال علاج گروپ میں فائدہ مند طبی اثرات کو کم کر سکتا ہے. دوسری طرف، انٹرفیرون کے ساتھ مرکبات جو تقابلی عمل کو جنم دیتے ہیں فعال علاج اور کنٹرول گروپ کے درمیان فرق کو پورا کر سکتے ہیں، جیسا کہ انوسین (دیکھیں 3.1.4) اور مائنوسائکلائن (دیکھیں 3.3.2) کے لیے بیان کیا گیا ہے۔ اس کے برعکس، مونوکلونل اینٹی باڈیز جیسے کہ نیٹلیزوماب زیادہ مناسب متبادل ہو سکتے ہیں، کیونکہ یہ انٹرفیرون کے مقابلے میں کئی فوائد فراہم کرتے ہیں۔ سب سے پہلے، عمل کے زیادہ منتخب میکانزم امید افزا مرکبات کے ساتھ امتزاج کی سہولت فراہم کرتے ہیں کیونکہ سالماتی سطح پر تعاملات کی پیش گوئی کرنا آسان ہوتا ہے [298]۔ دوسرا، مونوکلونل اینٹی باڈی علاج بیماریوں پر قابو پانے کے ساتھ ساتھ سوزش کی سرگرمیوں کو مضبوط دبانے کے ساتھ ساتھ اضافی مطالعات میں ایک سازگار پارٹنر فراہم کرتا ہے۔اعصابی پیدا کرنے والاایجنٹس [299]۔

ہم نے معروف علاج معالجے کو دوبارہ استعمال کرنے کے رجحان کا بھی مشاہدہ کیا جو آٹو امیون کے تناظر میں دیگر بیماریوں کے لیے لائسنس یافتہ ہیں۔neuroinflammation. اس طرح، تفتیش کار نہ صرف غیر متوقع منفی ردعمل کے خطرے کو کم کرتے ہیں بلکہ لاگت کو بھی کم کرتے ہیں اور مارکیٹ میں داخل ہونے کے لیے کلینیکل ٹرائلز کے مختلف مراحل کے ذریعے پیش رفت کو تیز کرتے ہیں۔ تاہم، ان میں سے کوئی بھی دوائی شاندار طور پر کامیاب نہیں ہوئی ہے [22، 142، 169، 183، 184، 203، 222، 246، 287]۔ افادیت کی کمی کے ساتھ، بعض صورتوں میں، منظوری کے ابتدائی اشارے ایم ایس میں استعمال کو محدود کرنے والے ضمنی اثرات کا سبب بنتے ہیں، جیسا کہ EPO [233] میں دیکھا گیا ہے۔ بہر حال، مؤخر الذکر مثال سے پتہ چلتا ہے کہ نئے اور زیادہ مخصوص مشتقات کو ڈیزائن کرنا ضمنی اثرات کو کم کرنے کا ایک طریقہ ہو سکتا ہے لیکن پھر بھی ابتدائی عقلیت سے فائدہ اٹھاتا ہے۔

ابتدائی تجربات میں افادیت ثابت کرنے والے طریقوں کی بار بار ناکامی کے پیش نظر، یہ واضح ہو جاتا ہے کہ جانوروں کے ماڈل سی این ایس آٹومیونٹی کے مخصوص پہلوؤں کا مطالعہ کرنے میں مدد کرتے ہیں لیکن ایم ایس کی پوری پیچیدگی سے مشابہت نہیں رکھتے۔ کپریزون ماڈل، مثال کے طور پر، ریمیلینیشن کے عمل کے بارے میں قیمتی بصیرت فراہم کرتا ہے لیکن اشتعال انگیز اثرات کو نظر انداز کرتا ہے [110]۔ اعصابی پیدا کرنے والی صلاحیتوں کا مطالعہ کرنے کے لیے ایک اور کارآمد ٹول سفید مادے کے gliotoxin lysolecithin [300] کے انجیکشن کا استعمال کرتے ہوئے ایک ماڈل ہے۔ مقامی علاقے میں یہ شدید چوٹ ٹشو کو جاری نقصان [301] کی غیر موجودگی میں ریمیلینیشن کا اندازہ لگانے کی اجازت دیتی ہے۔ تاہم، یہ چوٹ لیمفوسائٹس کی دائمی شمولیت کے بغیر ہوتی ہے [296]۔ EAE، دوسری طرف، MS کے ساتھ بہت سی امیونولوجیکل اور ہسٹولوجیکل خصوصیات کا اشتراک کرتا ہے۔ پھر بھی، جاری اشتعال انگیز ردعمل کی شدت remyelination کی تحقیقات میں رکاوٹ بن سکتی ہے [296]۔

مزید یہ کہ جانچ شدہ مرکبات کی کارروائی کے قیاس میکانزم کے مطابق جانوروں کے ماڈلز کا انتخاب کرنا انتہائی متعلقہ ہے۔ مثال کے طور پر، نیوروڈیجنریشن کا علاج کرنے والے ایجنٹوں کا ان ماڈلز میں مطالعہ کیا جانا چاہیے جو ترقی پسند ایم ایس کی پیتھو فزیولوجیکل خصوصیات کا اشتراک کرتے ہیں، جیسے کہ غیر موٹے ذیابیطس ایم ایس چوہوں میں EAE [271، 302]۔ بہر حال، امید افزا ایجنٹوں کو صرف ایک جانوروں کے ماڈل میں نہیں بلکہ ویوو اور ان وٹرو نقطہ نظر میں مختلف، MS میں شامل مختلف پہلوؤں کا احاطہ کرنے کی ضرورت ہے۔

ایک اور اہم پہلو میں مختلف لیبارٹریوں کے درمیان پری کلینیکل ڈیٹا کی تولیدی صلاحیت کے بارے میں اکثر مشاہدہ کیے جانے والے مسائل شامل ہیں۔ یہ مسائل جزوی طور پر عوامل پر تجربات کے مضبوط انحصار پر مبنی ہیں جیسے کہ جانوروں کے تناؤ یا جینیاتی پس منظر، ماحول، یا خوراک [303]۔ جانوروں کے تجربات سے حاصل ہونے والی بصیرت کی تولیدی صلاحیت کو بہتر بنانے کے لیے ایک امید افزا نقطہ نظر پری کلینیکل رینڈمائزڈ کنٹرول ٹرائلز (pRCTs) ہو سکتا ہے جو معیاری حالات [304] کے تحت متعدد مختلف لیبارٹریوں میں کرائے جاتے ہیں۔ یہ RCTs پہلے سے کلینیکل ڈیٹا کی موازنہ اور درستگی کی اعلی ڈگری فراہم کر سکتے ہیں۔ لہذا، یہ pRCTs پری کلینیکل اسٹڈیز اور فیز I کے کلینیکل ٹرائلز کے درمیان فرق کو ختم کرنے کے لیے ایک اہم قدم ثابت ہو سکتے ہیں۔

مزید برآں، اس پر بحث کرنے کی ضرورت ہے کہ ابتدائی کلینیکل ٹرائلز میں مرکبات کو کس حد تک ضروری طور پر مکمل طور پر مطالعہ کے اختتامی نکات کی شماریاتی اہمیت کے حصول کی بنیاد پر جانچا جانا چاہیے۔ کچھ معاملات میں، جیسا کہ GSK239512 [120]، اثر کے سائز کو زیادہ سمجھا گیا ہو گا۔ لہذا، ممکنہ طور پر پہلے سے ہی زیادہ اخراجات کی روشنی میں، بہت سے مطالعہ ممکنہ طور پر کم طاقت تھے. بہر حال، یہ مطالعات تشخیص شدہ مرکبات کے عمل کے طریقہ کار کے بارے میں اہم بصیرت فراہم کر سکتے ہیں۔ مزید اہم بات یہ ہے کہ ذیلی گروپ کے تجزیوں کا استعمال ایسے مریضوں کو منتخب کرنے کے لیے کیا جا سکتا ہے جو بعد میں کلینیکل ٹرائلز میں علاج سے فائدہ اٹھا سکتے ہیں۔ لہٰذا، امید افزا امیدواروں کو صرف اس لیے مسترد نہیں کیا جانا چاہیے کہ وہ پی ایس ای کو پورا کرنے میں ناکام رہے۔

6 نتائج

کلیدی نتیجہ مناسب مطالعہ کے ڈیزائن کی اہم ضرورت ہے۔ سب سے اہم بات یہ ہے کہ آزمائشوں کی تفتیش میں اب بھی قابل اعتماد اور حساس نتائج کے پیرامیٹرز کی ضرورت ہے۔اعصابی پیدا کرنے والاعلاج آج تک، کوئی ایسا مارکر دستیاب نہیں ہے جو پہلے سے موجود اور ریمیلینیٹڈ مائیلین [6] میں فرق کر سکے۔ اس کے علاوہ، یہ واضح نہیں ہے کہ ریمیلینیشن کو صحیح طریقے سے کس طرح درست کیا جائے۔ ایم ٹی آر، ڈی ٹی آئی، یا پوزیٹرون ایمیشن ٹوموگرافی سمیت مختلف قسم کی امیجنگ تکنیکیں ابھر کر سامنے آچکی ہیں اور یہ پہلے سے ہی ثابت ہوچکی ہیں کہ وہ ریمیلینیشن [305–307] کی حد کو ظاہر کرتی ہیں۔ تاہم، یہ طریقے بڑے پیمانے پر استعمال یا کافی حد تک توثیق نہیں کیے جاتے ہیں [308]۔ جائزہ لیا گیا ٹرائلز میں، صرف GSK239512 کے مطالعے میں [120] کے مطابق ان میں سے ایک تکنیک کا استعمال کیا گیا۔ remyelinating اثرات کا پتہ لگانے کے لئے ایک اور نقطہ نظر ملٹی فوکل VEPs کی پیمائش ہے، ایک تکنیک جو بصری میدان کے بیک وقت محرکات کا استعمال کرتی ہے [96]۔ اس طرح، ملٹی فوکل VEPs روایتی VEPs [309] کے مقابلے پچھلے بصری راستے کی تخلیق نو کا پتہ لگانے میں اعلیٰ درجے کی حساسیت اور خصوصیت فراہم کرتے ہیں۔

تحقیقات کے مطالعہ کے لحاظ سےneuroprotectiveنقطہ نظر، مستقبل کے ٹرائلز میں نیوروفیلامنٹ لائٹ چین (NFL) کی پیمائش بھی شامل ہو سکتی ہے۔ نیوروفیلمینٹس نیورونل سائٹوسکلٹن کا حصہ ہیں اور خاص طور پر محوروں میں افزودہ ہوتے ہیں۔ اس طرح، نیورو ایکسونل چوٹ [310] پر نیوروفیلمینٹس CSF اور سیرم میں جاری کیے جاتے ہیں جو NFL پیمائش کو واضح کرنے والا ایک امید افزا ٹول بناتا ہے۔neuroprotectiveاثرات اگرچہ MS-specifc نہ ہونے کے باوجود، NFL کو بیماری کی سرگرمی کا ایک بائیو مارکر اور MS میں طویل مدتی نتائج کا پیش خیمہ دکھایا گیا جو نیورو انفلامیٹری اور نیوروڈیجینریٹیو نقصان [310–312] دونوں کو ٹریک کرتا ہے۔

ان پیرامیٹرز کے ساتھ ساتھ، مناسب طبی نتائج کے معیار کی مانگ اور بھی زیادہ اہم ہے۔ مرکبات صرف مریض کی دیکھ بھال کے لیے کامیاب علاج کے اختیارات ہوں گے اگر وہ نہ صرف پیرا کلینکل پیرامیٹرز کو بہتر بناتے ہیں بلکہ مریضوں کو متعلقہ فائدہ فراہم کرتے ہیں۔ لہذا، حساس طبی نقطہ نظر جو نیوروجنریشن کے اثرات کو ظاہر کرتے ہیں (مثلاً، علمی علامات میں بہتری) فوری طور پر درکار ہیں۔ خاص طور پر، مربوط طبی اسکورز جو کہ مختلف طبی جہتوں کو ظاہر کرتے ہیں، جیسا کہ SYNERGY [98] اور IPPoMS ٹرائلز [222] میں استعمال ہوتا ہے، کے طبی اثرات کا اندازہ لگانے کے لیے سازگار معلوم ہوتا ہے۔neuroprotectiveاوراعصابی پیدا کرنے والاایجنٹس

اس کے علاوہ، کے فائدہ مند اثراتنیورو پروٹیکشنبنیادی طور پر محوری چوٹ سے تخلیق نو اور وقت کے ساتھ ساتھ نیورونل نقصان کے کم جمع ہونے سے منسوب ہیں [6]۔ اس طرح، ایک بار لگنے کے بعد کلینیکل اثرات کا مشاہدہ کرنے کا امکان نہیں ہے۔ وہ تاخیر سے معذوری اور بیماری کے بڑھنے کے لحاظ سے سالوں کے بعد دیکھے جاسکتے ہیں، اس طرح طویل مدتی آزمائشوں کا دعویٰ کرتے ہیں [308]۔ اس کے باوجود، زیادہ تر موجودہ ٹرائلز ایک وسیع فالو اپ مدت کی اس ضرورت کو پورا نہیں کرتے ہیں۔

مطالعہ کے ڈیزائن کے حوالے سے ایک اور اہم پہلو، خاص طور پر ریمیلینیٹنگ تھراپیز، شامل مریضوں کی عمر ہے۔ RENEW مطالعہ کے ذیلی گروپ کے تجزیے کو مثال کے طور پر لیتے ہوئے، remyelinating اپروچز کی افادیت میں عمر پر منحصر فرق واضح ہو جاتا ہے [106]۔ مثال کے طور پر ریمیلینیشن کی صلاحیتیں عمر کے ساتھ کم ہوتی جاتی ہیں [107]۔ مستقبل کے مطالعے کو یہ ظاہر کرنے کی ضرورت ہے کہ آیا یہ کمی ریمیلینیٹنگ تھراپیوں کی کامیابی میں کمی کا باعث بنتی ہے یا ممکنہ طور پر، اس کے برعکس، بہتری کے وسیع مارجن کی وجہ سے دوبارہ مائلینٹنگ تھراپیوں کے بہتر نتائج کی طرف لے جاتی ہے۔ لہٰذا، عمر کی سخت پابندیوں اور عمر کے مماثل طریقوں کی صورت میں ان علاجوں کے مطالعہ کے ڈیزائن میں شرکاء کی عمر پر غور کرنے کی ضرورت ہے۔ عمر کے اثر و رسوخ کے علاوہ، بیماری کی مدت بھی کی افادیت پر ایک بڑا اثر پڑتا ہےاعصابی پیدا کرنے والااس کے ساتھ ساتھneuroprotectiveعلاج ایسا لگتا ہے کہ بنیادی وجوہات میں نیورو ایکسونل ڈھانچے کا جدید نقصان شامل ہے۔ سب سے پہلے، فعال طور پر برقرار محوروں کی موجودگی ریمیلینیشن کے لیے ایک لازمی شرط ہے [6]۔ دوسرا، ایسا لگتا ہے کہ نیورونل نیٹ ورکس کی سالمیت بیماری کے اعلی درجے کے مراحل میں نمایاں طور پر کم ہوتی ہے، جس سے ممکنہ کامیابی کو کم کیا جاتا ہے۔neuroprotectiveنقطہ نظر [111]۔ لہذا، مستقبل کی آزمائشوں کے مطالعہ کے ڈیزائن کے لیے بیماری کی مدت کا زیادہ درست خیال ضروری ہے۔

مختلف بیماریوں کے اداروں میں ایک ہی ایجنٹ کے متضاد نتائج، جیسا کہ atorvastatin (دیکھیں 3.1.1) یا EPO (4.2.1 دیکھیں) کے تجربات میں مشاہدہ کیا گیا ہے، طبی مطالعات میں ان اداروں کی سخت علیحدگی کی اہمیت کو واضح کرتے ہیں۔ بیماری کے کورسز [3] کے تحت مختلف پیتھو فزیولوجیکل تصورات کی مطابقت کے ساتھ، یہ مشاہدہ کلینیکل ٹرائلز کی کامیابی کے لیے موزوں مریض کی آبادی کے محتاط انتخاب کی اہمیت کو اجاگر کرتا ہے۔

آخر میں، اس کا جائزہ ناکام طبی مطالعات کی اشاعت کی ضرورت پر مزید زور دیتا ہے۔ اگرچہ یہ آزمائشیں توقعات کے مطابق نہیں تھیں، لیکن اس کے باوجود وہ ایم ایس پیتھوفیسولوجی پر ضروری معلومات فراہم کرتے ہیں۔ اس کے علاوہ، وہ طبی مطالعات سے حاصل کردہ بصیرت کے ترجمے سے متعلق مسائل کو سمجھنے میں مدد کرتے ہیں اور مطالعہ کے ڈیزائن میں پیشرفت کے لیے ناگزیر ہیں۔ لہذا، تفتیش کاروں اور جرائد کو منفی نتائج شائع کرنے کے لیے مزید حوصلہ افزائی کی جانی چاہیے۔

Cistanche ایک بہت اچھا neuroprotective اثر ہے

اعلانات

Funding Open Access فنڈنگ ​​فعال اور Projekt DEAL کے ذریعے منظم۔

مفادات کے تنازعات نکلاس ہنٹیمن: مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کرتے۔ لیونی رولفس نے مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کیا۔ مارک پاولٹزکی: مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کرتا۔ Tobias Ruck: Alexion، Biogen، Merck Serono، Sanofi-Genzyme، Roche، اور Teva سے ذاتی فیسیں، Alexion اور Sanofi-Genzyme سے گرانٹ، اور Merck Serono سے غیر مالی معاونت حاصل کی۔ Stefen Pfeufer: Sanofi Genzyme اور Merck Serono سے سفری معاوضے، Sanofi Genzyme، Biogen، اور Mylan Healthcare سے لیکچر دینے کے لیے اعزازی، اور Merck Serono، Diamed، اور جرمن ملٹیپل سکلیروسیس سوسائٹی نارتھ رائن-ویسٹ فیلیا سے تحقیقی تعاون حاصل کیا۔ Heinz Wiendl: جرمن وزارت برائے تعلیم و تحقیق سے گرانٹ حاصل کی۔

(BMBF)، Deutsche Forschungsgesellschaft (DFG)، Else Kröner Fresenius Foundation، Fresenius Foundation، یورپی یونین، Hertie Foundation، NRW وزارت تعلیم و تحقیق، بین الضابطہ مرکز برائے کلینیکل اسٹڈیز (IZKF) Muenster، Biogen، Glaxo- SmithKline Glaxo-SmithKline , اور Sanofi-Genzyme; AbbVie، Actelion، Argenx، Biogen، EMD Serono، Idorsia، IGES، Immunic، Merck، Novartis، Roche، Sanofi-Aventis، Swiss Multiple Sclerosis Society، اور UCB سے مشاورتی فیس؛ Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva, اور WebMD Global سے دیگر مقاصد کے لیے میٹنگز کے سفر کے لیے تعاون؛ پولفارما بایولوجکس سے ڈیٹا مانیٹرنگ بورڈز جیسی جائزہ سرگرمیوں میں شرکت کے لیے فیس؛ Alexion, Biogen, Cognome, F. Hofmann-La Roche Ltd., Hertie Foundation, Merck Serono, Novartis, Roche, Genzyme, Teva, and WebMD Global سے لیکچرز کے لیے ادائیگی؛ جرمن میڈیکل ایسوسی ایشن کے ڈرگ کمیشن سے ماہر کی گواہی کے لیے اعزازیہ۔ Sven G. Meuth: Almirall، Amicus Therapeutics Germany، Bayer Health Care، Biogen، Celgene، Diamed، Genzyme، MedDay Pharmaceuticals، Merck Serono، Novartis، Novo Nordisk، ONO فارما، Roche سے میٹنگز میں شرکت کے لیے لیکچر اور سفری معاوضے کے لیے اعزازی حاصل کیا گیا۔ Sanofi-Aventis، Chugai Pharma، QuintilesIMS، اور Teva۔ اس کی تحقیق کو جرمن وزارت برائے تعلیم و تحقیق (BMBF)، Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR)، Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG)، Else Kröner Fresenius Foundation، Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA)، جرمن اکیڈمک ایکسچینج سروس، ہرٹیکیمک ایکسچینج سروس کے ذریعے مالی اعانت فراہم کی جاتی ہے۔ فاؤنڈیشن، بین الضابطہ مرکز برائے کلینیکل اسٹڈیز (IZKF) Muenster، جرمن فاؤنڈیشن نیورولوجی اور Alexion، Almirall، Amicus Therapeutics Germany، Biogen، Diamed، Fresenius Medical Care، Genzyme، HERZ Burgdorf، Merck Serono، Novartis، ONO فارما، Roche، اور ٹیوا

ڈیٹا اور مواد کی دستیابی قابل اطلاق نہیں ہے۔

اخلاقیات کی منظوری لاگو نہیں ہے۔

شرکت کی رضامندی قابل اطلاق نہیں ہے۔

اشاعت کے لیے رضامندی قابل اطلاق نہیں ہے۔

کوڈ کی دستیابی قابل اطلاق نہیں ہے۔

مصنف کی شراکتیں NH: مطالعہ کا تصور اور ڈیزائن، ڈیٹا کا حصول، ڈیٹا کا تجزیہ اور تشریح، مخطوطہ کی تحریر۔ LR: مطالعہ کا تصور اور ڈیزائن، ڈیٹا کا حصول، مخطوطہ کی تحریر۔ ایم پی: دانشورانہ مواد کے لیے مخطوطہ کی تنقیدی نظر ثانی۔ TR: دانشورانہ مواد کے لیے مخطوطہ کی تنقیدی نظر ثانی۔ ایس پی: دانشورانہ مواد کے لیے مخطوطہ کی تنقیدی نظر ثانی۔ HW: دانشورانہ مواد کے لیے مخطوطہ کی تنقیدی نظر ثانی۔ SGM: مطالعہ تصور اور ڈیزائن، دانشورانہ مواد کے لیے مخطوطہ کی تنقیدی نظر ثانی۔

کھلی رسائی یہ مضمون تخلیقی العام انتساب-غیر تجارتی 4 کے تحت لائسنس یافتہ ہے۔{2}} بین الاقوامی لائسنس، جو کسی بھی میڈیم یا فارمیٹ میں کسی بھی غیر تجارتی استعمال، اشتراک، موافقت، تقسیم، اور تولید کی اجازت دیتا ہے، جب تک کہ آپ مناسب کریڈٹ دیں اصل مصنف (مصنفین) اور ماخذ کو، Creative Commons لائسنس کا لنک فراہم کریں، اور اس بات کی نشاندہی کریں کہ آیا تبدیلیاں کی گئی ہیں۔ اس آرٹیکل میں موجود تصاویر یا دیگر فریق ثالث کا مواد آرٹیکل کے تخلیقی العام لائسنس میں شامل کیا جاتا ہے جب تک کہ مواد کو کریڈٹ لائن میں دوسری صورت میں اشارہ نہ کیا جائے۔ اگر مواد آرٹیکل کے تخلیقی العام لائسنس میں شامل نہیں ہے اور آپ کے مطلوبہ استعمال کی قانونی ضابطے کے ذریعے اجازت نہیں ہے یا اجازت شدہ استعمال سے زیادہ ہے، تو آپ کو کاپی رائٹ ہولڈر سے براہ راست اجازت حاصل کرنے کی ضرورت ہوگی۔ اس لائسنس کی کاپی دیکھنے کے لیے، http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4 ملاحظہ کریں۔{6}}/۔