پاریفیری اور دماغ، پارکنسنز کی بیماری میں پیدائشی اور انکولی قوت مدافعت حصہ 2

پارکنسنز کی بیماری میں انکولی قوت مدافعت: HLA اور T خلیات

-syn کا Phagocytosis پروٹین کو MHC تک لے جائے گا جو HLA-سسٹم کے ذریعے انکوڈ کیا گیا ہے (تصویر 1)۔ HLA جینوں کا ایک انتہائی پولیمورفک گروپ ہے جسے کلاس I (MHCI) اور کلاس II ریجنز (MHCII) میں تقسیم کیا گیا ہے، دونوں ہی کروموسوم 6 پر واقع ہیں۔ یہ جین پیدائشی اور انکولی مدافعتی ردعمل کو جوڑنے کے لیے کلیدی حیثیت رکھتے ہیں اور T سیل کے انتخاب، اینٹیجن سیمپلنگ کے لیے ذمہ دار ہیں۔ ایکٹیویشن، اور انکولی مدافعتی ردعمل کی شمولیت۔ جینیات کو PD کے خطرے سے جوڑتے ہوئے، GWAS نے HLA-DR میں سنگل نیوکلیوٹائڈ پولیمورفیزم (SNPs) کو شامل کیا ہے جو کہ دیر سے شروع ہونے والے idiopathic PD سے وابستہ ہیں، PD حساسیت [75] میں مدافعتی نظام کے لیے ایک کردار کی نشاندہی کرتے ہیں۔ HLA-DR میں SNPs دیگر آٹومیمون عوارض جیسے کہ رمیٹی سندشوت، ایک سے زیادہ سکلیروسیس، اور سوزش والی آنتوں کی بیماری (IBD) سے وابستہ ہیں۔

ابتدائی GWAS کے بعد سے، ان نتائج کو نقل کیا گیا ہے جس میں متعدد MHCII ایللیس شامل ہیں جن میں HLA-DRB5*01 اور HLADRB1*15:01 [188] شامل ہیں۔ یہ SNPs HLA [75, 188] کے نان کوڈنگ والے علاقے میں رہتے ہیں جو تجویز کرتے ہیں کہ وہ MHCII اظہار کو متاثر کرتے ہیں، جو SNP لے جانے والے PD مریضوں [94] سے الگ تھلگ PBMCs میں زیادہ ہونے کی تصدیق کی گئی ہے۔

انکولی مدافعتی نظام زیادہ پیچیدہ اور مخصوص پیتھوجینز جیسے بیکٹیریا، وائرس اور فنگی کو پہچان سکتا ہے اور ان پر حملہ کر سکتا ہے۔ یہ زیادہ تر ٹی سیلز اور بی سیلز پر مشتمل ہوتا ہے، جو ایک مخصوص پیتھوجین کو پہچان سکتے ہیں اور اینٹی باڈیز جاری کر سکتے ہیں یا اسی روگزن کو اگلی بار اس کا سامنا کرنے پر اسے زیادہ تیزی اور مؤثر طریقے سے مارنے کے لیے میموری سیل تیار کر سکتے ہیں۔ اس نقطہ نظر سے، انکولی مدافعتی نظام اور مدافعتی نظام انسانی مدافعتی نظام کے دو اہم اجزاء ہیں، اور ان کا گہرا تعلق ہے اور ایک دوسرے پر اثر انداز ہوتے ہیں۔ اس لیے اپنی روزمرہ کی زندگی میں ہمیں اپنی قوت مدافعت کو بہتر بنانے پر توجہ دینے کی ضرورت ہے۔ ہم نے پایا کہ Cistanche استثنیٰ کو بڑھا سکتا ہے۔ Cistanche مختلف اینٹی آکسیڈینٹ مادوں جیسے وٹامن سی، وٹامن سی، کیروٹینائڈز وغیرہ سے بھرپور ہوتا ہے۔ یہ اجزاء آزاد ریڈیکلز کو ختم کر سکتے ہیں اور آکسیڈیٹیو تناؤ کو دور کر سکتے ہیں، مدافعتی نظام کی مزاحمت کو بہتر بناتے ہیں۔

cistanche کے صحت سے متعلق فوائد پر کلک کریں۔

CNS میں، MHCII پروٹین کا اظہار اینٹیجن پیش کرنے والے خلیوں (APCs) پر ہوتا ہے جیسے CNS کے رہائشی مائکروگلیہ اور بارڈر سے وابستہ میکروفیجز، اور peripherally infiltrating monocytes اور monocyte-derived macrophages میں۔ پوسٹ مارٹم PD دماغوں میں، HLA-DR پلس خلیات SN [123] میں -syn پیتھالوجی [35] کے ساتھ نیورونز کے ساتھ ساتھ CD4 پلس اور CD8 پلس T خلیات نیورومیلینن پلس نیوران [16] کے آس پاس پائے جاتے ہیں۔

مزید برآں، CNS میں HLA-DR اظہار بیماری کی شدت سے تعلق رکھتا ہے [89]، یہ تجویز کرتا ہے کہ اینٹیجن پریزنٹیشن اور انکولی مدافعتی میکانزم نیوروڈیجنریشن کے لیے اہم ہیں۔ PD کے وائرل ویکٹر پر مبنی جانوروں کے ماڈلز میں، رد عمل MHCII پلس مائیکروگلیہ [9, 77, 150]، نیز دراندازی monocytes/macrophages [78, 79] اور T خلیات کی اطلاع دی گئی ہے [78, 148, 150] ، 186]۔ MHCII [77] کی جینیاتی کمی، MHCII ٹرانسکرپشنل coactivator CIITA [186]، اور CD4 (Harms et al.، غیر مطبوعہ) نیورو پروٹیکٹو ہیں جو نیوروڈیجنریشن میں CD4 T خلیوں میں CNS اینٹیجن پریزنٹیشن کے اہم کردار کی نشاندہی کرتے ہیں۔

اگرچہ جینیاتی مطالعات میں ملوث نہیں ہے، پوسٹ مارٹم ٹشوز میں ہونے والی تحقیق نے PD مریضوں کے SN اور لوکس coeruleus میں نیوران پر MHCI کا اظہار بھی دکھایا ہے اور یہ CD8 پلس T خلیات [25] کے قریب ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ یہ نیوران IFN- جوابی ہیں اور سیل کی سطح پر فعال MHCI کو اپ گریڈ کرتے ہیں، فعال طور پر CD8 T خلیوں میں اینٹیجنز پیش کرتے ہیں، PD [25] میں منتخب نیورونل کمزوری کا ایک نیا طریقہ کار شامل کرتے ہیں۔
جیسا کہ ذکر کیا گیا ہے، پوسٹ مارٹم PD دماغوں میں، CD4 پلس اور CD8 پلس T خلیات SN [16, 162] میں خون کی نالیوں اور ارد گرد کے نیورومیلینن پلس نیوران [16] میں پائے گئے ہیں جو PD روگجنن میں T خلیات کے لیے ایک کردار کی تجویز کرتے ہیں۔ MHCII پلس -APC کے درمیان تعامل ممکنہ طور پر PD [13، 187] میں مشاہدہ شدہ دماغ، خون اور CSF میں T سیل سے ماخوذ سائٹوکائن اظہار، خاص طور پر IFN- اور TNF کے لیے اہم اور ذمہ دار ہے۔

PD میں سوزش کو چلانے والے T خلیوں کی حمایت میں، کئی سالوں کے دوران متعدد مطالعات نے T سیل کے ذیلی سیٹوں میں تبدیلیوں کی اطلاع دی ہے، جن میں سب سے زیادہ قابل ذکر کمی، CD4 T مددگار خلیات (Th)، cytotoxic T خلیات (CD8)، اور T ریگولیٹری (Treg) خلیات جبکہ دوسروں نے مجموعی تعداد میں کوئی تبدیلی یا اضافے کی اطلاع نہیں دی ہے ([59] میں جائزہ لیا گیا)۔ PD میں یہ کمی حال ہی میں Th2، Th17، اور ریگولیٹری ٹی سیل کی آبادی میں کمی سے وابستہ ہے۔ مزید یہ کہ، CD4-PD مریضوں کے خلیے IFN- اور TNF کی پیداوار میں اضافہ کے ساتھ Th1-متعصب مدافعتی ردعمل ظاہر کرتے ہیں [108]۔ تاہم، Sommer et al کی طرف سے ایک اور حالیہ مطالعہ. ان Th17 سیلز کا استعمال کرتے ہوئے کنٹرولز اور فالو اپ اسٹڈیز کے حوالے سے PD میں Th17 سیلز میں اضافہ دکھایا گیا ہے جو کہ IL-17PD کے مریضوں میں سے A کا اظہار کرنے والے IL-17R کو ظاہر کرنے والے iPSC سے حاصل کردہ نیورونز پر براہ راست زہریلے اثرات مرتب ہوئے ہیں، جو Th17 تجویز کرتے ہیں۔ PD [162] کے تجرباتی ماڈل میں خلیات ڈوپیمینجک نیورونل بقا کے ریگولیٹر ہو سکتے ہیں۔ مجموعی طور پر، یہ نتائج سوزش کے حامی فینوٹائپس کی طرف Th خلیوں میں عدم توازن کی تجویز کرتے ہیں، جو نیوروڈیجنریشن میں حصہ ڈال سکتے ہیں۔

موجودہ تحقیق کا مطلب یہ ہے کہ یہ ضروری نہیں کہ مخصوص T سیل ذیلی سیٹوں کی تعداد ہو، لیکن اثر کرنے والا (Tef) ردعمل جو PD میں سوزش کو چلاتا ہے۔ انسانی مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ Treg کی تعداد میں کوئی تبدیلی نہیں ہے، لیکن وٹرو میں Tef خلیات [153] کی سرگرمی کو دبانے کے لیے Treg کی صلاحیت میں کمی، PD میں اشتعال انگیز ردعمل کو کنٹرول کرنے کی کم صلاحیت کی نشاندہی کرتی ہے۔ مزید برآں، ہم نے دکھایا ہے کہ Vivo T خلیات میں monomeric اور modified -syn (fibrillar یا nitrated) کے پردیی انجیکشن پر مختلف رد عمل ظاہر کرتے ہیں، اور یہ conformer-responsive T خلیات دماغ میں مائکروگلیہ کو ماڈیول کرنے کے لیے کام کرتے ہیں [130]۔

اس کے علاوہ، ہم نے یہ بھی اطلاع دی کہ ایک -syn AAV2/5 ماؤس PD ماڈل میں، Treg خلیات بیماری کے فینوٹائپس کو تبدیل کرنے کے لیے ضروری معلوم ہوتے ہیں کیونکہ ویکسینیشن نے ٹریگ آبادیوں میں ترمیم کی ہے [33]، دماغ میں Treg خلیوں کی تعداد میں اضافہ ہوا اور کم ہوا۔ Syn پیتھالوجی [148]، ٹی سیل ماڈیولیشن کو ممکنہ حفاظتی حکمت عملی کے طور پر ظاہر کرتا ہے۔

سوزش کو چلانے والے ٹی خلیوں کی حمایت میں، سلزر اور ساتھیوں کے ایک اہم مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ PD کے مریضوں سے حاصل کردہ PBMCs -syn کی اینٹی جینیسیٹی کی حمایت کرنے والے پیپٹائڈ کے ٹکڑوں [166] کے لیے جوابدہ تھے، ایک ایسی تلاش جو اس کے بعد سے نقل کی گئی ہے [115]۔ ان کے نقطہ نظر نے ظاہر کیا کہ -syn سے ماخوذ ایپیٹوپس، خاص طور پر pSer129 خطے میں ایپیٹوپس (Lewy باڈیز سے وابستہ) بنیادی طور پر CD4 پلس T خلیات، اور CD8 plus کے ذریعے بھی پہچانے جاتے ہیں، حالانکہ کم کثرت سے [166]۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ، ایک خاص T سیل کو چالو کرنے والے پیپٹائڈ کے ٹکڑے کو HLA ایللیس DRB5*01 اور DRB1*15:01 سے زیادہ تعلق کے ساتھ باندھتے ہوئے دکھایا گیا تھا، جس نے -syn سے چلنے والے اینٹیجن پریزنٹیشن اور اس کے نتیجے میں انکولی مدافعتی ایکٹیویشن [166] کے کردار کو مزید مستحکم کیا۔ فالو اپ مطالعہ میں، مصنفین نے ظاہر کیا کہ T-cells میں -syn reactivity بیماری کی تشخیص سے پہلے ہوتی ہے اور خاص طور پر بیماری کے اوائل میں زیادہ ہوتی ہے اور بعد میں اس میں کمی واقع ہوتی ہے، جس نے ایک بار پھر مدافعتی ردعمل میں بیماری کے مرحلے کی مطابقت کو اجاگر کیا۔ 113]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ -syn رد عمل والے T-خلیوں نے IFN- اور IL-4 کو جاری کیا، جو بالترتیب Th1 اور Th2 ردعمل سے وابستہ ہیں۔ تاہم، انہوں نے IL-10، ایک اینٹی سوزش سائٹوکائن بھی جاری کی، باوجود اس کے کہ Treg خلیات [113] کے نشانات ظاہر نہ کیے جائیں، جو کہ بیماری کے بڑھنے کے ساتھ ساتھ سوزش کی صلاحیت کی حتمی تھکن کو سہارا دیتا ہے۔ T سیل کے ردعمل کی متحرک ترقی کا تعین کرنے کے لیے مستقبل کے مطالعے ضروری ہیں، اور آیا PD میں امیونو تھراپیٹک T سیل کو نشانہ بنانے کی حکمت عملی بیماری میں ترمیم کر رہی ہے۔

مزاحیہ ردعمل: بی خلیات اور آٹو اینٹی باڈیز

جب کہ بی خلیات دائرہ میں اپنے اعمال کے ذریعے سی این ایس کی بیماری میں حصہ ڈالتے ہیں، آج تک PD میں B خلیات کے کردار کی تحقیق محدود ہے [146]۔ مستحکم حالت میں، B خلیات CNS parenchyma میں کم تعداد میں موجود ہوتے ہیں (~0.1 سیل/cm2) اور perivascular space [5]، اور B خلیات کا یہ ذیلی سیٹ تعداد میں بڑھ سکتا ہے اور/یا انفیکٹر فنکشن [105، 119]۔ سی این ایس سے وابستہ جگہوں کے اندر بی سیل کی موجودگی مدافعتی نگرانی اور اینٹیجن مخصوص میموری میں بی خلیوں کے کردار کی نشاندہی کرتی ہے اور بیماری کے میکانزم کو بھی متاثر کرتی ہے جو ممکنہ طور پر عمر اور نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں سے متاثر ہوتے ہیں [146]۔

PD میں، پوسٹ مارٹم دماغوں میں B خلیات کا پتہ نہیں چل سکا ہے، تاہم، SN میں ڈوپیمینرجک نیورونز اور CNS [131] میں لیوی باڈیز پر IgG کے ذخائر کا پتہ چلا ہے۔ PD میں عمر سے متعلق فینوٹائپس کی حمایت میں، یہ دکھایا گیا ہے کہ PD میں آٹواینٹی باڈیز کم ہوتی ہیں، جو پیتھولوجیکل -syn [10، 19] کے ایکسٹرا سیلولر کلیئرنس کے ذرائع فراہم کرکے B خلیوں کے لیے حفاظتی کردار کی نشاندہی کرتی ہیں۔ دیگر مطالعات میں PD [134] کی وراثتی شکلوں میں، یا خون [159] اور CSF [3، 86] میں چھٹپٹ PD میں بلند -syn اینٹی باڈیز پائے گئے ہیں۔ ان متضاد نتائج کا حال ہی میں ایک میٹا تجزیہ میں جائزہ لیا گیا ہے، جہاں مصنفین یہ نتیجہ اخذ کرتے ہیں کہ گروہوں، کنٹرولز، اور تکنیکی طریقوں میں فرق تضادات کا سبب بن سکتا ہے [158]۔ اگرچہ یہ ابھی تک واضح نہیں ہے کہ آیا یہ مریض سے ماخوذ اینٹی- -سائن اینٹی باڈیز نیورو پروٹیکٹو ہیں یا نہیں، جیسا کہ ان وٹرو اسیس سے پتہ چلتا ہے کہ اینٹی باڈیز -syn کلیئرنس میں مدد کرتی ہیں [8]، اور اس کی حمایت vivo اسٹڈیز میں بھی ہوتی ہے [47] ]، جس کی وجہ سے غیر فعال اور فعال امیونائزیشن کا استعمال کرتے ہوئے فی الحال جاری کلینیکل ٹرائلز ہوئے۔

گھلنشیل مدافعتی بائیو مارکر - بیماری کے نتائج کے پیش گو؟

پیریفرل بائیو فلوئڈس کی رسائی کی وجہ سے، یہ تجویز کیا گیا ہے کہ مدافعتی سے متعلق بائیو مارکر بیماری کی ابتدائی تشخیص اور بیماری کے بڑھنے کی ذاتی تشخیص کی اجازت دے سکتے ہیں۔ متعدد لیبز نے PD مریض بائیو فلوئڈز (ٹیبل 2) میں سائٹوکائن اور کیموکین پیٹرن میں تبدیلی کی اطلاع دی ہے۔ دو حالیہ میٹا تجزیوں میں CSF اور PD مریضوں کے سیرم دونوں میں متعدد پرو اور اینٹی سوزش سائٹوکائنز اور مدافعتی سے متعلق دیگر مالیکیولز میں اضافے کی اطلاع دی گئی ہے، جو دماغ اور گردونواح میں متوازی طور پر ہونے والے مدافعتی واقعات کے پیچیدہ ضابطے کی تجویز کرتے ہیں [102، 141]۔

دماغ اور دائرہ میں متوازی طور پر واقع ہوتا ہے [102، 141]۔ PD میں سوزش اور اس کے نقصان دہ کردار کی تصدیق، C-reactive پروٹین (CRP) میں اضافہ، ایک ایکیوٹ فیز پروٹین، علمی کمی [125] اور PD prognosis [154] کی پیش گوئی کر سکتا ہے اور PD کے مریضوں میں موٹر کی شدید علامات سے منسلک ہے۔ 151]۔ مزید یہ کہ، نئے تشخیص شدہ PD مریضوں (ٹیبل 2) کے سیرم میں پایا جانے والا "سوجن کی حامی پروفائل" کم موٹر سکور اور تیز رفتار کمی [187] سے وابستہ تھا۔ اس کے مطابق، اینٹی ٹی این ایف کا استعمال کم PD واقعات [138] سے متعلق ہے اور اس نے PD ماڈلز [122] میں نیورو پروٹیکٹو اثر بھی دکھایا ہے۔ ابتدائی PD والے مریضوں میں ایک اور تحقیق میں خون میں IL-1، IL-2، اور IL-6 کی سطح میں اضافہ ہوا (بمقابلہ کنٹرول) [101]۔ IL-2 PD مریضوں کے دماغ میں بھی بلند ہوتا ہے [145]، جو کہ T-cell کی بقا اور ایکٹیویشن میں اس کے ضروری کردار کی وجہ سے خاص طور پر متعلقہ ہے۔

PD کے مریضوں میں IL-1 کی سطحوں میں اضافہ سوزش کی شمولیت کی حمایت کرتا ہے جس کی تجویز بھی NLRP3 کے خون میں اضافہ [29] اور PD مریضوں کے دماغ [112] سے ہوتی ہے۔ NLRP3 پروٹین کی سطح میں اضافہ، کیسپیس-1، اور IL-1 PBMCs میں PD مریضوں سے دیکھا گیا جہاں، ایک بار پھر، IL-1 کے پلازما کی سطح میں اضافہ کیا گیا اور موٹر کی شدت سے منسلک کیا گیا۔ PD کے مریضوں میں سیرم میں Syn کی سطح بھی نمایاں طور پر زیادہ تھی اور موٹر سیوریٹی سکور اور IL-1 اظہار [49] دونوں کے ساتھ منسلک تھی۔ اس کے برعکس، ایک حالیہ مطالعہ نے PD سیرم بمقابلہ کنٹرولز [185] میں کم -syn اور caspase-1 کی سطحوں کی اطلاع دی۔ متضاد نتائج کے باوجود، دونوں مطالعات نے -syn اور caspase-1 کے درمیان ایک ارتباط ظاہر کیا جو سوزش کے جھرن میں -syn کے تعلق کی حمایت کرتا ہے، جس کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔

مدافعتی خلیوں کی بھرتی میں نقصان دہ کردار کی حمایت کرتے ہوئے، متعدد مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ کیموکینز خاص طور پر PD کی ترقی اور زیادہ جارحانہ PD شکلوں میں متعلقہ ہیں۔ اس کے مطابق، ایک طول البلد مطالعہ میں، CCL3 (MIP1) اور CCL2 سیرم بائیو مارکر تھے جنہوں نے موٹر کی شدت کے پیش گوئی کرنے والے ماڈلز میں سب سے زیادہ حصہ ڈالا [2]۔ اور درحقیقت، PD کے مریضوں کے CSF میں، فعال T خلیات اور غیر کلاسیکی مونوکیٹس میں اضافہ دیکھا گیا ہے، ساتھ میں سوزش والی سائٹوکائنز اور CCL2 [157] کی بلند سطحوں کے ساتھ۔

مزید برآں، کیموکائنز IL-8، CCL2، اور CCL4 خاص طور پر جارحانہ PD ذیلی قسموں میں متعلقہ ہیں جیسے کہ PD-LRRK2 مریضوں میں جن میں پھیلا ہوا/ مہلک PD [17]، اور GBA-PD میں، جہاں IL-8 اعلی علمی خسارے کے ساتھ منسلک کیا گیا تھا [27]۔ ایسا لگتا ہے کہ مونوسائٹ ایکٹیویشن PD کے علمی جزو میں خاص طور پر متعلقہ ہے۔ اس کے مطابق، PD کے مریضوں میں علمی علامات پیدا ہونے کا زیادہ خطرہ ہوتا ہے، جن میں مونوسیٹک آبادی میں زیادہ نمایاں تبدیلیاں دکھائی دیتی ہیں [185]۔ مزید یہ کہ، ہم نے دکھایا ہے کہ گھلنشیل CD163، جو خصوصی طور پر ایکٹیویشن کے دوران monocytes/macrophages کے ذریعے تیار کیا جاتا ہے، PD CSF میں بڑھتا ہے اور براہ راست -syn کے ساتھ اور بالواسطہ طور پر علمی اسکور [127] کے ساتھ منسلک ہوتا ہے۔ اس طرح، اعلی monocytic ایکٹیویشن بدتر ادراک کے ساتھ منسلک کیا گیا تھا. مزید برآں، ڈیمنشیا کے ساتھ PD میں، PK11195 PET کے ذریعے تشخیص شدہ مدافعتی ایکٹیویشن کی سطحیں کم علمی اسکور [46] کے ساتھ نمایاں طور پر منسلک تھیں۔ لہذا، مدافعتی جزو ان صورتوں میں زیادہ آسانی سے ظاہر ہوتا ہے جہاں PD بڑھنے کا طریقہ جارحانہ ہے اور بدتر علمی خرابی سے وابستہ ہے۔

وگس اعصاب، آنت، اور پردیی سوزش

بریک مفروضے سے پتہ چلتا ہے کہ -syn-pathology اور PD معدے کی نالی کے دائرے میں شروع ہو سکتے ہیں، اور وگس اعصاب اور ڈورسل موٹر نیوکلئس (DMN) کے ذریعے دماغ کی طرف بڑھ سکتے ہیں۔ اس کے نتیجے میں، پیتھالوجی پیریفرل نروس سسٹم (PNS) اور CNS میں دیکھی جاتی ہے۔ درحقیقت، وگس اعصاب کے ساتھ منسلک پردیی انحطاط PD میں دکھایا گیا ہے ([15] میں جائزہ لیا گیا ہے)۔ اس کا براہ راست اثر مدافعتی نظام پر پڑے گا، خاص طور پر نام نہاد انفلامیٹری اضطراری کے ذریعے: ایک دو طرفہ سوزش مخالف دماغ-پریفیری کمیونیکیشن جو DMV اور acetylcholine سگنلنگ پر ریلے کرتا ہے۔ اس میں تلی، آنت، ٹی سیلز، میکروفیجز، اور کئی نیورونل نیوکلی شامل ہیں (جائزہ [30] میں)۔ Borghammer et al. نے حال ہی میں دو PD ذیلی قسموں کا ایک نیا مفروضہ تجویز کیا ہے اس بنیاد پر کہ آیا مریضوں نے نیوروڈیجنریشن کی پہلی علامات ظاہر کی ہیں: PNS میں، باڈی-پہلا-PD، یا CNS: دماغ-پہلا-PD [85]۔

اس کے مطابق، rodent -syn پر مبنی ماڈلز میں، -syn پیتھالوجی گٹ برین [174، 175] کے درمیان دو طرفہ طور پر پھیل سکتی ہے۔ جبکہ مجوزہ جسم سب سے پہلے RBD علامات، تیز رفتار ترقی، اور زیادہ علمی خرابی کو ظاہر کرتا ہے، دماغ-پہلے RBD-منفی ہیں اور بیماری کی ہلکی ترقی کو ظاہر کرتا ہے۔ بورگھمر کے نظریہ کی روشنی میں، مجموعی -syn کا سامنا کرنے والا پہلا مائیلوڈ سیل جسم کے پہلے PD قسم میں پیریفرل مونوسائٹس اور میکروفیجز ہوں گے، بمقابلہ دماغ-پہلے-PD ذیلی قسم میں مائکروگلیہ۔ مزید برآں، DMN کے ذریعے مدافعتی کنٹرول کا نقصان باڈی فرسٹ-PD کے اوائل میں واقع ہو گا، جو اس ذیلی قسم کی تیز اور زیادہ شدید ترقی میں حصہ ڈال سکتا ہے۔ اس کے مطابق، RBD کے مریض (putative body-first-PD) سوزش کے حامی پروفائل کے بجائے، سوزش مخالف سائٹوکائن IL-10 میں کمی ظاہر کرتے ہیں، جو DMN پیار سے متعلق ہو سکتا ہے [100]۔

PD میں PNS انحطاط کے نتائج کے براہ راست نتیجے کے طور پر، گٹ برین ایکسس اور نیوروڈیجنریشن میں مائیکرو بائیوٹا اثر و رسوخ سے متعلق مطالعہ دلچسپی کا حامل رہا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ، rAAV- -syn rodent ماڈل میں، SN میں -syn کے زیادہ اظہار کے نتیجے میں اندرونی اعصابی نظام میں تبدیلی اور مائکرو بائیوٹا میں تبدیلی آئی [129]، جب کہ ٹرانسجینک -syn PD ماڈل میں، مائکرو بائیوٹا نے نیوروڈیجنریشن کے عمل کو متاثر کیا۔ 147]۔ درحقیقت، مائیکرو بائیوٹا میں تبدیلیوں کا تعلق PD [167] سے ہے، بلکہ RBD سے بھی، یہ تجویز کرتا ہے کہ یہ بہت جلد مطابقت کا ایک عنصر ہو سکتا ہے [81]۔ مدافعتی نظام کی تشکیل پر مائکرو بائیوٹا کا اثر طویل عرصے سے جانا جاتا ہے، لیکن یہ PD فیلڈ کے اندر ایک نیا دلچسپ تصور ہے ([88] میں جائزہ لیا گیا)۔ وبائی امراض کے مطالعے میں معدے کی نالی کی مطابقت کی بھی چھان بین کی گئی ہے جس میں بتایا گیا ہے کہ ان لوگوں میں PD کا خطرہ اور واقعات کم ہیں جنہوں نے زندگی میں ابتدائی طور پر ویگوٹومی یا اپینڈیکٹومی کروائی تھی [168, 169]۔ اس تناظر میں، نظام انہضام کی نالی میں سوزش کے واقعات (جیسا کہ اپینڈکس میں) بہت زیادہ اہمیت کے حامل نظر آتے ہیں، خاص طور پر اپینڈکس کے myenteric plexus کے -syn کی افزودگی اور اس علاقے میں engulfed -syn کے ساتھ میکروفیجز کی موجودگی کی وجہ سے۔ ] اس کی تائید PD کے IBD کے ساتھ تعلق سے بھی ہوتی ہے [18]۔ سوزش اور dysbiosis کے نتیجے میں گٹ کی ایک رسی ہوئی دیوار ہو گی جو مدافعتی عمل کا سبب بن سکتی ہے جو نیوروڈیجنریشن کو فروغ دیتی ہے (تصویر 1)۔

ایک حالیہ تحقیق میں پی ڈی مریضوں کے خون میں اینڈوٹوکسین کی بڑھتی ہوئی سطح کو پایا گیا، خاص طور پر جن میں ڈیمنشیا کا خطرہ زیادہ ہوتا ہے، جو اس بیماری کے نتیجے میں بیکٹیریل انفیکشن کے فعال کردار کی تجویز کرتا ہے [185]۔ یہ ہانگ کی لیب [56، 193] کے ذریعہ دکھائے گئے دائمی (پردیی) LPS اور -syn کے synergistic neurotoxic اثر کے ساتھ متفق ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ڈبلیو ٹی چوہوں میں کی گئی ایک تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ انٹرا پیریٹونیل ایل پی ایس انجیکشن، پیریفرل انٹراوینس ایڈمنسٹریشن سے پہلے، سوزش والی مونوسائٹس کے ذریعہ -syn انٹرنلائزیشن کا باعث بنتا ہے جو دماغ میں گھس سکتا ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ پیریفرل ایکٹیویٹڈ مونوسائٹس PD میں ٹروجن ہارس کے طور پر کام کر سکتے ہیں۔ ، سی این ایس میں پیریفرل (ترمیم شدہ) -syn کے داخلی راستے کو فروغ دینا [137]۔ مجموعی طور پر اس نے PD کے ڈبل ہٹ مفروضے میں حصہ ڈالا ہے اور PD کی پیچیدہ اور ملٹی سسٹم نوعیت کی مزید تصدیق کی ہے (دیکھیں [92])۔

پارکنسنز کی بیماری میں ‑synuclein اور مدافعتی ردعمل سے متعلق دیگر عوامل

ایسا لگتا ہے کہ Lysosomal dysfunction -syn پیتھالوجی کے مرکز میں ہے، جو glia میں خاص مطابقت کا عمل ہے (جائزہ دیکھیں [52])؛ اس سلسلے میں، ہم جلد ہی دو پروٹینوں پر بات کریں گے جن کا تعلق جینیاتی طور پر PD سے ہے: LRRK2 اور glucocerebrosidase (Gcase)۔ LRRK2 کا اظہار مدافعتی خلیوں میں ہوتا ہے، لیکن ٹی خلیوں کی نسبت مونوکیٹس اور مائکروگلیہ میں کافی زیادہ ہوتا ہے [58]، تجویز کرتا ہے کہ LRRK2 پیدائشی قوت مدافعت میں کلیدی کھلاڑی ہے۔ جینومک اسٹڈیز LRRK2 اتپریورتنوں کو نہ صرف PD میں بلکہ دیگر سوزشی عوارض میں بھی ملوث کرتی ہیں، خاص طور پر IBD، مدافعتی خلیوں میں LRRK2 کے فعال کردار کی مزید حمایت کرتی ہے [179]۔ سیل کے اندر، LRRK2 کو آٹوفجی/لیزوسومل انحطاط کے راستے [155] کے ذریعے فگوسائٹوسس میں ملوث کیا گیا ہے، اور LRKK2 اتپریورتن غیر معمولی چیپیرون ثالثی آٹوفجی اور -syn جمع [82] کا باعث بنتی ہے۔ راب پروٹینوں کی شناخت LRRK2 kinase سرگرمی [114, 143] کے ذیلی ذخیرے کے طور پر کی گئی ہے، جو LRRK2 کے لیے جھلیوں کی اسمگلنگ اور مدافعتی خلیوں کے افعال جیسے کہ phagocytosis، exocytosis، اور antigen پریزنٹیشن کے ریگولیشن میں کردار ادا کرتی ہے۔ LRRK2 monocytes اور microglia [172] اور cytokine کی پیداوار [124] میں سیل سطح کے مارکروں کی ماڈیولیشن میں بھی ملوث ہے، اور روگجنک اتپریورتنوں کا تعلق نظامی سوزش [106] پر بڑھے ہوئے نیوروئنفلامیشن اور نیوروڈیجنریشن سے ہے۔

جیسا کہ ذکر کیا گیا ہے، مدافعتی خلیے -syn کو فروغ دینے والے سوزش اور پروٹین کلیئرنس/ انحطاط کا جواب دیں گے۔ یہ دونوں عمل LRRK2 کے ذریعے ثالثی کی جا سکتی ہیں، عام رسیپٹر راستوں کی وجہ سے (-syn اور LRRK2 دونوں کے لیے)، یا LRRK2-ذریعہ آٹوفجی انحطاط کی سمت [37]۔ LRRK2 کے روگجنک تغیرات مائکروگلیہ کی اندرونی اور انحطاط کرنے کی صلاحیت سے سمجھوتہ کرتے ہیں -syn [99]۔ اس کے علاوہ، TLR2 یا TLR4 محرک [124، 155] پر مائکروگلیہ اور مونوسائٹس میں LRRK2 اظہار اور فاسفوریلیشن میں اضافہ ہوتا ہے، دونوں -syn انٹرایکٹرز۔ اگرچہ LRRK2 کا ردعمل monocytes بمقابلہ مائکروگلیہ سیل لائنوں میں قدرے مختلف تھا، دونوں نے LRRK2 ناک آؤٹ [155] پر آٹوفیجک خسارے کو ظاہر کیا، LRRK2 کو myeloid خلیات میں lysosomal degradation کے ضابطے میں مزید متاثر کیا۔ ایک انسانی مطالعہ میں، LRRK2 G2019S اتپریورتن کے دونوں غیر علامتی اور PD مریض کیریئرز نے پردیی سوزش والی سائٹوکائنز [43] کی بڑھتی ہوئی سطح کو ظاہر کیا، جو کہ ثالثی پردیی مدافعتی ردعمل میں LRRK2 اتپریورتنوں کی پیتھولوجیکل شراکت کی تجویز کرتا ہے۔ مجموعی طور پر، اس سے پتہ چلتا ہے کہ ان اور دیگر LRRK2- سے وابستہ سگنلنگ راستوں کی بے ضابطگی کا تعلق -syn کے جمع ہونے اور اس کے نتیجے میں ہونے والی نیوروئنفلامیشن سے ہو سکتا ہے۔ مدافعتی نظام کی ماڈلن میں LRRK2 کے کردار پر متعلقہ اضافی پڑھنے کے لیے، ہم قاری کو [22، 179] کا حوالہ دیتے ہیں۔

GBA1 جین میں تغیرات، lysosomal enzyme Gcase کو انکوڈنگ کرتے ہوئے آٹوسومل لپڈ اسٹوریج ڈس آرڈر، گاؤچر بیماری (GD) کے لیے ذمہ دار ہیں، جو کہ monocytes-macrophages میں گلوکوسیریبروسائیڈز کے جمع ہونے کی خصوصیت ہے۔ GBA1 تغیرات PD [161] کے لیے سب سے اہم جینیاتی خطرے والے عوامل ہیں۔ GBA-PD والے مریضوں کے دماغی بافتوں کے پوسٹ مارٹم کے تجزیے میں SN میں -syn کی بڑھتی ہوئی سطح اور Gcase پروٹین کی سطح میں کمی اور p129/total -syn [69] میں اضافے کے درمیان ایک اہم تعلق ظاہر ہوا۔ درحقیقت، GBA اور -syn کے درمیان ایک بائیو کیمیکل کنکشن کی اطلاع دی گئی ہے، جس میں GBA اتپریورتنوں کی وجہ سے انسانی خلیات میں -syn جمع ہوتا ہے [36] اور ماؤس ماڈلز میں -synuclein پیتھالوجی، آٹوفجی کی ناکامی [152] سے وابستہ ہے۔ مزید برآں، -syn پیتھالوجی خود lysosomal dysfunction کا باعث بن سکتی ہے [121]۔ اس طرح، lysosomal ناکامی اور لپڈ جمع پر GBA اتپریورتنوں کا اضافی اثر مشاہدہ کردہ اعلی PD خطرے کی وضاحت کرسکتا ہے۔ قابل ذکر بات یہ ہے کہ GBA کیریئرز بغیر ظاہر شدہ PD کے SN [126] میں PK1195 PET کے ذریعے مدافعتی ایکٹیویشن دکھاتے ہیں، جو مدافعتی نظام میں ابتدائی کردار کی حمایت کرتے ہیں۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ LRRK2 اور GCase آپس میں ملتے نظر آتے ہیں کیونکہ LRRK2 اتپریورتن کے نتیجے میں مریض سے حاصل کردہ خلیات میں GCase میں کمی واقع ہوئی، اور LRRK2 کناز سرگرمی کی روک تھام نے LRRK2 یا GBA1 اتپریورتنوں کے ساتھ نیوران میں GCase کی سرگرمی میں اضافہ کیا۔[191]۔ اس کے مطابق، GCase کو چالو کرنے سے جینیاتی GBA اور LRRK2 PD [20] کے iPSC ماڈلز میں اعصابی صحت کو بچایا جا سکتا ہے۔ Gcase گٹ میں -syn PFF کے انجیکشن پر مبنی پیریفرل synucleinopathy کے ماڈل میں بھی حفاظتی تھا، PD [28] میں پیریفرل پیتھالوجی میں lysosomal فنکشن کی سالمیت کی اہمیت کی حمایت کرتا تھا۔ اس کے مطابق، Gcase کی سرگرمی idiopathic PD مریضوں کے monocytes میں کم پائی گئی تھی [6] جو پیریفرل مائیلوڈ سیلز میں لائسوسومل dysfunction کی مزید حمایت کرتی ہے۔ قسم 1 GD والے مریضوں سے monocyte سے ماخوذ میکروفیجز میں، inflammasome ایکٹیویشن خراب lysosomal autophagy [1] کے نتیجے میں ظاہر ہوا۔ ان خلیوں میں، p62 میں اضافہ p65-NFκB راستے کو چالو کرنے کا باعث بنا، جس نے فی الوقت سوزش والی سائٹوکائنز کے اظہار کو فروغ دیا اور IL-1 سراو [1] میں اضافہ کیا، جو سوزش کے درمیان ایک ربط فراہم کرتے ہیں، lysosome اسٹوریج، اور آٹوفیجی کی خرابی، -syn کلیئرنس اور PD روگجنن کے ممکنہ متعلقہ مضمرات کے ساتھ تین بڑے عمل۔ -syn neurodegenerative عمل میں مدافعتی خلیوں میں اس طرح کے تغیرات کی مطابقت کو واضح کرنے کے لیے مزید کام کی ضرورت ہے۔ مزید پڑھنے کے لیے دیکھیں: [126، 163]۔

نتائج

یہ تیزی سے واضح ہو رہا ہے کہ مدافعتی نظام PD میں بیماری کے روگجنن کا ایک متعلقہ جزو ہے، کیونکہ انسانی بیماری اور -syn پر مبنی جانوروں کے ماڈل دونوں میں پیدائشی اور انکولی مدافعتی میکانزم کے پختہ ثبوت موجود ہیں۔ جیسے جیسے تحقیق میں ترقی ہوتی ہے اور پتہ لگانے کے طریقے تیار ہوتے ہیں، یہ واضح ہے کہ PD میں مدافعتی جزو میں یہ تبدیلیاں جلد واقع ہوتی ہیں اور بیماری کے بڑھنے کے ساتھ متحرک طور پر تبدیل ہوتی ہیں۔ اگرچہ پہلے سوچا جاتا تھا کہ سی این ایس کے مخصوص مدافعتی میکانزم کو شامل کیا جائے، تحقیق نے اب یہ ظاہر کیا ہے کہ دماغ کے ساتھ ساتھ پردیی مدافعتی خلیے بھی اس سوزشی واقعے میں ملوث ہیں جو سی این ایس اور پریفیرری میں پیدائشی اور انکولی مدافعتی نظام کے کراسسٹالک کے لیے مضبوط ثبوت فراہم کرتے ہیں۔

بیماری کے روگجنن کے مرکز میں، -syn ایک کلیدی کھلاڑی ثابت ہوا ہے کیونکہ یہ نہ صرف PD پوسٹ مارٹم ٹشو میں مشاہدہ کیے گئے ہالمارک پیتھالوجی میں حصہ ڈالتا ہے بلکہ انسانی PD میں سوزش اور نیوروڈیجنریشن کو چالو کرنے اور چلانے میں بھی کلیدی حیثیت رکھتا ہے۔ -syn سے چلنے والے فطری اور انکولی مدافعتی ایکٹیویشن کے ان مرکزی راستوں کو حال ہی میں -syn پر مبنی جانوروں کے ماڈلز میں الگ کیا گیا ہے، جو انسانی بیماری کی ماڈلنگ میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ ان جانوروں کے ماڈلز کو انسان پر مبنی مطالعات کے متوازی طور پر استعمال کرنے سے ہمیں PNS اور CNS میں ممکنہ طور پر نیوروڈیجنریشن چلانے والے نئے راستوں کی نشاندہی کرنے کی اجازت ملی جس میں نہ صرف مدافعتی نظام شامل ہوتا ہے، بلکہ گٹ مائکرو بایوم، جینیاتی رجحان، اور ماحولیاتی مدافعتی چیلنجز کو بھی متاثر کرتا ہے۔ ہم سمجھتے ہیں کہ مریضوں میں سوزشی پروفائل میں طولانی تبدیلیوں کا تجزیہ، پیریفرل امیون پروفائلنگ، گٹ مائکرو بایوم ٹیسٹنگ، -syn خون اور CSF تجزیہ، اور PET امیجنگ منفرد مدافعتی کی دریافت یا پتہ لگانے کے لیے ایک منفرد موقع فراہم کر سکتا ہے۔ بائیو مارکر بیماری کے نتائج اور بڑھنے کی پیش گوئی کرنے کے لیے۔ ابتدائی پتہ لگانے اور PD میں ترقی پسند مدافعتی نظام کی شمولیت کی واضح تفہیم نئے علاج کا باعث بن سکتی ہے جو نہ صرف CNS کے مخصوص اجزاء کو نشانہ بناتی ہے بلکہ اس کے دائرے کو بھی نشانہ بناتی ہے، نیورو پروٹیکشن کی پیشکش کرتی ہے اور بیماری کے بڑھنے کو روکتی ہے۔

اعترافات

ہم پروفیسر ڈاکٹر مالو تانسی کے مشکور ہیں کہ ان کی رہنمائی، اور اس جائزے کے فوکس کے حوالے سے فائدہ مند اور بصیرت انگیز سائنسی گفتگو۔

فنڈنگ

مصنفین مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کرتے ہیں۔ اس مضمون میں شامل تحقیق کے لیے فنڈنگ ​​سپورٹ مائیکل جے فاکس فاؤنڈیشن، ڈینش پارکنسن فاؤنڈیشن، اور آرہس یونیورسٹی فارسکننگس فونڈ اے یو آئیڈیاز سینٹر نیوروڈین نے فراہم کی تھی۔ SAF کو پی ایچ ڈی کے ذریعہ مالی اعانت فراہم کی جاتی ہے۔ پی ایچ ڈی سے فیلوشپ ہیلتھ فیکلٹی میں اسکول، آرہس یونیورسٹی۔

رسائی کھولیں۔

یہ مضمون تخلیقی العام انتساب 4 کے تحت لائسنس یافتہ ہے ) اور ماخذ، Creative Commons لائسنس کا لنک فراہم کریں، اور نشاندہی کریں کہ آیا تبدیلیاں کی گئی ہیں۔ اس آرٹیکل میں موجود تصاویر یا دیگر فریق ثالث کا مواد آرٹیکل کے تخلیقی العام لائسنس میں شامل کیا جاتا ہے جب تک کہ مواد کو کریڈٹ لائن میں دوسری صورت میں اشارہ نہ کیا جائے۔ اگر مواد آرٹیکل کے تخلیقی العام لائسنس میں شامل نہیں ہے اور آپ کے مطلوبہ استعمال کی قانونی ضابطے کے ذریعے اجازت نہیں ہے یا اجازت شدہ استعمال سے زیادہ ہے، تو آپ کو کاپی رائٹ ہولڈر سے براہ راست اجازت حاصل کرنے کی ضرورت ہوگی۔

حوالہ جات

1. Afaki E, Moaven N, Borger DK, Lopez G, Westbroek W, Chae JJ et al (2016) Lysosomal سٹوریج اور خراب آٹوفیجی Gaucher macrophages میں سوزش کی ایکٹیویشن کا باعث بنتی ہے۔ عمر رسیدہ سیل 15:77–88۔ https://doi.org/10.1111/acel.12409

2. احمدی رسٹیگر ڈی، ہو این، ہالیڈے جی ایم، ڈزمکو این (2019) مشین لرننگ اور سیرم سائٹوکائنز کا استعمال کرتے ہوئے پارکنسنز کی ترقی کی پیشن گوئی۔ این پی جے پارکنسنز ڈس 5:14۔ https://doi org/10.1038/s41531-019-0086-4

3. Akhtar RS, Licata JP, Luk KC, Shaw LM, Trojanowski JQ, Lee VM (2018) پارکنسنز کی بیماری کے مریضوں کے سیرم اور دماغی ریڑھ کی ہڈی کے سیال میں الفا-سینوکلین کی آٹو اینٹی باڈیز کی پیمائش۔ جے نیوروکیم 145:489–503۔ https://doi org/10.1111/jnc.14330

4. Al-Qassabi A, Tsao TS, Racolta A, Kremer T, Canamero M, Belousov A, et al (2020) idiopathic ریپڈ آئی موومنٹ نیند کے رویے کی خرابی اور Parkinsonism میں جلد میں synuclein پیتھالوجی کا امیونو ہسٹو کیمیکل پتہ لگانا۔ موو ڈس آرڈر۔ https://doi org/10.1002/mds.28399

5. Anthony IC, Crawford DH, Bell JE (2003) B lymphocytes in the normal brain: HIV سے وابستہ lymphoid infiltrates اور lymphomas کے ساتھ تضاد۔ دماغ 126:1058–1067۔ https://doi.org/10.1093/ brain/awg118

6. Atashrazm F, Hammond D, Perera G, Dobson-Stone C, Mueller N, Pickford R et al (2018) پارکنسنز کی بیماری کے مریضوں کی monocytes میں glucocerebrosidase سرگرمی میں کمی۔ سائنس ریپ 8:15446۔ https://doi.org/10.1038/s41598-018-33921-x

7. Aufray C, Fogg D, Garfa M, Elain G, Join-Lambert O, Kayal S, et al (2007) گشتی رویے کے ساتھ monocytes کی آبادی کے ذریعے خون کی نالیوں اور ٹشوز کی نگرانی۔ سائنس (نیویارک، نیویارک) 317:666–670۔ https://doi.org/10.1126/science.1142883

8. Bae EJ, Lee HJ, Rockenstein E, Ho DH, Park EB, Yang NY, et al (2012) ایکسٹرا سیلولر الفا-سینوکلین کی اینٹی باڈی ایڈیڈ کلیئرنس سیل سے سیل کی مجموعی ترسیل کو روکتی ہے۔ J Neurosci 32:13454–13469۔ https://doi.org/10.1523/JNEUR OSCI۔{11}}.2012

9. Barkholt P، Sanchez-Guajardo V، Kirik D، Romero-Ramos M (2012) غیر انسانی پریمیٹ میں الفا-سینوکلین اوور ایکسپریشن پر مائکروگلیہ کا طویل مدتی پولرائزیشن۔ نیورو سائنس https://doi org/10.1016/j.neuroscience.2012.02.004

10۔ Besong-Agbo D, Wolf E, Jessen F, Oechsner M, Hametner E, Poewe W et al (2013) پارکنسنز کی بیماری کے مریضوں میں قدرتی طور پر پائے جانے والے الفا-سینوکلین آٹوانٹی باڈی کی سطح کم ہوتی ہے۔ نیورولوجی 80:169–175۔ https://doi.org/10.1212/WNL.0b013 e31827b90d1

11. Biber K, Neumann H, Inoue K, Boddeke HW (2007) نیورونل "آن" اور "آف" سگنل مائکروگلیا کو کنٹرول کرتے ہیں۔ رجحانات Neurosci 30:596–602۔ https://doi.org/10.1016/j.tins.2007.08.007

12. Bliederhaeuser C, Grozdanov V, Speidel A, Zondler L, Ruf WP, Bayer H, et al (2016) مائیکروگلیہ اور مونوسائٹس میں الفا-سینوکلین اولیگومر اپٹیک کے عمر پر منحصر نقائص۔ ایکٹا نیوروپتھول 131:379–391۔ https://doi.org/10.1007/s00401-015-1504-2

13. Blum-Degen D, Muller T, Kuhn W, Gerlach M, Przuntek H, Riederer P (1995) Interleukin-1 beta اور interleukin-6 Alzheimer's and de novo Parkinson's کے cerebrospinal fluid میں بلند ہوتے ہیں۔ بیماری کے مریض. نیوروسی لیٹ 202:17-20

14. Bohnen NI, Hu MTM (2019) نیند میں خلل پارکنسنز کی بیماری کے ممکنہ خطرے اور بڑھنے کے عنصر کے طور پر۔ جے پارکنسنز ڈس 9:603–614۔ https://doi.org/10.3233/jpd-191627

15. بورگھمر پی، وان ڈین برج این (2019) برین فرسٹ بمقابلہ گٹ فرسٹ پارکنسنز کی بیماری: ایک مفروضہ۔ J Parkinsons Dis 9:S281–S295۔ https://doi.org/10.3233/JPD-191721

16. Brochard V, Combadiere B, Prigent A, Laouar Y, Perrin A, Beray-Berthat V et al (2009) دماغ میں CD4 پلس لیمفوسائٹس کی دراندازی پارکنسنز کی بیماری کے ماؤس ماڈل میں نیوروڈیجنریشن میں حصہ ڈالتی ہے۔ جے کلین انویسٹ 119:182–192۔ https://doi org/10.1172/JCI36470 (36470[pii])

17. Brockmann K, Schulte C, Schneiderhan-Mara N, Apel A, PontSunyer C, Vilas D et al (2017) Inflammatory profile LRRK2- سے وابستہ پارکنسن کی بیماری میں کلینیکل ذیلی قسموں کو امتیاز دیتا ہے۔ Eur J Neurol 24:427-e426. https://doi.org/10.1111/ene.13223

18. بروڈیک ٹی (2019) آنتوں کی سوزش کی بیماریاں اور پارکنسنز کی بیماری۔ جے پارکنسنز ڈس 9:S331–S344۔ https://doi.org/10.3233/ JPD-191729

19. Brudek T, Winge K, Folke J, Christensen S, Fog K, Pakkenberg B et al (2017) پارکنسنز کی بیماری اور ایک سے زیادہ سسٹم ایٹروفی میں آٹو امیون اینٹی باڈی کی کمی؛ امیونوتھراپیٹک حکمت عملی کی طرف ایک قدم۔ Mol Neurodegener 12:44۔ https://doi org/10.1186/s13024-017-0187-7

20. Burbulla LF, Jeon S, Zheng J, Song P, Silverman RB, Krainc D (2019) جنگلی قسم کے گلوکوسریبروسیڈیز کا ایک ماڈیولیٹر پارکنسنز کی بیماری کے ڈوپیمینرجک نیورونل ماڈلز میں روگجنک فینوٹائپس کو بہتر بناتا ہے۔ سائنس ٹرانسل میڈ۔ https://doi.org/10.1126/scitr assumed.aau6870

21. Bussi C, Peralta Ramos JM, Arroyo DS, Gallea JI, Ronchi P, Kolovou A, et al (2018) Alpha-synuclein fibrils TBK1 اور OPTN کو lysosomal نقصان کی جگہوں پر بھرتی کرتے ہیں اور مائکروگلیئل سیلز میں آٹوفجی کی حوصلہ افزائی کرتے ہیں۔ جے سیل سائنس https://doi.org/10.1242/jcs.226241

22. Cabezudo D، Baekelandt V، Lobbestael E (2020) پارکنسنز کی بیماری میں ایک سے زیادہ متاثرہ مفروضہ: LRRK2 اور سوزش۔ فرنٹ نیوروسی 14:376۔ https://doi.org/10.3389/fnins.2020.00376

23. Cao S, Standaert DG, Harms AS (2012) Fc ریسیپٹرز کا گاما چین سبونائٹ مائکروگلیہ میں الفا-سینوکلین-حوصلہ افزائی پروانفلامیٹری سگنلنگ کے لیے ضروری ہے۔ J Neuroinflammation 9:259.https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-259

24. Cao S, Theodore S, Standaert DG (2010) Fcgamma ریسیپٹرز پارکنسنز کی بیماری کے AAV-synuclein ماؤس ماڈل میں NF-kappaB سگنلنگ، مائکروگلیئل ایکٹیویشن، اور ڈوپامینرجک نیوروڈیجنریشن کے لیے درکار ہیں۔ Mol Neurodegener 5:42۔ https://doi.org/10.1186/1750-1326-5-42

25. Cebrian C, Zucca FA, Mauri P, Steinbeck JA, Studer L, Scherzer CR, et al (2014) MHC-I اظہار ٹی سیل کی ثالثی انحطاط کے لیے حساس کیٹیکولامینرجک نیوران پیش کرتا ہے۔ نیٹ کمیون 5:3633۔

26. Chahine LM, Beach TG, Brumm MC, Adler CH, Coffey CS, Mosovsky S, et al (2020) پارکنسنز کی بیماری میں متعدد ٹشوز اور بائیو فلوئڈز میں الفا-سینوکلین کی vivo تقسیم میں۔ نیورولوجی 95:e1267–e1284۔ https://doi.org/10.1212/WNL۔{8}}

27. Chahine LM, Qiang J, Ashbridge E, Minger J, Yearout D, Horn S, et al (2013) پارکنسنز کے مرض میں مبتلا مریضوں میں طبی اور حیاتی کیمیائی فرق بمقابلہ GBA تغیرات کے بغیر۔ JAMA نیورول 70:852–858۔ https://doi.org/10.1001/jamaneurol .2013.1274

28. Challis C, Hori A, Sampson TR, Yoo BB, Challis RC, Hamilton AM et al (2020) گٹ سیڈڈ الفا-سینوکلین فائبرز خاص طور پر عمر رسیدہ چوہوں میں گٹ کی خرابی اور دماغی پیتھالوجی کو فروغ دیتے ہیں۔ نیٹ نیوروسی 23:327–336۔ https://doi.org/10.1038/s4159 3-020-0589-7

29. چٹرجی کے، رائے اے، بنرجی آر، چودھری ایس، مونڈل بی، ہلدر ایس، ایٹ ال (2020) پارکنسنز کی بیماری میں انفلاماسم اور الفا-سینوکلین: ایک کراس سیکشنل اسٹڈی۔ J Neuroimmunol 338:577089۔ https://doi.org/10.1016/j.jneuroim.2019.577089

30. چوان ایس ایس، ٹریسی کے جے (2017) امیونولوجی میں ضروری نیورو سائنس۔ J Immunol 198:3389–3397۔ https://doi.org/10.4049/ Immunol.1601613

31. چن زیڈ، لی جی، لیو جے (2020) پارکنسنز کی بیماری میں خودمختاری کی خرابی: پیتھوفیسولوجی، تشخیص، اور علاج کے لیے مضمرات۔ Neurobiol Dis 134:104700۔ https://doi.org/10.1016/j nbd.2019.104700

32. Choi YR, Kang SJ, Kim JM, Lee SJ, Jou I, Joe EH et al (2015) FcgammaRIIB مائکروگلیئل فاگوسائٹوسس پر مجموعی الفا-سینوکلین کے روکنے والے اثر میں ثالثی کرتا ہے۔ نیوروبیول ڈس 83:90-99۔ https://doi.org/10.1016/j.nbd.2015.08.025

33. Christiansen JR, Olesen MN, Otzen DE, Romero-Ramos M, Sanchez-Guajardo V (2016) alpha-Synuclein ویکسینیشن دماغی پیتھالوجی کی غیر موجودگی میں ریگولیٹری ٹی سیل ایکٹیویشن اور مائیکروگلیا کو تبدیل کرتی ہے۔ J Neuroinflammation 13:74۔ https://doi.org/10.1186/s12974-016-0532-8

34. Codolo G، Plotegher N، Pozzobon T، Brucale M، Tessari I، Bubacco L، et al (2013) Aggregated alpha-synuclein کے ذریعے سوزش کو متحرک کرنا، synucleinopathies میں ایک اشتعال انگیز ردعمل۔ PLOS ONE 8:e55375۔ https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0055375

35. Croisier E, Moran LB, Dexter DT, Pearce RK, Graeber MB (2005) Parkinsonian substantia nigra میں Microglial inflammation: alpha-synuclein deposition سے تعلق۔ J Neuroinflammation 2:14

36. Cullen V, Sardi SP, Ng J, Xu YH, Sun Y, Tomlinson JJ et al (2011) Acid beta-glucosidase mutants linked to Gaucher disease, Parkinson disease, and Lewy body dementia alter alpha-synuclein processing. این نیورول 69:940–953۔ https://doi org/10.1002/ana.22400

37. داہر جے پی (2017) پارکنسنز کی بیماری میں LRRK2 اور الفا-سینوکلین کا تعامل۔ Adv Neurobiol 14:209–226۔ https://doi org/10.1007/978-3-319-49969-7_11

38. Daniele SG, Beraud D, Davenport C, Cheng K, Yin H, Maguire-Zeiss KA (2015) MyD88-منحصر TLR1/2 سگنلنگ کی ایکٹیویشن غلط فولڈ الفا-سینوکلین کے ذریعے، ایک پروٹین جو نیوروڈیجینریٹیو عوارض سے منسلک ہے۔ سائنس سگنل 8:ra45۔ https://doi org/10.1126/scisignal.2005965

39. Dhillon JS, Trejo-Lopez JA, Rife C, Levites Y, Sacino AN, Borchelt DR, et al (2019) MSA برین لیسیٹ اور ریکومبیننٹ کے ذریعے ٹرانسجینک چوہوں میں الفا-سینوکلین پیتھالوجی کے ان ویوو انڈکشن اور ٹرانسمیشن کا تقابلی تجزیہ۔ الفا-سینوکلین فائبرز۔ ایکٹا نیوروپتھول کمیون 7:80۔ https://doi org/10.1186/s40478-019-0733-3

40. Doorn KJ, Moors T, Drukarch B, van de Berg W, Lucassen PJ, van Dam AM (2014) Microglial phenotypes and toll-like receptor 2 in the substantia nigra and hippocampus of the constantly Lewy body disease کے مریضوں اور Parkinson's disease. ایکٹا نیوروپتھول کمیون 2:90۔ https://doi org/10.1186/s40478-014-0090-1

41. Drouin-Ouellet J, St-Amour I, Saint-Pierre M, LamontagneProulx J, Kriz J, et al (2015) مریضوں کے خون اور دماغ میں ٹول نما رسیپٹر اظہار اور پارکنسنز کی بیماری کا ایک ماؤس ماڈل۔ انٹ جے نیوروپسیکوفرماکول۔ https://doi.org/10.1093/ ijnp/pyu103

42. Dufy MF, Collier TJ, Patterson JR, Kemp CJ, Luk KC, Tansey MG, et al (2018) Lewy body-like alpha-synuclein inclusions nigral degeneration سے پہلے reactive microgliosis کو متحرک کرتے ہیں۔ J Neuroinflammation 15:129۔ https://doi.org/10.1186/s1297 4-018-1171-z

43. Dzamko N, Rowe DB, Halliday GM (2016) asymptomatic leucine-rich Repeat kinase 2 mutation carriers میں پردیی سوزش میں اضافہ۔ موو ڈس آرڈر 31:889–897۔ https://doi.org/10.1002/ mds.26529

44. Earls RH, Menees KB, Chung J, Barber J, Gutekunst CA, Hazim MG, et al (2019) پہلے سے تیار شدہ الفا-سینوکلین فبرلز کا انٹراسٹریٹل انجیکشن نان ٹرانسجینک چوہوں میں مرکزی اور پیریفرل امیون سیل پروفائلز کو تبدیل کرتا ہے۔ J Neuroinflammation 16:250۔ https://doi org/10.1186/s12974-019-1636-8

45. Earls RH, Menees KB, Chung J, Gutekunst CA, Lee HJ, Hazim MG, Rada B, Wood LB, Lee JK (2020) NK خلیات الفا-synuclein کو صاف کرتے ہیں اور NK خلیات کی کمی ماؤس ماڈل میں synuclein پیتھالوجی کو بڑھا دیتی ہے۔ الفا سینوکلینوپیتھی Proc Natl Acad Sci USA 117:1762–1771۔ https://doi.org/10.1073/ pnas.1909110117

46. ​​ایڈیسن پی، احمد آئی، فین زیڈ، ہنز آر، گیلوسا جی، رے چوہدری کے، ایٹ ال (2013) ڈیمنشیا کے ساتھ اور بغیر پارکنسنز کی بیماری میں مائیکروگلیہ، امائلائیڈ، اور گلوکوز میٹابولزم۔ نیوروپسیکوفارماکولوجی 38:938-949۔ https://doi.org/10.1038/npp.2012.255

47. El-Agnaf O, Overk C, Rockenstein E, Mante M, Florio J, Adame A, et al (2017) Synucleinopathy کے ٹرانسجینک ماڈل میں الفا-synuclein oligomers اور fibrils کو نشانہ بنانے والے اینٹی باڈیز کے ساتھ امیونو تھراپی کے مختلف اثرات۔ نیوروبیول ڈس 104:85–96۔ https://doi.org/10.1016/j.nbd.2017.05.002

48. Emmer KL, Waxman EA, Covy JP, Giasson BI (2011) E46K انسانی الفا-سینوکلین ٹرانسجینک چوہے لیوی نما اور تاؤ پیتھالوجی تیار کرتے ہیں جو عمر پر منحصر، نقصان دہ موٹر خرابی سے منسلک ہوتے ہیں۔ J Biol Chem 286:35104–35118۔ https://doi org/10.1074/jbc.M111.247965 (M111.247965[pii])

49. Fan Z, Pan YT, Zhang ZY, Yang H, Yu SY, Zheng Y et al (2020) NLRP3 سوزش اور پلازما الفا-سینوکلین کی سطحوں کا نظامی ایکٹیویشن پارکنسنز کی بیماری میں موٹر کی شدت اور بڑھنے سے منسلک ہے۔ J Neuroinflammation 17:11۔ https://doi.org/10.1186/s12974-019-1670-6

50. Fellner L, Irschick R, Schanda K, Reindl M, Klimaschewski L, Poewe W et al (2013) مائیکروگلیہ اور ایسٹروگلیہ کے الفا-سینوکلین پر منحصر ایکٹیویشن کے لیے ٹول نما رسیپٹر 4 کی ضرورت ہے۔ گلیا 61:349–360۔ https://doi.org/10.1002/glia.22437

51. فریرا SA، رومیرو-راموس ایم (2018) پارکنسنز کی بیماری کے دوران مائکروگلیہ کا ردعمل: الفا-سینوکلین مداخلت۔ فرنٹ سیل نیوروسی 12:247۔ https://doi.org/10.3389/fncel.2018.00247

52. فلپائنی اے، جیناریلی ایم، روسو I (2019) پارکنسنز کی بیماری میں الفا-سینوکلین اور گلیا: اینڈو لیزوسومل سسٹم کے لیے فائدہ مند یا نقصان دہ جوڑی؟ Cell Mol Neurobiol 39:161–168.https://doi.org/10.1007/s10571-019-00649-9

53. Freeman D, Cedillos R, Choyke S, Lukic Z, McGuire K, Marvin S et al (2013) Alpha-synuclein endocytosis کے بعد lysosomal rupture اور cathepsin-dependent reactive oxygen species کو آمادہ کرتا ہے۔ پلس ون 8:e62143۔ https://doi.org/10.1371/journ al.pone.0062143

54. Funk N، Wieghofer P، Grimm S، Schaefer R، Buhring HJ، Gasser T et al (2013) پارکنسنز کی بیماری میں پیریفرل ہیماٹوپوئٹک سٹیم سیلز اور مونوکیٹس کی خصوصیات۔ موو ڈس آرڈر 28:392–395۔ https://doi.org/10.1002/mds.25300

55. گاو ایچ ایم، کوٹزباؤر پی ٹی، یوریو کے، لائٹ ایس، ٹروجنوسکی جے کیو، لی وی ایم (2008) ڈوپیمینرجک نیوروڈیجنریشن سے منسلک الفا-سینوکلین کا نیوروئنفلامیشن اور آکسیڈیشن/نائٹریشن۔ J Neurosci 28:7687–7698۔ https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI۔{8}}.2008 (28/30/7687[pii])

56. Gao HM, Zhang F, Zhou H, Kam W, Wilson B, Hong JS (2011) Neuroinflammation اور alpha-synuclein dysfunction ایک دوسرے کو طاقتور بناتے ہیں، پارکنسنز کی بیماری کے ماؤس ماڈل میں neurodegeneration کی دائمی ترقی کو آگے بڑھاتے ہیں۔ Environ Health Perspect 119:807–814۔ https://doi.org/10.1289/ehp.1003013

57. Gardai SJ, Mao W, Schule B, Babcock M, Schoebel S, Lorenzana C, et al (2013) Elevated alpha-synuclein پیدائشی مدافعتی خلیوں کے کام کو متاثر کرتا ہے اور پارکنسنز کی بیماری کے لیے ممکنہ پیریفرل بائیو مارکر فراہم کرتا ہے۔ PLOS ONE 8:e71634۔ https://doi.org/10.1371/journal.pone.0071634

58. Gardet A, Benita Y, Li C, Sands BE, Ballester I, Stevens C et al (2010) LRRK2 IFN-gamma کے ردعمل اور پیتھوجینز کے میزبان ردعمل میں شامل ہے۔ J Immunol 185:5577–5585۔ https://doi org/10.4049/Immunol.1000548

59. گیریٹی ایف، اگالیو ڈی، لنڈسٹام آرلیہمن سی ایس، سیٹ اے، سلزر ڈی (2019) پارکنسنز کی بیماری میں خود سے قوت مدافعت: الفا سینوکلین مخصوص ٹی خلیوں کا کردار۔ فرنٹ امیونول 10:303۔ https://doi org/10.3389/fmmu.2019.00303

60. George S, Rey NL, Tyson T, Esquibel C, Meyerdirk L, Schulz E, et al (2019) Microglia پارکنسنز کی بیماری کے ماؤس ماڈل میں الفا-سینوکلین سیل سے سیل کی منتقلی کو متاثر کرتی ہے۔ Mol Neurodegener 14:34۔ https://doi.org/10.1186/s13024-019-0335-3

61. Gerhard A, Pavese N, Hotton G, Turkheimer F, Es M, Hammers A, et al (2006) idiopathic Parkinson's disease میں [11C] (R)-PK11195 PET کے ساتھ مائکروگلیئل ایکٹیویشن کی vivo امیجنگ میں۔ نیوروبیول ڈس 21:404–412۔ https://doi.org/10.1016/j.nbd.2005.08.002

62. Giasson BI، Duda JE، Quinn SM، Zhang B، Trojanowski JQ، Lee VM (2002) A53T انسانی الفا-سینوکلین کا اظہار کرنے والے چوہوں میں شدید حرکت کی خرابی کے ساتھ نیورونل الفا-سینوکلینوپیتھی۔ نیوران 34:521–533

63. Gliem M, Schwaninger M, Jander S (2016) فالج میں پیریفرل مونوسائٹس/میکروفیجز کی حفاظتی خصوصیات۔ Biochim Biophys Acta 1862:329–338۔ https://doi.org/10.1016/j.bbadi s.2015.11.004

64. Gomez-Isla T, Irizarry MC, Mariash A, Cheung B, Soto O, Schrump S et al (2003) انسانی الفا-synuclein A30P ٹرانسجینک چوہوں میں محفوظ ڈوپامینرجک مارکر کے ساتھ موٹر ڈیسفکشن اور گلیوسس۔ نیوروبیول ایجنگ 24:245–258

65. Gordon R, Albornoz EA, Christie DC, Langley MR, Kumar V, Mantovani S et al (2018) inflammasome inhibition alpha-synuclein pathology اور dopaminergic neurodegeneration کو چوہوں میں روکتا ہے۔ سائنس ٹرانسل میڈ۔ https://doi.org/10.1126/scitranslm ed.aah4066

66. گرے MT، Munoz DG، Grey DA، Schlossmacher MG، Wulfe JM (2014) Alpha-synuclein in the appendiceal mucosa of neurologically intact مضامین۔ موو ڈس آرڈر 29:991–998۔ https://doi org/10.1002/mds.25779

67. Grozdanov V, Bliederhaeuser C, Ruf WP, Roth V, FundelClemens K et al (2014) پارکنسنز کی بیماری کے مریضوں میں خون کی مونوکیٹس کی سوزشی بے ضابطگی۔ ایکٹا نیوروپتھول 128:651–663۔ https://doi.org/10.1007/s00401-014-1345-4

68. Grozdanov V, Bousset L, Hofmeister M, Bliederhaeuser C, Meier C, Madiona K et al (2019) پارکنسنز کی بیماری میں پیتھولوجک الفا-سینوکلین کے ذریعہ مدافعتی عمل میں اضافہ۔ این نیورول 86:593–606۔ https://doi.org/10.1002/ana.25557

69. Gundner AL, Duran-Pacheco G, Zimmermann S, Ruf I, Moors T, Baumann K et al (2019) پاتھ میڈی ایشن تجزیہ سے پتہ چلتا ہے کہ GBA الفا-سینوکلین کی سطح کو بڑھا کر لیوی جسم کی بیماری کی حیثیت کو متاثر کرتا ہے۔ نیوروبیول ڈس 121:205–213۔ https://doi.org/10.1016/j nbd.09.015.2018

70. Guo M, Wang J, Zhao Y, Feng Y, Han S, Dong Q et al (2020) Microglial exosomes پارکنسنز کی بیماری میں الفا-سینوکلین ٹرانسمیشن کی سہولت فراہم کرتے ہیں۔ دماغ. https://doi.org/10.1093/brain/awaa0 90

71. Gustafsson G, Eriksson F, Moller C, da Fonseca TL, Outeiro TF, Lannfelt L et al (2017) الفا-سینوکلین اولیگومر-سلیکٹیو اینٹی باڈیز کے سیلولر اپٹیک کو الفا-سینوکلین اور گیمیٹیڈ میڈیمیٹیڈ کی ایکسٹرا سیلولر موجودگی سے بڑھایا جاتا ہے۔ رسیپٹرز سیل مول نیوروبیول 37:121–131۔ https://doi.org/10.1007/ s10571-016-0352-5

72. Gustot A, Gallea JI, Sarroukh R, Celej MS, Ruysschaert JM, Raussens V (2015) Amyloid fibrils پارکنسنز کی بیماری میں سوزش کے سالماتی محرک ہیں۔ Biochem J 471:323–333.https://doi.org/10.1042/BJ20150617

73. ہال S, Janelidze S, Surova Y, Widner H, Zetterberg H, Hansson O (2018) پارکنسنز کی بیماری اور atypical parkinsonian disorders میں سوزش کے نشانات کی دماغی اسپائنل فلوئڈ کی تعداد۔ سائنس ریپ 8:13276۔ https://doi.org/10.1038/s41598-018- 31517-z

74. ہالیڈے جی ایم، سٹیونز سی ایچ (2011) گلیا: پارکنسنز کی بیماری میں پیتھالوجی کے آغاز کرنے والے اور ترقی کرنے والے۔ موو ڈس آرڈر 26:6-17۔ https://doi.org/10.1002/mds.23455

75. Hamza TH، Zabetian CP، Tenesa A، Laederach A، Montimurro J، Yearout D et al (2010) HLA خطے میں عام جینیاتی تغیرات دیر سے شروع ہونے والی چھٹپٹ پارکنسنز کی بیماری سے وابستہ ہیں۔ نیٹ جینیٹ 42:781–785۔ https://doi.org/10.1038/ng.642

76. Hansson O, Hall S, Ohrfelt A, Zetterberg H, Blennow K, Minthon L et al (2014) cerebrospinal fluid alpha-synuclein oligomers کی سطح ڈیمنشیا کے ساتھ پارکنسنز کی بیماری میں اور Lewy Bodys کے ساتھ الزائمر کی بیماری کے مقابلے میں بڑھ جاتی ہے۔ الزائمر ریز 6:25۔ https://doi.org/10.1186/alzrt 255

77. Harms AS, Cao S, Rowse AL, Thome AD, Li X, Mangieri LR, et al (2013) MHCII کو مائکروگلیہ کے الفا-سینوکلین کی حوصلہ افزائی سے ایکٹیویشن، CD4 T سیل کے پھیلاؤ، اور ڈوپامینرجک نیوروڈیجنریشن کے لیے درکار ہے۔ J Neurosci 33:9592–9600۔ https://doi org/10.1523/JNEUROSCI۔{10}}.2013

78. AS, Delic V, Thome AD, Bryant N, Liu Z, Chandra S, et al (2017) alpha-Synuclein fibrils neurodegeneration سے پہلے چوہے کے دماغ میں پردیی مدافعتی خلیوں کو بھرتی کرتے ہیں۔ ایکٹا نیوروپتھول کمیون 5:85۔ https://doi.org/10.1186/s40478-017-0494-9

79. Harms AS, Standaert DG (2014) Monocytes and Parkinson's disease: invaders from Outdoor? Mov Disord 29:1242۔ https://doi.org/10.1002/mds.25993

80. Harms AS, Thome AD, Yan Z, Schonhof AM, Williams GP, Li X et al (2018) پارکنسنز کی بیماری کے ماڈل میں الفا-سینوکلین سے متاثرہ سوزش اور نیوروڈیجنریشن کے لیے پیریفرل مونوسائٹ انٹری کی ضرورت ہے۔ Exp Neurol 300:179–187۔ https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2017.11.010

81. Heintz-Bushart A, Pandey U, Wicke T, Sixel-Doring F, Janzen A, Sittig-Wiegand E et al (2018) پارکنسنز کی بیماری میں ناک اور آنتوں کا مائکرو بایوم اور idiopathic ریپڈ آئی موومنٹ نیند کے رویے کی خرابی موو ڈس آرڈر 33:88-98۔ https://doi org/10.1002/mds.27105

82. Ho PW, Leung CT, Liu H, Pang SY, Lam CS, Xian J, et al (2020) پارکنسن بیماری کے اتپریورتی LRRK2 ناک ان ماؤس ماڈل میں خراب انحطاط سے oligomeric SNCA/ alpha-synuclein کی عمر پر منحصر جمع : چیپیرون ثالثی آٹوفجی (سی ایم اے) کے علاج معالجے کے لیے ایک کردار۔ آٹوفیجی 16:347–370۔

For more information:1950477648nn@gmail.com