پرین پروٹین: کئی شکلوں اور چہروں کا مالیکیول حصہ 2

5. پریون پروٹین اور اسکیمک اسٹروک

پچھلے حصے میں، ہم نے مشاہدہ کیا تھا کہ ناک آؤٹ جانور زیادہ خطرناک زہریلے تناؤ کا شکار ہوتے ہیں۔ مطالعات اس خیال کی حمایت کرتے ہیں کہ PrPC گلوٹاتھیون ریڈکٹیس سرگرمی [117,118] کو ریگولیٹ کرکے اور آئن بائنڈنگ [119–123] کے ذریعے سپر آکسائیڈ ڈسمیوٹیز (SOD) کو ریگولیٹ کرکے ایک اینٹی آکسیڈینٹ کے طور پر کام کرتا ہے۔

آکسیڈیٹیو تناؤ ایک ایسا رجحان ہے جس میں جسم جسمانی اور پیتھولوجیکل حالات کے تحت بہت زیادہ آزاد ریڈیکلز اور دیگر فعال آکسیڈینٹ پیدا کرتا ہے، جو کلیئرنس کی صلاحیت سے زیادہ ہے، اس طرح خلیات اور بافتوں کو نقصان پہنچتا ہے۔ بہت سے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ آکسیڈیٹیو تناؤ کا بہت سی بیماریوں سے گہرا تعلق ہے جیسے الزائمر کی بیماری، پارکنسن کی بیماری، الزائمر کی بیماری وغیرہ۔

تاہم، حالیہ مطالعات نے نشاندہی کی ہے کہ آکسیڈیٹیو تناؤ کی ایک اعتدال پسند مقدار یادداشت کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتی ہے۔ کچھ سائنس دانوں کا خیال ہے کہ آکسیڈیٹیو تناؤ کی ایک اعتدال پسند مقدار نیوران کو زیادہ اینٹی آکسیڈنٹ پیدا کرنے کے لیے متحرک کر سکتی ہے، اس طرح ان کی آکسیڈیٹیو تناؤ کو برداشت کرنے کی صلاحیت بہتر ہوتی ہے، نیوران کو غلط سگنلز سے مداخلت سے بچاتا ہے، اور اس طرح سیکھنے اور یادداشت کو بہتر بناتا ہے۔

اس کے علاوہ، مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ آکسیڈیٹیو تناؤ کی ایک اعتدال پسند مقدار بھی Synapses کی تشکیل اور مضبوطی کو فروغ دے سکتی ہے، جو یادداشت میں بھی ایک اہم عنصر ہے۔ محققین نے پایا ہے کہ کچھ فائدہ مند آکسیڈیٹیو تناؤ کے مالیکیول Synapses کی تشکیل کو متحرک کر سکتے ہیں اور Synapses کی مضبوطی کو فروغ دے سکتے ہیں، اس طرح سیکھنے اور یادداشت کے افعال کو بہتر بنا سکتے ہیں۔

لہذا، یادداشت کو بہتر بنانے کے لیے، ہمیں آکسیڈیٹیو تناؤ کی ضرورت سے زیادہ مزاحمت نہیں کرنی چاہیے۔ آکسیڈیٹیو تناؤ کی ایک اعتدال پسند مقدار انسانی جسم کے لیے فائدہ مند ہے، اور اسے ورزش اور اینٹی آکسیڈنٹس سے بھرپور غذاؤں کے استعمال سے فروغ دیا جا سکتا ہے۔ اس کے ساتھ ساتھ، ہمیں آکسیڈیٹیو تناؤ کی ڈگری کو کنٹرول کرنے پر بھی توجہ دینے کی ضرورت ہے اور اس بات کو یقینی بنانا ہوگا کہ یہ صحت اور یادداشت میں بہتری کے بہترین اثرات کو حاصل کرنے کے لیے ایک اعتدال کی حد کے اندر ہو۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche ایک روایتی چینی ادویاتی مواد ہے جس میں بہت سے منفرد اثرات ہیں، جن میں سے ایک یادداشت کو بہتر بنانا ہے۔ Cistanche کا اثر اس میں موجود مختلف فعال اجزاء سے آتا ہے، بشمول tannic acid، polysaccharides، flavonoid glycosides وغیرہ۔ یہ اجزاء دماغ کی صحت کو کئی طریقوں سے فروغ دے سکتے ہیں۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے 10 طریقے جانیں پر کلک کریں۔

PrP-ناک آؤٹ چوہوں نے ROS کے خلاف کم تحفظ ظاہر کیا جبکہ prion سے متاثرہ چوہوں نے آکسیڈیٹیو تناؤ کی بڑھتی ہوئی سطح کو ظاہر کیا، زیادہ تر ممکنہ طور پر PrPC کے فنکشن کے نقصان کے نتیجے میں [124–126]۔

آکسیڈیٹیو تناؤ کے حالات میں، پی آر پی ایم آر این اے کی سطح میں اضافہ ہوتا ہے، جس کا مطلب ہے کہ آکسیڈیٹیو تناؤ PrPC اظہار کو بڑھا دیتا ہے [127]۔ اسکیمک اسٹروک ایک ایسی حالت ہے جہاں دماغ کے علاقے میں خون کے بہاؤ کی کمی ہائپوکسک حالات اور دماغ کو نقصان پہنچاتی ہے [128]۔

PrP-ناک آؤٹ جانوروں کے ماڈلز جو اسکیمیا کے تابع ہیں نے شدید اسکیمک نقصان اور تخلیق نو کا کم امکان ظاہر کیا جب کہ PrPC ترکیب کے امکان کے نتیجے میں PrPC حد سے زیادہ متاثر ہوا اور اسکیمک نقصان میں کمی آئی [127]۔

اسکیمک اسٹروک کے مطالعے نے اشارہ کیا ہے کہ PrPC اوور ایکسپریشن جنگلی قسم کے چوہوں کے مقابلے میں گھاووں کے سائز کو کم کر سکتا ہے، PrPC کو حفاظتی کردار انیشیمیا نقصان [129–135] سے منسوب کرتا ہے۔

اسکیمک انسلٹ کے بعد، PrPC مختلف سائٹوسولک اور ٹرانس میبرن سیگنل پروٹینز کے ساتھ بات چیت کرکے نیوروپروٹیکٹو اور تخلیق نو کے عمل سے منسلک ہوتا ہے۔

دوسروں کے درمیان، PrPC کا تعلق ایکسٹرا سیلولر سگنل ریگولیٹڈ کناز (ERK1/2) [133,136,137] کے اپ گریجولیشن، فاسفیٹائیڈلینوسیٹول3-کناز/پروٹین کناز B/Akt (PI3K/Akt) راستے کے فعال ہونے سے ہے [138] 142]، N-methylD-aspartate (NMDA) ریسیپٹر ثالثی زہریلا کی ماڈیولیشن [143]، cAMP-dependentprotein kinase A (PKA) پاتھ وے کو چالو کرنا [144–146] اور تناؤ سے متاثر پروٹین 1 (STI1) کے ساتھ تعامل۔ 146]، سب کے نتیجے میں نیوران کی بقا، نیورائٹ کی ترقی اور نیورو پروٹیکشن ہوتا ہے۔

PrPC Fyn kinase کا ایک رسیپٹر ہے، جو tyrosine kinases (SFKs) کے Src خاندان کا رکن ہے [146]۔ Fyn kinase ایکٹیویشن کے ذریعے، PrPC oligomer-induced toxicity inneurodegenerative disease [147-150] میں ثالثی کرتا ہے اور نیورونل سیل آسنجن مالیکیول (NCAM) [151] کے GluN2A ڈومین کے فاسفوریلیشن کے ذریعے نیورائٹ کی افزائش کو فروغ دیتا ہے۔

Fyn kinase اور SFK خاندان کے دیگر افراد اسکیمک نقصان میں ملوث ہیں [152–155]۔ عالمی اسکیمیا ماڈل میں SFKs کی روک تھام اور نوزائیدہ HII کے ماڈل میں GluN2A کے Fyn-ثالثی فاسفوریلیشن کی روک تھام کے نتیجے میں نیورونل بقا میں اضافہ ہوا ہے۔ 156-158] جبکہ نوزائیدہ HII کے ماڈل میں Fyn کی حد سے زیادہ اظہار دماغی نقصان میں اضافہ [159] کا باعث بنی۔

اسکیمیا کے ماؤس ماڈل میں SFKs کی روک تھام کے نتیجے میں اسکیمک حجم میں کمی اور اشتعال انگیزی کے بعد دماغی افعال میں بہتری آئی [155]۔

چونکہ یہ اثر Fyn-knockout چوہوں میں نہیں دیکھا گیا، ہمیں شبہ ہے کہ Fyn kinase کے علاوہ دیگر ligands بھی اسکیمیا انسلٹ ریکوری کو متاثر کر سکتے ہیں [155]۔ PrPC کے ٹکڑوں کو بھی اسکیمک اسٹروک میں ملوث دکھایا گیا تھا۔

ٹکڑوں N1 اورN2 کو سیلولر تناؤ [160–162] کے تحت حفاظتی طور پر کام کرتے ہوئے دکھایا گیا تھا اور فالج کے دوران بالغ نیوروجنسیس میں عصبی اسٹیم سیلز کی خاموشی کو ماڈیول کیا گیا تھا [163] جبکہ PrPC ٹکڑے C1 اور C2 p53- منحصر اپوپٹوسس کو منظم کرنے میں ملوث تھے۔ سیل کی بقا [164]۔ فریگمنٹ C1 کو چھوٹی ای وی (ای وی) میں افزودہ پایا گیا جہاں اس نے وائرل سطح کے پروٹینز [165,166] کے ساتھ اسی طرح کام کیا۔

اس کی وجہ سے، یہ sEVs اور ان کے ٹارگٹ سیلز کے درمیان انٹر سیلولر انفارمیشن ایکسچینج کو متاثر کر سکتا ہے اور ساتھ ہی ان کے اپٹیک میں حصہ ڈال سکتا ہے [63]۔Brenna et al. PrP-ناک آؤٹ چوہوں اور جنگلی قسم کے چوہوں سے دماغ سے حاصل کردہ sEVs کے سیلولر اپٹیک کے درمیان فالج کے بعد مماثلت کا مطالعہ کیا [128]۔

انہوں نے ظاہر کیا کہ sEVslacking PrP کو زیادہ کارکردگی کے ساتھ نمایاں طور پر تیزی سے لیا گیا اور PrP اور فریگمنٹ C1 [128] پر مشتمل sEVs کے مقابلے میں زیادہ آسانی سے lysosomes میں ترتیب دیا گیا۔

فریگمنٹ این 1 کو مائکروگلیہ اور دماغ کے دوسرے خلیوں کے مابین تعامل کو منظم کرنے میں بھی ملوث پایا گیا تھا۔ مخلوط نیورونل نسب اور مائیکروگلیہ کوکلچر سسٹم پر ایک حالیہ ان وٹرو مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ ٹکڑا N1 سیل کی شکل اور میٹابولزم میں تبدیلی کو متحرک کرتا ہے اور Cxcl10 سراو کی حوصلہ افزائی کرتا ہے [167]۔

مزید برآں، ٹکڑا N1 کو مائیکروگلیہ پر اثر انداز ہونے کے لیے دکھایا گیا تھا تاکہ ایک کو کلچر میں ارد گرد کے خلیات کے ساتھ تعامل کی جگہوں پر جھلی کی ساخت کو اعلیٰ GM1 مواد میں تبدیل کیا جا سکے لیکن صرف براہ راست سیل سے سیل رابطہ [167] پر۔

فریگمنٹ N1 کو چوہے کے ریٹنا [60] کے اسکیمک ماڈل میں سٹورواسپورن سے حوصلہ افزائی کیسپیس-3 ایکٹیویشن سے نیوران کی حفاظت کے لیے بھی تجویز کیا گیا تھا۔ ان نتائج کو وٹرو اسٹڈیز کے ذریعہ سپورٹ کیا جاتا ہے جہاں PrPC کا اظہار سٹورواسپورن یا انیسومائسن سے متاثرہ اپوپٹوسس [144,146] کے خلاف حفاظتی تھا۔ فریگمنٹ N1 نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں نیورو پروٹیکشن سے بھی متعلق ہے، جس پر اگلے حصے میں مزید تفصیل سے بات کی گئی ہے۔

اینکرڈ PrPC کی موجودگی میں، recombinant PrP (recPrP) mesenchymal اسٹیم سیلز پر ERK1/2 اور اکٹ سگنلنگ کو آمادہ کر سکتا ہے جو نیورونل تفریق [168] کو سپورٹ کر سکتا ہے، نیورائٹ کی افزائش کو فروغ دے سکتا ہے اور محوری نمو شنک رہنمائی [169] کو آسان بنا سکتا ہے۔

حال ہی میں، یہ اطلاع دی گئی تھی کہ recPrP ERK1/2 پاتھ وے [170] کے ذریعے نیورائٹ آؤٹ گروتھ اور شوان سیل کی منتقلی کو فروغ دیتا ہے۔

ایکٹیویشن میں NMDA ریسیپٹرز، کم کثافت لیپوپروٹین ریسیپٹر سے متعلق پروٹین-1 (LRP1)، SFKs، اور Trk ریسیپٹرز شامل تھے۔ ایسا لگتا ہے کہ یہ لنگر انداز PrPC [170] سے آزادانہ طور پر ہوا ہے۔

اس میکانزم میں، SFKs نے Trk ریسیپٹرز کو چالو کرکے recPrP سے شروع کردہ سیل سگنلنگ میں ایک اہم کردار ادا کیا، جو ERK1/2 [170,171] کے اوپری حصے میں ہیں۔ اگرچہ recPrP میں گلائکوسیلیشن کی کمی ہے، لیکن اسے شیڈ PrP کا مناسب ینالاگ سمجھا جا سکتا ہے۔

پرین پروٹین اور پرین پروٹین کے ٹکڑے انٹر سیلولر کمیونیکیشن اور سگنلنگ، آکسیڈیٹیو اسٹریس، اور نیورو پروٹیکشن کے ساتھ منسلک ہیں اور ان میکانزم کے علاج اور ریگولیشن کے لیے ایک پرکشش ہدف پیش کرتے ہیں۔ بہر حال، مذکور میکانزم میں ان مالیکیولز کے اثرات کی تصدیق کے لیے مزید مطالعات کا انعقاد کیا جانا چاہیے۔

6. پریون پروٹین اور نیوروڈیجنریشن

نیوروڈیجنریشن نیوران کی ساخت یا فنکشن کا ترقی پسند نقصان ہے، جس میں بالآخر سیل کی موت شامل ہو سکتی ہے۔ سالماتی سطح پر، نیوروڈیجنریشن غلط فولڈ پروٹین کے جمع ہونے سے منسلک ہے۔

پروٹین کا جمع ہونا مائٹوکونڈریا کی خرابی کا سبب بنتا ہے، آکسیڈیٹیو تناؤ پیدا کرتا ہے، اور بالآخر دائمی سوزش کا سبب بنتا ہے۔ نیوروڈیجنریشن بالترتیب PrPSc [26,172,173]، -syn [174–177]، اور A isoforms [178,179]، اور tau پروٹین [180–183] کے جمع ہونے کی وجہ سے prion بیماری، PD، اور AD جیسی بیماریوں میں ہوتی ہے۔

پرین پروٹین یا پرین پروٹین کے ٹکڑے مختلف نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں مجموعی ایجنٹوں کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے پائے گئے ہیں لیکن ان کے کردار کا انحصار مطالعہ شدہ حالات [24,81,184,185] پر ہے۔

یہ اطلاع دی گئی ہے کہ PrPC نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں [148-150] سے وابستہ شیٹ سے بھرپور اولیگومر کی ایک وسیع رینج کو باندھتا ہے۔

PrPC میٹابوٹروپک گلوٹامیٹ ریسیپٹر 5 (mGluR5) کو مشغول کرتا ہے اور Fyn kinase [175,186–188] کے ذریعے اولیگومر کی حوصلہ افزائی زہریلا میں ثالثی کرتا ہے۔

چالو Fyn kinase NMDAreceptors کے GluN2A اور GluN2B ذیلی یونٹس کو فاسفوریلیٹ کر سکتا ہے، جو پھر ہائپر ایکٹیویٹ ہوتے ہیں اور کیلشیم کی آمد اور سیل کی موت کا سبب بنتے ہیں [20,189]۔

یہ بھی دکھایا گیا ہے کہ PrPC LRP1 [190] کے ساتھ تعامل کے ذریعے Fyn kinase-mediated A oligomer toxicity کو چالو کر سکتا ہے۔ اس میدان میں ایک حالیہ مطالعہ نے تجویز کیا ہے کہ، LRP1 کے علاوہ، اس عمل میں فعال ایک2-میکروگلوبلین اور ٹشو ٹائپ پلازمینوجن ایکٹیویٹر [191] شامل ہیں۔

مطالعات نے یہ ظاہر کیا ہے کہ گھلنشیل پروٹین کے مجموعوں اور PrPC کے درمیان پابند ہونا نیوروٹوکسائٹی کا سبب بنتا ہے اور طویل مدتی پوٹینشن (LTP) [30,192] کو روکتا ہے۔ مخالف مطالعہ یہ بھی شائع کیا گیا ہے کہ PrP-ناک آؤٹ چوہوں [193]، سیل ایبلیشن، یا PrP اوور ایکسپریشن [194] میں A-inducedLTP پر PrPC کی سطح کا کوئی خاص اثر نہیں ہے۔

ان تضادات کی وجوہات واضح نہیں ہیں لیکن وہ مختلف ماڈل سسٹمز اور زہریلے یا غیر زہریلے پرجاتیوں کے استعمال کی وجہ سے ہو سکتی ہیں [195]۔ ایک اولیگومر PrPC کے لچکدار N-ٹرمینل حصے کے اندر دو بائنڈنگ سائٹس پر PrPC سے منسلک ہوتے ہیں، امینو ایسڈ کی باقیات 23- کے درمیان۔ 27 اور 92–110 [192,195,196]۔ A oligomers کے علاوہ، PrPC کو -syn oligomers اور tau aggregates کے لیے ایک رسیپٹر بتایا گیا ہے۔

A oligomers کی طرح، اینکرڈ PrPC لچکدار N-ٹرمینل حصے [30,175,185,197–199] کے اندر چھوٹے گھلنشیل ایگریگیٹس یا -syn oligomers یا tau agregates کے چھوٹے فائبرلز کو باندھتا ہے۔

PrPC کی کمی والے ایک ماڈل سسٹم نے کنٹرولز [177,185,197] کے مقابلے میں -syn اور -syn fibrils کی کم مقدار کو ظاہر کیا، جس کے نتیجے میں PrP-ناک آؤٹ چوہوں کے دماغوں میں کم -syn جمع، ایسٹروگلیل ایکٹیویشن، اور ڈوپامینرجک نیوران کا نقصان ہوتا ہے [185]۔

مزید برآں، PrP-knockoutmice نے -syn-حوصلہ افزائی LTP کی خرابی کی نمائش نہیں کی جبکہ اینٹی PrPantibody کے ساتھ علاج PD [175] کے ماڈل میں -syn-حوصلہ افزائی LTP نقائص کو روکتا ہے۔ اگرچہ ذکر شدہ مطالعات ایک PrPC اور -syn oligomer انٹرپلے کی حمایت کرتے ہیں، La Vitola et al. نے ظاہر کیا کہ Vivo [33] میں ویٹرور میں -syn oligomer کے نقصان دہ اثرات کی ثالثی کے لیے PrPC لازمی نہیں تھا۔

اگرچہ مطالعہ میں تضاد کی وضاحت نہیں کی جا سکی، لیکن یہ حل پذیر مجموعی تیاری کے مختلف پروٹوکول کے استعمال یا مختلف ماڈل سسٹمز کے استعمال کی وجہ سے بھی ہو سکتی ہے۔

اینکرڈ پی آر پی سی کو بھی تاؤ ایگریگیٹس کو باندھنے کے لیے دکھایا گیا تھا اور ایسا لگتا تھا کہ وہ ان کے اٹھانے میں سہولت فراہم کرتے ہیں [30,198,200]۔ PrPC کی عدم موجودگی یا antiPrP بلاک کرنے والے اینٹی باڈیز کے ساتھ pretreatment کو recombinant tau aggregates کے اخراج کو کم کرنے اور tau aggregate-induced toxicity [30,198,200] کو ختم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔

نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں دوبارہ پیدا ہونے والے PrP فریگمنٹ N1 کے بارے میں ہونے والے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ یہ مالیکیولز 23–31 اور 95–105 کے درمیان والے علاقوں میں زہریلے A اولیگومر کو باندھ سکتے ہیں۔

فریگمنٹ N1 تھیمن کو ایکسٹرا سیلولر اسپیس پر قبضہ کرکے زہریلے A اولیگومر کو بے اثر کرتا ہے اور اولیگومر کی حوصلہ افزائی زہریلا [61,195,201–204] کو کم کرتا ہے۔ ٹکڑا N1 کے حفاظتی اثرات بھی چوہوں میں ویوو میں دیکھے گئے ہیں جو ایکیوٹ اے سے متاثرہ زہریلا [203] کے سامنے آئے ہیں۔ بیلنڈ اور ساتھی کارکنوں نے AD مریضوں کے دماغوں میں PrPC کے کلیویج میں اضافہ دیکھا [205]۔

چونکہ N1 کا ٹکڑا A oligomers کو کثرت سے باندھتا ہے، اس لیے یہ اشارہ کیا جا سکتا ہے کہ کلیویج بیماریوں کی نشوونما میں حفاظتی طور پر کام کرتا ہے [205] جبکہ N1 کی پیداوار کی روک تھام AD کی ترقی کو فروغ دیتی ہے [42]۔

پی آر پی شیڈنگ سیل اینکرڈ پی آر پی سی کی سطح کو کم کرتی ہے [78]۔ اس کے نتیجے میں پرین کی نقل کے لیے سبسٹریٹ کی سطح میں کمی اور ٹاکسیکولیگومرز کے لیے رسیپٹر کی سطح میں کمی واقع ہوتی ہے [85,206]۔

فریگمنٹ N1 کی طرح، شیڈ PrP کو بھی پرین کی بیماریوں اور دیگر نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں حفاظتی سمجھا جاتا ہے [40,79,81]۔ جیسا کہ پچھلے حصے میں ذکر کیا گیا ہے، recPrP شیڈ PrP کی طرح ہے۔

اگرچہ اس میں گلائکینز کی کمی ہے، لیکن اس نسخے کو ایک ماڈل کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے تاکہ بیماریوں میں شیڈ پی آر پی کے کردار کی پیش گوئی کی جا سکے۔ RecPrP کو لنگر انداز PrPC کی موجودگی میں Synapses کی نشوونما اور نیورائٹ کی نشوونما میں اضافہ پایا گیا [170,207]۔

ٹکڑے N1 کی طرح، recPrP نے بھی A oligomer کی تشکیل کو روکا اور AD ماڈل [203] میں A oligomer زہریلا کو بے اثر کیا۔ recPrP اور اس کے مشتقات کا استعمال کرتے ہوئے وٹرو اسٹڈیز نے یہ ظاہر کیا کہ PrP کے N-ٹرمینل اور C-ٹرمینل دونوں ڈومینز A fibril elongation [202,208] کی موثر روک تھام کے لیے ضروری ہیں اور A fibril کی تشکیل کو روکنے میں شیڈ PrP کے حفاظتی کردار کی حمایت کرتے ہیں۔

RecPrP کو تاؤ مجموعوں اور -synoligomers کو باندھنے کے لئے بھی دکھایا گیا تھا اور وہ ان کی زہریلا کو بے اثر کر سکتے ہیں [30]۔ اگرچہ PrPC شیڈنگ حفاظتی طور پر کام کرتی ہے، بہتر PrPC شیڈنگ منفی حیاتیاتی سرگرمی کا باعث بن سکتی ہے جیسے CNS [83,209] میں سوزش۔ Jarosz-Griffiths et al. [82] حال ہی میں PrPshedding کے حفاظتی کردار پر رپورٹ کیا گیا ہے۔

مصنفین نے اطلاع دی ہے کہ siRNA کی ثالثی ADAM10 دستک ڈاؤن نے PrPC شیڈنگ کو کم کیا اور A oligomer بائنڈنگ کو بڑھایا جبکہ acitretin نے PrPC شیڈنگ کو فروغ دیا اور نیوروبلاسٹوما خلیوں میں اور انسانی حوصلہ افزائی والے pluripotent سٹیم خلیوں میں A oligomer بائنڈنگ کو کم کیا [82]۔

Linsenmeier et al. کے ایک حالیہ مقالے میں، محققین نے شیڈ PrP لاتعلق ماڈلز کے کردار کا جائزہ لیا [81]۔ پولی کلونل اینٹی باڈی sPrPG228 کا استعمال کرتے ہوئے جو خاص طور پر G228 [210] کے ساتھ ختم ہونے والے مورین PrP کو تسلیم کرتا ہے، انہوں نے ظاہر کیا کہ prion سے متاثرہ چوہوں میں، PrPSc کے ساتھ amyloid تختیوں میں PrPcolocalized بہایا جاتا ہے۔ prion بیماری کے ماڈل کی طرح، شیڈ PrPwas نے 5xFAD چوہوں کے دماغوں میں A ذخائر کو بھی تقسیم کیا جہاں یہ A oligomers کے پابند پایا گیا تھا اور بہت سے amyloid تختیوں کے بیچ میں دیکھا گیا تھا۔

اس شعبے میں اب تک کے علم کی وجہ سے، مصنفین نے تجویز پیش کی کہ جسمانی طور پر پی آر پی زہریلے اولیگومر کو روک کر اور/یا ان میں زہریلے ذخائر کو تیز کر کے prion کی بیماریوں اور AD میں حفاظتی طور پر کام کر سکتا ہے [81,211]۔

RecPrP اور N1 A oligomerization کو بھی روک سکتے ہیں، پہلے سے موجود A oligomers کی cytotoxicity کو بے اثر کر سکتے ہیں، oligomers کو سیل کی سطح PrPC کے ساتھ باندھنے سے روک سکتے ہیں، اور LTP [212] کی A-حوصلہ افزائی کی خرابی کو بچا سکتے ہیں۔

چونکہ recPrP اور N1 دونوں میں پروٹین اولیگومر کی مجوزہ بائنڈنگ سائٹس شامل ہیں، دونوں مالیکیولز کو -syn oligomersas کو بھی باندھنے کے ساتھ ساتھ -syn oligomers اور AD سے وابستہ amyloid- oligomers [199] کے شریک کلسٹرنگ میں ثالثی کرنے کی اطلاع ملی ہے۔

PrPC ایکسٹرا سیلولر ویسیکلز (EVs) [128,213,214] میں افزودہ ہے۔ EVs میں PrPC کے جسمانی افعال کے بارے میں بہت کم معلوم ہے۔ متعدد مطالعات نے تجویز کیا ہے کہ PrPC inEVs خلیات کو A زہریلا [214–217] سے بچاتا ہے۔

ای وی کے ذریعہ زہریلے اے اولیگومر کو غیر جانبدار کرنے کے پیچھے کا طریقہ کار معلوم نہیں ہے۔ اس کے باوجود، یہ سمجھا جاتا ہے کہ یہ recPrP یا N{0}}ثالثی کے عمل سے ملتا جلتا ہے۔

یہ تجویز کیا گیا ہے کہ Exosomal PrPC N-ٹرمینل PrP خطے میں A oligomers کو پکڑتا ہے (امائنو ایسڈ کی باقیات 23–31 اور 95–105) [203]، oligomers کو بے اثر کرتا ہے، A fibrils کی تشکیل کو فروغ دیتا ہے اور اندرونی ہونے اور انحطاط کو بڑھاتا ہے۔ مائکروگلیہ [214-217] کے ذریعہ۔

جیسا کہ recPrP اور اینکرڈ PrPC کو tau اور -syn oligomers [30] کو باندھتے ہوئے دکھایا گیا ہے، exosomal PrPs سے اسی طرح کام کرنے کی توقع کی جاتی ہے۔ ایکسٹرا سیلولر اسپیس میں مفت زہریلے ٹاؤ یا -syn اولیگومر کو پابند کرنے سے، exosomal PrPs زہریلے اولیگومر کو لنگر انداز PrPC کے پابند ہونے سے روکتے ہیں اور بیماریوں میں مبتلا مریضوں کے CNS میں زہریلے سگنلنگ کو روکتے ہیں۔

PrPSc کے ساتھ منسلک Exosomes متعدی ہیں اور prion بیماری [218-222] کو پھیلانے کا خطرہ رکھتے ہیں۔ اگرچہ ابھی تک کوئی براہ راست مطالعہ نہیں ہے، exosomal PrPC سی این ایس کی سوزش کو بھی آمادہ کر سکتا ہے۔ دیگر حیاتیاتی سرگرمیوں کی جانچ کرنے کے لیے مزید کام کرنے کی ضرورت ہے جو exosomal PrPC کے پاس ہو سکتی ہیں۔

For more information:1950477648nn@gmail.com