نیوروڈیجینریٹو ڈس آرڈرز میں جی ایل پی-1 اور اس سے وابستہ پیپٹائڈ ہارمونز کی حفاظتی خصوصیات حصہ 2

6|GLP-1 MIMETICS میں سوزش کی خصوصیات ہوتی ہیں

ترقی پسند نیوروڈیجینریٹو امراض کے ساتھ ساتھ فالج دماغ میں دائمی سوزش کے ردعمل کو دلاتے ہیں (کلارک اینڈ ویسل، 2018؛ ڈی اولیویرا مانوئل اور میکڈونلڈ، 2018؛ فیراری اور ٹیریلی، 2011؛ ​​لوکیو اور بازان، 2000)۔

جیسے جیسے آبادی میں عمر بڑھنے کا رجحان شدت اختیار کرتا جا رہا ہے، تنزلی کی بیماریاں ایک بڑی تشویش کا موضوع بن گئی ہیں۔ بہت سے لوگوں کا خیال ہے کہ عمر کے ساتھ یادداشت آہستہ آہستہ کمزور ہوتی جائے گی۔ تاہم، یہ معاملہ نہیں ہے. زیادہ تر بوڑھے لوگوں کی یادداشت انحطاطی بیماریوں کے زیر اثر نمایاں طور پر تبدیل نہیں ہوتی ہے۔

تنزلی کی بیماریاں عام طور پر اعصابی بافتوں کو متاثر کرتی ہیں، جس کی وجہ سے ذہنی زوال اور علمی خرابی جیسے مسائل پیدا ہوتے ہیں۔ مثال کے طور پر، الزائمر کی بیماری ایک عام تنزلی کی بیماری ہے جو دماغ میں نیوران کی موت اور ایٹروفی کا سبب بنتی ہے، اس طرح سیکھنے، حرکت، سوچ اور یادداشت جیسے افعال کو متاثر کرتی ہے۔ تو، انحطاطی بیماریوں کا یاداشت پر کتنا اثر پڑتا ہے؟

تازہ ترین تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ یادداشت پر انحطاطی بیماریوں کا اثر مطلق نہیں ہے۔ اگرچہ یہ بیماریاں بوڑھوں کی یادداشت کو ایک حد تک متاثر کر سکتی ہیں، لیکن ضروری نہیں کہ یہ اثر مہلک یا ناقابل واپسی ہو۔ اس کے برعکس، بہت سے بوڑھے لوگ تنزلی کی بیماریوں میں مبتلا ہونے کے بعد بھی اچھی یادداشت برقرار رکھ سکتے ہیں، اور فعال خود نظم و نسق اور علاج کے اقدامات کے ذریعے بھی اپنی یادداشت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔

مثال کے طور پر، بوڑھے صحت مند زندگی گزارنے کی عادتیں بنا کر اچھی یادداشت برقرار رکھ سکتے ہیں۔ اعتدال پسند ورزش کو برقرار رکھنے، متوازن غذا کھانے، کافی نیند لینے، اور سماجی سرگرمیوں اور سیکھنے کی سرگرمیوں کو برقرار رکھنے جیسے اقدامات یادداشت پر انحطاطی بیماریوں کے اثرات کو مؤثر طریقے سے کم کر سکتے ہیں۔

اس کے علاوہ بوڑھے بھی مسلسل سیکھنے اور تربیت کے ذریعے اپنی یادداشت کو بڑھا سکتے ہیں۔ جیسے یادداشت کی تربیت کرنا، نیا علم سیکھنا، فکری کھیل کھیلنا، سماجی سرگرمیوں میں حصہ لینا وغیرہ، بوڑھوں کو ان کی یادداشت کی قوت اور حساسیت کو برقرار رکھنے میں مدد مل سکتی ہے۔ اس طرح اگر بوڑھے افراد تنزلی کی بیماریوں میں مبتلا ہو جائیں تب بھی ان کی یادداشت نسبتاً اچھی سطح پر برقرار رہ سکتی ہے۔

خلاصہ یہ کہ انحطاطی بیماریوں اور یادداشت کے درمیان کوئی ضروری تعلق نہیں ہے، اور ہم کئی موثر اقدامات کے ذریعے یادداشت کی حفاظت اور اضافہ کر سکتے ہیں۔ بزرگوں کو ایک مثبت اور پراعتماد رویہ رکھنا چاہیے، زندگی کے ہر موقع سے فائدہ اٹھانا چاہیے، سماجی اور تعلیمی سرگرمیوں میں بڑھ چڑھ کر حصہ لینا چاہیے، اور اپنی یادداشت کی صلاحیت کو بھرپور طریقے سے ابھارنا چاہیے تاکہ اگر وہ انحطاط پذیر بیماریوں میں مبتلا ہوں، تب بھی وہ بھرپور، خوشگوار اور خوشگوار زندگی گزار سکیں۔ زندگی یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche میں یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنایا جا سکتا ہے کیونکہ Cistanche میں اینٹی آکسیڈنٹ، اینٹی سوزش اور عمر بڑھنے کے اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کے رد عمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح دماغی صحت کی حفاظت کرتے ہیں۔ اعصابی نظام. اس کے علاوہ، Cistanche اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح عصبی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی موجودگی کو بھی روک سکتے ہیں۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے 10 طریقے جانیں پر کلک کریں۔

یہ ثانوی بہاو کا عمل دماغ میں مائیکروگلیا جیسے مدافعتی خلیات کے فعال ہونے کے ذریعے مزید نیوروڈیجنریٹیو اثرات کا سبب بنتا ہے۔ یہ خلیے اشتعال انگیز سائٹوکائنز اور آزاد ریڈیکلز جیسے نائٹرک آکسائیڈ (NO) کو خارج کرتے ہیں جو کہ نیوروٹوکسک ہے (Ayasolla et al.، 2004)۔

دائمی سوزش کے اعصابی اثرات بیماری کے بڑھنے میں اہم کردار ادا کرتے ہیں (آرنون اور اہارونی، 2009) اور اس طرح کے حالات کے لیے سوزش سے بچنے والی دوائیوں کے لیے تحقیق جاری ہے (آیسن، 2002؛ کول ایٹ ال۔، 2004؛ گرفن، 2008؛ لییٹ ال، 2010)۔

اس لیے یہ نوٹ کرنا بہت دلچسپی کا باعث ہے کہ GLP-1 mimetics میں سوزش کی خصوصیات ہوتی ہیں۔ متعدد مطالعات سے یہ بات ثابت ہوئی کہ متحرک مائیکروگلیہ اور ایکٹیویٹڈ ایسٹرو سائیٹس، جو کہ مدافعتی/سوزش کے ردعمل میں حصہ لیتے ہیں، GLP-1 رسیپٹر اظہار کی حوصلہ افزائی کرتے ہیں۔

GLP-1 کے علاج نے ان خلیوں کے ذریعہ IL-1 کے اینڈوٹوکسین کی حوصلہ افزائی سے ہونے والی ریلیز کو روکا (Chowen et al., 1999; Iwai et al., 2006; Ohshima et al., 2015)۔ IL-1ß پرو سوزش ہے اور اپوپٹوسس سے متعلق سگنلنگ میں اضافہ کرتے ہوئے نیورونل ٹرانسمیشن کو کم کرتا ہے (روتھ ویل اینڈ ہاپکنز، 1995)۔

مزید برآں، exendin-4 aortic endothelium میں monocyte adhesion کو کم کر سکتا ہے atherosclerosis میں سوزش کے ردعمل میں اور lipopolysaccharide (LPS) کی حوصلہ افزائی سائٹوکائن اور کیموکین کے اخراج (Arakawa et al. Dozier et al.، 2009)۔

ہم نے الزائمر کی بیماری کے APP/PS1 ماؤس ماڈل میں GLP-1 اینالاگ لیراگلوٹائڈ کے اثرات کا تجربہ کیا، جو دماغ میں ایک دائمی سوزش کے ردعمل کو تیار کرتا ہے۔

لیراگلوٹائڈ نے فعال مائکروگلیہ اور ایسٹروگلیہ کی تعداد کو کم کر دیا (McClean et al.، 2011؛ ​​McClean & Holscher، 2014b)۔ چونکہ یہ دماغ میں امائلائیڈ کی کمی کی وجہ سے بالواسطہ اثر ہوسکتا ہے جو سوزش کے ردعمل کو کم کرسکتا ہے، اس لیے ہم نے اس مطالعے کی پیروی ایک دوسری تحقیق کے ساتھ کی جس میں صرف سوزش پر لیراگلوٹائیڈ کے اثرات کی پیمائش کی گئی۔

ایکس رے کی نمائش سوزش کے ردعمل کو دلانے کے لئے جانا جاتا ہے۔ چوہوں کے دماغوں کے ایکس رے ایکسپوژر کے بعد پرو سوزش والی سائٹوکائنز اور نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس کا اظہار لیراگلوٹائڈ (پارتھاسرتھی اور ہولشر، 2013b) کے ذریعے نمایاں طور پر کم ہوا۔

مزید برآں، لیراگلوٹائیڈ نے پلمیٹیٹ (Barreto-Viannaet al.، 2017) کے انٹراسیریبروینٹریکولر (icv) انجیکشن کے ذریعہ ایک سوزش کے مطالعہ میں چالو مائکرو اور ایسٹروگلیہ کی سطح اور سوزش کے حامی سائٹوکائنز کی سطح کو کم کیا۔

الزائمر کی بیماری کے 5xFAD ماؤس ماڈل میں لیراگلوٹائڈ کی جانچ کرنے والے ایک اور مطالعے میں فعال گلوئیل لیولز کو کم کرکے واضح سوزش کے اثرات دکھائے گئے (Paladugu et al., 2021)۔ اہم بات یہ ہے کہ لیراگلوٹائڈ نے ایک ابتدائی مطالعہ میں واضح طور پر سوزش مخالف خصوصیات ظاہر کیں جہاں امائلائیڈ اولیگومر کو دماغی خلیے میں انجکشن لگایا گیا تھا تاکہ سوزش کے ردعمل کو جنم دیا جائے۔

لیراگلوٹائڈ کے ساتھ علاج نے سوزش کو کم کیا، Synapses کا کم نقصان، بہتر ادراک، اور دوبارہ حساس انسولین سگنلنگ (Batistaet al.، 2018؛ Lourenco et al.، 2013)۔

پارکنسنز کی بیماری کے جانوروں کے ماڈلز میں، GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹ ایک ہی اینٹی سوزش خصوصیات دکھاتے ہیں۔ پارکنسنز کی بیماری کے MPTP ماؤس ماڈل میں، ہم اور دیگر لوگوں نے پایا کہ مائکروگلیہ کی ایکٹیویشن اور دماغ میں پروینفلامیٹری سائٹوکائنز کا اضافہ GLP-1رسیپٹر ایگونسٹس (فینگ ایٹ ال۔، 2018؛ لیو، جلیوا، et al., 2015; Zhanget al., 2015, 2018, 2019)۔

پارکنسنز کی بیماری کے 6-ہائیڈرو آکسیڈوپامائن (6-OHDA) راٹ ماڈل میں، ہم نے مزید یہ بھی پایا کہ ٹاکسن (Jalewa et al.

7|جی ایل پی-1 مائمیٹکس ارینیورو پروٹیکٹو ان اینیمل ماڈل آف فالزہائمر کی بیماری

الزائمر کی بیماری کے کئی چوہا ماڈلز میں، GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹ نیورو پروٹیکٹو پائے گئے۔ GLP-1 رسیپٹر agonistexendin-4 (exenatide) نے ٹرپل ٹرانسجینک ماؤس ماڈل میں حفاظتی اثرات دکھائے جو انسانی تبدیل شدہ امائلائیڈ بیٹا پریکرسرپروٹین (APP)، presenilin-1 (PSEN1) اور مائکروٹوبول سے وابستہ پروٹین ٹاؤ کا اظہار کرتا ہے۔ (MAPT) جینز جن کا تعلق ابتدائی طور پر شروع ہونے والی الزائمر کی بیماری اور فرنٹوٹیمپورل ڈیمنشیا (FTD) (Li et al.، 2010) سے ہے۔ Liraglutide (Victoza) (Courrèges et al.، 2008) نے tgAPP/PS1 کے ماڈل میں نیوروپروٹیکٹو اثرات ظاہر کیے ہیں۔ الزائمر کی بیماری کی.

یادداشت میں کمی، ہپپوکیمپس میں خراب Synaptic ٹرانسمیشن (طویل مدتی صلاحیت؛ LTP)، Synapse نقصان، دماغ میں دائمی سوزش، پرانتستا میں امائلائیڈ پلاک کا بوجھ، اور پرانتستا میں کل امائلائیڈ کی سطح بہت کم ہوگئی تھی (McClean et al., 201) )۔

TripletgAPP/PS1/tau ماؤس ماڈل میں، liraglutide نے سیکھنے اور یادداشت کو بہتر بنایا، ہائپر فاسفوریلیٹڈ ٹاؤ اور ٹینگلز کی سطح میں کمی، ERK فاسفوریلیشن میں اضافہ، اور JNK فاسفوریلیشن میں کمی، دونوں کناز جو سوزش میں ملوث ہیں۔

مزید برآں لیراگلوٹائڈ نے ہپپوکیمپس اور پرانتستا (چن ایٹ ال۔، 2017) میں انحطاط پذیر نیوران کی تعداد میں کمی کی۔ دیگر مطالعات میں، لیراگلوٹائڈ نے 14- سے 16-ماہ پرانے APP/PS1 چوہوں میں نیورو پروٹیکٹو اثرات مرتب کیے، جو اس بات کی نشاندہی کرتے ہیں کہ الزائمر کی بیماری کے زیادہ ترقی یافتہ مراحل میں بھی علاج کے فوائد ہو سکتے ہیں (McClean & Holscher, 2014a) .

دائمی 8-ماہ کے طویل مطالعے میں، لیراگلوٹائڈ نے الزائمر کی بیماری کے کلیدی پیتھولوجیکل مارکروں کو کم کر دیا جیسے یاداشت کی خرابی، Synapticloss، amyloid plaques کا کم بوجھ، اور دماغ میں دائمی سوزش اور اس وجہ سے اس میں ممکنہ طور پر استعمال ہونے کی صلاحیت ہے (Mc) et al.، 2015)۔ دیگر مطالعات الزائمر کی بیماری کے ماؤس ماڈلز میں لیراگلوٹائڈ کے حفاظتی اثرات کو دوبارہ پیدا کرنے کے قابل تھے (ہولوبووا ایٹ ال۔

APP/PS1 ماڈل (McClean & Holscher, 2014b) میں GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹ lixisenatide (Lyxumia®) کے تقابلی حفاظتی اثرات ہیں۔ مزید برآں لیراگلوٹائیڈ نے APP/PS1/tau الزائمر کی بیماری کے ماڈل اور چوہے کے ماڈل میں حفاظتی اثرات دکھائے جہاں امائلائیڈ کو دماغ میں داخل کیا جاتا ہے (Cai et al.، 2014)۔

ایک مطالعہ الزائمر کی بیماری کے دو ماؤس ماڈلز میں لیراگلوٹائڈ کے نیورو پروٹیکٹو اثرات تلاش کرنے میں ناکام رہا۔ اس کی وجہ یہ ہو سکتی ہے کہ اس مطالعے میں کئی خامیاں تھیں۔ مثال کے طور پر، لندن اے پی پی کے اتپریورتن کا اظہار کرنے والے ایک ٹرانسجینک ماؤس ماڈل کا استعمال کیا گیا، جو بنیادی طور پر انٹرا سیلولر امائلائیڈ ایگریگیٹس اور بہت کم ایکسٹرا سیلولر تختیاں تیار کرتا ہے (Dewachter et al.، 2000)۔

بدقسمتی سے، مصنفین نے اس ماڈل میں سوجن یا گروتھ فیکٹر سگنلنگ کے لیے صرف امائلائیڈ تختیوں کی پیمائش کی اور کوئی بائیو مارکر نہیں پایا اور پتہ چلا کہ لیراگلوٹائڈ کا تختی کے بوجھ پر کوئی اثر نہیں ہوا (Hansen et al.، 2016)۔

Liraglutide نے انسانی P301L میں تبدیل شدہ تاؤ جین ظاہر کرنے والے ماؤس میں حفاظتی اثرات دکھائے، جو فرنٹوٹیمپورل لاب ڈیمنشیا کا ایک ماڈل ہے۔ لیراگلوٹائڈ موٹر کی خرابیوں اور دماغ میں الجھنے اور ہائپر فاسفوریلیٹڈ ٹاون کی مقدار کو کم کرتا ہے (Hansen، Fabricius، et al.، 2015)۔

تیز سنسنی SAMP8 ماؤس ماڈل میں، liraglutide نے میموری کی تشکیل کو بہتر بنایا اور ہپپوکیمپس میں اعصابی نقصان کو کم کیا (Hansen، Barkholt، et al.، 2015)۔

مزید برآں لیراگلوٹائڈ نے دماغ میں انسولین کی غیر حساسیت اور دائمی سوزش کو بہتر کیا جو سائینومولگس بندروں کے پرانتستا میں امائلائڈ اولیگومر کے انجیکشن سے متاثر ہوتا ہے۔

Synaptic مارکر کی سطح کو دماغ میں amyloid کے اثرات سے بھی محفوظ رکھا گیا تھا، جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ Synaptic نقصان کو روکا گیا تھا (Batistaet al.، 2018؛ Lourenco et al.، 2013)۔ اہم بات یہ ہے کہ GLP-1 ریسیپٹراگونسٹ چوہوں کے ہپپوکیمپس میں نیورونل پروجینیٹر سیل کے پھیلاؤ اور نیوروجینیسیس کو معمول پر لا سکتے ہیں (دوران ایٹ ال۔ et al.

GLP-1 mimetics کا ایک اور اہم جسمانی کردار یہ ہے کہ یہ خلیات کو اینڈوپلاسمیکریٹیکولم تناؤ زہریلا اور آٹوفجی کی خرابیوں سے بچاتا ہے (Panagakiet al., 2017; Sharma et al., 2013)۔

8|GLP-1 MIMETICS پارکنسن کی بیماری کے جانوروں کے ماڈلز میں حفاظتی اثرات دکھاتے ہیں

GLP-1 mimetic exendin-4 نے پارکنسنز کی بیماری کے کئی جانوروں کے ماڈلز میں اچھے حفاظتی اثرات دکھائے۔ چوہے میں 6-او ایچ ڈی اے لیزن ماڈل میں، دوائی نے ڈوپامائن نیورونز کو محفوظ کیا اور موٹر سرگرمی کو بہتر بنایا (برٹیلسن ایٹ ال۔، 2008؛ ہرکاوی ایٹ ال۔، 2008)۔

پارکنسنز کی بیماری کے MPTP ماؤس ماڈل میں Exendin-4 کے اسی طرح کے حفاظتی اثرات تھے (Kim et al., 2009; Li et al., 2009)۔ ایک علیحدہ مطالعہ میں، پارکنسنز کی بیماری کے روٹینون راٹ ماڈل میں ایکسینڈین-4 کے اچھے حفاظتی اثرات تھے۔

روٹینون ایک کیڑے مار دوا ہے جو انسانوں میں پارکنسن کی بیماری کو جنم دے سکتی ہے (Aksoy et al.، 2017)۔ پارکنسنز کی بیماری کے MPTP ماؤس ماڈل میں لیراگلوٹائیڈ اور لکسیسنیٹائڈ دونوں حفاظتی ہیں۔

موٹر کوآرڈینیشن کو بہتر بنایا گیا تھا اور نیورونسن سبسٹیٹیا نگرا (SN) دونوں دوائیوں سے محفوظ تھے۔ Proapoptotic mitochondrial BAX/BAD کی سطح کو کم کیا گیا تھا، جبکہ انسولین سے متعلقہ سیکنڈ میسنجر سگنلنگ کو معمول بنایا گیا تھا (Liu، Jalewa، et al.، 2015)۔ حال ہی میں، طویل عرصے سے کام کرنے والی پروٹیز مزاحم جی ایل پی-1 اینالاگ سیماگلوٹائڈ (اوزیمپک®) کو ٹائپ 2 ذیابیطس میلیتس کے علاج کے طور پر مارکیٹ میں لایا گیا ہے (ڈھلن، 2018)۔

پارکنسنز کی بیماری کے ایم پی ٹی پی ماؤس ماڈل میں، سیمگلوٹائڈ کو موٹر سرگرمی، ڈوپامائن کی سطح، SN میں ڈوپامائن نیوران اور سوزش کو کم کرنے کے ساتھ ساتھ -synuclein (Zhang et al.، 2018؛ Zhanget al. 2019)۔

یہ حوصلہ افزا طبی نتائج بتاتے ہیں کہ GLP-1اینلاگس پارکنسنز کی بیماری کے علاج کے لیے ایک قابل عمل حکمت عملی ہیں (Bae &Song, 2017; Candeias et al., 2015; Hölscher, 2018; Wicinski et al., 2019)۔

9|GLP-1 MIMETICS مرگی کے حفاظتی بیمار ماڈلز ہیں

ہم نے جی ایل پی-1 اینالاگ لیراگلوٹائڈ کو مرگی کے لیتھیم-پیلوکارپینیمل ماڈل میں جانچا۔ مرگی کے داخل ہونے کے بعد 7 دنوں تک روزانہ ایک بار علاج کرنے سے دماغ میں دائمی سوزش کے ردعمل میں کمی آئی جیسا کہ ہپپوکیمپس میں فعال مائیکروگلیہ اینڈاسٹروسائٹس کی تعداد میں کمی اور TNF-a اور IL-1ß کی کم سطح سے ظاہر ہوتا ہے۔

mitochondrial apoptosis BAX (Bcl-2-جیسے پروٹین 4) کے مارکر کو کم کر دیا گیا تھا اور mitochondrial survival factor anti-apoptoticprotein (Bcl-2) کو liraglutide (Wang et al.، 2018) نے بڑھایا تھا۔ ایک اور مطالعہ۔ مرگی کے دو مختلف جانوروں کے ماڈلز میں لیراگلوٹائڈ کا تجربہ کیا، ٹیمپورلوب مرگی کا ماؤس انٹراہیپوکیمپل کائنک ایسڈ (KA) ماڈل اور غیر موجودگی مرگی کے WAG/Rij چوہا ماڈل۔

لیراگلوٹائڈ نے کینیٹ سے متاثرہ مرگی میں اچانک دوروں کی نشوونما کو کم کیا۔ کھلے میدان میں یادداشت کی خرابی اور بے چینی جیسا رویہ بہتر ہوا۔

جبری تیراکی کے ٹیسٹ میں، لیراگلوٹائڈ نے اینٹی ڈپریسنٹ اثرات دکھائے۔ لیراگلوٹائڈ نے WAG/Rij چوہوں میں غیر موجودگی کے دورے کی نشوونما کے تحت مرگی کے عمل میں ترمیم نہیں کی لیکن جبری سوئم ٹیسٹ (Citraro et al.، 2019) میں اینٹی ڈپریسنٹس دکھائے۔

ایک اور تحقیق میں اینٹی ایپی لیپٹک دوائی لیوٹیراسیٹام کا موازنہ لیراگلوٹائیڈ کے اثرات سے کیا گیا، یا تو الگ الگ گروپوں میں یا مجموعہ میں۔ پینٹیلینیٹیٹرازول (PTZ) جلانے والے ماڈل میں، لیوٹیراسٹم ہاڈانٹی-مرگی کی خصوصیات جیسا کہ توقع کی جاتی ہے، لیکن چوہوں میں افسردگی جیسا رویہ بڑھاتا ہے۔ مزید برآں Levetiracetam نے ایک پروڈپریسنٹ اثر پیدا کیا اور نانپینٹیلینیٹیٹرازول سے علاج شدہ کنٹرولز میں پرہیز کی یادداشت کو برقرار رکھا۔

لیراگلوٹائڈ نے تاخیر کی لیکن مکمل مرگی کو نہیں روکا۔ لیراگلوٹائڈ نے ڈپریشن جیسے رویے کو روکا جو پینٹائلینیٹیٹرازول کینڈلنگ اور پینٹائلینیٹیٹرازول + لیویٹیراسٹیم کے علاج سے ہوتا ہے۔

levetiracetam + liraglutide امتزاج pentylenetetrazol-حوصلہ افزائی تشویش اور رفتار اور ادراک میں خرابیوں سے محفوظ رکھتا ہے۔ levetiracetam + liraglutide امتزاج اس کے علاوہ anti-oxidative اور anti-inflammatory اثرات رکھتا ہے اور nitrite کی سطح کو کم کرتا ہے اور دماغ میں lipidox کی سطح کو بڑھاتا ہے۔

لیراگلوٹائڈ خود یا لیویٹیراسٹیم + لیراگلوٹائڈ کے امتزاج کے طور پر ہپپوکیمپل دماغ سے حاصل کردہ نیوروٹروفک فیکٹر (بی ڈی این ایف) کی سطح میں اضافہ ہوا (ڈی سوزا ایٹ ال۔، 2019)۔

پینٹیلینیٹیٹرازول جلانے والے ماؤس ماڈل میں لیراگلوٹائڈ کے اثرات کی جانچ کرنے والے ایک الگ مطالعہ میں، لیراگلوٹائڈ کے ساتھ پہلے سے علاج نے دورے کی شدت، معمول کی طرز عمل کی سرگرمی، اور ادراک، کم آکسیڈیٹیو سٹریس اور نیورو ٹرانسمیٹرس کی تبدیل شدہ سطحوں جیسے گلوٹامیٹ اور دماغ میں سیرگلوٹائیڈ کی سطح کو روکا۔

دماغ میں GLP-1 رسیپٹر کے اظہار کو بھی الگ کر دیا گیا تھا (کوشال اینڈ کمار، 2016b)۔ اسی گروپ نے مرگی کے ایک مختلف ماڈل میں لیراگلوٹائڈ کا تجربہ کیا، قرنیہ ماؤس ماڈل، جہاں جلانے کو برقی محرک سے متاثر کیا گیا تھا۔

اپنے پہلے مطالعہ میں انہی پیرامیٹرز کی پیمائش کرتے ہوئے، انہیں دماغ میں بہتری اور نیورو پروٹیکٹو اثرات کا ایک ہی پروفائل ملا (کوشال اور کمار، 2016a)۔

aDravet سنڈروم ماؤس ماڈل میں، جو کہ وولٹیج گیٹڈ سوڈیم چینل Nav1.1 کے لیے Scn1a جین کے heterozygous اتپریورتنوں کی وجہ سے عام طور پر مرگی کی ایک ریفریکٹری شکل ہے، liraglutide نے الیکٹرو اینسفالوگرام (EEG) میں ریکارڈ کیے گئے دوروں کو نمایاں طور پر کم کیا۔ علمی خرابیوں کو بہتر بنایا گیا تھا اور ہپپوکیمپس میں نیکروٹک نیوران کی تعداد دوائی سے کم ہوئی تھی۔

apoptosis kinasecaspase-3 کو کم کیا گیا تھا اور mTOR سرگرمی میں بہتری آئی تھی۔ یہ ظاہر کرتا ہے کہ اپوپٹوس کم ہوا تھا اور نمو کا عنصر بہتر ہوا تھا۔ اس کے علاوہ، مائٹوکونڈریا کو BAX لیولز کو کم کرکے اور Bcl-2 کی سطح کو بڑھا کر محفوظ کیا گیا تھا (Liu et al., 2020)۔ دیکھیں کوشلیٹ ال۔ (2018) اس موضوع پر جائزہ لینے کے لیے۔

10|اسٹروک اینڈریپرفیوژن انجری میں GLP-1 اثرات

لٹریچر میں اس بات کا ایک اچھا ثبوت موجود ہے کہ GLP-1 ریسیپٹراگونسٹ کے قلبی نظام اور فالج اور اسکیمیا پر حفاظتی اثرات ہوتے ہیں۔

ان ادویات کے سوزش مخالف خصوصیات اور نیورو پروٹیکٹو اثرات اس بات کی نشاندہی کرتے ہیں کہ یہ دوائیں فالج کے متاثرین کے علاج میں کارآمد ہو سکتی ہیں۔ Exendin-4 نے چوہوں میں ایک عارضی مڈل سیریبرل آرٹری اوکلوژن (MCAO) اسٹروک ماڈل میں گڈ نیورو پروٹیکشن دکھایا۔

یہ پایا گیا کہ ایکسینڈین-4 نے دماغ کے اس حصے کو کم کیا جو فالج کے متاثر ہونے کے بعد انحطاط پذیر ہوتا تھا۔ موٹر سرگرمی کے غیر فعال اسکور میں، منشیات کے علاج والے گروپ نے بہتر کارکردگی کا مظاہرہ کیا (لی ایٹ ال۔، 2009)۔ gerbils میں ایک عارضی دماغی اسکیمیا ماڈل میں، exendin-4 علاج کا اثر ہپپوکیمپل CA1 خطے میں ماپا گیا۔

یہ پایا گیا کہ GLP-1 رسیپٹر کے اظہار میں 1 دن کے بعد اضافہ ہوا اور GLP-1 رسیپٹر امیونوری ایکٹیویٹی نہ صرف پرامڈل نیوران بلکہ ایسٹروائٹس اور GABA انٹرنیورون میں بھی پائی گئی۔ Exendin-4 نے اسکیمیا سے متاثرہ ہائپر ایکٹیویٹی کو تبدیل کیا، نیورونل نقصان کو کم کیا، اور خوراک پر منحصر انداز میں مائکروگلیالین فلامیٹری ایکٹیویشن کو بھی کم کیا (لییت ال۔، 2011)۔

چوہے کے ایم سی اے او اسٹروک ریپرفیوژن اسٹڈی میں، سیماگلوٹائڈ اور لیراگلوٹائڈ دونوں کا تجربہ کیا گیا۔ لیراگلوٹائیڈ کو دماغی انفکشن کے سائز میں 90 فیصد تک کمی کے طور پر انجکشن لگایا گیا اور خوراک پر منحصر انداز میں اعصابی اسکور کو بہتر بنایا گیا۔

Semaglutide اور liraglutide جب ایس سی کا انتظام کیا گیا تو دماغی انفیکشن کے سائز میں بالترتیب 63% اور 48% کی کمی واقع ہوئی، اور 72- گھنٹے کے بعد کی سرجری میں موٹر اسکور میں بہتری آئی (بسالیت ال۔، 2019)۔

ذیابیطس کے چوہوں میں، inducible نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس (iNOS) اور NADPH آکسیڈیز کے پروٹین کی سطح کو بڑھانا اور اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس (eNOS) کے اظہار کو دبانا ذیابیطس کے اسٹروک ماڈل چوہوں کی کیروٹڈ شریانوں میں پایا گیا۔

Lixisenatide سوزش کے ردعمل کو کم کرنے اور eNOS اظہار کو بڑھانے کے قابل تھا۔ iNOS اور NADPHoxidase کے اظہار کو کم کیا گیا تھا اور اعصابی ٹیسٹوں نے موٹر مہارتوں میں بہتری ظاہر کی تھی (Abdel-Latif et al., 2018)۔

ایک مزید مطالعہ نے فوکل دماغی اسکیمیا انڈکشن کے بعد ایکسینڈین-4 کے نیورو پروٹیکٹو اثر کا تجربہ کیا۔ دوائی نے انفارکٹ کی مقدار کو کم کیا اور موٹر کی خرابی کو بہتر بنایا۔

اس نے آکسیڈیٹیو تناؤ، سوزش کے ردعمل کو شامل کرنا، اور ریفرفیوژن کے بعد نیورونل موت کو بھی کم کیا (Teramotoet al.، 2011)۔ ذیابیطس کے چوہوں میں ایکسینڈین کے اثرات کی جانچ کرنے والے MCAO اسٹروک کے مطالعے میں، دوا سے پرانتستا میں اعصابی موت بہت کم ہو گئی تھی۔ مزید برآں، مائیکروگلیئل انفلٹریشن میں کمی اور فالج سے متاثر نیورل اسٹیم سیل کے پھیلاؤ اور نیوروبلاسٹ کی تشکیل میں اضافہ ہوا (درسالیہ ایٹ ال۔، 2012)۔

ایک علیحدہ مطالعہ نے ان نتائج کی تصدیق کی (Li et al.، 2009)۔ Exendin-4 مزید حفاظتی تھا جب MCAO اسٹروک کے بعد صحت مند اور ذیابیطس والے چوہوں میں بھی لاگو کیا گیا۔ دماغ میں سوزش کا ردعمل بھی کم ہو گیا تھا (دارسالیہ ایٹ ال۔، 2014)۔

اسی ماڈل میں ہیومن ریکومبیننٹ GLP-1 کا تجربہ کیا گیا تھا اور اسی طرح کے حفاظتی اثرات دکھائے گئے تھے (جیانگیٹ ال.، 2016)۔ ذیابیطس کے db/db چوہوں میں MCAOstroke ماڈل میں exendin-4 اور liraglutide کی جانچ کے اچھے نیورو پروٹیکٹو اثرات بھی دکھائے گئے (Li, Liu, Jou, & Wang, 2016)۔ ایم سی اے او اسٹروک ماؤس ماڈل میں ایکسینڈین-4 کے اثرات کی جانچ کرنے والے ایک مطالعہ میں، کوایگولیشن روکنے والے وارفرین کے علاوہ جانوروں کا علاج کیا گیا۔

ایم سی اے او حوصلہ افزائی اسٹروک کے ذریعہ نیوروڈیجنریشن بہت کم ہوگئی تھی اور وارفرین سے وابستہ ہیمرجک تبدیلی تھیمائس میں بھی کم ہوگئی تھی۔ مائیکروگلیہ کی ایکٹیویشن اور دماغ میں سوزش والی سائٹوکائنز کی سطح دوائی سے بہت کم ہوگئی۔

اس کے علاوہ، PI3K/Akt/GSK-3 دوسری میسنجر سگنلنگ جھرن جو کہ انسولین کے ذریعے چالو ہوتی ہے کو فعال طور پر بہتر بنایا گیا تھا (Chen et al.

دماغ میں اپوپٹوس اور آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کیا گیا، لیراگلوٹائڈ نارملائزڈ اکٹ اور ایکسٹرا سیلولر سگنل ریگولیٹڈ کناز (ERK) کی سرگرمی اور سوزش c-junNH2-ٹرمینل کناز (JNK) اور p38 سے وابستہ کناز سرگرمی میں کم ہوئے (Zhuet al) .، 2016)۔

ہم نے MCAO چوہے کے ماڈل میں سیمگلوٹائڈ کا تجربہ کیا۔ Semaglutide سے علاج کیے جانے والے جانوروں نے کئی موٹر اور گرفت مضبوطی کے کاموں میں اعصابی خرابیوں کے کم اسکور دکھائے۔

دماغی سوزش کا سائز کم ہو گیا تھا اور ہپپوکیمپل علاقوں CA1 اور CA3 اور ڈینٹیٹ گائرس میں نیوران کا نقصان بہت کم ہو گیا تھا۔ دائمی سوزش جیسا کہ فعال مائکروگلیہ کی سطح اور p38 MAPK/MKK/c-Jun/NF- کی سرگرمی میں دیکھا گیا ہے۔ κB p65 سوزش کے سگنلنگ راستے کو کم کیا گیا تھا۔ اس کے علاوہ، بہتر ترقی کے عوامل سگنلنگ جیسا کہ ایکٹیویٹڈ ERK1 اور IRS-1 کی سطحوں میں دکھایا گیا ہے، اور apoptosis سگنلنگ پاتھ وے C-raf، ERK2، Bcl-2/BAX، andcaspase-3 میں کمی مشاہدہ کیا گیا تھا.

ڈینٹیٹ گائرس (یانگ ایٹ ال۔، 2019) میں نیوروجنسیس کو بھی معمول بنا دیا گیا ہے۔ اہم بات یہ ہے کہ GLP-1 کے قلبی پیرامیٹرز پر اثرات خون میں گلوکوز کی سطح سے آزاد پائے گئے۔

ذیابیطس کے چوہوں میں میٹفارمنگ گروپ کے ساتھ لیراگلوٹائڈ کی جانچ کرنے والے ایک مطالعہ میں، یہ پایا گیا کہ میٹفارمین نے لیراگلوٹائڈ کی طرح موازنہ نیورو پروٹیکٹو خصوصیات نہیں دکھائے ہیں، حالانکہ دونوں ادویات مؤثر طریقے سے خون میں گلوکوز کی سطح کو کنٹرول کرتی ہیں (فلچینکوئٹ ال۔، 2018)۔

11|کلینیکل ٹرائلز ٹیسٹنگ کارڈیوواسکولر خطرے کے عوامل

ٹائپ 2 ذیابیطس میلیتس اور قلبی خطرات (LEADERtrial) والے افراد میں ایک ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کے زیر کنٹرول کلینیکل ٹرائل لیراگلوٹائڈ ٹیسٹنگ میں، قلبی واقعات پر اثرات کی جانچ کی گئی۔ 3.8 سال تک کل 9340 مریضوں کا مشاہدہ کیا گیا۔

لیراگلوٹائڈ گروپ (مارسو ایٹ ال۔، 2016) میں قلبی وجوہات کی وجہ سے بہت کم مریض فوت ہوئے۔ جی ایل پی-1 ریسیپٹر ایگونسٹ ڈولاگلوٹائڈ (REWIND ٹرائل) کی ایک الگ ڈبل بلائنڈ، پلیسبو کنٹرولڈ کلینکل ٹرائل ٹیسٹنگ میں، ٹائپ 2 ذیابیطس اور قلبی خطرہ والے عوامل کے حامل 9900 افراد کی 2 سال تک نگرانی کی گئی اور ہر 6 ماہ بعد ان کی جامع جانچ کی گئی۔ دل کے دورے، مایوکارڈیل انفکشن یا قلبی یا نامعلوم وجوہات سے موت کا بنیادی نتیجہ۔

مقدمے کی سماعت نے قلبی عوارض پیدا ہونے کا خطرہ کم ظاہر کیا اور ثانوی نتیجہ کے طور پر، علمی نقص پیدا ہونے کا خطرہ 14 فیصد bydulaglutide (Cukierman-Yaffe et al., 2020) کم ہوا۔

اس موضوع پر مزید تفصیلات کے لیے، براہ کرم جائزوں سے رجوع کریں (Darsalia et al., 2018; Erbilet al., 2019; Groeneveld et al., 2016; Maskery et al., 2021)۔

آخر میں، جب GLP-1 ریسیپٹر ایگونسٹ کے ذریعہ حوصلہ افزائی کی گئی مالیکیولر تبدیلیوں کے بارے میں تفصیلی معلومات پر غور کرتے ہوئے طبی مطالعات میں پائے جانے والے غیر جانوروں کے مطالعے اور اسٹروک اور اسکیمیا میں نیورو پروٹیکٹو خصوصیات کی رینج کا مشاہدہ کیا جاتا ہے، اس بات کا ثبوت مضبوط ہے کہ ایسی دوائیں سائٹوٹوکسک اثرات کو کم کرنے میں مدد کر سکتی ہیں۔ اسٹروک کے بعد دماغ میں تیار ہوتا ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com