عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں کے ایپی جینیٹکس میں حالیہ پیشرفت

خلاصہ:آج کے عمر رسیدہ معاشرے میں گردوں کی عمر بڑھنے کی طرف بڑھتی ہوئی توجہ مبذول کرائی گئی ہے، کیونکہ عمر رسیدہ عمر کے لوگ مختلف بیماریوں کا زیادہ شکار ہوتے ہیں۔گردے کی خرابیجیسے گردے کی شدید چوٹ(AKI) اوردائمی گردے کی بیماری(CKD)۔ شناخت کے لیے کوئی واضح عالمگیر طریقہ کار نہیں ہے۔عمر سے متعلق گردے کی بیماریاں، اور اس وجہ سے، وہ کافی طبی اور لاحق ہیںصحت عامہ کا چیلنج. ایپی جینیٹکس سے مراد جین کے اظہار کے ضابطے میں وراثتی تبدیلیوں کا مطالعہ ہے جس کے لیے بنیادی جینومک ڈی این اے کی ترتیب میں تبدیلیوں کی ضرورت نہیں ہے۔ ایپی جینیٹک موڈیفائرز کی ایک قسم جیسے ہسٹون ڈیسیٹیلیسز (HDAC) inhibitors اور DNA methyltransferase (DNMT) inhibitors کو متعدد شعبوں میں ممکنہ بائیو مارکر اور علاج کے اہداف کے طور پر تجویز کیا گیا ہے۔قلبی امراض, مدافعتی نظام کی بیماریوں, اعصابی نظام کی بیماریوں، اور neoplasms. حالیہ برسوں میں جمع ہونے والے شواہد اس بات کی نشاندہی کرتے ہیں کہ ایپی جینیٹک تبدیلیاں اس میں شامل ہیں۔گردوں کی عمر بڑھنے. تاہم، کے درمیان تعلقات کو منظم طریقے سے عام کرنے کے لیے کوئی پچھلا منظم جائزہ نہیں لیا گیا ہے۔ایپی جینیٹکس اور عمر سے متعلق گردے کی بیماریاں. اس جائزے میں، ہم عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں کے ایپی جینیٹک میکانزم میں ہونے والی حالیہ پیشرفت کا خلاصہ کرنے کے ساتھ ساتھ ایپی جینیٹک موڈیفائرز کے ممکنہ بائیو مارکر اور علاج کے اہداف کے میدان میں استعمال پر تبادلہ خیال کرنا چاہتے ہیں۔عمر سے متعلق گردے کی بیماریاں. خلاصہ یہ کہ ایپی جینیٹک عمل کی اہم اقسام بشمول ڈی این اے میتھیلیشن، ہسٹون میں ترمیم، اور نان کوڈنگ آر این اے (این سی آر این اے) ماڈیولیشن سبھی عمر سے متعلقہ گردے کی بیماریوں کے بڑھنے میں ملوث ہیں، اور ان عملوں کے علاج کو نشانہ بنانے سے نئی علاج کی حکمت عملی حاصل ہوگی۔ عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں کی روک تھام اور/یا علاج کے لیے۔

مطلوبہ الفاظ: ایپی جینیٹکس؛ ہسٹون ترمیم؛ ڈی این اے میتھیلیشن؛ نان کوڈنگ آر این اے ریگولیشن؛age سے متعلق گردے کی بیماریاں

علاج کے لیے Cistanche حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔عمر سے متعلق گردے کی بیماریاں

1. تعارف

سماجی معیشت کی تیز رفتار ترقی اور صحت کی دیکھ بھال میں بہتری کے ساتھ، عام آبادی کی متوقع زندگی میں مسلسل اضافہ ہوا ہے، جس کے نتیجے میں بزرگ آبادی کے تناسب میں نمایاں اضافہ ہوا ہے [1]۔ ورلڈ ہیلتھ آرگنائزیشن (ڈبلیو ایچ او) کے اعدادوشمار کے مطابق، یہ اندازہ لگایا گیا ہے کہ 2050 تک دنیا بھر میں 60 سال سے زیادہ عمر کے تقریباً دو ارب افراد ہوں گے [2–4]۔ بڑھاپے کی وجہ سے پیدا ہونے والے تمام مسائل میں، گردوں کی عمر نہ ہونے کے برابر ہوتی جا رہی ہے۔ اگرچہ عمر بڑھنے کا عمل براہ راست گردوں کی بیماری کا سبب نہیں بنتا، لیکن عمر رسیدہ گردے مختلف منفی عوامل جیسے ہائی بلڈ پریشر، ذیابیطس، موٹاپا، یا بنیادی گردوں کی خرابی کے لیے زیادہ حساس ہوتے ہیں، جو گردوں کے پیتھالوجیز کی نشوونما میں حصہ ڈال سکتے ہیں۔ عمر بڑھنے کا تعلق گردے کے فعل میں وقت پر منحصر ناگزیر کمی سے ہے [5,6]۔ عمر رسیدہ گردے کی اہم پیتھولوجیکل خصوصیات میں آرٹیریوسکلروسیس، گلوومیرولوسکلروسیس، ٹیوبلر ایٹروفی، اور انٹرسٹیشل فائبروسس [7] شامل ہیں۔ خاص طور پر، متعدد مطالعات نے اشارہ کیا ہے کہ مجموعی آبادی [7-9] میں گردے کی شدید چوٹ (AKI) اور دائمی گردے کی بیماری (CKD) کے بڑھتے ہوئے واقعات میں عمر بڑھنے کو ایک اہم معاون کے طور پر تسلیم کیا جاتا ہے۔ مزید برآں، گردوں کی خرابی کی وجہ سے ہونے والی اموات کے واقعات عمر بڑھنے کی آبادی کے متوازی طور پر عالمی سطح پر بڑھ رہے ہیں۔ تاہم، گردوں کی عمر بڑھنے کے بنیادی میکانزم کو ابھی تک واضح طور پر واضح نہیں کیا گیا ہے، اور موجودہ تحقیق کا مرکز بنے ہوئے ہیں۔ اس طرح، آبادی کی بڑھتی ہوئی عمر کے چیلنجوں سے دانشمندی سے نمٹنے کے لیے اس رجحان کی بنیادی وجوہات کی نشاندہی کرنے کے ساتھ ساتھ مسائل کو مؤثر طریقے سے حل کرنے کی ضرورت ہے، جس سے بہت زیادہ سماجی فوائد حاصل ہوں گے۔

اب تک، کئی میکانزم کو عمر سے منسلک اعضاء کے افعال میں کمی کے ساتھ قریب سے وابستہ پایا گیا ہے جن میں جینوم کی عدم استحکام، ٹیلومیر اٹریشن، ایپی جینیٹک تبدیلیاں، پروٹیوسٹاسس کا نقصان، غیر منظم غذائی اجزاء، مائٹوکونڈریل dysfunction، سیلولر سنسنی، اور سیلولر سینسنس بھی شامل ہیں۔ تبدیل شدہ انٹر سیلولر مواصلات [6,10]، جن میں ایپی جینیٹک تبدیلیاں پچھلی دہائی میں عمر رسیدگی کی نئی شناخت شدہ نشانیاں ہیں [6,11]۔ ایپی جینیٹکس بنیادی طور پر سالماتی عمل کے مطالعہ سے مراد ہے جو بنیادی DNA ترتیب کو تبدیل کیے بغیر جین کے اظہار کے ساتھ ساتھ فینوٹائپ کو بھی منظم کرتا ہے، جس میں بنیادی طور پر DNA میتھیلیشن، ہسٹون کے بعد کی ترجمے کی ترمیم، کرومیٹن کی دوبارہ تشکیل، اور غیر کوڈنگ RNAs (ncRNAs) کے ذریعے ضابطہ شامل ہوتا ہے۔ حالیہ برسوں میں، ایپی جینیٹک تبدیلیوں کے اہم کردار کو مختلف بیماریوں کے عمل کے ساتھ ساتھ عام جسمانی افعال میں اس کی شمولیت کے لیے بڑھتی ہوئی توجہ ملی ہے۔ مزید برآں، اب یہ عام طور پر قبول کیا جاتا ہے کہ ڈی این اے میتھیلیشن اور ہسٹون میں ترمیم جنین کی نشوونما کے دوران نقوش کی جاتی ہے اور صحت اور فینوٹائپک استحکام کے لیے بالغوں میں اسے برقرار رکھا جانا چاہیے [12]۔ دریں اثنا، بڑھتے ہوئے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ سیلولر اور نامیاتی عمر بڑھنے کا ایپی جینیٹک تبدیلیوں کی ایک سیریز میں گہری تبدیلیوں سے گہرا تعلق ہے، جس کی وجہ سے جین کے اظہار کے نمونے بدل جاتے ہیں [13,14]۔ خاص طور پر، جمع ہونے والے شواہد نے یہ ثابت کیا ہے کہ ایپی جینیٹک تبدیلیاں جیسے ڈی این اے میتھیلیشن [15-18]، ہسٹون ترمیم [19,20]، اور ncRNAs [21-23] کا ضابطہ گردوں کی عمر بڑھنے کے عمل کے آغاز اور نشوونما میں شامل ہیں [24] ] حال ہی میں، غیر معمولی ایپی جینیٹک تبدیلیاں، جن میں بنیادی طور پر ڈی این اے میتھیلیشن [11,17]، ہسٹون ترمیم [20,25,26]، اور ncRNAs [27,28] کا ضابطہ بھی عمر سے متعلق گردے کے عوارض میں تیزی سے ملوث رہا ہے۔ تاہم، ایپی جینیٹکس اور عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں کے درمیان تعلق کو منظم طریقے سے عام کرنے کے لیے کوئی پچھلا منظم جائزہ نہیں لیا گیا ہے۔

ایپی جینیٹکس تحقیق کا ایک تیزی سے بڑھتا ہوا شعبہ ہے اور ایپی جینیٹکس کے مظاہر کو تشخیصی بائیو مارکر یا عمر رسیدہ بیماریوں کے علاج کے اہداف کے طور پر استعمال کرنے میں گہری دلچسپی ہے [29]۔ اس جائزے میں، ہم ایپی جینیٹکس کے پیتھو فزیوولوجیکل کرداروں کی موجودہ تفہیم کا خلاصہ کرتے ہیں، خاص طور پر عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں میں ڈی این اے میتھیلیشن، ہسٹون ترمیم، اور ncRNAs ماڈیولیشن پر توجہ مرکوز کرتے ہیں۔ اسی وقت، ہم عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں کی جلد تشخیص، علاج اور روک تھام کے لیے ممکنہ ٹولز کے طور پر ان ایپی جینیٹک تبدیلیوں کے امید افزا استعمال پر توجہ مرکوز کرتے ہیں۔ ایک ساتھ مل کر، ہم تجویز کرتے ہیں کہ ایپی جینیٹکس عمر بڑھنے کے عمل میں کلیدی کردار ادا کرتے ہیں اور عمر سے متعلقہ گردے کی بیماری کے علاج کے لیے ممکنہ علاج کے اہداف کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے، جو متعلقہ علم کو آگے بڑھانے کے لیے مزید تفتیش کی ضمانت دیتا ہے۔

2. رینل ایجنگ کا فینوٹائپ اور طریقہ کار

2.1 عمر بڑھنے کے مالیکیولر میکانزم

عمر بڑھنے کا تعلق سیلولر، بافتوں اور اعضاء کے افعال میں ناگزیر وقت پر منحصر کمی سے ہے [30]، جس نے بنی نوع انسان کی پوری تاریخ میں محققین کی وسیع توجہ اور تجسس کو اپنی طرف متوجہ کیا ہے [6]۔ اگرچہ عمر بڑھنے کا آزاد بنیاد پرست نظریہ 1956 کے اوائل میں Denham Harman [31] نے تجویز کیا تھا، لیکن یہ 1983 تک نہیں تھا، جب پہلے طویل عرصے تک رہنے والے تناؤ کو Caenorhabditis elegans سے الگ کیا گیا تھا، کہ عمر رسیدگی کی تحقیق میں ایک نیا دور شروع ہوا تھا [32] ] فی الحال، مجوزہ میکانزم جو عمر بڑھنے کے عمل میں حصہ ڈالتے ہیں ان میں جینومک عدم استحکام، ٹیلومیر ایٹریشن، ایپی جینیٹک تبدیلیاں، پروٹیوسٹاسس کا نقصان، غذائی اجزاء کی غیر منظم سینسنگ، مائٹوکونڈریل dysfunction، سیلولر سنسنی، اور اسٹیم سیل کی کمیونیکیشن کے طور پر اچھی طرح سے خلیے کا اخراج شامل ہیں۔ اس کے علاوہ، عمر بڑھنے کا عمل بیرونی عوامل [33] سے بھی گہرا متاثر ہوتا ہے جیسے کہ زندگی کی بری عادات اور منفی ماحولیاتی عوامل، جو کہ جسم کی عمر بڑھنے سے بھی وابستہ ہیں [34,35]۔ اس کے برعکس، صحت مند طرز زندگی کی عادات جیسے کھانے کی اچھی عادات اور اعتدال پسند ورزش مؤثر طریقے سے عمر بڑھنے میں تاخیر اور عمر رسیدہ آبادی کے معیار زندگی کو بہتر بنا سکتی ہے [34,35]۔ عمر بڑھنے کے عمل کے رجحان کی وضاحت کے لیے گزشتہ چار دہائیوں کے دوران پیش کیے جانے والے متعدد نظریات کے باوجود، عمر بڑھنے کے بنیادی عمل کو چلانے والے درست طریقہ کار کو ابھی تک پوری طرح سے سمجھا نہیں گیا ہے [36,37]

اگرچہ انسانی عمر بڑھنے کے عمل کا تعلق اعضاء کے مختلف نظاموں کے کام میں بتدریج کمی سے ہے، لیکن جینیاتی اور ایپی جینیٹک عوامل کے ساتھ ساتھ ماحولیاتی عوامل کے امتزاج کی وجہ سے ایک ہی عمر کے لوگوں میں خاطر خواہ تغیر پایا جاتا ہے [24]۔ اس طرح، اس بات کا تعین کرنے کے لیے کوئی گولڈ اسٹینڈرڈ نہیں ہے کہ صحت مند عمر بڑھنے کا کیا مطلب ہے، اور نہ ہی کوئی ایک بائیو مارکر حیاتیاتی بڑھاپے کا درست اور قابل اعتماد پیمانہ فراہم کر سکتا ہے [38]۔ پچھلی کئی دہائیوں کے دوران، بڑھاپے کے اعلیٰ امکانی امیدوار بائیو مارکرز کا ایک سلسلہ تجویز کیا گیا ہے اور ان کا جائزہ لیا گیا ہے، لیکن ان میں سے کوئی بھی عالمی طور پر قابل اطلاق نہیں نکلا ہے [39-41]۔ واضح طور پر، عمر بڑھنے کے عمل کے بنیادی میکانزم کی ایک سیسٹیمیٹک تفہیم حاصل کرنے کے لیے مزید گہرائی سے تحقیق کی ضرورت ہے تاکہ عمر بڑھنے کی درست پیشین گوئی کی جا سکے اور ایسے افراد کی شناخت کی جا سکے جو عمر سے منسلک بیماریوں یا معذوری کے زیادہ خطرے میں ہیں۔

2.2 عمر رسیدہ گردے کی پیتھولوجیکل خصوصیات

بڑھاپے کا تعلق گردوں کے فعل میں وقت پر منحصر ناگزیر کمی اور گردے کی مختلف شدید یا دائمی بیماریوں [5,6] کے لیے حساسیت میں اضافے سے ہے، جو عالمی سطح پر صحت کی دیکھ بھال کے نظام پر بہت بڑا بوجھ ڈالتا ہے۔ گردوں کی عمر بڑھنے میں تاخیر کرنے کے موثر طریقے دریافت کرنے کے لیے، گردے میں عمر سے وابستہ تبدیلیاں کرنے والے عوامل کی نشاندہی کرنا بہت ضروری ہوتا جا رہا ہے [3,42]۔ گردے کی صحت کا انحصار مختلف عوامل پر ہوتا ہے جن میں جینیاتی پس منظر، جنس، نسل، آکسیڈیٹیو تناؤ، اور دائمی سوزش کے ساتھ ساتھ ایپی جینیٹک عوامل (مثال کے طور پر، ڈی این اے میتھیلیشن، ہسٹون میں ترمیم)، یہ سب گردے کی عمر بڑھنے کے عمل میں کلیدی کردار ادا کرتے ہیں [ 43]۔ اگرچہ سیل اور جانوروں کے دونوں تجربات سے تیار کردہ ڈیٹا گردوں کی عمر بڑھنے کے لیے ممکنہ اہمیت کے متعدد راستوں کی نشاندہی کرتا ہے (شکل 1)، انسانوں میں ان کی شمولیت کی حمایت کرنے والے ڈیٹا فی الحال نایاب ہیں، اضافی تحقیق کی تصدیق کے ساتھ۔

شکل 1. گردوں کی عمر بڑھنے کے اہم میکانزم اور فینوٹائپ کا اسکیمیٹک خاکہ۔ بڑھتی عمر کے ساتھ، گردے کے افعال اور ساخت دونوں میں نمایاں تبدیلیاں آتی ہیں۔ عمر سے متعلق متعدد راستے بزرگوں میں گردوں کے بدلے ہوئے نتائج میں معاون ہوتے ہیں۔

بڑھتی عمر کے ساتھ، گردے میں مائکروسکوپک اور میکروسکوپک دونوں سطحوں کے ساتھ ساتھ کلینیکل اور فنکشنل میں ناقابل واپسی تبدیلیاں ہوتی ہیں۔ یہ بتایا گیا ہے کہ گردے کا وزن زندگی کی تیسری سے آٹھویں دہائی تک کم ہو جاتا ہے، جس میں سب سے زیادہ کمی 50 سال کی عمر کے بعد ہوتی ہے [44,45]، لیکن امیجنگ تجزیہ بتاتا ہے کہ گردے کے پیرنچیمل حجم میں کوئی تبدیلی نہیں آئی [46]۔ یہ، بڑے پیمانے پر، glomerulosclerosis اور tubular atrophy [47] کی وجہ سے ہونے والے نیفرون کے نقصان کے جواب میں غیر متاثرہ نیفرون کے معاوضہ دینے والے ہائپر ٹرافی سے منسوب ہو سکتا ہے۔ عمر بڑھنے کے ساتھ گردے میں کئی ساختی تبدیلیاں رونما ہوتی ہیں، جیسا کہ شکل 1 میں دکھایا گیا ہے، جس میں بنیادی طور پر نیفران کی تعداد میں کمی، کل نیفران کے سائز میں کمی، گلوومیرولر بیسمنٹ میمبرین (GBM) کی موٹائی، گلومیرولوسکلروسیس، انٹرسٹیشل فائبروسس، آرٹیروسکلروسیس، اور نلی نما ایٹروفی شامل ہیں۔ بالآخر رینل پلازما فیلو (RPF) اور گلومیرولر فلٹریشن ریٹ (GFR) [3,48] میں کمی کا باعث بنتا ہے۔ مزید برآں، عمر رسیدہ گردے منفی حالات جیسے آکسیڈیٹیو تناؤ، سوزش کے ثالث، اور فبروٹک عوامل [49,50] کے لیے بڑھتے ہوئے خطرے کو ظاہر کرتے ہیں۔

اجتماعی طور پر، گردے میں عمر سے متعلق یہ ساختی اور فعال تبدیلیاں لامحالہ گردوں کو مختلف شدید یا دائمی امراض کا شکار کر سکتی ہیں۔

2.3 عمر سے متعلق گردے کی خرابی

عمر بڑھنے کے عمل کی بہتر تفہیم کے لیے، اس میں مؤثر طریقے سے مداخلت کرنے کے لیے، قدرتی عمر بڑھنے کے عمل اور عمر سے متعلقہ dysfunction کے درمیان فرق کو واضح کرنا خاص طور پر اہم ہے [51]۔ یہ نکتہ عمر سے متعلق مختلف بیماریوں کے لیے انتہائی موزوں ہے لیکن خاص طور پر گردوں کی بیماری کے تناظر میں متعلقہ ہے۔ اگرچہ بڑھاپا خود گردے کی بیماری کا سبب نہیں بنتا، لیکن عمر سے متعلقہ ساختی اور فعال تبدیلیاں عمر رسیدہ افراد کو گردے کی مختلف بیماریوں کا شکار کر سکتی ہیں [7]۔ مثال کے طور پر، ischemia-reperfusion injury (IRI) اور nephrotoxicity insult toxins جیسے منفی حالات میں، بزرگ افراد میں AKI [42,52] کے لیے حساسیت میں اضافہ ہوا ہے۔ متعدد مطالعات نے یہ ثابت کیا ہے کہ بوڑھوں میں سی کے ڈی کے واقعات کم عمر افراد کے مقابلے میں 3-13 گنا زیادہ ہیں [53,54]۔ اس کے علاوہ، اس بات کا ثبوت موجود ہے کہ سیلولر سنسنی ذیابیطس گردے کی بیماری (DKD) کے روگجنن میں مصروف ہے، اور یہ کہ ہائپرگلیسیمیا بھی DKD [55,56] میں سیلولر سنسنی میں حصہ ڈالتا ہے۔ اگرچہ رینل سیلولر سنسنی عمر سے متعلق پیرینچیمل گلوومیرولر یا نلی نما سیل شیڈنگ یا نقصان کی بنیادی وجہ ہے، سیلولر سنسنی ہمیشہ گردوں کی تمام بیماریوں میں منفی کردار ادا نہیں کرتی ہے۔ مثال کے طور پر، آٹوسومل ڈومیننٹ پولی سسٹک کڈنی ڈیزیز (ADPKD) گردوں کے نلی نما اپکلا خلیوں کے بے قابو پھیلاؤ کی وجہ سے ہے، اور CDK inhibitor، roscovitine، بنیادی طور پر سیلولر سنسنی [57,58] کو فروغ دے کر ADPKD کی ترقی کو کم کر سکتا ہے۔ فی الحال، اگرچہ عمر رسیدہ گردوں کی خصوصیت کی تبدیلیوں کو اچھی طرح سے بیان کیا گیا ہے، عام عمر اور عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں کے درمیان فرق مزید وضاحت کے قابل ہے۔ گردوں کی عمر بڑھنے اور عمر سے متعلق گردوں کی بیماریوں کے ایٹولوجیز کو سمجھنا پرو فائیلیکٹک مداخلتوں کے ساتھ ساتھ گردوں کی خرابی کے لئے نئے ہدف بنائے گئے علاج کی حکمت عملیوں کی عقلی نشوونما کو قابل بنا سکتا ہے۔ موجودہ مطالعات کے نتائج بتاتے ہیں کہ مختلف ایٹولوجیز (مثلاً، یوریمیا، سیلولر سنسنی، نفسیاتی، طرز زندگی، اور مختلف پیتھوجینز) کی وجہ سے ایپی جینیٹک تبدیلیاں عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں کی نشوونما کو تیز کر سکتی ہیں (شکل 2) [24]۔ دریں اثنا، یہ تیزی سے تسلیم کیا جاتا ہے کہ برانن اور بالغ گردے کی نشوونما میں ایپی جینیٹک تبدیلیاں ایک دوسرے سے منسلک ہیں اور بے ضابطگی عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں کو متاثر کرتی ہے [12]۔ اس طرح، برانن اور بالغ گردے کی نشوونما میں ایپی جینیٹک ترمیم کے ضابطے کی مزید تفہیم، عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں کے مالیکیولر میکانزم کے بارے میں ہماری سمجھ کو بہتر بنائے گی اور ان بیماریوں کے خلاف نئے علاج تیار کرے گی۔

موجودہ مطالعات سے ایک ساتھ مل کر، ہم یہ نتیجہ اخذ کر سکتے ہیں کہ گردوں کی عمر بڑھنے کے عمل کی تفہیم میں بہت زیادہ پیش رفت ہونے کے باوجود اور گردوں کے فنکشن میں اس سے منسلک کمی کے باوجود، عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں کا روگجنن ابھی تک لا جواب ہے اور مزید تفتیش کی ضمانت دیتا ہے۔

شکل 2۔ ایپی جینیٹک زمین کی تزئین ایٹولوجیز اور عمر سے متعلق گردوں کی خرابیوں کے درمیان تعامل میں ثالثی کرتی ہے۔ exogenous اور endogenous etiologies دونوں ایپی جینیٹک منظر نامے میں تبدیلیوں کا باعث بن سکتے ہیں جو گردوں کی عمر اور فزیالوجی کو متاثر کرتے ہیں۔

3. ایپی جینیٹکس اور عمر سے متعلق گردے کی بیماریاں

فی الحال، اعضاء کے افعال میں عمر سے متعلق کمی کے ذمہ دار میکانزم کو پوری طرح سے سمجھا نہیں گیا ہے، لیکن بڑھتے ہوئے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ ایپی جینیٹک تبدیلیاں، جن میں بنیادی طور پر ڈی این اے میتھیلیشن، ہسٹون کے بعد ٹرانسلیشنل ترمیمات، اور ncRNAs کے ذریعہ ریگولیشن شامل ہیں، ایک اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ عمر سے متعلق انسانی عوارض جیسے نیوروڈیجینریٹیو [59]، قلبی امراض [60]، اور ڈیجنریٹیو اسپائنل سٹیناسس [61] نیز گردے کی مختلف بیماریاں [24,62]۔ درج ذیل حصوں میں، ہم عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں میں ایپی جینیٹکس کے مضمرات پر موجودہ علم کا خلاصہ کریں گے۔

3.1 عمر سے متعلق گردوں کی بیماریوں میں ڈی این اے میتھیلیشن

اگرچہ ڈی این اے کے اڈوں کی ہم آہنگی ترمیمات کو 1948 سے Hotchkiss [63] نے بیان کیا تھا، لیکن یہ 1969 تک نہیں تھا جب گریفیفتھ اور مہلر نے تجویز پیش کی کہ ان تبدیلیوں میں جین کے اظہار کی ماڈیولیشن شامل ہو سکتی ہے [64]۔ خاص طور پر، یوکرائیوٹ ڈی این اے میں بڑی تبدیلی 5-میتھیل سائیٹوسین (5mC) [65] ہے، جو بنیادی طور پر سائٹوسائنز کے پائریمائڈائن رنگ کی پانچویں پوزیشن پر ہوتی ہے۔ ڈی این اے میتھیلیشن، پہلا شناخت شدہ ایپی جینیٹک میکانزم، جو بنیادی طور پر جین پروموٹر ریجنز [66] کے اندر cytosine-phosphate-guanine (CpG) dinucleotides پر پایا جاتا ہے، DNA یا recrumiting media کے پابند مخصوص ٹرانسکرپشن عوامل کو روکنے کے ذریعے جین کے اظہار کو منظم کرنے میں شامل ہے۔ دوبارہ تیار کرنا (مثال کے طور پر، ہسٹون میں ترمیم کرنے والے انزائمز) [67-70]۔ ستنداریوں میں، ڈی این اے میتھیلیشن پیٹرن معمول کے مطابق تین ڈی این اے میتھل ٹرانسفریز (DNMT) [70,71] بشمول DNMT1، DNMT3a، اور DNMT3b کے ذریعے قائم اور برقرار رکھے جاتے ہیں، جبکہ اس کے برعکس، ڈی این اے ڈیمیتھیلیشن دس گیارہ ٹرانسلوکیشن (TET) خامروں کے ذریعے حاصل کیا جا سکتا ہے۔ 5mC کو 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) [72,73] میں تبدیل کرنے کے ذریعے۔

ڈی این اے میتھیلیشن اور ڈیمیتھیلیشن کا متحرک ضابطہ یوکرائیوٹک خلیوں میں سب سے اہم ایپی جینیٹک ریگولیٹری میکانزم میں سے ایک ہے، جسے ابھی تک پوری طرح سے سمجھا نہیں گیا ہے۔ بڑھتے ہوئے شواہد نے یہ ظاہر کیا ہے کہ مخصوص سی پی جی سائٹس کا غیر معمولی ڈی این اے میتھیلیشن حساس بائیو مارکر کے طور پر کام کر سکتا ہے تاکہ عمر سے متعلق بیماریوں کے خطرے میں افراد کی شناخت کی جا سکے [61,74]۔ خاص طور پر، عمر سے متعلق گردوں کی بیماریاں جیسے کہ CKD اور ESRD دنیا بھر میں صحت عامہ کا ایک بڑا مسئلہ ہے کیونکہ اس کی عمر بڑھنے والی آبادی میں زیادہ بیماری ہے۔ کئی مطالعات نے ڈی این اے میتھیلیشن پیٹرن اور عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں کے درمیان تعلق کو اچھی طرح سے دریافت کیا ہے [75-77]۔ مثال کے طور پر، ایک حالیہ تحقیق میں 16 سے 73 سال کی عمر کے 95 صحت مند گردے کے عطیہ دہندگان سے حاصل کیے گئے رینل بائیوپسی کے نمونوں میں ڈی این اے میتھیلیشن میں جینوم کی وسیع تبدیلیوں کی چھان بین کی گئی [11]۔ ڈی این اے میتھیلیشن (800 سے زیادہ،{16}} سی پی جی سائٹس) (FDR<0.05), corresponding to 10,285 differentially methylated regions. Interestingly, these regions were most frequently located in the Wnt/β-catenin signaling pathway-related genes including the dickkopf Wnt signaling inhibitors (DKK), several SOX transcription factors, Wnt inhibitory factor 1 (WIF1), secreted frizzled-related protein 2 (SFRP2), retinoic acid receptor alfa and beta (RARA and RARB), and so on. Hypermethylation in the promoter region of these Wnt signaling inhibitor genes may contribute to the activation of Wnt/β-catenin signaling in the aged kidney. Furthermore, Wnt/β-catenin signaling, a conserved signaling pathway in organ development, is kept silent in normal adult kidneys [78,79], which is reactivated predominately in tubular epithelial cells in a variety of CKD models [80]. Thus, hypermethylation of these Wnt signaling inhibitor genes induces activation of Wnt/β-catenin signaling, which may lead to aging-related renal changes by triggering tubular epithelial cell transition to mesenchymal or senescent phenotype and promoting renal fibrosis. This study clearly revealed a causal relationship between DNA hypermethylation and age-associated renal dysfunction [11], indicating that DNA methylation alterations could be a new class of potential non-invasive diagnostic and prognostic biomarkers for age-related kidney diseases. Moreover, numerous clinical observations and animal studies have demonstrated that DNA methylome alterations are implicit in the development and progression of CKD [81–84]. For example, an epigenome-wide association study (EWAS) was performed to investigate the genome-wide methylation profiles in whole blood samples from 4859 aging adults, which demonstrated that the epigenetic signatures were significantly associated with kidney function and CKD as well as with the clinical endpoint renal fibrosis [84]. In this study, the researchers identified 19 CpG sites associated with eGFR and CKD from whole blood samples, among which five CpG sites were associated with renal fibrosis and showed consistent and significant DNA methylation changes in renal cortical biopsy samples from CKD patients. The study revealed that eGFR-associated CpG sites were significantly enriched in regions bound to serval transcription factors including Early B-cell Factor1 (EBF1), E1A Binding Protein P300 (EP300), and CCAAT/enhancer-binding protein beta (CEBPB), highlighting the impact of epigenetic modifications on renal function. Moreover, previous studies have demonstrated that several targeted genes regulated by CEBPB, EBF1, and EP300 are essential for kidney development and function [85–88], suggesting that methylation alterations of CEBPB, EBF1, and EP300 target genes may block the regulation of CEBPB, EBF1, and EP300 on their target genes, leading to the development of CKD. Thus, CEBPB, EBF1, and EP300 may serve as promising candidates for future experimental studies to illuminate the underlying gene regulatory mechanisms linking differential DNA methylation to kidney function in health and disease. 

متعدد جینوم وائیڈ ایسوسی ایشن اسٹڈیز اور ایپی جینوم وائڈ ایسوسی ایشن اسٹڈیز کے باوجود ڈی این اے میتھیلیشن میں عمر رسیدگی اور عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں میں نمایاں تبدیلیوں کی نشاندہی کی گئی ہے، فی الحال ایسے براہ راست شواہد کی کمی ہے جو اس بات کی نشاندہی کرتی ہے کہ خاص طور پر جین کے اظہار کے نمونوں میں تبدیلیاں اور جین مخصوص ڈی این اے میتھیلیشن گردوں کی عمر کو متاثر کرتی ہے [17,18]۔ ایک اور حالیہ تحقیق نے گردے کی عمر [17] کی اہم ایپی جینیٹک خصوصیات کو بے نقاب کرنے کے لیے مضبوط ثبوت فراہم کیے ہیں۔ حال ہی میں، گاو اور ساتھیوں نے اطلاع دی ہے کہ D-galactose (D-gal) کے دائمی انجیکشن کی وجہ سے بڑھاپے یا قدرتی عمر بڑھنے والے گردے KLOTHO اور اینٹی ایجنگ فیکٹر نیوکلیئر فیکٹر erythroid-derived 2-کی طرح 2 (NRF2) اظہار کی اہم روک تھام کا باعث بنے۔ ، DNMTs (DNMT1، DNMT3a، اور DNMT3b کی ذیلی قسمیں) کے بڑھتے ہوئے اظہار کے ساتھ ساتھ NRF2 اور KLOTHO جین پروموٹر [17] کے ہائپرمیتھیلیشن کے ساتھ۔ DNA-demethylating ایجنٹ، SGI-1027 اور OLP کی انتظامیہ نے NRF2 اور KLOTHO پروموٹر کے DNA میتھیلیشن کو مؤثر طریقے سے کم کیا اور ماؤس کے گردوں میں D-gal-حوصلہ افزائی عمر سے متعلق ساختی اور فعال تبدیلیوں کو کم کیا۔ خاص طور پر، D-gal-حوصلہ افزائی والے عمر رسیدہ چوہوں میں SGI-1027 کے اینٹی رینل ایجنگ اثرات کو Vivo میں KLOTHO کو خاموش کر کے نمایاں طور پر ختم کر دیا گیا۔ اس مطالعہ سے، ہم یہ نتیجہ اخذ کر سکتے ہیں کہ DNMT1/3a/3b کی بے ضابطگی گردے کی عمر بڑھنے کے عمل میں اہم کردار ادا کرتی ہے اور DNA-demethylating ایجنٹوں کے ساتھ ایپی جینیٹک مداخلت گردوں کی عمر میں ہونے والی تبدیلیوں کو کم کر سکتی ہے، یہ تجویز کرتا ہے کہ خاص جین کے اظہار کے نمونوں میں تبدیلی اور جینومک ڈی این اے میں تبدیلی کر سکتے ہیں۔ گردوں کی عمر بڑھنے کے عمل کو متاثر کرتا ہے۔ اس طرح، علاج کی حکمت عملیوں کو تیار کرنا جس کا مقصد عمر سے وابستہ منفی ایپی جینیٹک تبدیلیوں کو تبدیل کرنا ہے، نئے علاج کی مداخلتوں کی نشوونما میں معاون ثابت ہوں گے جو گردوں کی عمر اور عمر سے وابستہ گردے کی خرابی میں تاخیر یا تخفیف کر سکتے ہیں۔

عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں (ٹیبل 1) میں ڈی این اے میتھیلیشن پر موجودہ تحقیق سے، ہم یہ نتیجہ اخذ کر سکتے ہیں کہ ڈی این اے میتھیلیشن نے گردوں کی عام عمر اور عمر سے متعلقہ گردے کی بیماریوں دونوں میں اہم ریگولیٹری افعال انجام دیے ہیں۔ اس کے باوجود، موجودہ مطالعات عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں میں ڈی این اے میتھیلیشن کی تبدیلیوں کے تحت مالیکیولر میکانزم کو واضح کرنے کے لیے کافی نہیں ہیں۔ مزید برآں، ان میں سے زیادہ تر تحقیقات میں ویوو تجرباتی توثیق کا فقدان ہے۔ لہذا، عمر سے متعلق گردے کی بیماریوں میں ڈی این اے میتھیلیشن تبدیلیوں پر توجہ مرکوز کرنے والے مزید منظم مطالعہ اور مستقبل میں کلینیکل ایپلی کیشنز کی ضرورت ہے۔

ٹیبل 1. میں ڈی این اے میتھیلیشنعمر سے متعلق گردے کی بیماریاں۔