گردے کی بیماری کے مریضوں میں جینیاتی جانچ کا جائزہ: سنگل نیوکلیوٹائڈ مختلف حالتوں کی تشخیصی پیداوار اور گردے کے فینوٹائپ گروپوں کے اندر اور اس کے اندر تشخیص شدہ نمبر کی مختلف حالتیں Ⅱ

4 | بحث

مطالعہ شدہ کاغذات سے صحیح تشخیصی پیداوار کا تعین کرنا مشکل ہے کیونکہ مریض، ہم آہنگی، اور ٹیسٹ کی خصوصیات میں تغیر ہے۔ اس لیے مختلف فینوٹائپ گروپس کے لیے تشخیصی پیداوار کو رینجز کے لحاظ سے سوچنا چاہیے، اور سفارشات کو واحد مطالعہ پر مبنی نہیں ہونا چاہیے۔ کلیدی پیرامیٹرز میں بہت زیادہ تغیر کو دیکھتے ہوئے، ہم حد سے زیادہ تشریح سے بچنا چاہتے تھے اور اس لیے شماریاتی تجزیہ نہیں کیا۔ تاہم، پیش کردہ جامع جائزہ کلینیکل پریکٹس کے لیے ممکنہ طور پر مفید معلومات کے ساتھ ممکنہ متعلقہ عوامل کا وزن کرنے میں مدد کرے گا۔ یہ جائزہ معالجین کو یہ فیصلہ کرنے کی اجازت دیتا ہے کہ کون سے مطالعہ ان کے مخصوص مریضوں/مریضوں کے گروپوں کے لیے سب سے زیادہ متعلقہ ہیں اور ان کے مریضوں کے لیے جینیاتی وجہ تلاش کرنے کے ترجیحی امکان کا اندازہ لگاتے ہیں۔

تصویر 3 سکیٹر پلاٹ اور باکس پلاٹ تشخیصی پیداوار اور ہم آہنگی کی خصوصیات کے درمیان تعلق کو ظاہر کرتے ہیں۔ (a) Scatterplots تشخیصی پیداوار اور ایک مخصوص مطالعہ کے اندر ترتیب شدہ کیسوں کی تعداد کے درمیان تعلق کو ظاہر کرتے ہیں۔ لیجنڈ متعدد مطالعات کی وضاحت کرتا ہے جن کے لئے اس ہم آہنگی کی خصوصیت کا ڈیٹا دستیاب تھا۔ رنگ اس بیماری کے گروپ کی نشاندہی کرتے ہیں جہاں سے مطالعہ حاصل کیے گئے تھے۔ ہر ڈاٹ ایک مطالعہ کی نمائندگی کرتا ہے کہ اس گروہ میں ترتیب وار کیسز کی تعداد کیا تھی اور اسی مطالعہ سے کیا تشخیصی پیداوار حاصل ہوئی تھی۔ (b) کلینیکل کوہورٹس بمقابلہ ریسرچ کوہورٹس میں تشخیصی پیداوار کی نمائندگی کرنے والے باکس پلاٹس۔ نچلا نصف مختلف بیماریوں کے گروپوں میں کلینیکل بمقابلہ تحقیقی گروہوں کو ظاہر کرتا ہے۔ لیجنڈ متعدد مطالعات کی وضاحت کرتا ہے جن کے لئے اس ہم آہنگی کی خصوصیت کا ڈیٹا دستیاب تھا۔

حیرت کی بات نہیں، ہم نے پایا کہ تشخیصی پیداوار مریضوں کی متوقع خصوصیات کی بنیاد پر زیادہ تھی (مثلاً، خاندان کی تاریخ، ہم آہنگی، غیر معمولی خصوصیات، اور شروع ہونے کی کم عمر)۔ جب ہم نے مختلف مطالعات (ایک مطالعہ کے بجائے) کے درمیان تشخیصی پیداوار کے خلاف تیار کردہ انہی خصوصیات کا اندازہ کیا تو، یہ نمونہ ہم آہنگی اور آغاز کی کم عمری کے لیے نہیں دیکھا گیا۔ اس کی وضاحت دیگر خصوصیات کے امتزاج سے کی جا سکتی ہے جس کا تشخیصی پیداوار پر بڑا اثر پڑتا ہے۔ اس کے علاوہ، بالغوں سے شروع ہونے والے گروپ کے اندر، بیماری کی شدت میں بہت زیادہ فرق ہوتا ہے (مثال کے طور پر، 20 سال کی عمر میں ESKD کی تشخیصی پیداوار 70 سال کی عمر میں ESKD سے زیادہ ہوتی ہے) اور ایک مونوجینک وجہ تلاش کرنے کا امکان (یعنی، ایک عام ADPKD میں ایک اعلی تشخیصی پیداوار کی توقع ہے (شکل 2e))۔ ہمیں ایک اشارہ ملا ہے کہ آغاز کی کم عمری کا تعلق صرف CNVs (شکل 2f) کی بنیاد پر زیادہ تشخیصی پیداوار سے ہے۔ اس کی وضاحت ممکنہ طور پر اس گروپ (ضمنی جدول 3) میں زیادہ کثرت سے کیے جانے والے جینوم وسیع CNV تجزیہ سے ہوتی ہے۔

گردے اور جنسی فعل کے لیے سیسٹینچ کی جڑی بوٹیوں سے متعلق فارمولیشن جاننے کے لیے یہاں کلک کریں۔

اس جائزے میں فی فینوٹائپ CNV کی پیداوار کا جائزہ شامل ہے۔ CNVs جو باقاعدہ ترتیب سے نہیں اٹھائے جاتے ہیں ان کا اندازہ الگ ٹیسٹ (مثال کے طور پر SNP-array) یا سیکوینسنگ ڈیٹا کی بنیاد پر CNV کالنگ ٹول کے ذریعے کیا جا سکتا ہے (Knoers et al., 2022)۔ شامل مطالعات میں استعمال کیے گئے ٹیسٹوں کی مختلف قسمیں بہت مختلف تھیں، جیسا کہ تجزیہ کیے گئے جینوں کی تعداد (یعنی، ایک جین کا احاطہ کرنا، درخواست کردہ ملٹی جین پینل یا exome/genome-wide اور اس کا تشخیصی پیداوار پر اثر [ضمنی جدول 3، ضمنی شکل 3])۔ ہمیں CAKUT، ciliopathies، اور tubulopathies میں تشخیصی پیداوار میں CNVs کا سب سے زیادہ تعاون ملا۔ تاہم، تمام فینوٹائپ گروپوں میں جہاں CNV ٹیسٹنگ کی گئی تھی، CNVs نے تشخیصی پیداوار میں حصہ ڈالا اور CNV تجزیہ پر غور کیا جانا چاہئے جب جینیاتی جانچ کی جاتی ہے۔ CAKUT مریضوں میں تشخیصی پیداوار میں CNVs کی اعلی شراکت پچھلی رپورٹس کی تصدیق کرتی ہے (Knoers et al., 2022)۔ CAKUT مریضوں میں CNVs کی بڑے پیمانے پر تفتیش کی گئی کیونکہ اس گروپ میں SNV کی پیداوار نسبتاً کم ہے۔ ابھی کچھ دیگر فینوٹائپس کے لیے یہ قائم ہونا باقی ہے کہ آیا CNVs پر مبنی تشخیصی پیداوار کو اب تک کم نہیں سمجھا گیا ہے جیسا کہ ہم نے پایا کہ بہت سے فینوٹائپ گروپس میں CNVs کی تحقیقات نہیں کی گئیں (شکل 1c)۔

حیرت کی بات یہ ہے کہ جانچ کی گئی جینوں کی زیادہ تعداد ہمیشہ زیادہ پیداوار کے ساتھ منسلک نہیں ہوتی تھی۔ نظریہ طور پر، موازنہ کرنے والے گروہوں میں ہمیشہ ایسا ہی ہوگا۔ تاہم، ہم نے جن گروہوں کا مطالعہ کیا وہ الگ الگ ہیں۔ ایک طرف، ہم ایک انتہائی ممکنہ مونوجینک وجہ (جیسے ADPKD کے مشتبہ مریض) والے گروہوں کی وضاحت کرتے ہیں جن کے نتیجے میں اعلی تشخیصی پیداوار کے لیے صرف ایک چھوٹی تعداد میں جانچ شدہ جین کی ضرورت ہوتی ہے۔ دوسری طرف، ہمیں کم تشخیصی پیداوار اور کم انتہائی مشتبہ گروہوں میں جانچ شدہ جینوں کی تعداد میں اضافہ ملتا ہے۔ کوہورٹ کا سائز متعدد ٹیسٹ شدہ جینوں کے ساتھ ارتباط ظاہر نہیں کرتا تھا (ڈیٹا نہیں دکھایا گیا)۔ اس تلاش کی ایک اور وضاحت مریضوں میں جانچ شدہ جینوں کی تعداد میں اضافہ ہے جہاں عام معلوم بیماری کے جینوں کی جانچ کے نتیجے میں جینیاتی تشخیص نہیں ہوتی تھی۔ چونکہ یہ ممکن ہے کہ ان حل نہ ہونے والے معاملات کے تناسب میں یا تو ابھی تک دریافت نہ ہونے والے جین میں جینیاتی تشخیص ہو، یا ان کی بیماری کی وضاحت کرنے والی غیر مونوجینک وجہ ہو، اس لیے اس گروپ میں کم پیداوار کا قیاس کیا جا سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، کچھ گروہوں میں، معلوم اتپریورتنوں کے مریضوں کو خارج کر دیا گیا تھا، لیکن اتپریورتن کے ساتھ ان مریضوں کی کل تعداد کی اطلاع نہیں دی گئی تھی (Bekheirnia et al.، 2017؛ Braun et al. ال۔ آخر میں، کچھ مطالعات میں، مخصوص معلوم جینوں میں جینیاتی جانچ نہیں کی گئی تھی (مثلاً، معلوم CAKUT جینز (Caruana et al.، 2015؛ Sanna-Cherchi et al.، 2012))۔ رپورٹ شدہ تشخیصی پیداوار کا کلینیکل پریکٹس میں ترجمہ کرنے کے لیے، ان تفصیلات کو جاننا ضروری ہے۔ یہ تجزیہ کرنا اس جائزے کے دائرہ کار سے باہر تھا کہ آیا تمام گروہوں کے لیے پینل کی ساخت میں تمام معروف کازل جینز، بشمول مناسب فینوکوپی جین، ہر فینو ٹائپ کے لیے اس وقت جب وہ مخصوص مطالعہ کیا گیا تھا۔

تصویر 4 سکیٹر پلاٹس اور باکس پلاٹ جو تشخیصی پیداوار اور ٹیسٹ کی خصوصیات کے درمیان تعلق کو ظاہر کرتے ہیں۔ (a) تشخیصی پیداوار اور ایک مخصوص مطالعہ کے اندر ترتیب شدہ جینوں کی تعداد کے درمیان تعلق کو ظاہر کرنے والے سکیٹر پلاٹس۔ لیجنڈ متعدد مطالعات کی وضاحت کرتا ہے جن کے لئے اس مخصوص ٹیسٹ کی خصوصیت کا ڈیٹا دستیاب تھا۔ تمام مطالعات کو شامل نہیں کیا گیا تھا کیونکہ کچھ مطالعات میں مطالعہ کے اندر ترتیب شدہ جینوں کی تعداد مختلف تھی۔ رنگ اس بیماری کے گروپ کی نشاندہی کرتے ہیں جہاں سے مطالعہ حاصل کیا گیا تھا۔ ہر ڈاٹ ایک مطالعہ کی نمائندگی کرتا ہے کہ اس گروہ میں ترتیب وار کیسز کی تعداد کیا تھی اور اسی مطالعہ سے کیا تشخیصی پیداوار حاصل ہوئی تھی۔ (b) پائی چارٹس متعدد مطالعات کا تصور کرتے ہیں جنہوں نے یا تو سنگل نیوکلیوٹائڈ ویریئنٹ (SNV) یا کاپی نمبر ویری ایشن (CNV) ٹیسٹنگ یا دونوں کو انجام دیا۔ (c) جانچ کی گئی مختلف قسموں کے سلسلے میں تشخیصی پیداوار کی نمائندگی کرنے والے باکس پلاٹس۔ دائیں پینل میں، یہ مختلف بیماریوں کے گروپوں میں تقسیم کیا جاتا ہے.

ہم نے پایا کہ بڑے گروہوں میں تشخیصی پیداوار میں کمی واقع ہوئی ہے۔ اس کی وضاحت چھوٹے گروہوں کو زیادہ واضح طور پر بیان کیے جانے اور اس وجہ سے ایک monogenic وجہ کا زیادہ شبہ ہونے سے کی جا سکتی ہے۔ ایک مطالعہ کے اندر انتخاب کے تعصب کے علاوہ، اشاعت کا تعصب بھی اس تلاش کی وضاحت کر سکتا ہے۔ بڑے گروہ شاید نسبتاً غیر منتخب میں صحیح تشخیصی پیداوار کا زیادہ قابل اعتماد تخمینہ دیتے ہیں۔گردے کی بیماریآبادی. ہم یہ بتانا چاہیں گے کہ اعلیٰ تشخیصی پیداوار کے ساتھ شائع شدہ جماعت ضروری نہیں کہ طبی فیصلہ سازی کے لیے استعمال کرنے کے لیے "بہتر" گروہ ہو۔ سختی سے محدود معیار کا اطلاق کرتے وقت جینیاتی تشخیص چھوٹ جاتی ہے۔ کلینیکل پریکٹس کے لیے شائع شدہ کوہورٹس کی تشریح کرتے وقت، اس بات کو بھی مدنظر رکھنا چاہیے کہ طبی فینوٹائپنگ اور تشخیص میں بہت سے مقامی اختلافات ہیں، خاص طور پر جب بین الاقوامی نقطہ نظر سے دیکھا جائے۔ مثال کے طور پر، ایک مرکز میں نامعلوم CKD والا مریض دوسرے مرکز میں نامعلوم CKD والے مریض سے واضح طور پر مختلف ہو سکتا ہے۔

ہم یہ جاننے کے لیے متجسس تھے کہ آیا ہمیں تحقیقی گروہوں یا تشخیصی گروہوں میں زیادہ پیداوار ملے گی، حالانکہ ان دونوں کے درمیان فرق کو ہمیشہ واضح طور پر بیان نہیں کیا جاتا تھا۔ کوئی یہ فرض کر سکتا ہے کہ انتخابی تعصب تحقیقی گروہوں میں زیادہ ہے جس کے نتیجے میں زیادہ پیداوار حاصل ہوتی ہے۔ تاہم، تحقیقی گروہ اکثر کئی سالوں کے دوران جمع ہوتے ہیں اور فینو ٹائپنگ ہمیشہ نقطہ پر نہیں ہوتی ہے۔ تحقیقی گروہوں پر اشاعتوں کی ترجمانی کرتے وقت، کسی کو اس بات کو مدنظر رکھنا چاہیے کہ طبی معلومات اور مختلف تشریحات تک رسائی، بشمول متغیر علیحدگی کے مواقع، طبی تشخیصی ترتیب سے مختلف ہو سکتے ہیں اور ممکنہ طور پر کم انفرادی نوعیت کے ہیں۔ تشخیصی پیداوار حاصل کرنے کے لیے کلینیکل کوہورٹس زیادہ قابل اعتماد ہو سکتے ہیں جو کہ تشخیصی ترتیب کے لیے عام ہے۔ تاہم، معالجین ایسے معاملات کو بھی یاد کر سکتے ہیں جن کی جینیاتی جانچ کی پیش کش کی جانی چاہیے۔ مزید برآں، ابتدائی آبادی کے بارے میں معلومات جس سے ایک گروہ اخذ کیا گیا تھا، طبی گروہوں میں کمی ہو سکتی ہے، خاص طور پر جب کلینیکل کوہورٹ جینیاتی مرکز میں تشخیصی پیداوار کو بیان کرتا ہے۔ ہم نے پایا کہ دو قسم کے گروہوں کے درمیان تشخیصی پیداوار واضح طور پر مختلف نہیں تھی۔ ہمہ گیر قسم کے مطالعے کے لیے، یہ نامعلوم رہتا ہے کہ آیا جینیاتی معاملات کی زیادہ نمائندگی ہے یا کم نمائندگی۔ ایک ایسا مطالعہ کرنا جو حقیقت میں سب کی جانچ کرتا ہے۔گردے کی بیماری کے مریضطبی ترتیب میں اس سوال کا جواب دے گا۔

شکل 5 تشخیصی پیداوار کا سب سے اوپر 50% محدود تعداد میں جینز اور/یا کاپی نمبر کی مختلف حالتوں (CNVs) کے ذریعے بیان کیا گیا ہے۔ (a) پائی چارٹس اوپری 50% پیداوار کے لیے ذمہ دار متعدد جینوں کا تصور کرتے ہیں۔ بائیں طرف لیجنڈ پائی چارٹ میں ہر زمرے کے لیے بیان کرتا ہے، جینز کی اس تعداد سے شناخت شدہ مطالعات کی تعداد۔ دائیں جانب بریکٹ کے درمیان ان مطالعات کی تعداد ہے جو اوپر کے 50% causal جینز پر رپورٹ کیے گئے ہیں اور "j" سے الگ کیے گئے جینز کی تعداد جو اس مخصوص فینوٹائپ کے لیے ٹاپ 50% کے لیے ذمہ دار ہیں۔ (b) فی فینوٹائپ گروپ کے ہر مطالعے میں یہ 50% بنانے والے جین یہاں دکھائے جاتے ہیں جب تک کہ جینز صرف ایک مثبت کیس کے لیے ذمہ دار نہ ہوں اور/یا ایک سے زیادہ جین حتمی فیصد کے لیے بنائے گئے ہوں۔ * MUC1 کے بڑے متغیر نمبر ٹینڈم ریپیٹس والے علاقے میں متغیرات عام طور پر بڑے پیمانے پر متوازی ترتیب سے چھوٹ جاتے ہیں۔

ایک مخصوص تشخیصی ترتیب کے لیے کم از کم تشخیصی پیداوار حاصل کرنے کے لیے، ہم نے تشخیصی پیداوار کو اس بڑے گروہ تک پہنچایا جہاں سے ٹیسٹ شدہ (کلینیکل) کوہورٹ اخذ کیا گیا تھا۔ اس کی ایک دلچسپ مثال Snoek et al کے مطالعے سے پیش کی گئی ہے۔ اور Schrezenmeier et al.، جو دونوں ایک میں 21% کی تشخیصی پیداوار کی اطلاع دیتے ہیںگردے کی پیوند کاری(انتظار کی فہرست میں) کوہورٹ (Schrezenmeier et al.، 2021؛ Snoek et al.، 2022)۔

5|جینیاتی تشخیص کا اثر

ایک جینیاتی تشخیص میں تشخیصی، تشخیصی، اور علاج کا اثر ہو سکتا ہے۔ جائزے کے لیے ہم نے جو مطالعات منتخب کیے ہیں وہ اس کو نمایاں کرتے ہیں (ٹیبل 3)۔ مالیکیولر جینیاتی تشخیص پر متعدد مطالعات کی اطلاع دی گئی ہے جس کے نتیجے میں کلینیکل تشخیص کی اصلاح ہوتی ہے۔ جبکہ فیصد ان مختلف مطالعات کے درمیان مختلف ہوتے ہیں، سبھی جینیاتی جانچ کے ذریعے درست تشخیص قائم کرنے کی ممکنہ اہمیت کو اجاگر کرتے ہیں۔ علاج کا اثر پہلے سے غیر تسلیم شدہ غیر معمولی خصوصیات کے حوالہ اور تشخیص سے لے کر علاج کے منصوبوں کو تبدیل کرنے تک مختلف ہوتا ہے۔ جینیاتی جانچ کے علاج کے نتائج کی ایک واضح مثال SRNS ہے۔ SRNS کی زیادہ تر جینیاتی شکلیں مدافعتی ادویات کا جواب نہیں دیتی ہیں اور اس وجہ سے ان غیر موثر ادویات کے ممکنہ زہریلے پن سے بچا جا سکتا ہے۔ پروگنوسٹک اثر کی ایک واضح مثال مندرجہ ذیل کئی جینیاتی گردوں کی بیماریوں میں بیماری کی انتہائی کم تکرار ہے۔گردے کی پیوند کاریاس کے برعکسگردے کی بیماریوںغیر جینیاتی وجہ کے ساتھ۔

اہم بات یہ ہے کہ جینیاتی وجہ کی نشاندہی کرنا مریض اور/یا مریض کے والدین کے لیے جینیاتی مشاورت کے حوالے سے اہم ہو سکتا ہے۔ یہ تکرار کے خطرات سے آگاہ کرتا ہے اور پیدائش سے پہلے اور قبل از امپلانٹیشن جینیاتی تشخیص جیسے تولیدی اختیارات کے حوالے سے مریضوں اور والدین کے فیصلہ سازی میں معاونت کر سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، خاندان کے افراد کو بیماری کے خطرے، پہلے سے علامات کی جانچ، اور ثانوی علامات کے لیے اسکریننگ کے اختیارات کے بارے میں مشورہ دیا جا سکتا ہے جب کہ جینیاتی جانچ نہیں کرائی جاتی ہے۔ جینیاتی تشخیص بھی زندگی گزارنے کے لیے اہمیت کی حامل ہو سکتی ہے۔گردے کا عطیہخاندان کے افراد کی طرف سے. جینیاتی تشخیص پر کیا اثر پڑتا ہے، بشمول علاج کے اثرات، اس کا انحصار فینو ٹائپ پر ہوگا، بلکہ مریض اور خاندان کے انفرادی حالات، اور علاج اور خاندانی منصوبہ بندی کے اختیارات کی مقامی/علاقائی دستیابی پر بھی۔

تصویر 6 ادب کے جائزے سے اہم نتائج کا خلاصہ (n=115 مضامین)۔ اعداد و شمار کا بائیں جانب تشخیصی پیداوار کو متاثر کرنے والی خصوصیات اور جینیاتی تشخیص کے اثرات کا خلاصہ کرتا ہے۔ اس اعداد و شمار کا دائیں طرف اضافی کلید گھر کے پیغامات کا خلاصہ کرتا ہے۔ *اس جائزے کے مصنفین کا اندازہ ہے کہ یہ سختی سے محدود فینوٹائپ کے معیار کی وجہ سے ہے۔

6|جینیاتی ٹیسٹنگ کے لیے تحفظات

یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ مریض میں جینیاتی جانچ کے لیے جس قسم کے ٹیسٹ کا انتخاب کیا جاتا ہے وہ جینیاتی وجہ تلاش کرنے کے موقع پر بڑا اثر ڈال سکتا ہے۔ جینیاتی جانچ کے طریقوں میں تکنیکی ترقی نے (MPS پر مبنی) CNV ٹیسٹنگ اور exome-based sequencing کو ممکن بنایا ہے اور سالوں کے دوران فوائد کو تسلیم کیا جا رہا ہے (ضمنی شکل 2)۔ جین پینل کی ساخت، جانچ شدہ جینوں کی تعداد، اور CNV تجزیہ جینیاتی وجہ تلاش کرنے کے امکان کو متاثر کر سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، ADTKD کے مشتبہ معاملات میں، MPS پر مبنی ملٹی جین پینل یا exome ٹیسٹنگ کے بعد ADPKD مشتبہ کیسز میں MUC1 ٹیسٹنگ یا اضافی PKD1 ٹیسٹنگ پر غور کرنا ضروری ہے۔ صرف 6 مطالعات میں (بشمول 3/4 ADTKD کوہورٹس) MUC1 کے متغیر نمبر ٹینڈم ریپیٹس ریجن میں سائٹوسین کے اندراج کا پتہ لگانے کے لیے اضافی جانچ کی گئی جو عام طور پر MPS (ضمنی جدول 3) (Kirby et al.، 2013) سے چھوٹ جاتی ہے۔ انیس مطالعات نے تمام PKD1 ایکسونز کی کافی کوریج تک پہنچنے کے لیے اضافی ٹیسٹوں کی اطلاع دی، جو کہ 97.7% تسلسل شناخت کے ساتھ چھ سیڈو جینز (PKD1P1-6) کی موجودگی کی وجہ سے چیلنجنگ ہے۔ ان میں سے پندرہ مطالعات سیلیوپیتھی فینوٹائپس پر مرکوز تھیں اور چار میں گردے کی بیماری کی مخلوط فینوٹائپس شامل تھیں۔ ایک مطالعہ میں ADPKD مریضوں کے اخراج کی اطلاع دی گئی ہے کیونکہ PKD1 WES (Lata et al.، 2018) کے ذریعہ اچھی طرح سے گرفت میں نہیں ہے۔ جینیاتی جانچ کی درخواست کرنے والے معالجین کو اس بات سے آگاہ ہونے کی ضرورت ہے کہ کن جینوں میں بیماری پیدا کرنے والی مختلف حالتوں کا پتہ کس جینیاتی ٹیسٹ سے لگایا جا سکتا ہے اور جب اضافی جینیاتی ٹیسٹوں کی درخواست کی جانی چاہیے (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022)۔

بعض اوقات ایسے معالجین جو ابھی تک (نیفرون) جینیات میں مہارت نہیں رکھتے یہ فرض کرتے ہیں کہ "WES انجام دینے" سے بیماری پیدا کرنے والے کسی بھی قسم کا احاطہ کیا جائے گا۔ اس غلط مفروضے کا ایک پہلو CNV کا پتہ لگانا ہے۔ جبکہ WES پر مبنی CNV تجزیہ آنے والا ہے، یہ ابھی تک ہمیشہ شامل نہیں ہوتا ہے۔ اس لیے یہ غور کرنا اچھا ہے کہ آیا، کسی مخصوص مریض کے لیے، اضافی CNV ٹیسٹنگ کی ضرورت ہے۔ اس جائزے میں شامل مطالعات میں، بہت سے مختلف ٹولز استعمال کیے گئے، جن میں فی آلے کی پیداوار میں فرق بتایا گیا (مورینو-کیبریرا ایٹ ال۔، 2020؛ یاو ایٹ ال۔، 2017)۔ کچھ مطالعات میں تمام جینوں میں CNVs کا احاطہ کیا گیا ہے، جبکہ دیگر صرف جین پینل کے اندر جینز پر مرکوز ہیں (ضمنی شکل 3)۔ اس کے علاوہ، الگ الگ ٹیسٹ (مثال کے طور پر، ایک جین یا جینوم وسیع SNP سرنی کا احاطہ کرنے والے MLPA) CNV کا پتہ لگانے کے لیے کیے گئے تھے۔ اس غلط مفروضے کے دیگر پہلوؤں میں جین کی کوریج، مشکل سے ترتیب والے خطوں (مثلاً، ریپیٹ ریجنز، سیوڈوجینز) اور نان کوڈنگ کی مختلف حالتیں ہیں۔

ماضی میں، جین پینل ہمیشہ افزودگی پر مبنی ہوتے تھے، یعنی صرف ان جینوں کا سیٹ جو ترتیب دینے سے پہلے منتخب کیا جاتا تھا اور ان کا تجزیہ کیا جاتا تھا۔ آج، تشخیصی لیبز اکثر ایکسوم پر مبنی جین پینلز استعمال کر رہی ہیں (ضمنی شکل 2b)۔ اس نقطہ نظر کے ساتھ، مکمل exome کو ترتیب دیا جاتا ہے، لیکن صرف ایک مخصوص جین پینل سے دلچسپی کے جینوں کا تجزیہ کیا جاتا ہے۔ ڈبلیو ای ایس کا ایک فائدہ اور ایکسوم پر مبنی جین پینلز کا استعمال وہ موثر طریقہ ہے جس میں ڈیٹا حاصل کیا جاتا ہے جس میں مریض کے ڈی این اے (نوئرز ایٹ ال۔، 2022) کی ترتیب کے بغیر اضافی جینوں کا تجزیہ کرنے کا امکان بھی شامل ہے۔ WES فینوکوپیز کا دوبارہ تجزیہ یا شناخت کرنا بھی ممکن بناتا ہے۔ اس جائزے میں شامل مطالعات اس بات پر روشنی ڈالتے ہیں۔ واریجکو وغیرہ۔ ایس آر این ایس کوہورٹ (واریجکو ایٹ ال۔، 2018) میں 4٪ مریضوں میں فینوکوپیز کی نشاندہی کی گئی۔ Landini et al. کے NS کوہورٹ میں بھی، مریضوں کی ریورس فینوٹائپنگ 28% معاملات میں فینوکوپیز کی تشخیص کرنے دیتی ہے (Landini et al., 2020)۔ Szab o et al. ARPKD (Szab o et al.، 2018) والے 22% مریضوں میں فینوکوپیز پائی گئیں۔ مختلف فینوٹائپس کے ساتھ ایک گروہ میں، Riedhammer et al. دریافت کیا کہ 19% تشخیص شدہ کیسز فینوکوپی تھے (Riedhammer et al., 2020)۔ کلینیکل فینوٹائپنگ میں فینوکوپیز اور مقامی فرق جین پینل کی وسیع تر ساخت کے دلائل ہیں۔ وسیع جینیاتی جانچ میں بھی اہم چیلنجز ہیں، جن میں واقعاتی نتائج کا زیادہ امکان، اور نامعلوم اہمیت کی مختلف حالتوں (VUS) (Bertier, Hétu, & Joly, 2016) کی تشریح میں مشکلات شامل ہیں۔ ابتدائی چھوٹے جین پینل یا ایک وسیع ملٹی جین پینل یا exome-wide تجزیہ کا انتخاب کرتے وقت اس کو مدنظر رکھا جانا چاہیے۔ اس کے علاوہ، مشیران کو ان نتائج کے بارے میں آرام دہ اور پرسکون ہونا چاہیے، اور ان نتائج کو مشورہ دینے میں ماہر ہونا چاہیے اور کب کسی طبی جینیاتی ماہر سے رجوع کرنا چاہیے۔ مختلف جینیاتی ٹیسٹوں کی دستیابی، جینیاتی نگہداشت اور غیر جینیاتی ماہرین کی طرف سے کس ٹیسٹ کی درخواست کی جا سکتی ہے اس پر معاہدہ ہر ملک میں مختلف ہوگا۔

اس جائزے میں بیان کردہ تمام فینوٹائپس میں، صرف ایک محدود تعداد میں جینز ہی قائم شدہ تشخیص کے اوپری 50% کے لیے ذمہ دار ہیں، جو فینوٹائپس کے لیے بنیادی جینز کی مطابقت کو نمایاں کرتے ہیں (مارٹن ایٹ ال۔، 2019)۔ اگرچہ جینیاتی تشخیص کے اوپری 50 فیصد کے لیے صرف محدود تعداد میں جینز ذمہ دار ہیں، گروپ مین ایٹ ال کا مطالعہ۔ پتہ چلا کہ 39/66 میں پائے جانے والے مونوجینک عوارض صرف ایک مریض میں پائے گئے (گروپ مین ایٹ ال۔، 2019)۔ اسی مطالعے میں، تصدیق شدہ تشخیص کے 54 فیصد کے لیے چار جین ذمہ دار تھے۔ راؤ وغیرہ۔ رپورٹ کیا کہ جینیاتی تشخیص میں 15 جینز کا حصہ 61 فیصد ہے، لیکن مجموعی طور پر، 106 الگ الگ مونوجینک عوارض کا پتہ چلا جن میں 1,001 پیڈیاٹرک مریضوں میں جینیاتی گردے کی بیماری کا طبی شبہ تھا (Rao et al., 2019)۔ لہذا، ہم معروف کے مکمل سیٹ کے تجزیہ پر غور کرنے کی سفارش کرتے ہیںگردے کی بیماریپہلے منفی فوکسڈ ایکسوم پر مبنی پینل کے نتیجے کے بعد جینز، فینو کاپیز کے امکان کی روشنی میں بھی۔ ہم تجویز کرتے ہیں کہ جینوں کے اس بڑے مجموعے سے شروع نہ کریں تاکہ نامعلوم اہمیت اور واقعاتی نتائج کی غیر ضروری شکلوں سے بچ سکیں۔ یہ سفارش ایک بار پھر فی ملک دوبارہ تجزیہ کی دستیابی اور لاگت پر منحصر ہے۔ جب کہ یہ جائزہ بنیادی طور پر اس کے اندر اور اندر تشخیصی پیداوار پر مرکوز ہے۔گردے کے فینوٹائپ گروپسکے لیے اضافی جینیاتی جانچ کے تحفظاتگردے کی بیماری کے مریضحال ہی میں شائع شدہ سفارشات (Knoers et al., 2022; Köttgen et al., 2022) میں پایا جا سکتا ہے۔

7|طاقتیں اور حدود

انتخاب اور ڈیٹا نکالنے کے لیے ہمارے منظم انداز کے نتیجے میں ابھی تک نیفروجنیسیس میں تشخیصی پیداوار کا سب سے وسیع جائزہ سامنے آیا ہے۔ مختلف مطالعات کا موازنہ کرنے میں درپیش چیلنجوں کے پیش نظر، ہم نے صرف ڈیٹا کا خلاصہ اور تصور کیا لیکن شماریاتی میٹا تجزیہ نہیں کیا۔ ایک اہم متغیر مختلف قسم کی درجہ بندی تھی جو تمام مطالعات میں ایک جیسی نہیں تھی۔ 59/115 مضامین میں صرف امریکن کالج آف میڈیکل جینیٹکس اینڈ جینومکس (ACMG) کا معیار استعمال کیا گیا تھا اور 4/115 میں ACMG کے معیار کو فلٹرنگ کے دیگر مراحل کے ساتھ استعمال کیا گیا تھا (ضمنی جدول 3)۔ کچھ مطالعات جنہوں نے ACMG معیار کے مقابلے دیگر متغیرات کی درجہ بندی کا استعمال کیا ان میں وہی مختلف وضاحتیں استعمال کی گئیں (یعنی پیتھوجینک اور ممکنہ طور پر پیتھوجینک متغیرات) جیسا کہ ضمنی جدول 3 میں پیوٹ ٹیبل میں دکھایا گیا ہے۔ شکل 2d)۔ بینسن وغیرہ۔ مختلف درجہ بندی کے معیارات ACMG معیار کا استعمال کرتے ہوئے 68% کی تشخیصی پیداوار اور Mayo Clinic کے روگجنک کے رہنما خطوط کا استعمال کرتے ہوئے 81% کی پیداوار کی اطلاع دے کر رپورٹ شدہ پیداوار پر جو اثرات مرتب کر سکتے ہیں اس پر روشنی ڈالتا ہے۔ مزید برآں، یہ ہمیشہ اطلاع نہیں دی گئی کہ آیا ممکنہ طور پر روگجنک اور روگجنک دونوں قسمیں شامل تھیں۔ کچھ معاملات میں، VUS کو رپورٹ شدہ تشخیصی پیداوار میں شامل کیا گیا تھا اور ان کو منہا کرنا ممکن نہیں تھا، جو کہ غیر منصفانہ طور پر زیادہ پیداوار دے سکتا ہے۔ WES پر مبنی پینلز اور ACMG کے معیار کو زیادہ کثرت سے استعمال کرنے کے ساتھ، مستقبل کے مطالعے کا موازنہ کرنا آسان ہو سکتا ہے۔ ہم نے پچھلے 10 سالوں میں شائع شدہ مطالعات کو شامل کرنے کا انتخاب کیا، لیکن اس حد کے باوجود، ہم توقع کرتے ہیں کہ حالیہ مضامین میں تشخیصی پیداوار ممکنہ طور پر زیادہ تھی کیونکہ گردے کی بیماری کے معروف جینز اور نئی تکنیکوں کی تعداد میں اضافہ ہوا ہے۔ اگرچہ ہمارا ڈیٹا واضح طور پر اس تصور کی حمایت نہیں کرتا ہے (ڈیٹا نہیں دکھایا گیا)، اس کی وضاحت ممکنہ طور پر اس اثر کو چھپانے والے دیگر عوامل کے ذریعے کی گئی ہے۔ تشخیصی پیداوار پر مستقبل کی رپورٹنگ سے اس آبادی کی رپورٹنگ سے بھی فائدہ ہوگا جس سے مطالعہ کی آبادی حاصل کی گئی تھی۔ اس جائزے میں شامل مضامین میں ہمیشہ اس کی اطلاع نہیں دی گئی، ان (طبی) گروہوں میں کم از کم تشخیصی پیداوار کی تشریح کو چیلنج کرنا۔

8|آ گےکیاہے؟

اگرچہ یہ جائزہ رپورٹ شدہ تشخیصی پیداوار کا ایک وسیع جائزہ پیش کرتا ہے، لیکن اس کے حقیقی پھیلاؤ کے بارے میں علم میں اب بھی خلا موجود ہے۔موروثی گردے کی بیماریعام CKD آبادی میں۔ اس کا اندازہ لگانے کے لیے، ایک مطالعہ قائم کرنے کی ضرورت ہوگی جس میں گردے کی بیماری کے تمام مریضوں کو مختلف طبی ترتیبات میں دیکھا جائے گا جن کی جینیاتی جانچ ہوگی۔ چونکہ یہ ممکن نہیں ہوسکتا ہے، اس لیے ہم یہ چاہیں گے کہ کم از کم ایک کارروائی کا مطالبہ کیا جائے تاکہ تشخیصی پیداوار کے مطالعے میں رپورٹ کی گئی آبادی کے بارے میں تفصیل سے رپورٹ کیا جائے، اس جائزے میں بیان کردہ مریض، ہم آہنگی، اور ٹیسٹ کی خصوصیات کے بارے میں رپورٹ کیا جائے، اور معیاری متغیر درجہ بندی پروٹوکول استعمال کریں۔ نیز، مختلف حالتوں کی علیحدگی (نامعلوم اہمیت کے) اور CNV تجزیہ کے مواقع کو ضائع نہیں کرنا چاہیے۔ اضافی مریضوں کی تشخیص کا ایک اور موقع WGS ہے، جو پورے جینوم کو ترتیب دینا ممکن بناتا ہے۔ حتمی طور پر صحیح تشخیصی پیداوار کا تعین کرنے کے لیے ابھی بھی ایک طویل راستہ باقی ہے کیونکہ امکان ہے کہ ابھی بھی بہت سے کوڈنگ اور نان کوڈنگ جینیاتی اسباب شامل ہیں۔گردے کی بیماریجس کو دریافت کرنے کی ضرورت ہے۔

9|نتیجہ

یہ جائزہ جینیاتی جانچ کے اندر اور اندر کی تشخیصی پیداوار کا ایک جائزہ پیش کرتا ہے۔گردے کی بیماری فینوٹائپس. سب سے اہم نتائج اور کلیدی ٹیک ہوم پیغامات کا خلاصہ شکل 6 میں کیا گیا ہے۔ ہم تصدیق کرتے ہیں کہ مریض کی خصوصیات (مثلاً، خاندانی تاریخ، ہم آہنگی، غیر معمولی خصوصیات، اور آغاز کی چھوٹی عمر) تشخیصی پیداوار پر مثبت اثر ڈال سکتی ہیں۔ مزید برآں، ہم درخواست کردہ مخصوص جینیاتی ٹیسٹ کے اثرات پر زور دیتے ہیں، بشمول CNVs کو ظاہر کرنے کی اس کی صلاحیت۔ رپورٹ شدہ پیداوار کی تشریح کے لیے ہم اس قسم کے گروہ پر غور کرنے کی اہمیت بھی ظاہر کرتے ہیں جس میں ایک مطالعہ کیا گیا تھا۔ ہم یہ ظاہر کرتے ہیں کہ جینیاتی تشخیص کا تشخیصی، علاج اور تشخیصی اثر ہو سکتا ہے۔ جینیاتی نتائج کی بنیاد پر دوبارہ درجہ بندی اور بہت سے معاملات میں تشخیصی گردوں کے بایپسی کی ضرورت کو دور کرنے کے امکان پر غور کرتے ہوئے، مریض کی تشخیص کو قائم کرنے کے لیے کلینیکل پریکٹس میں جینیات کے پہلے نقطہ نظر پر غور کیا جا سکتا ہے۔ جانچنے کے لیے جینوں کی تعداد، چاہے اور کیسے CNV تجزیہ کیا جائے اور ADTKD/ADPKD میں MUC1 اور PKD1 کے لیے اضافی ٹیسٹوں کو جینیاتی ٹیسٹ کی درخواست کرتے وقت وزن کرنے کی ضرورت ہے۔ یقیناً، یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ مریض اور خاندان کے مخصوص حالات بھی جینیاتی ٹیسٹ کرنے کے فیصلے پر اثر انداز ہو سکتے ہیں، اور یہ بھی کہ کون سا جینیاتی ٹیسٹ منتخب کیا گیا ہے۔ اس کے علاوہ، مختلف ممالک میں جینیاتی جانچ کی دستیابی جینیاتی جانچ کی رسائی پر اثر انداز ہو سکتی ہے۔ یہ جائزہ طبی ماہرین کو اپنے مریضوں میں گردے کی بیماری کی جینیاتی وجہ تلاش کرنے کے ترجیحی امکان کا اندازہ لگانے کے لیے رہنمائی فراہم کرتا ہے۔

مصنف کی شراکتیں۔

Rozemarijn Snoek، Laura R. Claus، اور Albertien M. van Eerde نے جائزہ لینے کے لیے ڈیزائن ترتیب دیا۔ نو VAM Knoers نے مطالعہ کے ڈیزائن اور پیش رفت پر ساختی تاثرات فراہم کیے ہیں۔ Rozemarijn Snoek نے دلچسپی کے متغیرات کی وضاحت کے لیے مضامین کے ذیلی سیٹ سے ڈیٹا نکالا۔ Laura R. Claus نے ڈیٹا کو نکالا، جانچا، اور تجزیہ کیا اور کاغذ کا مسودہ تیار کیا۔ Albertien M. van Eerde اور Nine VAM Knoers نے مقالے کا تنقیدی جائزہ لیا۔ تمام مصنفین نے مخطوطہ کے حتمی ورژن کی منظوری دی۔ اعترافات مصنفین ریکو ہیرنگ اور رچرڈ وین کیمینیڈ کو تسلیم کرتے ہیں اور ان کا شکریہ ادا کرتے ہیں جنہوں نے اپنے بیچلر تھیسس کے حصے کے طور پر اہلیت کے لیے لٹریچر ڈیٹا بیس کی تلاش اور اسکریننگ مضامین کو انجام دیا۔ اس کام کو ڈچوں کی حمایت حاصل تھی۔کڈنی فاؤنڈیشن(18OKG19 سے AM بمقابلہ E.) اس اشاعت کے مصنفین یورپی ریفرنس نیٹ ورک برائے نادر گردے کی بیماریوں (ERKNet) کے رکن ہیں۔ مفادات کا تصادم مصنفین مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کرتے ہیں۔

ڈیٹا کی دستیابی کا بیان ڈیٹا شیئرنگ اس مضمون پر لاگو نہیں ہے کیونکہ اس مطالعہ میں کوئی نیا ڈیٹا تخلیق یا تجزیہ نہیں کیا گیا تھا۔

حوالہ جات

Adalat, S., Hayes, WN, Bryant, WA, Booth, J., Woolf, AS, Kleta, R.,… Bockenhauer، D. (2019)۔ HNF1B اتپریورتنوں کا تعلق Gitelman سے ہے۔‐ٹیوبولوپیتھی کی طرح جو بچپن میں تیار ہوتی ہے۔کڈنی انٹرنیشنل رپورٹس, 4, 1304–1311. Ahn, YH, Lee, C., Kim, NKD, Park, E., Kang, HG, Ha, IS,… چیونگ، HI (2020)۔

ٹارگٹڈ ایکسوم سیکوینسنگ نے گردے اور پیشاب کی نالی کی پیدائشی بے ضابطگیوں کی ایک جامع جینیاتی تشخیص فراہم کی۔جرنل آف کلینیکل میڈیسن، 9. العلوی، اول، السلمی، اول، الرحبی، ایف.، الریامی، ایم، الکلبانی، ن.، الغیثی، بی.،… سیر، جے اے (2019)۔

وراثتی سسٹک گردے کی بیماری والے عمانی مریضوں کی سالماتی جینیاتی تشخیص۔کڈنی انٹرنیشنل رپورٹس, 4, 1751–1759. العلوی، آئی.، مولیناری، ای.، السلمی، آئی.، الراحبی، ایف.، الموالی، اے، اور سائر، جے اے (2020)۔ عمان میں آٹوسومل ریسیسیو پولی سسٹک گردے کی بیماری کی طبی اور جینیاتی خصوصیات۔بی ایم سی نیفرولوجی, 21, 1–11. ال‐حمید، ایم ایچ، ال‐سبان، ای.، ال‐موجلی، ایچ.، ال‐حربی، ن.، فقیہ، ای.، الشیعہ، ح.،… میئر، بی ایف (2013)سعودی عرب کے خاندانوں کے ایک گروپ میں بچپن کے نیفروٹک سنڈروم کا سالماتی جینیاتی تجزیہ۔ جرنل آف ہیومن جینیٹکس، 58، 480–489۔ الحمید، MH، Kurdi، W.، Alsahan، N.، Alabdullah, Z., Abudraz, R., Tulbah, M., … Albaqumi, M. (2016)۔ ٹارگٹڈ رینل جین پینل کا استعمال کرتے ہوئے قبل از پیدائش سسٹک کڈنی کی بیماری اور سیلیوپیتھی فینوٹائپس والے سعودی عرب کے مریضوں کا جینیاتی سپیکٹرم۔ جرنل آف میڈیکل جینیٹکس، 53، 338–347۔

معاون سروس:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

دکان:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop