Sirtuins Modulation: HIV سے وابستہ اعصابی عوارض کے لیے ایک امید افزا حکمت عملی حصہ 1

خلاصہ:

HIV سے وابستہ نیورو کوگنیٹو ڈس آرڈر (HAND) ایک اہم تشویش ہے کیونکہ یہ اس آبادی کے 40% میں برقرار ہے۔ آج کل، HAND neuropathogenesis کو ان متاثرہ خلیات کی وجہ سے سمجھا جاتا ہے جو دماغ – خون کی رکاوٹ کو عبور کرتے ہیں اور وائرل پروٹین تیار کرتے ہیں جنہیں خفیہ کیا جا سکتا ہے اور نیورونز میں داخل کیا جا سکتا ہے جس سے سیلولر عمل میں خلل پڑتا ہے۔

حالیہ برسوں میں، مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ وائرل پروٹین کا میموری سے گہرا تعلق ہے۔

سب سے پہلے، وائرل پروٹین دماغی نیورونز کی نشوونما اور نشوونما کو متحرک کر سکتے ہیں، نیوران کے رابطے اور پلاسٹکٹی کو بڑھا سکتے ہیں، اور اس طرح یادداشت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔

دوسرا، وائرل پروٹین دماغ میں نیوران کو متحرک کر سکتے ہیں، مزید نیوران کو پرجوش ہونے کے لیے متحرک کر سکتے ہیں، نیوران کے درمیان رابطے اور معلومات کی ترسیل کو فروغ دے سکتے ہیں، اور یادداشت اور سیکھنے کی صلاحیت کو مضبوط کرنے میں مدد کر سکتے ہیں۔

اس کے علاوہ، وائرل پروٹینز انسانی مدافعتی نظام کو بھی متاثر کر سکتے ہیں، جسم کے نارمل میٹابولزم کو فروغ دیتے ہیں، اور جسمانی توازن برقرار رکھنے میں مدد کرتے ہیں، اس طرح لوگوں کی ذہنی حالت متاثر ہوتی ہے اور لوگوں کی یادداشت بہتر ہوتی ہے۔

لیکن یہ بھی بتانا چاہیے کہ جو لوگ طویل عرصے سے زیادہ دباؤ میں رہتے ہیں وہ قوت مدافعت میں کمی کا شکار ہوتے ہیں۔ اس لیے تناؤ پر مناسب کنٹرول اور اچھی زندگی کی عادات کو برقرار رکھنا بھی یادداشت کو بہتر بنانے کے اہم عوامل ہیں۔

خلاصہ یہ کہ انسانی جسم پر وائرل پروٹین کے اثرات کثیر جہتی ہیں، لیکن مجموعی طور پر یہ انسانی یادداشت پر اثرانداز ہوتا ہے۔ روزمرہ کی زندگی میں، ہمیں اچھی صحت کو برقرار رکھنے، مزاحمت کو بڑھانے، اور وائرل پروٹین کے کردار کو بہترین حالت تک پہنچانے پر توجہ دینی چاہیے۔ اس کے ساتھ ساتھ ہمیں ایک مثبت رویہ بھی برقرار رکھنا چاہیے، زندگی کا سامنا کرنا چاہیے اور ایک پر امید رویہ کے ساتھ کام کرنا چاہیے، اور یہ یقین رکھنا چاہیے کہ ہم اپنی یادداشت کو بہتر بنا سکتے ہیں اور بہتر نتائج حاصل کر سکتے ہیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر کر سکتا ہے کیونکہ Cistanche ایک روایتی چینی دوا ہے جس میں بہت سے منفرد اثرات ہیں، جن میں سے ایک یادداشت کو بہتر بنانا ہے۔ Cistanche کا اثر اس میں موجود مختلف فعال اجزاء سے آتا ہے، بشمول tannic acid، polysaccharides، flavonoid glycosides وغیرہ۔ یہ اجزاء دماغ کی صحت کو کئی طریقوں سے فروغ دے سکتے ہیں۔

شارٹ ٹرم میموری کو بہتر بنانے کا طریقہ جانیں پر کلک کریں۔

شواہد وائرل پروٹینز کی طرف اشارہ کرتے ہیں جیسے Tat اعصابی تبدیلی کے لیے کارآمد ایجنٹ اور اس طرح ہاتھ۔ ٹیٹ کی حوصلہ افزائی نیوروڈیجنریشن کی خصوصیات اینڈوپلاسمک ریٹیکولم تناؤ اور مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن ہیں۔

Sirtuins (SIRTs) NAD+- منحصر deacetylases ہیں جو mitochondria biogenesis، unfoldedprotein Response، اور intrinsic apoptosis پاتھ وے میں شامل ہیں۔ ان deacetylases کے ساتھ Tat تعامل SIRT1 اور SIRT3 کی روک تھام کا سبب بنتا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ SIRT ایکٹیویشن نیورو پروٹیکشن inneurodegenerative بیماریوں جیسے الزائمر اور پارکنسنز کی بیماری کو فروغ دیتا ہے۔

لہذا، یہ جائزہ Tat-حوصلہ افزائی نیوروٹوکسیسی میکانزم پر توجہ مرکوز کرتا ہے جس میں SIRTs کو کلیدی ریگولیٹرز کے طور پر شامل کیا جاتا ہے اور HAND سے نمٹنے اور اس طرح ایچ آئی وی کے ساتھ زندگی گزارنے والے لوگوں کے معیار زندگی کو بہتر بنانے کے لیے ایک علاج کی حکمت عملی کے طور پر ان کی ترمیم شامل ہے۔

مطلوبہ الفاظ: sirtuin; SIRT1; SIRT3; SIRT2; HIV؛ resveratrol ER-تناؤ؛ mitochondrial dysfunction؛ neurodegeneration؛ ہاتھ

1. تعارف

2020 میں، ہیومن امیونو وائرس (HIV) نے دنیا بھر میں 37 ملین سے زیادہ افراد کو متاثر کیا، اور اس آبادی کا 73% حصہ اینٹی ریٹرو وائرل تھراپی کے تحت تھا [1]۔ اس مشترکہ اینٹی ریٹرو وائرل علاج (CART) نے ان کی زندگی کا دورانیہ بڑھا دیا ہے۔

تاہم، کموربیڈیٹیز ابھر کر سامنے آئی ہیں، جو مرکزی اعصابی نظام (CNS) میں تبدیلیوں کو ہوا دیتی ہیں۔ نیورو امیجنگ تکنیکوں نے ایچ آئی وی (PLWH) کے ساتھ رہنے والے لوگوں کے دماغ میں مورفولوجیکل تبدیلیوں کا ثبوت فراہم کیا ہے۔

مزید برآں، رپورٹس نے دماغی اسپائنل سیال اور پوسٹ مارٹم دماغ کے ٹشوز میں ایچ آئی وی کی موجودگی کو ظاہر کیا یہاں تک کہ جب وائرل بوجھ خون میں ناقابل شناخت تھا [2]۔

اجتماعی طور پر، ان تبدیلیوں کو HIV سے وابستہ نیورو کوگنیٹو ڈس آرڈرز (HAND) کے نام سے منسوب کیا جاتا ہے اور Frascaticriteria کے مطابق شدت کے لحاظ سے ان کی درجہ بندی کی جاتی ہے جیسا کہ asymptomatic neurocognitive impairment (ANI)، ہلکے نیوروکوگنیٹو ڈس آرڈر (MND)، یا HIV سے وابستہ desociated (HAD) . ہاتھ کے عالمی پھیلاؤ کا تخمینہ لگ بھگ 40٪ لگایا گیا تھا، جس کی ہلکی شکل ہینڈ کے مریضوں میں سب سے زیادہ عام ہے [4,5]۔

Frascati معیار کو ہاتھ کے ہر سطح کی شناخت کے لیے بڑے پیمانے پر استعمال کیا گیا ہے۔ وہ نیورو سائیکولوجیکل ٹیسٹ لاگو کرتے ہیں اور کسی بھی کموربیڈیٹی حالت کو خارج کرتے ہیں جو علمی خرابیوں کا سبب بن سکتی ہے۔

ANI اور MND کی تشخیص اس وقت ہوتی ہے جب کم از کم دو علمی ڈومینز کی کارکردگی اوسط سے کم از کم 1 SD نیچے ہو، جس میں پانچ سے کم علمی ڈومینز کا جائزہ لیا جائے، جس میں توجہ، زبان، ایگزیکٹو اور موٹر فنکشن، ورکنگ میموری، انفارمیشن پروسیسنگ کی رفتار، اور سیکھنا اس کے باوجود، اے این آئی میں، روزمرہ کی سرگرمیاں متاثر نہیں ہوتی ہیں، جبکہ ایم این ڈی کے مریض روزمرہ کی سرگرمیوں میں ہلکی خرابیاں ظاہر کرتے ہیں۔

آخر میں، HAD کے ساتھ تشخیص شدہ لوگوں کی کارکردگی دو علمی ڈومینز میں اوسط سے کم 2 SD ہے اور روزمرہ کی سرگرمیوں کے حصول میں واضح دشواری ہے [3,6]۔

ہاتھ علمی خرابی، موٹر کی خرابی، اور طرز عمل اور جذباتی عوارض کا ایک سپیکٹرم کا سبب بنتا ہے [7–14]۔ ہاتھ کی نشوونما کا خطرہ CD4+ کی گنتی، انفیکشن کے وقت، پلازما وائرل لوڈ، اور ایڈز کی تاریخ پر ہوتا ہے۔ بیماری کی وضاحت [15]۔ آج کل، HAND کو یا تو کارٹ کی نیوروٹوکسائٹی کی وجہ سے سمجھا جاتا ہے جو وائرل پروٹینز جو کہ انفیکشن زدہ خلیوں سے خارج ہوتا ہے، یا دونوں [2] کے امتزاج سے ہوتا ہے۔

ایچ آئی وی نیوران کو متاثر نہیں کر سکتا، لیکن یہ متاثرہ مونوسائٹس کے ذریعے بی بی بی کو عبور کر سکتا ہے جو وائرل پروٹین تیار کرتے ہیں جو نیوروٹوکسائٹی کو اکساتے ہیں [16]۔ جانوروں کے ماڈلز اور سیل لائنوں میں، یہ دیکھا گیا ہے کہ ٹرانسکرپشن کا ٹرانس ایکٹیویٹر (Tat) CNS میں تبدیلیاں لاتا ہے۔ -21]۔

Tat-حوصلہ افزائی نیوروڈیجنریشن میں ایک نشانی ایک اینڈوپلاسمک ریٹیکولم (ER) تناؤ [22,23] اور mitochondrial dysfunction ہے، جو mitophagy [18]، mtDNA [20]، فیوژن اور فِشن [24]، اور توانائی کے نظام میں رکاوٹوں سے ظاہر ہوتا ہے۔ 26]۔ SIRTs، NAD+-انحصار deacetylases، ان مائٹوکونڈریل عملوں کے مالیکیولر میکانزم میں شامل ہیں [27,28]۔

مزید برآں، اعداد و شمار نے Tat اور SIRTs کے درمیان باہمی تعامل کا انکشاف کیا ہے، جس کی وجہ سے ان کے غیر فعال ہونے کا سبب بنتا ہے [29-31]۔ اس جائزے میں، ہم ان طریقوں پر توجہ مرکوز کرتے ہیں جو وائرل پروٹین ٹیٹ SIRTs کے ذریعے ریگولیٹڈ راستوں میں خلل کے ذریعے نیوروٹوکسائٹی پیدا کرنے کے لیے استعمال کرتا ہے۔

اس کے برعکس، ہم PLWH میں علمی خسارے کو بہتر بنانے کے لیے ART کے ساتھ ممکنہ علاج کی حکمت عملی کے طور پر NAD+ پیشگی، اور قدرتی اور مصنوعی مرکبات جیسے SIRT ماڈیولٹرز کے استعمال کی تجویز پیش کرتے ہیں۔ 1)۔

2. ہاتھ اور ART سے طویل مدتی نمائش

ہاتھ کے پھیلاؤ نے، یہاں تک کہ ART کے دور میں، اعلی CNS-دخول-اثریت (CPE) کے ساتھ اینٹی ریٹرو وائرلز کی طرف توجہ مبذول کرائی ہے، توقع ہے کہ اس درجہ بندی سے مسئلہ حل ہو جائے گا [32]۔

بہر حال، اس خصوصیت کے ساتھ علاج ہاتھ کے ساتھ منسلک ہونا ثابت ہوا، خاص طور پر efavirenz [33-35]۔ مزید برآں، مختلف سی پی ای والے دوسرے اینٹی ریٹروائرلز کو نیوروٹوکسک ایجنٹوں کے طور پر رپورٹ کیا گیا ہے [36–38]۔

وہ طریقہ کار جو ART کی حوصلہ افزائی نیوروٹوکسائٹی کو کنٹرول کرتے ہیں ان کا انحصار منشیات کی کلاس پر ہوتا ہے۔ ابتدائی طور پر، نیوکلیوسائیڈ اینالاگ ریورس ٹرانسکرپٹیس انحیبیٹرز (NRTIs) ایچ آئی وی ریورس ٹرانسکرپٹیس کی فعال سائٹ اور ڈی این اے پولیمریز گاما (پول جی) کی مشابہت کی وجہ سے ایم ٹی ڈی این اے کی کمی سے مائٹوکونڈریل ابریشن کا سبب بنتے پائے گئے جو کہ ایم ٹی ڈی این اے کی روک تھام کا سبب بنتے ہیں۔ ]، جس کا تعلق مائٹوکونڈریل بایوجنسیس میں خلل سے ہو سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، لوپیناویر جیسے پروٹیز انحیبیٹرز کے سامنے آنے سے اعصابی خلیوں میں ROS کی اعلی سطحوں اور اینڈوجینسانٹی آکسیڈنٹ ردعمل کو چالو کرنے کے ذریعے ثالثی میں اضافہ ہوا ہے [38]۔

ریتونویر کے معاملے میں، یہ پایا گیا کہ یہ اینڈوپلاسمیکریٹیکولم (ER) تناؤ اور مائٹوکونڈریل آؤٹر میمبرین پارمیبلائزیشن (MOMP) کو اکساتا ہے [40]۔ آخر میں، ART کی ثالثی سے علمی کارکردگی میں بہتری کی تجویز کرنے والا ڈیٹا اب بھی متنازعہ ہے [38,41,42] ; لہذا، کچھ مطالعات میں کوئی فائدہ مند ایسوسی ایشن نہیں ملی، جبکہ Siangphoe et al. [42] میٹا تجزیہ میں یہ نتیجہ اخذ کیا گیا کہ اے آر ٹی اعصابی عوارض جیسے ہینڈ کے پیدا ہونے کے خطرے کو کم کرتا ہے۔ اس کے باوجود، مطالعہ میں ہر مریض کی اے آر ٹی کی قسم کے تجزیہ کو شامل نہیں کیا گیا، جس سے یہ سوال پیدا ہوتا ہے کہ آیا کوئی مخصوص اینٹیریٹرو وائرل یا ان کا مجموعہ کسی اعصابی کمی کا سبب بن رہا ہے۔

مزید برآں، HAND کی تشخیص ایک ہی پیمانے سے نہیں کی گئی تھی، جس کے نتیجے میں ان حالات کی شناخت کے لمحے اور ANI کا پتہ لگانے کے لیے علمی ٹیسٹ کی حساسیت میں ممکنہ تغیر پیدا ہو سکتا ہے [42]۔

جیسا کہ اوپر بحث کی گئی ہے، ایسا لگتا ہے کہ ایچ آئی وی کے ساتھ رہنے کا وقت اعصابی ادراک کی خرابی کی نشوونما میں حصہ ڈالتا ہے، جو کہ اے آر ٹی اور اس کے زہریلے ہونے کے ساتھ مل کر لگتا ہے۔ اس لیے، ہاتھ کے خلاف مناسب روک تھام یا علاج کے لیے ملحقہ دوائیوں پر خصوصی غور کیا جانا چاہیے، نہ صرف ART کے مضر اثرات بلکہ وائرل پروٹینز، جیسے Tat کے ذریعے پیدا ہونے والی ہم آہنگی خلیوں کی تبدیلیوں پر بھی غور کیا جائے۔

3. ٹرانسکرپشن ٹیٹ کا ٹرانس ایکٹیویٹر

ٹیٹ، ایک چھوٹا ریگولیٹری پروٹین، ایچ آئی وی جینوم کے جین میں دو الگ الگ ایکسونز کے ذریعے انکوڈ کیا جاتا ہے جسے متبادل الگ کرنے کے بعد، اور پروٹین کو مکمل طور پر پیدا کیا جا سکتا ہے۔ لمبائی وائرل سٹرین پر منحصر ہے، جس کی حد 86 سے 101 تک ہوتی ہے۔ امینو ایسڈ یہ این ٹرمینل ایسڈک یا پرولین سے بھرپور، سیسٹین سے بھرپور، ہائیڈروفوبک کور پر مشتمل ہے۔ بنیادی اور گلوٹامین سے بھرپور ڈومینز؛ اور ایک آر جی ڈی شکل۔

اس میں باقیات کی تغیر پذیری ہے، جس کی وجہ سے میزبان پروٹینوں اور جین کے اظہار پر ایکٹیویشن اور روکنے والے نتائج برآمد ہوتے ہیں۔ صرف باقیات ڈبلیو 11 اور ترتیب 49RKKRRQRRRR57 اچھی طرح سے محفوظ شدہ باقیات ہیں جس کی وجہ سے ٹاٹ بائی اسٹینڈر سیلز کے اخراج اور اخراج کے ضروری کام ہوتے ہیں [43]۔

ٹاٹ کا سراو اور اندرونی ہونا

متاثرہ خلیے جو خون کے دماغ کی رکاوٹ (BBB) ​​میں داخل ہوتے ہیں غیر روایتی انداز میں وائرل پروٹیناس ٹاٹ کو جاری کر سکتے ہیں کیونکہ اس میں گولگی اپریٹس یا اینڈوپلاسمک ریٹیکولم [44] میں منتقل ہونے کے لیے سگنل پیپٹائڈ کی کمی ہوتی ہے۔

ایک بار جب Tat کو خلیہ کی جھلی میں بھرتی کیا جاتا ہے، تو اس کا بنیادی ڈومین، اور باقیات W11 فاسفیٹائیڈلینوسیٹول-4،5-بیسفاسفیٹ (PI(4,5)P2) [45] کے ساتھ تعامل کرتے ہیں۔ اس کے بعد کے میکانزم کو مکمل طور پر واضح نہیں کیا گیا ہے۔ ایک طرف، رپورٹس سے پتہ چلتا ہے کہ Tat oligomerize کر سکتا ہے اور poresin پلازما جھلی بنا سکتا ہے۔

دوسری طرف، PI(4,5)P2 کا پابند ہونا سیل کی جھلی میں باقیات ڈبلیو 11 کو داخل کرنے کی اجازت دیتا ہے۔ پھر، یہ ایک غیر واضح عمل [44–46] کے ذریعے ایکسٹرا سیلولر میٹرکس میں منتقل ہوتا ہے۔ آخر میں، مطالعات نے رپورٹ کیا ہے کہ exosomes میں Tat [44,47] شامل ہے؛ اس کے باوجود، ایسا لگتا ہے کہ Exosomal Tat نے اپنی نیوروٹوکسائٹی کی خاصیت کھو دی ہے [19]۔

ایکسٹرا سیلولر ٹیٹ اینڈوسیٹوسس کے ذریعہ سیل میں داخل ہوتا ہے۔ اندرونی ہونے کے بعد، ٹیٹ سیل کے سائٹوپلازم میں منتقل ہوتا ہے۔ تشکیلاتی تبدیلی کم پی ایچ کے نتیجے میں ہوتی ہے، جس سے W11 کی باقیات کی نمائش ہوتی ہے، جو اینڈوسومل جھلی کے ساتھ تعامل کرتا ہے [48]۔

مزید برآں، اینڈولیسوسوم کے رہائشی دو تاکوں والے چینلز سے آنے والا کیلشیم اینڈولیسوسوم [49] کے فرار سے متعلق Tat کی مدد کرتا ہے۔ مزید، Ruiz et al. بنیادی ڈومین (R57S) میں متبادل کے ذریعے ثالثی کے ذریعے بائی اسٹینڈر سیلز کے ذریعے Tat کو اٹھانے میں 70٪ کی کمی پائی گئی، Tat کے سیلولر انٹرنلائزیشن میں R57 کے اہم تعلق کو ثابت کرتے ہوئے [50]۔

Tanget al. سیل کی جھلیوں میں گھسنے کی صلاحیت سے Tat-حوصلہ افزائی Synaptic نقصان کو منسوب کیا جاتا ہے [19]۔ درحقیقت، Tat کی ایک مختصر ترتیب کو کینسر جیسی دیگر بیماریوں میں ادویات فراہم کرنے کے لیے سیل میں گھسنے والے پیپٹائڈ کے طور پر استعمال کیا جا رہا ہے [51]۔

ایسا لگتا ہے کہ Tat سیل کے اندر اور باہر جانے کے لیے مختلف حکمت عملیوں کا استعمال کرتا ہے، جو اسے نیورونالٹریشنز کی روک تھام کے لیے ایک اہم ہدف بناتا ہے۔ لہذا، ہم نے مندرجہ ذیل حصوں میں شامل میکانزم کی تفصیل دی۔

4. Tat اور Mitochondria

مائٹوکونڈریا کئی سیلولر پروسیسز میں شامل آرگنیلز ہیں، جن میں آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن طریقے سے توانائی کی پیداوار، اپوپٹوس سگنلنگ، کیلشیم ہومیوسٹاسس [52]، اور سیلولر ایجنگ ریگولیشن [53] شامل ہیں۔

مطالعات نے نہ صرف پارکنسنز کی بیماری (PD) یا الزائمر کی بیماری (AD) [54] بلکہ ہاتھ [55] میں بھی اعصابی عوارض میں مائٹوکونڈریا کے کردار پر توجہ مرکوز کی ہے۔ سنا وغیرہ۔ [56] نے ہائی ایچ آئی وی آر این اے بوجھ کے ذریعہ ثالثی مائٹوکونڈریل dysfunction کی موجودگی کا مظاہرہ کیا، جس کا تعین ایچ آئی وی کے مریضوں کے دماغی علاقوں میں کم TCAcycle اور آکسیڈیٹیو فاسفوریلیشن پروٹین کی سطح سے ہوتا ہے [56]۔

یہ دیکھا گیا کہ ٹیٹ مائٹوکونڈریا [57,58] کے قریب ہی رہا، یہ تجویز کرتا ہے کہ سیلولر ڈسٹری بیوشن آرگنیل تبدیلیوں سے متعلق ہے۔ اسی مناسبت سے، دیگر نتائج سے یہ بات سامنے آئی کہ ٹیٹ ایکسپوزڈ سیلز ایم ٹی ڈی این اے کو نقصان پہنچاتے ہیں [20,59] اور اس کے میتھیلیشن پیٹرن میں تبدیلی [60]، مائٹوکونڈریل جھلی کی ممکنہ کمی [23] تھیورگنیل کے سائز اور شکل میں تبدیلی، فیوژن فیوژن ٹرگرنگ [24]، اضافہ mitochondrial ROS [61,62]، mitophagydisruption [17,57]، mitochondrial functions dysregulation [17,61] calcium homeostasis disturbance [61,63,64], and apoptosis ایکٹیویشن [23,58,61,65,65,65]

4.1 ٹیٹ اور فیوژن فیوژن ڈائنامکس

مائٹوکونڈریا ایک انتہائی متحرک آرگنیل ہے جو فنکشنل عمل کو برقرار رکھنے کے لیے فیوژن اور فیوژن سے گزرتا ہے۔ نیورانز میں، توانائی کی طلب مائٹوکونڈریا فیوژن/فِشن ثالثی ایکونز اور ڈینڈرائٹس میں تقسیم کو متحرک کرتی ہے۔

OMMis کے فیوژن کو GTPases mitofusin 1 اور 2 (MFN1, MFN2) کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے، جبکہ innermitochondrial membrane (IMM) کے فیوژن کو آپٹک ایٹروفی پروٹین 1 (OPA1) کے ذریعے کنٹرول کیا جاتا ہے۔

دریں اثنا، مائٹوکونڈریل ڈویژن کے واقعات ڈائنامین سے متعلق پروٹین 1 (DRP1) کے ذریعے ثالثی کیے جاتے ہیں، جو کہ ڈائنامین سے انتہائی خاندانی طور پر ایک GTPase ہے۔ یہ Drp1 اور Mnf2 knockoutmice میں دیکھا گیا ہے کہ خلیات مائٹوکونڈریا [67] کو مناسب طریقے سے تقسیم کرنے سے قاصر تھے۔

Tat-Tg چوہوں نے چھوٹے بکھرے ہوئے مائٹوکونڈریا کو دکھایا اور Tat-exposed corticalneurons DRP1 اور calcineurin میں اضافہ ظاہر کرتا ہے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ Tat Ca2+ ہومیوسٹاسس کے dysregulation کے ذریعے مائٹوکونڈریل فریگمنٹیشن کو آمادہ کرتا ہے، جو کیلسینورین ثالثی DRP1 کو متحرک کرتا ہے۔

4.2 Mitophagy خلل

مائٹوکونڈریا سیل کا پاور ہاؤس ہے، اور اس لیے ان کی دیکھ بھال سیلولر فزیالوجی کے لیے بہت ضروری ہے۔ تباہ شدہ مائٹوکونڈریا مائٹوکونڈریا نیٹ ورک اور انرجی میٹابولزم کو بحال کرنے کے لیے کوالٹی کنٹرول کے راستے کو متحرک کرتا ہے۔

جب غیر فعال مائٹوکونڈریپرسٹ، خلیات مائٹو فیجی سے گزرتے ہیں، جس میں غیر معمولی آرگنیلز [68] کا انحطاط شامل ہوتا ہے۔ فاسفیٹیس اور ٹینسن ہومولوج (PTEN) سے متاثر پوٹیٹیو کناز 1 (PINK1) مائٹوفجی کا ایک اہم ریگولیٹر ہے۔ بنیادی حالات کے دوران، PINK1 اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی میں منتقل ہوتا ہے اور انحطاط پذیر ہوتا ہے۔

بہر حال، مائٹوکونڈریل میمبرین پوٹینشل کے نقصان کے تحت، PINK1 OMM میں جمع ہوتا ہے، جہاں یہ mitophagosome کی تشکیل شروع کرتا ہے۔ غیر فعال مائٹوکونڈریا، PINK1 آٹو فاسفوریلیٹس کا لیبل لگانے کے لیے اور پارکن کو مائٹوکونڈریا کی سطح پر بھرتی کرتا ہے۔

اس کے بعد، OMM میں پروٹین کی ہر جگہ پارکن E3 ligase سرگرمی ہوتی ہے، جس کے بعد آٹوفجی ریسیپٹرز جیسے sequestome 1(SQSTM1) کو متحرک کیا جاتا ہے تاکہ خراب شدہ مائٹوکونڈریا کو mitophagosome [68] میں بند کیا جا سکے۔ mitophagy کی ایکٹیویشن کا اشارہ.

اس کے علاوہ، اعداد و شمار نے نہ صرف مائٹوفگی سینسر پروٹین کی اعلی سطح کو ظاہر کیا بلکہ ٹیٹ سے بے نقاب انسانی پرائمری نیورونز میں مائٹوکونڈریا میں ان کے فعال نقل مکانی کو ظاہر کیا۔ فلوروسینس رپورٹر سسٹم [57] کے ذریعہ مشاہدہ شدہ مائٹوفاگوسومس کا جمع۔

یہ تجویز کیا جاتا ہے کہ نامکمل مائٹوفگی اس لیے ہو سکتی ہے کیونکہ لائزوزوم کا مائٹوفاگوسومز میں فیوژن ناپختہ فاگوسومز بننے کی وجہ سے مسدود ہو جاتا ہے یا خلیے ان کے انحطاط کو اسی شرح سے متوازن نہیں رکھ سکتے جس شرح سے وہ بنتے ہیں [17]۔ ایسا لگتا ہے کہ تباہ شدہ مائٹوکونڈریا کے کلیئرنس میں رکاوٹ کی وجہ کو واضح کرنے کے لیے مزید تحقیقات کی ضرورت ہے۔

مائٹوکونڈریا کوالٹی کنٹرول کی رکاوٹ پروانفلامیٹری سائٹوکائنز کی پیداوار کا باعث بنتی ہے، جو نیوروئنفلامیشن میں حصہ ڈالتی ہے۔ تاہم، گلابی 1 کے جین کی خاموشی HIV-Tat-Induced mitophagy کی روک تھام اور اس طرح mitophagosomes کے جمع ہونے کا سبب بنتی ہے، لیکن یہ ATP کی پیداوار کی شرح کو بحال کرنے میں ناکام ہے [17]۔

اس سلسلے میں، مائٹو فیگی پروٹینز کے کلیدی ریگولیٹر کی تلاش ضروری ہے جس کو بے ضابطہ کیا جا سکتا ہے کیونکہ مائٹو فیگی مارکروں کی ہیرا پھیری کے نتیجے میں مائٹوکونڈریا کے افعال کی بحالی نہیں ہوئی، جو نیوروڈیجنریشن کو اکساتی ہے۔

4.3 Tat-Induced Apoptosis

رپورٹ کردہ اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ Tat سے بے نقاب خلیات خارجی [65] اور اندرونی پوپٹوس کے راستے [23] سے گزرتے ہیں۔ پہلے میں، سیل کی جھلی میں سگنلنگ کا عمل شروع ہوتا ہے اور ڈیتھ ریسیپٹرز کے محرک سے شروع ہوتا ہے، اس کے بعد سیل کی موت کو شروع کرنے کے لیے کیسپیسز کو چالو کیا جاتا ہے۔

اندرونی apoptosis پاتھ وے کو mitochondrialapoptotic پاتھ وے بھی کہا جاتا ہے کیونکہ MOMP کو کیسپیس سگنلنگ کو متحرک کرنے کی ضرورت ہوتی ہے جو کہ inducesapoptosis [54]۔

حال ہی میں، زیادہ تر مطالعات نے Tat-Induced apoptosis میں themitochondrial pathway کے اہم کردار کو تسلیم کیا ہے اور ER اسٹریس اور unfoldedprotein Response (UPR) [23,69,70] میں اس کے کراس اسٹالک کو تسلیم کیا ہے۔ {4}} سائٹوپلازم سے OMM تک منسلک X پروٹین (BAX)، جہاں یہ BCL-2 مخالف/قاتل (BAK) کے ساتھ اولیگومرائز اور تعامل کرتا ہے جو پرو اپوپٹوٹک ایکٹیویٹرز کے ساتھ پابند ہونے کے بعد سوراخوں کے طور پر کام کرتا ہے [71]۔

BH3-صرف پروٹین جیسے BCL-2- انٹرایکٹنگ میڈیلیٹر آف سیل ڈیتھ (BIM)، BH3- انٹرایکٹنگ ڈومین ڈیتھ ایگونسٹ (BID)، اور p53- اپوپٹوس کا اپریگولیٹڈ ماڈیولیٹر ( PUMA) بی سیل لیمفوما 2 (Blc-2) فیملی کے پرو اپوپٹوٹک ممبر ہیں جو BAK اور BAX کے ساتھ تعامل کرتے ہیں جس کے نتیجے میں انٹرمیمبرن اسپیس پروٹینز جیسے سائٹوکوم سی اور thusMOMP [71] کی رہائی ہوتی ہے۔

نتیجتاً، یہ پروٹینز کیسپیس ایکٹیویشن کا آغاز کرتے ہیں جس کے نتیجے میں اپوپٹوسس ہوتا ہے۔ نوٹ کریں کہ MOMP نہ صرف apoptotic پاتھ وے کے آغاز میں شامل ہے، بلکہ یہ mtDNA کی رہائی اور proinflammatory سگنلنگ سے بھی متعلق ہے۔ ایک ہی Bcl-2 خاندان جیسے BCL-2 اورB سیل لیمفوما ایکسٹرا لارج (BCL-XL) کے اینٹی اپوپٹوٹک پروٹینز کے ذریعے بقا کا طریقہ کار منظم ہوتا ہے۔

یہ مالیکیول BAX/BAK اور تاکنا کی تشکیل [71] کے ساتھ تعامل سے گریز کرتے ہوئے پرو اپوپٹوٹک پروٹینز سے منسلک ہوتے ہیں۔ لہٰذا، BCL-2 پروٹین کی بے ضابطگی اندرونی apoptotic راستے کے ساتھ ساتھ mitochondrial dysfunction کا بھی اشارہ ہے۔

Tat-exposed erythroleukemic cell line (K562) [58]، humanretinal microvascular endothelial خلیات [69]، astroglioma خلیات [66]، اور human neuroblastoma cell [18] میں، BCL-2 کی mRNA کی سطح اس کے مقابلے میں کم تھی۔ کنٹرول کرتا ہے Che et al. یہ بھی پایا کہ BAX، BAK، اور cytochrome c کے پروٹین کی سطح میں Tat غیر انسانی ریٹینل پگمنٹ اپیتھیلیل سیلز (ARPE-19) [69] کے ذریعے اضافہ ہوا ہے۔

ان نتائج کے مطابق، Tat ایک پرو اپوپٹوٹک مالیکیول کے طور پر کام کرتا ہے، جو کہ OMM میں میکرو پورس کی تشکیل کا باعث بن کر MOMP کو بڑھاتا ہے، جس کی تصدیق مائٹوکونڈریل میمبرین پوٹینشل [23,58,70] میں خلل کی اطلاعات میں بھی ہوتی ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com