ہم آہنگی اور غیر متناسب Synapses کو ڈرائیونگ نیوروڈیجینریٹو عوارض حصہ 2

2.2 کیٹیشن-کلورائڈ کوٹرانسپورٹرز

Ionotropic GABAergic سگنلنگ بنیادی طور پر پلاسمیٹک جھلی [57] کے پار کلورائڈ آئن گراڈیئنٹ کے ذریعہ سپورٹ کیا جاتا ہے۔ بالغ نیورانوں میں، باقاعدہ GABAA- ثالثی ٹرانسمیشن Cl− آئنوں کے داخلے کی اجازت دے کر ہائپر پولرائزیشن کا باعث بنتی ہے جو کلورائڈ ([Cl−]i) (شکل 2) [26,57] کے درون خلوی ارتکاز کو بڑھاتے ہیں۔

حالیہ مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ انٹرا سیلولر کلورائد ارتکاز اور یادداشت کے درمیان گہرا تعلق ہے۔ کلورائڈ آئن آئن کی ایک قسم ہے جو عام طور پر حیاتیات میں پائی جاتی ہے۔ اس کی انٹرا سیلولر حراستی کی سطح نیورونل سرگرمی اور Synaptic ٹرانسمیشن کو متاثر کر سکتی ہے۔ لہذا، نیوران کے معمول کے کام کے لیے مناسب انٹرا سیلولر کلورائد ارتکاز کو برقرار رکھنا ضروری ہے۔

میموری کی تشکیل اور ذخیرہ کرنے کے طریقہ کار کو سمجھنے کے لیے یہ دریافت بڑی اہمیت کی حامل ہو سکتی ہے۔ نئی چیزیں سیکھنے اور یاد کرتے وقت، نیوران کی سرگرمی کے نمونے، خاص طور پر Synaptic ٹرانسمیشن کی کارکردگی اور پلاسٹکٹی، نمایاں طور پر تبدیل ہو جائے گی۔ اگر انٹرا سیلولر کلورائڈ کا ارتکاز غیر مستحکم ہے تو، ان تبدیلیوں کی موجودگی میں خلل پڑ سکتا ہے، جس سے یاداشت کی خرابی جیسے مسائل پیدا ہو سکتے ہیں۔

لہذا، مناسب انٹرا سیلولر کلورائد ارتکاز کو برقرار رکھنے سے نیوران کے معمول کے کام کو فروغ مل سکتا ہے اور میموری کی سطح کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔ متعلقہ تجرباتی مطالعات کے نتائج سے معلوم ہوا ہے کہ کلورائیڈ آئنوں کو منظم کرکے، علمی فعل، اور سیکھنے اور یادداشت کی صلاحیتوں کو مؤثر طریقے سے بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

مختصر یہ کہ انٹرا سیلولر کلورائد ارتکاز اور یادداشت کے درمیان گہرا تعلق ہے۔ مناسب کلورائد ارتکاز کی سطح کو برقرار رکھنے سے نیوران کے معمول کے کام کو فروغ مل سکتا ہے اور میموری کی سطح کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔ یہ دریافت ہمیں یادداشت کی تشکیل اور ذخیرہ کرنے کے طریقہ کار کو سمجھنے کے لیے ایک نیا نقطہ نظر فراہم کرتی ہے اور یادداشت کی خرابی جیسی اعصابی بیماریوں کے مستقبل کے علاج کے لیے نئے آئیڈیاز بھی فراہم کرتی ہے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ اس میں اینٹی آکسیڈنٹ، اینٹی سوزش اور عمر بڑھنے کے اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کے رد عمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح دماغی صحت کی حفاظت کرتا ہے۔ اعصابی نظام. اس کے علاوہ، Cistanche اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح عصبی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی موجودگی کو بھی روک سکتے ہیں۔

دماغی افعال کو بہتر بنانے کے طریقے جاننے پر کلک کریں۔

[Cl−] I کی دیکھ بھال بنیادی طور پر cation–chloride cotransporters پر منحصر ہے، جہاں Na+-K+-2Cl− cotransporters (NKCCs) اور K+-Cl− cotransporters (KCCs) ہیں CNS [26,58] میں سب سے اہم۔

isoform NKCC1 واحد واحد ہے جس کا اظہار CNS میں ہوتا ہے، اور اس کا کام [Cl−]i کو بڑھانا ہے۔ اس کے برعکس، isoform KCC2 بالغ نیوران [26,58] میں [Cl−] I کو کم کرنے کے لیے بنیادی ذمہ دار ہے۔

یہ اچھی طرح سے دستاویزی کیا گیا ہے کہ کچھ پیتھولوجیکل حالات کے تحت، Cl; غیر منظم کیا جا سکتا ہے، جس کے نتیجے میں GABAA ریسیپٹرز (شکل 2) کے ذریعے ثالثی سے ایک depolarization اثر ہوتا ہے [59] یہ بنیادی طور پر NKCCl کے اعلی اظہار اور KCC2 کے کم اظہار سے متاثر ہوتا ہے، جس کی وجہ سے اعلی [Cl-] ہوتا ہے؛ کلورائد (Clle) [57,58,60 کے خارجی خلیے کے ارتکاز کے مقابلے میں۔

این کے سی سی ایل اور کے سی سی 2 کے ریگولیشن میں شامل مرکزی سیلولر جھرنا آسموٹک تناؤ (کم [Cl-]؛) کے ساتھ نو-لائسین (K) (WNK) راستہ ہے، جو بالآخر مخالف نتائج کے ساتھ NKCC1 اور KCC2 دونوں کو فاسفوریلیٹ کرتا ہے: NKCC1 فعال ہو گیا ہے۔ جبکہ KCC2 کو روکا جاتا ہے (شکل 2) [61,62]۔

اسکیمک اسٹروک کے فوراً بعد نیورونل NKCC1 اظہار میں اضافے کو ظاہر کرنے والے زبردست ثبوت موجود ہیں، ایک ایسا واقعہ جو سیلولر ہائپر ایکسائٹیبلٹی اور سیل کی موت [45,60,63–66] میں معاون ہے۔ وانگ اور ساتھیوں [60] نے یہ ظاہر کیا ہے کہ NKCC1 ایک ریٹ ماڈل میں فوکل دماغی اسکیمیا کے بعد 3 گھنٹے سے 48 گھنٹے تک کارٹیکل نیوران میں نمایاں طور پر اپ ریگولیٹ ہوتا ہے۔

Bumetanide، NKCC1 inhibitor دوا کا استعمال کرتے ہوئے شدید فارماسولوجیکل علاج نے اسٹروک کے ان وٹرو ماڈل میں نیورونل بقا کو بڑھا کر نیورو پروٹیکٹو اثر کو ظاہر کیا [45]۔ یہ پچھلے ان ویوو کے نتائج کے مطابق ہے جس میں انفکشن کے حجم میں کمی کے ساتھ ساتھ اسکیمک نیکروٹک سیل کی موت میں بھی کمی واقع ہوئی ہے، خاص طور پر اس وقت قابل ذکر جب بومیٹینائڈ کو قبل از وقت استعمال کیا گیا تھا [60,63,67,68]۔

ایک حالیہ تحقیق سے معلوم ہوا ہے کہ فالج کے بعد NKCC1 کی روک تھام نے غیر زخمی نیورونز سے محوری انکرت کو بڑھایا، جس کے نتیجے میں رویے میں نمایاں بہتری آئی۔ فاسفوریلیشن کے ذریعے KCC2 کا (شکل 2) [62,69]۔

درحقیقت، WNK سگنلنگ پاتھ وے کو چالو کرنے سے چوہوں میں اسکیمک اسٹروک کے بعد 6 اور 24 گھنٹے پر کارٹیکل اور سٹرائٹل نیوران میں NKCC1 کی سرگرمی میں نمایاں اضافہ ہوا [65]۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ WNK جھرن کو چالو کرنے سے روکنا NKCC1 ایکٹیویشن [62,69–72] کو نشانہ بنا کر اسٹروک کے بعد نتائج کو بہتر بنانے کے لیے ایک نیا علاج کا ہدف پیش کرتا ہے۔

اس کے برعکس جو NKCC1 کے لیے دیکھا گیا تھا، mRNA اور پروٹین کی سطح دونوں پر KCC2 کی مقدار کو اسکیمک اسٹروک کے چوہے اور چوہے دونوں ماڈلز میں کم کیا گیا تھا [45,64,66,73,74]۔ خاص طور پر 3 hpost-ischemia [74] میں کمی آئی ہے، کل KCC2 کی سطحوں میں بتدریج کمی واقع ہوئی ہے کیونکہ یہ فالج کے بعد 1 اور 7 دنوں میں اہم ہے، لیکن چوٹ کے بعد 2 گھنٹے پر نہیں [64]۔

لہذا، وقت کے ساتھ KCC2 کے برقرار اظہار اور نیوران کی طویل مدتی بقا کی شرح کے درمیان ایک تعلق تجویز کیا گیا ہے [64]، جس کی حال ہی میں حمایت کی گئی ہے [26,74]۔ اس تحقیق میں، ہپپوکیمپل پرامڈل نیوران میں KCC2 کی باقاعدہ سطح تھی اور اسٹروک کے بعد 6 گھنٹے پر نقصان کے سگنلز نہیں دکھائے، لیکن جب فالج کے بعد KCC2 کی سطح 48 گھنٹے میں کم ہو گئی تو وہ انحطاط شروع ہو گئے [26]۔

اسی طرح، KCC2 کو روکنے والے upstreampathways کی شدید رکاوٹ نے چوہوں میں اسکیمیسیئنینٹ کے بعد اعصابی بقا میں اضافہ ظاہر کیا [74]۔ لہٰذا، یہ تمام شواہد KCC2 کو فالج کی وجہ سے سیل کی موت سے بچانے کے لیے علاج کے ہدف کے طور پر اپ گریڈیشن کی طرف اشارہ کرتے ہیں۔

تاہم، GABA سگنلنگ کی ہیرا پھیری کی طرح، انسانوں میں شدید اور بحالی کے مراحل کے درمیان وقت کو سمجھنا ایک چیلنج ہے، اور اس وجہ سے، صحیح نقطہ تلاش کرنا ہے جس پر KCC2 اظہار/سرگرمی کو بڑھنے سے گھٹانے کے بعد مزید فعال نتائج حاصل کرنے کے لیے تبدیل کیا جائے۔ اسکیمک اسٹروک [26]۔ خلاصہ یہ کہ پہلے گھنٹے کے پوسٹ فالج کے دوران NKCC1 کو مسدود کرنا necrotic موت کو کم کرکے اعصابی نتائج پر ایک قابل ذکر اثر ڈالتا ہے۔

اسی طرح، KCC2 کی سطح میں اضافہ کم از کم شدید مرحلے کے دوران ایک فائدہ مند کردار کو ظاہر کرتا ہے، جس سے یہ دلچسپ سوال پیدا ہوتا ہے کہ اگر KCC2 کو پوسٹ ایکیوٹ/کرونک فیز کے دوران جوڑ دیا گیا تو کیا ہوگا کیونکہ KCC2 کی اعلی سطح GABA کی ثالثی ہائپر پولرائزیشن کو اکساتی ہے جس کے نتیجے میں ٹانک کرنٹ ہوتا ہے۔ اثر کی طرح.

3. الزائمر کی بیماری

الزائمر کی بیماری (AD) طبی لحاظ سے یادداشت اور علمی معذوری کی ایک ترقی پسند خرابی کے طور پر نمایاں ہے اور ترقی یافتہ ممالک میں بزرگوں میں سب سے عام نیوروڈیجنریٹو ڈس آرڈر ہے۔

AD کی دو کلاسیکی خصوصیات amyloid plaques (amyloid-peptide [A] کے ایکسٹرا سیلولر ڈپازٹس) اور نیوروفائبریلری ٹینگلز (NFTs، intracellular filamentous aggregates of tau) [75] ہیں، تاؤ پیتھالوجی کا تعلق نیوروڈیجنریشن اور ادراکات کے مقابلے میں زیادہ مربوط ہے۔ [76]۔

اگرچہ تاؤ کو کئی سالوں سے ایک محوری مائکروٹوبول سے وابستہ پروٹین سمجھا جاتا ہے [77]، حالیہ پیشرفت نے یہ ثابت کیا ہے کہ تاؤ ایک Synaptic پروٹین کے طور پر اہم کردار ادا کرتا ہے، کیونکہ اس کی ساخت یا اظہار میں تبدیلیاں synaptic plasticity [78-82] کو متاثر کرتی ہیں۔

AD کی سب سے نمایاں علامات میں سے ایک یادداشت کی کمی ہے [83]۔ ہپپوکیمپس میموری کے ذخیرہ کرنے، دیکھ بھال اور پروسیسنگ کے لیے ذمہ دار اہم علاقہ ہے، جہاں LTP اور LTD دونوں، Synaptic پلاسٹکٹی ایک اہم کردار ادا کرتے ہیں [84]۔ یہاں، ہم صحت اور پیتھولوجیکل حالات دونوں میں غیر متناسب synapses میں تاؤ کے کردار میں حالیہ پیش رفت کا جائزہ لیں گے۔

3.1 Synapses میں جسمانی تاؤ

اگرچہ ڈینڈرائٹس اور synapses میں تاؤ کی موجودگی کے بارے میں سوچا گیا تھا کہ یہ صرف اعصابی نشوونما کے دوران یا پیتھولوجیکل حالات کے تحت ہوتا ہے [85]، جمع ہونے والے شواہد ڈینڈرائٹس اور پوسٹ سینیپسس میں جسمانی تاؤ کی اطلاع دے رہے ہیں [78,79,83,86,87]، انسانی دماغ سمیت [88]۔

سومیٹوڈینڈرٹک ڈومین پر تاؤ کے اس مقام کو مقامی ترجمہ [89] یا محوری ڈومین [90] سے پھیلاؤ سے منسوب کیا جاسکتا ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ایل ٹی پی [91] کے بعد ڈینڈرائٹس سے غیر متناسب سینیپسس کے پوسٹ سینیپٹک علاقے میں تاؤ کی قدرتی نقل بھی ہے۔ تاؤ کو جسمانی اور پیتھولوجیکل دونوں حالتوں [92-94] میں نیورونل سرگرمی کے دوران پری سے پوسٹ سینیپٹک ٹرمینلز تک بھی منتقل کیا جاسکتا ہے۔

جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، مائیکرو ٹیوبول ڈائنامکس اور محوری نقل و حمل کے علاوہ Synaptic Tau مختلف کردار ادا کرتا ہے، اور یہ synapses کی تشکیل، دیکھ بھال، اور پلاسٹکٹی کے ساتھ ساتھ نیورونل سگنلنگ [86,95–97] میں بھی شامل ہے۔ درحقیقت، تاؤ دماغ سے ماخوذ نیوروٹروفک فیکٹر (BDNF) [95] کے ذریعے کارفرما ریڑھ کی ہڈی کی کثافت میں ایک کلیدی ثالث ہے۔

متعلقہ جسمانی اہمیت وہ کمپلیکس ہے جو ٹاؤ کناز فائینڈ PSD دونوں کے ساتھ بنتا ہے-95، کیونکہ یہ NMDA یا AMPA ریسیپٹرز کے ساتھ تعامل کر سکتا ہے، ٹاؤ کو گلوٹامیٹرجک ریسیپٹرز [86,87,98–100] کے ساتھ جوڑتا ہے۔ غیر فاسفوریلیٹڈ تاؤ LTP [79,91,101] کو شامل کرنے میں حصہ ڈالتا ہے۔ تاؤ مختلف ریگولیٹری سائٹس پر مختلف پوسٹ ٹرانسلیشنل ترمیمات (مثلاً فاسفوریلیشن oracetylation) سے گزرتا ہے جو پروٹین کے کام کو متاثر کرتے ہیں [102]۔

Glycogen synthase kinase-3 beta (GSK3 ) سب سے نمایاں تاؤ کناسز میں سے ایک کی نمائندگی کرتا ہے، اور اس کا فنکشن اعصابی سرگرمی کے نمونوں سے سختی سے متاثر ہوتا ہے جو بالآخر Synaptic پلاسٹکٹی کو آمادہ کرتا ہے۔

ایک دو طرفہ راستہ ہے جس کے تحت ہپپوکیمپل LTD [79] کو دلانے کے لیے تاؤ کی جسمانی GSK3 ثالثی فاسفوریلیشن کی ضرورت ہوتی ہے، بلکہ LTD انڈیوسنگ محرکات کی وجہ سے GSK3 -تاؤ کی ثالثی فاسفوریلیشن NMDA ریسیپٹر پر منحصر طریقے سے ہوتی ہے [78,79] ]

ٹھوس طور پر، تاؤ کا بنیادی اثر ہے Synapses سے AMPA ریسیپٹرز کی NMDA سے متحرک اسمگلنگ میں GSK3 /protein کے ذریعے C kinase-1 (PICK1) کے راستے کے ساتھ ان کے اندرونی ہونے کو فروغ دے کر، جو LTDinduction [79,103–105] کے لیے کلیدی حیثیت رکھتا ہے۔

اس سے پتہ چلتا ہے کہ صرف LTD کی شمولیت تاؤ کے فاسفوریلیشن کے ساتھ GSK3 سرگرمی کے بہاوی ہدف کے طور پر وابستہ ہے، کیونکہ تاؤ نقصان سے متعلق تجربات نے LTD کی شمولیت کو روک دیا لیکن LTP نہیں [78]، اور LTP کی شمولیت کے دوران GSK3 سرگرمی روک دی جاتی ہے۔ [106]۔

3.2 Synapses میں پیتھوجینک تاؤ

اگرچہ پوسٹ سینیپٹک علاقے میں تاؤ ضروری ہے، لیکن یہ AD سے متعلق Synaptic خسارے کے ثالث کے طور پر بھی کام کرتا ہے [107]۔ AD کے مریضوں کے پوسٹ مارٹم ٹشو میں کیے گئے ایک حالیہ پروٹومک مطالعہ نے انکشاف کیا ہے کہ ہائپر فاسفوریلیٹڈ تاؤ پروٹین کے ساتھ براہ راست تعامل کرتا ہے جو Synaptic پلاسٹکٹی کو منظم کرتا ہے [108]۔ تاہم، یہ تاؤ سے وابستہ synapticpathologies NFTs [109,110] کی تشکیل سے پہلے ہی دیکھے جا سکتے ہیں، اور ان کی وجہ مختلف میکانزم ہو سکتے ہیں۔

تاؤ کا ہائپر فاسفوریلیشن زیادہ تر پیتھولوجیکل synaptic خصوصیات کا سبب بنتا ہے جو AD میں دیکھی گئی تاؤ کی غلط لوکلائزیشن کو axonal compartment سے thesomatodendritic compartment تک بڑھاتا ہے، جہاں یہ oligomers [80,111] میں جمع ہوتا ہے۔ درحقیقت، ADbrains پروٹین فاسفیٹیس 2 (PP2A) کی سطح میں کمی کو ظاہر کرتے ہیں، ایک فاسفیٹیس جھلی میں AMPARs کے ضابطے میں شامل ہے۔

اس کے مطابق، PP2Alevels میں اضافہ علاج AD [110] کے جانوروں کے ماڈلز میں فعال نتائج کو بہتر بناتا ہے۔ ڈینڈرائٹس میں ہائپر فاسفوریلیٹڈ تاؤ میں اضافہ مختلف راستوں کو متحرک کرتا ہے جو پیتھولوجیکل سینیپس کو کمزور کرتا ہے۔ مثال کے طور پر، یہ اطلاع دی گئی ہے کہ غیر متناسب synapses کی ایک مخصوص کٹائی ہوتی ہے جو مائکروگلیہ کے ذریعہ کی جاتی ہے اور ہائپر فاسفوریلیٹڈ تاؤ [80,82] کے ذریعہ کی جاتی ہے۔

اس کے علاوہ، غیر متناسب تاؤ غیر متناسب LTP کی ناکہ بندی سے متعلق NMDA اور AMPARs کے کاروبار اور اسمگلنگ میں شدید طور پر ملوث ہے۔ تاؤ Synapses سے extrasynaptic خطوں تک NMDARs کی پس منظر کی نقل و حرکت میں ثالثی کرتا ہے [112]، اور سیرین 396 میں تاؤ کی ہائپر فاسفوریلیشن کو اس بازی [79,113] کو بڑھانے والے کے طور پر تجویز کیا گیا ہے۔

اسی طرح، تاؤ کی مختلف قسمیں NMDA اور AMPA ریسیپٹرز [101,114–117] دونوں کے synaptic کلسٹرنگ کو کم کرتی ہیں۔ حال ہی میں، ماس اسپیکٹومیٹری کے استعمال نے AD [80] کے ماؤس ماڈل میں PSD فریکشن پر واقع AMPARs اور NMDARs میں نمایاں کمی کا پتہ لگانے کی اجازت دی ہے۔ مجموعی طور پر، غیر متناسب synapses میں LTP کی شمولیت سے سمجھوتہ کیا جاتا ہے، جو بالآخر ڈینڈریٹک ریڑھ کی ہڈی کے نقصان پر ختم ہوتا ہے [118]۔

Mijalkov et al سے ایک نیا مطالعہ۔ [81] نے انکشاف کیا ہے کہ AD افراد میں ڈینڈریٹک ریڑھ کی ہڈی کا نقصان کلسٹرڈ مقامات پر ہوتا ہے نہ کہ بے ترتیب نقصان کے طور پر۔ یہ حقیقت، AMPA کلسٹرنگ [114] میں پوسٹ سینیپٹک کمی کے ذریعہ چھوٹے حوصلہ افزائی پوسٹ سینیپٹک کرنٹ (mEPSCs) میں کمی میں شامل کی گئی ہے، جس کے نتیجے میں ایک سمجھوتہ شدہ غیر متناسب synaptic ٹرانسمیشن ہوتا ہے۔

اس ہائپر ایکٹیو LTD کا بنیادی کھلاڑی ایک بار پھر GSK3 ہے، جس کی وجہ سے سومیٹوڈینڈرٹک کمپارٹمنٹ میں تاؤ کی غیر فاسفوریلیشن ہوتی ہے نہ کہ ایکسن پر، جیسا کہ پہلے سوچا گیا تھا [87,119,120]۔ پارک اور ساتھی کارکنوں کے مطالعے سے ایک حالیہ اور حیران کن کامیابی حاصل ہوئی ہے جہاں [100] انہوں نے NMDARs، tau/PSD-95 کمپلیکس، اور neuronalnitric oxide synthase کے درمیان تعلق کو بیان کیا جس کے ذریعے ہائپر فاسفوریلیٹڈ ٹاؤ اس ایسوسی ایشن میں خلل ڈالتا ہے اور endothelial dysfunction کا باعث بنتا ہے۔

یہ مطالعہ ٹاؤ پیتھیز کے پیچھے پیچیدگی پر روشنی ڈالتا ہے، بشمول AD، جہاں Synapse کے کمزور ہونے میں ملوث بہت سے پروٹین دماغ کی خرابی کے لیے دیگر کردار بھی ادا کر سکتے ہیں۔ فی الحال، ہیومن اے ڈی ٹشو پر کئی ایپی جینومک اسٹڈیز نے انکشاف کیا ہے کہ ٹاؤ پیتھالوجی سے متاثر دماغ کے مختلف علاقے انڈرگوہسٹون ایسٹیل تبدیلیاں کرتے ہیں جو نقل کو غیر منظم کرتے ہیں [108,121,122]۔

ان لائنوں کے بعد، تحقیقات کی ایک اور نئی اور امید افزا لائن tauaggregates اور مختلف RNA مالیکیولز کے درمیان تعلق کی طرف اشارہ کرتی ہے، کیونکہ وہ ایک ساتھ سائٹوسول اور نیوکلئس [123] میں پائے جاتے ہیں۔ تاؤ اولیگومرز کی بڑی تعداد کا ان کی ساخت، تنظیم اور حرکیات میں ردوبدل کرکے جوہری دھبوں پر براہ راست اثر پڑتا ہے [123]، جس سے یہ مطالعہ کرنے کے لیے ایک نئی ونڈو کھلتی ہے کہ RNA پروسیسنگ میں یہ تاؤ سے چلنے والی تبدیلیاں نیورو ٹرانسمیٹر ریسیپٹر کی حرکیات [124] کو کیسے متاثر کرتی ہیں۔

ایک اور طریقہ کار جو تاؤ کی غلط فولڈنگ اور اس کے روگجنک ورژن کی تشکیل کا سبب بن سکتا ہے A [125] کا ایکسٹرا سیلولر جمع ہے۔ فانی اور ساتھیوں [126] کے ایک حیران کن مطالعے سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ ایکسٹرا سیلولر اے اولیگومر بنیادی طور پر ایکسٹرا سیناپٹک NMDARs بلکہ AMPARs کو بھی کم حد تک چالو کر سکتے ہیں۔

یہ لپڈ جھلی کے ساتھ تعامل کے ذریعہ انجام دیا جاتا ہے جو اس کی میکانکی خصوصیات کو خراب کرتی ہے، جس سے ریسیپٹرز کی میکانکی حساسیت میں تبدیلی آتی ہے (شکل 3) [126]۔ چونکہ GSK3 kinase NMDARs کے ذریعہ چالو کیا جا سکتا ہے [87]، یہ قیاس کرنا عجیب نہیں ہوگا کہ NMDARs کی یہ میکانکی حساسیت ثالثی ایکٹیویشن GSK3 کی سرگرمی کو بڑھا سکتی ہے اور تاؤ ہائپر فاسفوریلیشن کو فروغ دے سکتی ہے (شکل 3)۔

GSK3 کناز ایکسٹرا سیلولر A کو انٹرا سیلولر ٹاؤ کے ساتھ جوڑنے والا اہم عنصر بھی ہے کیونکہ GSK3 کی روک تھام فاسفوریلیٹڈ تاؤ میں اضافے کو روکتی ہے اور اس وجہ سے ایل ٹی پی [101,127] کی A-حوصلہ افزائی کی خرابی کو روکتا ہے۔ اسی طرح جو اوپر بیان کیا گیا ہے، A oligomers کے ساتھ علاج فاسفوریلیٹڈ تاؤ کے ڈینڈریٹک/سینپٹک مقام کو بڑھاتا ہے [91]، لیکن صرف اس صورت میں جب تاؤ پہلے سے فاسفوریلیٹ ہو [128]۔

دیگر کنیزوں کو بھی A کی طرف سے حوصلہ افزائی کے غیر معمولی فعل میں ملوث کیا جا سکتا ہے۔ مثال کے طور پر، وو وغیرہ۔ [129] پروٹومک ڈیٹا حاصل کیا گیا جس سے پتہ چلتا ہے کہ A سائکلن پر منحصر کناز 5 (CDK5) کو چالو کرتا ہے جو آخر کار ٹاؤ ایسنیپٹک سائٹس کو فاسفوریلیٹ کرتا ہے۔

تاؤ ایگریگیٹس نابینا مونومیرک تاؤ کو بھرتی اور غلط فولڈ کر سکتے ہیں، اور اس لیے وہ صحت مند تاؤ کو خراب کر دیتے ہیں، جس سے سیڈنگ نامی عمل میں اعصابی نقصان کو پھیلاتے ہیں (شکل 3) [130]۔ اس عمل کی ایک بڑی مطابقت ہے کیونکہ حال ہی میں یہ دریافت ہوا ہے کہ Synaptic Tau کی بوائی اس سے پہلے شروع ہو جاتی ہے کہ انسانی AD دماغوں میں پیتھالوجی کا پتہ لگایا جا سکے [94,131]۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ Dujardin et al. [132] نے حال ہی میں پایا ہے کہ ایک اعلی بیج کی سرگرمی خطرناک حد تک کلینیکل AD بڑھنے کی شرح کے ساتھ تعلق رکھتی ہے۔ مزید برآں، بوائی کی یہ سرگرمی کئی جگہوں پر فاسفوریلیشن سے نمایاں طور پر منسلک تھی، جو بڑے پیمانے پر سپیکٹرومیٹری کے نتائج سے ظاہر ہوتی ہے [132]۔

بگڑے ہوئے تاؤ کے پھیلاؤ میں دو بڑے راستے شامل ہیں: (1) Synapses کے ذریعے نیوران کے درمیان سفر، اور (2) پلازما جھلی کو عبور کرتے ہوئے خلوی خلائی جگہ میں براہ راست نقل مکانی [94,125,133]۔

ایکسٹرا سیلولر اے اولیگومر سے ملتے جلتے، ایکسٹرا سیلولر ٹاؤ اولیگومرز سیڈنگ کو متحرک کرتے ہیں اور مونومیرک انٹرا سیلولر ٹاؤ کے جمع ہونے اور سومیٹوڈینڈریٹک کمپارٹمنٹ [134] میں اس کے پیچھے کی غلط جگہ کا سبب بنتے ہیں۔ یہ طریقہ کار ممکنہ طور پر ہپپوکیمپل ایل ٹی پی کی اعلی روک تھام میں شامل ہے جسے اونڈریجک ایٹ ال نے دیکھا ہے۔ [135]۔

امید افزا طور پر، ایک نیا فارماسولوجیکل علاج ایکسٹرا سیلولر ٹاؤ اولیگومر کے مائکروگلیئل ثالثی کو فروغ دیتا ہے اور اس وجہ سے نیوران کے اندر تاؤ پیتھالوجی کے پھیلاؤ کو روکتا ہے [82]۔ یہ کامیابی خلوی خلائی جگہ پر چھوڑے جانے کے بعد غیر معمولی تاؤ کے پھیلاؤ کی رکاوٹ کو دور کرنے کے لیے تحقیقات کی نئی لائنیں کھولتی ہے۔

تاؤ ایسٹیلیشن کا اپ گریجولیشن AD کے مریضوں میں علمی کمی کو فروغ دینے والے ایک نئے طریقہ کار کی نمائندگی کرتا ہے [136]۔ مختلف لائسینز کے ایسٹیلیشن میں متضاد پیتھولوجیکل میکانزم شامل ہو سکتے ہیں، جیسے کہ تاؤ کی زہریلی شکلوں کا جمع ہونا اور تاؤ اولیگومرائزیشن کو بڑھانا، جو دوسرے نتائج کے علاوہ ہپپوکیمپل پر منحصر میموری کی انکوڈنگ پر اہم اثر ڈال سکتا ہے [119,136]۔

مثال کے طور پر، مخصوص باقیات، جیسے K280/K281 پر تھیاسیٹیلیشن کے دوہرے اور منفی نتائج ہوتے ہیں، مائیکرو ٹیوبول-ریگولیٹری فنکشن کا نقصان اور غیر متزلزل ٹاؤ ایگریگیشن کا فائدہ [137]۔ ایکسٹرا سیلولر ریلیز اور اس کے نتیجے میں پھیلنے کے لیے تاؤ کی صلاحیت سے متعلق، Caballero اور ساتھی کارکنان [138] کے ایک دلچسپ مطالعے سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ acetylation AD دماغوں میں اس کے خلیے کے خلیے کے مقام کو کم کرتا ہے اور بڑھاتا ہے۔

4. پارکنسنز کی بیماری

پارکنسنز کی بیماری (PD) ایک دائمی نیوروڈیجینریٹیو بیماری ہے جس میں مختلف عوامل، جیسے محیطی، جینیات، آکسیڈیٹیو تناؤ، اور/یا بڑھاپے [139–141] کے امتزاج سے نیگرل ڈوپیمینرجک نیوران کی موت ہوتی ہے۔

بیسل گینگلیا (بی جی) میں ڈی اے موڈولیشن کا ترقی پسند غائب ہونا PD کی خصوصیت کی موٹر علامات کی طرف لے جاتا ہے، یعنی، ایکینیشیا، بریڈی کینیشیا، آرام کا جھٹکا، اور سختی [141]۔ DA کی کمی کے بعد Synapticlevel پر موافقت پذیر تبدیلیاں ان علامات کی نشوونما میں اہم کردار ادا کرتی ہیں۔

BG ایک دوسرے سے منسلک ذیلی کارٹیکل علاقوں پر مشتمل ہے جو دماغی افعال کی ایک بڑی قسم میں حصہ لیتے ہیں، جیسے کہ موٹر پروگرامنگ اور عمل درآمد، اور ایکشن سلیکشن، دوسروں کے درمیان [142]۔

ممالیہ BG میں سٹرائٹم (STR)، گلوبس پیلیڈس کے بیرونی اور اندرونی حصے (بالترتیب GPe اور GPi)، سبتھلامیک نیوکلئس (STN)، اور سبسٹینٹیا نگرا پارس کمپیکٹا اور پارس ریٹیکیولیٹ (SNc اور SNly، Freigure) شامل ہیں۔ 4) [142]۔ SNc نیوران کے ذریعہ فراہم کردہ DAergic innervations BG فنکشنز کو کنٹرول کرنے کے لیے ضروری ہیں، مثلاً Synaptic خصوصیات کی ماڈیولیشن (شکل 4) [143]۔

لہذا، DA نیورونز کا انحطاط PD موٹر علامات کی ظاہری شکل میں Synaptic تبدیلیوں کا باعث بنتا ہے [143,144]۔ دونوں ہم آہنگی اور غیر متناسب synapses مختلف BG نیوکللی کے ساتھ موجود ہیں، اور وہ DAergic ٹرمینلز کے ذریعہ ماڈیول کیے گئے ہیں۔

ڈی اے کی تنزلی کے بعد، دونوں Synapses بڑی تبدیلیوں کا سامنا کرتے ہیں جو PD کی موٹر علامات کو ظاہر کرتے ہیں۔ یہاں، ہم مختلف BG نیوکلیئوں میں سینیپٹک ہم آہنگی پیش کریں گے اور DAneurons کی موت کے بعد یہ کیسے تبدیل ہوتا ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com