T سیل سے ماخوذ Interleukin-22 NK سیل کے فنکشن کو دبانے اور میٹاسٹیسیس کو فروغ دینے کے لیے کینسر کے خلیوں کے ذریعے CD155 کے اظہار کو چلاتا ہے۔

خلاصہ

اگرچہ ٹی سیلز مضبوط اینٹی ٹیومر استثنیٰ دے سکتے ہیں، لیکن چھاتی اور پھیپھڑوں کے ٹیومر میں ٹی ہیلپر (Th) خلیات کا ایک ذیلی سیٹ انٹرلییوکن-22 (IL-22) پیدا کرنے والے مریض کے مایوس کن نتائج سے منسلک ہوتا ہے۔ یہاں، ہم نے ان میکانزم کا جائزہ لیا جس کے تحت یہ T خلیات بیماری میں حصہ ڈالتے ہیں۔ پھیپھڑوں اور چھاتی کے کینسر کے مورائن ماڈلز میں، Il22 کے آئینی اور T سیل کے مخصوص حذف ہونے سے ٹیومر کی بنیادی نشوونما کو متاثر کیے بغیر میٹاسٹیسیس میں کمی واقع ہوئی۔ کینسر کے خلیوں پر IL-22 رسیپٹر کو حذف کرنے سے میٹاسٹیسیس کو اس حد تک کم کر دیا جاتا ہے جیسا کہ IL-22-کی کمی والے چوہوں میں دیکھا جاتا ہے۔ IL-22 نے CD155 کے اعلی اظہار کی حوصلہ افزائی کی، جو NK خلیوں پر ایکٹیوٹنگ ریسیپٹر CD226 سے منسلک ہے۔ ضرورت سے زیادہ ایکٹیویشن کی وجہ سے CD226 کی مقدار میں کمی واقع ہوئی اور NK خلیات فعال طور پر خراب ہوئے، جس نے میٹاسٹیٹک بوجھ کو بڑھا دیا۔ IL-22 سگنلنگ انسانی ڈیٹاسیٹس میں CD155 اظہار کے ساتھ اور مریض کے خراب نتائج کے ساتھ بھی وابستہ تھا۔ ایک ساتھ مل کر، ہمارے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ٹی سیل سے ماخوذ IL-22 کے ذریعے فعال ایک مدافعتی سرکٹ جو پھیپھڑوں کے میٹاسٹیسیس کو فروغ دیتا ہے۔

cistanche tubulosa-antitumor کے فوائد

تعارف

نوپلاسٹک کی ترقی کی اہم نشانی اور کینسر سے متعلق اموات کی بنیادی وجہ کینسر کے خلیوں کی ثانوی جگہوں پر پھیلنے اور میٹاسٹیسیس بنانے کی صلاحیت ہے۔ 1,2 میٹاسٹیسیس کی تشکیل کو قدرتی قاتل (NK)، سائٹوٹوکسک پر مشتمل امیونو سرویلنس کے ذریعے روکا جا سکتا ہے۔ , اور T مددگار (Th) 1 خلیات۔ 3,4 اس کے برعکس، ریگولیٹری T خلیات (Treg)، گردش کرنے والے مونوسائٹس، اور Th سیل سے ماخوذ IL-17ایک مدافعتی مائیکرو ماحولیات کی شکل اختیار کرتے ہیں، مدافعتی فرار کو چالو کرتے ہیں اور میٹاسٹیسیس کو فروغ دیتے ہیں۔ 4-6 لہذا، سگنلنگ جھرنوں کی شناخت کرنا بہت ضروری ہے جو پرو بمقابلہ اینٹی ٹیوموریجینک مدافعتی خلیوں کے کام کی وضاحت کرتے ہیں۔ اور، انسانوں میں، Th1 سبسیٹ کے ذریعے بھی، جو کینسر کے خلیوں کی نشوونما کو فروغ دینے، ہجرت کو بڑھانے، اپوپٹوسس سے بچانے، اپکلا سے mesenchymal منتقلی، اور مہلک خلیوں کے تنا کو برقرار رکھنے کے لیے جانا جاتا ہے۔ پیشگی گھاووں یا ناپختہ کینسر کے اسٹیم سیلز پر۔14–18 IL-22-خلیات تیار کرتے ہیں، خاص طور پر Th خلیات، بلکہ گاما ڈیلٹا (gd) T خلیات، غیر متزلزل قدرتی قاتل T (iNKT) خلیات، اور پیدائشی لمفائیڈ خلیات (ILCs) )، بنیادی کینسر کے گھاووں میں پایا گیا ہے۔ 19–24 IL-22 کا اظہار چھاتی، بڑی آنت، پھیپھڑوں، گیسٹرک، اور ہیپاٹو سیلولر کارسنوما میں حیاتیاتی طور پر متعلقہ سطحوں پر ہوتا ہے۔ 9,11,12,25,26 زیادہ تر مطالعات میں ، اس کا اظہار خراب تشخیص، اعلی بیماری کے مرحلے، اور ٹیومر کی تیز تر ترقی سے منسلک ہے۔ 13,22–24,27–29 IL-22 خصوصی طور پر IL-22 ریسیپٹر (IL{{40}) کے ذریعے کام کرتا ہے۔ }R) دو ذیلی یونٹس پر مشتمل ہے، IL-22RA1 اور IL-10RB.30,31 خفیہ IL-22 کی کارروائی کو ایک روکنے والے، IL{{47} کے ذریعہ ماڈیول کیا جاتا ہے۔ بائنڈنگ پروٹین (IL-22BP, IL-22RA2)، IL-22RA1 کا ایک ہومولوگ، جو بنیادی طور پر myeloid خلیات کے ذریعہ تیار ہوتا ہے۔ 32,33 مستحکم حالت کے تحت، IL -22 اپکلا رکاوٹوں جیسے کہ گٹ، پھیپھڑوں، اور جلد پر ایک ضروری ہومیوسٹیٹک سائٹوکائن ہے۔ 34,35 ان مقامات پر، IL-22 رکاوٹ کی سالمیت کو برقرار رکھنے کے لیے تحفظ، تخلیق نو اور مرمت کو فروغ دیتا ہے،36، 37 اور اس کی عدم موجودگی سوزش سے پیدا ہونے والے سرطان پیدا کرنے کے عمل کو بڑھاتی ہے۔ رسیپٹر بائنڈنگ پر، IL-22 Janus kinases Jak1 اور Tyk2 کو فاسفوریلیٹ STAT3، STAT1، یا STAT5 پر متحرک کرتا ہے، لیکن IL-22 دیگر بہاو والے راستے شروع کر سکتا ہے، بشمول mitogen-activated protein kinases (MAPK) کیسز۔ یا PI3K-AktmTOR سگنلنگ، سیلولر سیاق و سباق پر منحصر ہے۔ 13,36,39–44 سگنلنگ راستوں کا یہ تنوع جسمانی اثرات کی کثرت سے ظاہر ہوتا ہے جو IL-22 سگنلنگ سے وابستہ ہیں، بشمول اوپر بیان کردہ، نیز جینٹوکسک نقصان سے تحفظ اور اینٹی بیکٹیریل پیپٹائڈس، بلغم، پرو اور اینٹی سوزش سائٹوکائنز، اور کیموکائنز کی شمولیت۔ چھاتی اور پھیپھڑوں کے کینسر کے مریضوں میں Th خلیات سے۔ 12,47,48 NLRP3 IL-1b کی سوزش سے چلنے والی ریلیز ٹیومر میں T خلیوں سے IL-22 کی پیداوار کو دلاتی ہے، اور IL دونوں-22+ چھاتی اور پھیپھڑوں کے کینسر کے ٹیومر کے نمونوں میں خلیات اور NLRP3-IL-1b دستخط مل سکتے ہیں۔ چھاتی اور پھیپھڑوں کے کینسر کی ترقی. ہم نے پایا کہ IL-22 پھیپھڑوں میں پھیلنے والے میٹاسٹیسیس کو فروغ دیتا ہے، ایک سرکٹ کو ظاہر کرتا ہے جس میں IL{104}} نے کینسر کے خلیوں پر CD155 کے اظہار کو فروغ دے کر میٹاسٹیٹک طاق میں امیونوسوپریشن میں ثالثی کی، جو CD226 کے اظہار میں کمی سے منسلک تھا۔ NK خلیات اور کم انٹرفیرون-جی (IFNg) کی پیداوار پر۔ طبی اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ اس طرح کے راستوں کو چالو کرنا مریض کے نتائج سے منسلک ہے۔

نتائج

cistanche سپلیمنٹ کے فوائد - قوت مدافعت میں اضافہ

IL-22 پھیپھڑوں اور چھاتی کے کارسنوما کے syngeneic ماؤس ماڈلز میں پھیلے ہوئے کینسر کے خلیوں کو متاثر کرتا ہے۔

To understand the impact of the IL-22-IL-22R1 signaling axis on cancer progression, we analyzed syngeneic murine models of breast and lung carcinoma. As cancer patients mostly succumb to metastatic disease, we recapitulated this with phenotypically relevant models. We implanted either 4T1 breast cancer or Line-1 lung cancer cells subcutaneously (s.c.) in the right flank of wild-type mice (WT) and mice lacking IL-22 expression (Il22 / ) (Figure 1A). IL-22 did not impact the outgrowth of the primary tumors in either model (Figures 1B and 1C). Upon reaching pre-defined termination criteria (tumor >225mm2 یا السریشن)، پھیپھڑے ہمارے ماڈل میں اہم میٹاسٹیٹک سائٹ تھے جن میں کبھی کبھار میٹاسٹیسیس کہیں اور پائے جاتے ہیں (نہیں دکھایا گیا)۔ Il22 / چوہوں نے میٹاسٹیسیس کا پتہ لگانے کے مختلف طریقوں (اعداد و شمار 1B، 1C، اور S1A) کا استعمال کرتے ہوئے بنیادی ٹیومر کے سائز سے آزادانہ طور پر جنگلی قسم کے جانوروں کے مقابلے پھیپھڑوں میں لائن-1 اور 4T1 خلیوں کے میٹاسٹیٹک پھیلاؤ میں کمی کا مظاہرہ کیا۔ ہم نے چھاتی کے کینسر کے آرتھوٹوپک ماڈل میں بھی اسی طرح کی میٹاسٹیٹک فینوٹائپ کا مشاہدہ کیا ہے، جہاں 4T1 خلیات کو میمری فیٹ پیڈ (فگر S2B) میں لگایا گیا تھا۔ بلائنڈ میکروسکوپک گنتی، کلونجینک اسسیس، یا ہسٹولوجی کے تمام استعمال شدہ طریقوں نے Il22 / جانوروں میں کم میٹاسٹیٹک بوجھ کا پتہ لگانے میں اعلی مستقل مزاجی کا مظاہرہ کیا (اعداد و شمار 1B، 1C، اور S1C)۔ یہ میٹاسٹیٹک عمل میں IL-22 کے اہم کردار کو متاثر کرتا ہے۔ اگلا، ہم نے نس میں کینسر سیل انجیکشن کے ذریعے میٹاسٹیسیس پر مجبور کیا، جو ٹشووں سے لاتعلقی اور حملے کی ضرورت کو نظرانداز کرتا ہے (شکل 1D)۔ دونوں سیل لائنوں کے انٹراوینس (iv) انجیکشن نے ذیلی ماڈل میں فینوٹائپ کی عکس بندی کی۔ ہم واقعی Il22 / چوہوں (اعداد و شمار 1E اور 1F) میں کم میٹاسٹیٹک بوجھ کی تصدیق کر سکتے ہیں۔ یہ نتائج گردش میں پھیلے ہوئے خلیوں میں IL-22 کے لیے ایک مخصوص کردار کی نشاندہی کرتے ہیں۔ تناؤ کے مخصوص اثرات کو جاننے کے لیے، ہم نے E0771 چھاتی کے کینسر کا ماڈل (شکل 1G) استعمال کیا۔ E0771- GFP خلیات کے 50,51 انٹراوینس انجیکشن نے Il22/جانوروں میں کم میٹاسٹیٹک بوجھ کا انکشاف کیا جس کی توثیق بہاؤ سائٹومیٹری (اعداد و شمار 1H اور S1D)۔ اسی طرح، ہم نے چوہوں کے جگر میں ایک کم میٹاسٹیٹک بوجھ کا مشاہدہ کیا جب E0771-GFP خلیوں کو انٹراسپلینیلی طور پر انجیکشن لگایا گیا تھا (شکل S1E)۔ E0771-GFP انجیکشن والے چوہوں کے پورے بائیں پھیپھڑے کو iDISCO پروٹوکول کے بعد آپٹیکل طور پر صاف کیا گیا تھا تاکہ لائٹ شیٹ مائکروسکوپی (شکل 1I) کے ساتھ میٹاسٹیسیس کو درست کیا جاسکے۔ ، جبکہ بصری میٹاسٹیسیس کا سائز مختلف نہیں تھا اور ان کے لوکلائزیشن کا کوئی خاص نمونہ نہیں تھا (شکل 1J)۔ خلاصہ طور پر، IL-22 نے پھیلے ہوئے کینسر کے خلیوں پر کام کیا، چھاتی اور پھیپھڑوں کے کینسر کے میٹاسٹیسیس کو پھیپھڑوں تک پہنچایا۔

T خلیات پھیپھڑوں میں میٹاسٹیٹک طاق میں IL-22 کا متعلقہ ذریعہ ہیں

ہم نے پہلے انسانی پھیپھڑوں کے پرائمری ٹیومر اور برونکولوولر لیویج کے نمونوں میں CD4+ T خلیات کو IL-22 کے بنیادی ذریعہ کے طور پر شناخت کیا تھا۔ 12,47,48 ہمارے ماڈلز کے پھیپھڑوں میں، ہم نے Foxp3mRFP Il17aGFPIl22sgBFP رپورٹر جانوروں میں E0771 خلیات کو نس کے ذریعے انجکشن لگایا اور فلو سائٹومیٹری (اعداد و شمار 2A اور S2A) کا استعمال کرتے ہوئے IL-22+ خلیات کی مقدار درست کی۔ }} اور ڈبل منفی (DN) (CD4 , CD8 ) ab T خلیات (CD3+ gdTCR NK1.1 ), gd T خلیات (CD3+ gdTCR+ NK1.1 )، اور CD{{ 26} NK1۔{28}} اور CD3 NK1۔{31}} سیل (اعداد و شمار 2B اور S2B)۔ ہم نے CD4+، CD8+ T خلیات، اور NK1 کے حصے میں اضافہ دیکھا۔ اعداد و شمار 2C، S2C، اور S2D)۔ یہاں، CD4+ اور CD8+ T خلیات ٹیومر والے چوہوں (شکل 2C) میں IL-22-پیدا کرنے والے خلیوں کی اکثریت بناتے ہیں۔ مزید یہ کہ، ہم نے شناخت کیا کہ ایسے CD4+ T خلیات نے IL-22 پیدا کیا لیکن IL-17A (شکل 2D) نہیں۔ ان خلیات میں CD44 کا اظہار کم تھا، جو ہمارے پچھلے مشاہدات (Figure S2E) کے مطابق ان کی میموری فینوٹائپ کی تصدیق کرتا ہے۔ {56}} sc ماڈل، جس نے CD8+ T سیل IL-22 پروڈیوسرز (اعداد و شمار S2F–S2I) کے کم ہوتے ہوئے حصے کے علاوہ اسی طرح کے نتائج حاصل کیے ہیں۔ ہم یہ بھی شناخت کر سکتے ہیں کہ IL-22+ خلیات نے IFNg کا اشتراک نہیں کیا، جو Th1 سب سیٹ (Figure 2G) سے ماؤس IL-22 پروڈیوسرز کو الگ کرتا ہے۔ ٹیومر انجیکشن والے چوہوں کے پھیپھڑوں میں ان کی مقامی تقسیم سے پوچھ گچھ کرنے کے لئے رپورٹر جانوروں کے پھیپھڑوں کے ٹکڑے۔ یہاں، ہم شناخت کر سکتے ہیں کہ ایسے IL-22 اور IL-17ایک پروڈیوسر تقریباً خصوصی طور پر میٹاسٹیٹک فوکی (شکل 2E) پر لوکلائز کرتے ہیں۔ جیسا کہ فلو سائٹومیٹری سے ظاہر ہوتا ہے، ہمیں IL-22 اور IL-17میٹاسٹیٹک فوکی میں رپورٹر سیلز سے ایک پروڈکشن کے درمیان کوئی تعلق نہیں ملا، جس سے ظاہر ہوتا ہے کہ IL-22 اور IL-17 درحقیقت دو مختلف سیلولر سب سیٹس کے ذریعہ تیار کیے گئے ہیں۔ ہم نے یہ بھی تصدیق کی کہ IL-22-پیدا کرنے والے خلیات کا ایک بڑا حصہ CD4+ T خلیات ہیں (شکل 2E)۔ جیسا کہ ان اعداد و شمار نے IL-22 کی پیداوار میں T خلیات کے لیے ایک اہم کردار کی نشاندہی کی، ہم نے تمام بالغ T خلیات (شکل 2F) میں Il22 کے مشروط حذف کے ساتھ ایک Il22floxCd4cre ماؤس تیار کیا۔ جب E0771-GFP خلیات کے ساتھ چیلنج کیا گیا، Il22floxCd4cre چوہوں میں پھیپھڑوں میں میٹاسٹیسیس تیار کرنے کا رجحان کم تھا، جو عالمی Il22/جانوروں میں مشاہدہ کردہ فینوٹائپ کی یاد دلاتا ہے (شکل 2F)۔ تاہم، ہم اس بات کی بھی تصدیق کر سکتے ہیں کہ CD4 پروموٹر کے زیر کنٹرول cre-recombinase نے نہ صرف CD4+ میں بلکہ CD8+ T خلیات میں بھی IL-22 کی پیداوار کو مکمل طور پر ختم کر دیا تھا Il22floxCd4cre چوہوں کا، اور اس وجہ سے اس ماڈل کو IL-22 (Figure S2J) کے مخصوص ماخذ کی نشاندہی کرنے کے لیے استعمال نہیں کیا جا سکتا۔ ہمارے ماڈل میں IL-22 کے اہم ذریعہ کے طور پر Th خلیات کے کردار کی تصدیق کرنے کے لیے، ہم نے جنگلی قسم کے اور Il22 / CD{101}} T خلیات کو Rag1 / II22/ جانوروں میں منتقل کیا جنہیں بعد میں E{{ موصول ہوا۔ 104} GFP خلیات iv (شکل 2G)۔ یہاں، ہم اس بات کی تصدیق کر سکتے ہیں کہ IL-22 کی پیداوار CD4+ T خلیات کو اپنایا گیا ہے جو ہمارے ماڈل میں پھیپھڑوں کے میٹاسٹیسیس کو فروغ دینے کے لیے کافی ہے لیکن II22/جانوروں سے الگ تھلگ CD4+ T سیلز کا استعمال کرتے وقت اسے ختم کر دیا جاتا ہے۔ (شکل 2G)۔ اہم بات یہ ہے کہ میٹاسٹیسیس میں فرق منتقلی (فگر S2K) پر ٹی سیل انکرافمنٹ سے متاثر ہوئے تھے۔ آخر میں، ہم نے Th خلیات کو IL-22 کے کافی ذریعہ کے طور پر شناخت کیا جو ٹیومر والے چوہوں کے پھیپھڑوں میں میٹاسٹیسیس چلاتا ہے، اور ہم نے اس کے بعد متعلقہ ٹارگٹ سیل کی شناخت کرنے کی کوشش کی۔

شکل 1. IL-22-ناک آؤٹ پھیپھڑوں کے میٹاسٹیسیس کی تعداد کو کم کرتا ہے لیکن پھیپھڑوں اور چھاتی کے کارسنوما کے syngeneic ماؤس ماڈل میں ٹیومر کی نشوونما کو متاثر نہیں کرتا ہے۔

شکل 2. ٹی سیلز ٹیومر والے چوہوں کے پھیپھڑوں میں IL-22 کا بنیادی ذریعہ ہیں

ٹیومر کے خلیوں پر IL-22RA1 کا اظہار میٹاسٹیسیس کی تشکیل کے لیے ناگزیر ہے۔

IL-22RA1 اظہار غیر ہیماٹوپوائٹک خلیوں تک محدود ہے اور IL-22 سگنلنگ کے لیے ایک محدود عنصر کے طور پر کام کرتا ہے۔ میٹاسٹیٹک فینوٹائپ پر اس کے اثر و رسوخ سے پوچھ گچھ کرنے کے لیے، ہم نے 4T1 اور لائن-1 سیلز (شکل 3A) میں ایک مستحکم Il22ra1 حذف پیدا کیا۔ ہماری پچھلی دریافتوں کے مطابق، 4T1 Il22ra1 خلیوں کی ٹیومر کی نشوونما 4T1 کنٹرول سیل (شکل 3B) کے مقابلے میں بڑے پیمانے پر غیر متاثر ہوئی تھی۔ تاہم، جن چوہوں کو 4T1 Il22ra1 خلیات sc یا iv کے ساتھ انجکشن لگایا گیا تھا ان کے پھیپھڑوں میں کنٹرول 4T1 خلیات (اعداد و شمار 3B اور 3C) کے مقابلے پھیپھڑوں میں کم میکروسکوپک اور کلونجینک میٹاسٹیسیس تھے۔ اس بات کی تصدیق کرنے کے لیے کہ یہ اثر کلون پر منحصر نہیں ہے، ہم نے تین لائن-1 Il22ra1 کلون بنائے اور ان کا تجزیہ کیا اور تین کنٹرول کلون کے خلاف ان کا تجربہ کیا، جس سے ایک جیسے نتائج برآمد ہوئے (اعداد و شمار 3D اور 3E)۔ یہ تصدیق کرتا ہے کہ IL-22RA1-کا اظہار کرنے والے کینسر کے خلیات پھیپھڑوں کے میٹاسٹیسیس کو چلانے میں IL-22 کا متعلقہ ہدف ہیں۔ طریقہ کار کے غیر ہدفی اثرات کو مسترد کرنے کے لیے، ہم نے IL-22 سگنلنگ کو روکنے کے لیے IL-22BP کا استعمال کیا۔ ہم نے 4T1 اور لائن-1 سیل لائنیں قائم کیں جو IL-22BP (Il22ra2+) (شکل S3A) کو جزوی طور پر خفیہ کرتی ہیں۔ انجکشن لگانے پر، لائن-1 Il22ra2+ خلیات امپلانٹیشن سائٹ پر کنٹرول کے ساتھ نسبتاً بڑھے، جیسا کہ پہلے Il22ra1 ماڈلز اور Il22 / چوہوں میں دیکھا گیا تھا، حالانکہ 4T1 Il22ra2+ خلیات بڑھے تھے۔ آہستہ (شکل S3B)۔ یہاں، 4T1 Il22ra2+ خلیوں میں میٹاسٹیسیس کی بڑی تعداد میں کمی تھی جب انجکشن sc (Figure S3B اور S3C)۔ زیادہ تغیر پذیر ہونے کے باوجود، Line-1 Il22ra2+ سیلز بھی کم میٹاسٹیسیس بناتے ہیں جب انجیکشن sc یا iv (Figure S3D اور S3E)۔ اس طرح، IL-22 کے ذریعے IL-22بی پی نے بڑے پیمانے پر Il22ra1 خلیات اور Il22 / چوہوں کے ساتھ مشاہدہ کردہ فینوٹائپ کی نقل کی، میٹاسٹیٹک عمل کے لیے سائٹوکائن کی مطابقت کی تصدیق کی۔

cistanche سپلیمنٹ کے فوائد - قوت مدافعت میں اضافہ

IL-22 میٹاسٹیٹک انکرافٹمنٹ کے ابتدائی مرحلے کے دوران ٹیومر خلیوں کے بڑھنے کو کنٹرول کرتا ہے۔

To determine the role of IL-22 signaling during the dissemination process, we analyzed the kinetics of metastatic seeding in our models. For this, we injected 4T1-GFP cells i.v. and analyzed lungs at 12 and 48 h after injection (Figure S4A). We used confocal microscopy to quantify the numbers of GFP+ colonies (defined as cell clusters of >100 ملی میٹر) اور پھیپھڑوں کے بافتوں کے فی ملی میٹر 2 انفرادی خلیات (فگر S4B)۔ ہم انجیکشن کے بعد 12 گھنٹے میں فرق کا پتہ نہیں لگا سکے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ IL-22 (اعداد و شمار S4C اور S4D) سے بیج زیادہ متاثر نہیں ہو سکتا۔ تاہم، 48-h ٹائم پوائنٹ پر، Il22 / چوہوں (اعداد و شمار S4C اور S4D) کے پھیپھڑوں میں GFP+ سیلز اور کالونیوں کی تعداد کم ہو گئی۔ اس نے پھیپھڑوں میں ابتدائی میٹاسٹیسیس کو چلانے میں IL-22 کا کردار تجویز کیا۔ پھیلاؤ کی شرح کا اندازہ لگانے کے لیے، ہم نے چوہوں کو 12,24، 48 گھنٹے، اور ٹیومر کے انجیکشن کے 7 دن بعد 4 گھنٹے پہلے 5-ethynyl-20 -deoxyuridine (EdU) کے ساتھ انجکشن لگایا (شکل S4E) . مائکروسکوپک گنتی کی طرح، ہم نے انجیکشن کے بعد 48 گھنٹے سے پہلے GFP + خلیوں کی تعداد میں فرق نہیں پایا (اعداد و شمار S4F – S4G)۔ اس کے برعکس، ہم EDU کارپوریشن میں اختلافات کا پتہ لگا سکتے ہیں، جو انجیکشن کے بعد صرف 7 دن تک خلیوں کو تقسیم کرنے کے زیادہ حصے کی نشاندہی کرتا ہے (فگر S4G)۔ اس طرح، ہم یہ استدلال کرتے ہیں کہ IL-22 سے متاثر پھیپھڑوں کے ٹیومر کے بوجھ میں فرق جو 48 گھنٹے کے اوائل میں مشاہدہ کیا گیا ہے ایک میکانزم کے ذریعہ پھیلاؤ سے آزاد ہے۔

شکل 3. ٹیومر کے خلیوں پر IL-22RA1 اظہار میٹاسٹیسیس کی تشکیل کے لیے ناگزیر ہے۔

IL-22 ٹیومر خلیوں پر CD155 کے اظہار کو منظم کرتا ہے اور اس طرح میٹاسٹیسیس کو فروغ دیتا ہے۔

ہمارے نتائج کی بنیاد پر کہ IL-22 IL-22ra1+ کینسر کے خلیوں پر عمل کرتا ہے تاکہ میٹاسٹیسیس کو فروغ دیا جاسکے، ہم نے IL-22 کے ساتھ علاج کیے جانے والے 4T1 خلیوں کی بلک آر این اے کی ترتیب کو مزید بیان کرنے کے لیے انجام دیا۔ بنیادی طریقہ کار (GEO: GSE202314) (شکل 4A)۔ ہم نے 147 جینز دریافت کیے جن کو الگ الگ ریگولیٹ کیا گیا تھا۔ ان میں سے، 133 جینوں کے اظہار میں اضافہ ہوا، اور IL-22 کے علاج پر 14 میں کمی آئی (اعداد و شمار 4B اور S5A)۔ ہم نے QPCR (فگر S5B) کا استعمال کرتے ہوئے Pvr (پولیو وائرس ریسیپٹر، Pvr) کو سب سے نمایاں طور پر بڑھے ہوئے اہداف میں سے ایک کے طور پر توثیق کیا۔ یہ قابل ذکر ہے کیونکہ CD155، Pvr کی مصنوعات، مختلف کینسروں میں زیادہ متاثر ہوتی ہے اور اس میں ٹیومر کو فروغ دینے والی خصوصیات شامل ہیں، بشمول میٹاسٹیسیس۔ لائن-1، اور E0771 سیلز بذریعہ بہاؤ سائٹوومیٹری (شکل 4C)۔ ہم نے CD155 کے اظہار میں تمام سیل لائنوں میں 72 h (فگرز 4D اور 4E) میں اضافے کا پتہ لگایا، لیکن یہ اثر IL-22RA1 (Figure S5C) کی کمی والے خلیوں میں غائب تھا۔ اگلا، ہم نے ٹیومر والے چوہوں کے پھیپھڑوں سے E0771-GFP خلیات میں CD155 اظہار پر IL-22 کے اثرات کا جائزہ لیا (شکل 4F)۔ یہاں، ہم اس بات کی تصدیق کر سکتے ہیں کہ Il22 / چوہوں میں لگائے گئے خلیات میں CD155 کا کم اظہار تھا، جو فلو سائٹومیٹری (فگرز 4G اور 4H) کے ذریعے پائے جانے والے E0771-GFP سیلز کے چھوٹے حصے کے ساتھ منسلک ہے۔ میٹاسٹیسیس میں CD155 کے کردار کی توثیق کرنے کے لیے، ہم نے Pvr Line-1 اور 4T1 سیل لائنز (فگرز 4I، S5D، اور S5G) قائم کیں۔ اگرچہ اس کا ذیلی طور پر بڑھنے کی صلاحیت پر بہت کم اثر پڑا (اعداد و شمار S5E اور S5F)، اس نے پھیپھڑوں میں میٹاسٹیسیس بنانے کی صلاحیت کو ختم کر دیا (اعداد و شمار 4J اور S5H)۔ ہم IL-22-حوصلہ افزائی ریگولیشن (Pvr+ ) سے آزادانہ طور پر Pvr خلیات میں تشکیلاتی CD155 اظہار کے ذریعے اس عمل کو ریورس کر سکتے ہیں۔

شکل 4. IL-22 سگنلنگ ٹیومر خلیوں کی سطح پر CD155 کے اظہار کو بڑھاتا ہے اور میٹاسٹیسیس کنٹرول کے خلاف مزاحمت فراہم کرتا ہے۔

اس ترتیب میں، ہم Il22 / چوہوں کے پھیپھڑوں میں میٹاسٹیسیس کو آمادہ کر سکتے ہیں، ان دو مالیکیولز کے درمیان تعلق اور میٹاسٹیٹک عمل کے ثالث کے طور پر ان کے کردار کو نمایاں کرتے ہوئے (اعداد و شمار 4K اور S5I)۔

ٹیومر خلیوں پر CD155 NK خلیوں پر CD226 کے اظہار میں کمی اور IFNg کی پیداوار میں کمی سے وابستہ ہے۔

CD155 کینسر کے خلیوں میں پھیلاؤ اور چپکنے میں ایک اندرونی کردار ادا کرتا ہے، 54–57 دوسروں کے درمیان۔ ہم نے وٹرو میں لائن-1 Pvr سیلز کے پھیلاؤ میں کمیوں کا پتہ نہیں لگایا (ڈیٹا نہیں دکھایا گیا)۔ اہم بات یہ ہے کہ، CD155 کا NK اور T خلیات کی سطح پر امیونوموڈولیٹری ریسیپٹرز CD96، CD226، یا TIGIT کے ساتھ پابند ہو کر سیل-ایکسٹرنسک پرو-میٹاسٹیٹک کردار ہوتا ہے۔ چوہوں کے پھیپھڑوں میں ٹیومر مخالف ردعمل جس میں 4T1-luciferase+ خلیات ہوتے ہیں (4T1-Luc) (شکل 5A)۔ ہم نے ان ویوو امیجنگ سسٹم (IVIS) کا استعمال کرتے ہوئے تصدیق کی کہ جنگلی قسم اور Il22 / چوہوں میں انجیکشن کے بعد 5 دن تک ٹیومر کے خلیات کی ایک جیسی سیڈنگ ہوتی ہے، اور ٹیومر کے بوجھ میں فرق دو ہفتوں کے دوران بڑھتا ہے (اعداد و شمار 5B اور 5C) . درحقیقت، NK خلیات کے ذریعہ IFNg کی پیداوار میں خرابی، لیکن سیل کی دیگر اقسام نے نہیں، مزاحیہ اثر کرنے والے میکانزم (فگرز 5D، 5E، اور S6A) کے نقصان کو ظاہر کیا اور ٹیومر کے زیادہ بوجھ (فگر S6B) سے منسلک ہے۔ یہ اثر مسلسل لائن-1 sc ماڈل (فگرز S6C–S6E) میں پایا گیا۔ چپ سائٹومیٹری کے ذریعے جانچ پڑتال کی گئی، 4T1-پھیپھڑوں کے میٹاسٹیسیس والے چوہوں کے 60 نمونوں نے WT میں میٹاسٹیٹک فوکی میں CD155 کے بڑھتے ہوئے اظہار کو ظاہر کیا لیکن Il22/جانوروں میں نہیں (اعداد و شمار 5F اور S6F)۔ ہمیں Il22 کے میٹاسٹیٹک فوکس میں NK خلیوں کی زیادہ دراندازی ملی ہے / لیکن WT جانوروں کی نہیں، اعلی ایکٹیویشن کا مشورہ دیتے ہیں اور اینٹی ٹیومر انفیکٹر سیلز (شکل 5F) کے طور پر NK خلیوں پر انحصار کی تصدیق کرتے ہیں۔ CD226، لیکن TIGIT یا CD96 نہیں، NK خلیات اور ایک حد تک، جنگلی قسم اور Il22/جانوروں کے پھیپھڑوں میں CD8+ T خلیات (اعداد و شمار 5G اور S6G–S6H) کے ذریعے فرق ظاہر کیا گیا تھا۔ CD226 ایک شریک رسیپٹر ہے جو NK اور CD8 T خلیات کے انفیکٹر فنکشنز کو چالو کرنے کے لیے ضروری ہے۔ لہذا، ہم اپنے ماڈل میں اس کی پیتھوفزیولوجیکل مطابقت کو تلاش کرنے کے لیے نکلے ہیں۔61-64

cistanche tubulosa - مدافعتی نظام کو بہتر بنانا

CD226 کی ناکہ بندی IL-22-کی کمی والے جانوروں کی اینٹی میٹاسٹیٹک فینوٹائپ کو منسوخ کرتی ہے

ٹیومر مائیکرو ماحولیات میں موجود ضرورت سے زیادہ CD155-ثالثی سگنلنگ انفیکٹر سیلز میں CD226 کے اندرونی ہونے اور انحطاط کا باعث بن سکتی ہے۔ 61,63 CD226 پر ضرورت سے زیادہ CD155 اظہار اور اس کے نتیجے میں اینٹی ٹیومر ردعمل کے کردار کو بیان کرنے کے لیے، ہم نے 4T1 کنٹرول انجیکشن لگایا اور Il22/ چوہوں میں Pvr+ سیلز iv، اور دو گروپوں کو اینٹی CD226 بلاک کرنے والی اینٹی باڈی (480.1) (شکل 6A) بھی ملی۔ Pvr+ سیل اور CD226 ناکہ بندی دونوں اسی طرح Il22 / چوہوں میں پھیپھڑوں کے میٹاسٹیسیس کو فروغ دے سکتے ہیں، اور یہ اثرات ہم آہنگ نہیں ہوئے (شکل 6B)۔ جنگلی قسم کے جانوروں میں ہمارے پچھلے مشاہدات کی طرح، یہ NK خلیات (شکل 6C) کے ذریعہ IFNg کی پیداوار کو روکنے کے لیے کافی تھا۔ آخر کار، ہم نے Pvr+-انجیکٹڈ چوہوں کے NK سیلز پر کنٹرول سیلز کے مقابلے میں CD226 اظہار میں کمی کا پتہ چلا۔ یہ IFNg (شکل 6D) تیار کرنے کے لئے ان NK خلیوں کی کم صلاحیت کے ساتھ منسلک ہے۔ مزید برآں، ہم نے Il22/جانوروں میں NK سیل ایکٹیویشن کو روکنے کے لیے Agonistic TIGIT antibody (IG9) اور NK سیل فنکشن (شکل 6E) کی روک تھام کے لیے CD96 ناکہ بندی (3.3) کی صلاحیت کے بارے میں پوچھ گچھ کی۔ نہ ہی TIGIT agonist اور نہ ہی CD96 مخالف نے میٹاسٹیسیس کی تعداد کو تبدیل کیا جب Il22 / جانوروں کے مقابلے میں جو کنٹرول حاصل کرتے ہیں یا Pvr+ 4T1 خلیات، بالترتیب (شکل 6F)۔ چالو ہونے پر، TIGIT CD8+ T سے IFNg کی پیداوار کو روک سکتا ہے لیکن NK سیل نہیں (شکل 6G)۔ اس طرح، ایک IL-22- CD155 محور NK خلیوں میں CD226 کے کم اظہار کو متحرک کرتا ہے اور انہیں ٹیومر مائکرو ماحولیات میں غیر فعال بناتا ہے۔

CD155 اظہار چھاتی اور پھیپھڑوں کے کینسر کے مریضوں میں IL-22 جین کے دستخط کی تکمیل کرتا ہے

آخر میں، ہم نے IL-22-IL-22RA1 محور کے تناظر میں CD155 کی طبی مطابقت کا اندازہ کیا۔ CD155 اظہار تنہا کینسر کے مختلف اداروں میں ناموافق تشخیص کے ساتھ منسلک ہے۔ ناگوار بریسٹ کارسنوما (TCGA: BRCA, n=110) ​​ڈیٹاسیٹس سے مریض کے مثبت نمونے۔ ہم نے کلیدی IL-22-متعلقہ جینوں پر توجہ مرکوز کی: IL22RA1، IL22RA2، IL10RB، اور PVR۔ مریضوں کے گروہوں کو مستحکم کرنے کے لئے، ہم نے مجموعی کلسٹرنگ کا استعمال کیا، ایک غیر نگرانی شدہ کلسٹرنگ کا طریقہ، جس کے نتیجے میں تین بڑے کلسٹرز (اعداد و شمار 7A اور 7B) ہوتے ہیں۔ اس سے جین کے اظہار کے مخصوص نمونوں کا انکشاف ہوا: کلسٹر 0 (IL22RA1hi, IL22RA2lo, IL10RBmed, PVRhi), کلسٹر 1 (IL22RA1lo, IL22RA2hi, IL10RBhi, PVRlo2)، اور (IL22RA1lo, IL22RA2lo, IL10RBlo, PVRmed) (شکل 7C)۔ ان کلسٹروں کو ان دو گروہوں (شکل 7D) میں یکساں طور پر تقسیم کیا گیا تھا۔ کلسٹر 0 اور LUAD ڈیٹاسیٹ کلسٹر 2 کے مریضوں کی بقا کلسٹر 1 (شکل 7E) کے مریضوں سے بدتر تھی۔ کلسٹرز 1 اور 2 کی بقا دونوں گروہوں میں مختلف نہیں تھی (شکل 7E)۔ مزید، ہم نے کلسٹرز 0 اور 1 کے لیے محدود اوسط بقا کے اوقات (RMST) کا حساب لگایا تاکہ فالو اپ کے پانچ سال تک متوقع بقا کے وقت میں فرق کا اندازہ لگایا جا سکے، جس کے نتیجے میں LUAD کے لیے 361.18 دن اور BRCA کے لیے 93.23 دن (شکل 7F)۔ کلسٹرز 0 اور 1 میں LUAD میں پیتھولوجک بیماری کے مراحل کی تعدد میں فرق تھا لیکن BRCA کوہورٹ (شکل 7G) میں نہیں۔ اہم بات یہ ہے کہ کلسٹرز (IL22RA1hiPVRhi) اور 1 (IL22RA1loPVRlo) کے درمیان بقا کے اس طرح کے فرق بنیادی طور پر ابتدائی (I اور II) میں تشخیص شدہ مریضوں سے ہوتے ہیں، لیکن بیماری کے مراحل (III اور IV) (شکل S7A) میں نہیں ہوتے۔ بقا پر ہر جین کے اثرات کا اندازہ لگانے کے لیے، ہم نے کاکس کے متناسب خطرات کے ماڈل کا استعمال کیا۔ دونوں IL22RA1 (خطرے کا تناسب [HR]=1.23) اور PVR (HR=1.28) بقا کو متاثر کرتے ہیں، جبکہ IL22RA2 اور IL10RB نے LUAD کوہورٹ (Figure S7B) میں خطرہ کو تبدیل نہیں کیا۔ مزید برآں، صرف CD226 (p=0.06)، لیکن TIGIT یا CD96 نہیں، بقا کو متاثر کرنے کے لیے رجحان رکھتے ہیں، جو کہ طبی ماڈلز (فگر S7B) میں ہمارے نتائج کے مطابق ہے۔ ہم نے LUAD کوہورٹ پر CIBERSORTx deconvolution الگورتھم کا استعمال اس بات کا جائزہ لینے کے لیے کیا کہ آیا ہمارے کلسٹرز کے جین ایکسپریشن پیٹرن کا مریضوں میں مدافعتی خلیوں کی دراندازی پر اثر پڑتا ہے۔ LUAD مریضوں میں 0 اور 2، جبکہ آرام کرنے والے NK سیلز یا ایکٹیویٹڈ CD4+ میموری ٹی سیلز (فگر S7C) میں BRCA کوہورٹ (فگر S7D) میں اسی طرح کے رجحان کے ساتھ کوئی فرق نہیں تھا۔ ایک ساتھ، کلینکل کوہورٹس کے یہ نتائج T سیل سے ماخوذ IL-22 اور CD155 کے درمیان ریگولیٹری لنک کی مطابقت کو ظاہر کرتے ہیں۔

شکل 5. CD226 کا اظہار Il22–/– چوہوں میں NK خلیات پر زیادہ ہے۔

بحث

اس مطالعہ میں، ہم نے ایک طریقہ کار دریافت کیا جس کے ذریعے T خلیات پھیپھڑوں اور چھاتی کے کینسر کے ماؤس ماڈلز میں پھیپھڑوں کے میٹاسٹیسیس کو فروغ دینے کے لیے IL-22 تیار کرتے ہیں۔ میکانکی طور پر، پھیپھڑوں میں میٹاسٹیٹک فوکس پر ٹی خلیات، بنیادی طور پر CD4+، IL-22 پیدا کرتے ہیں جو کینسر کے خلیوں میں ظاہر ہونے والے اپنے رسیپٹر کے ذریعے براہ راست سگنل دیتے ہیں، پرو میٹاسٹیٹک مالیکیول CD155 کے اظہار کو فروغ دیتے ہیں۔ 5}},58,59 CD155 کے اچھی طرح سے مطالعہ شدہ پین کینسر اظہار اور کینسر کے بڑھنے میں اس کے اندرونی اور بیرونی کرداروں کے باوجود، 54 مہلک خلیوں میں CD155 ریگولیشن کے لیے ذمہ دار راستہ اب بھی غیر محفوظ ہے۔66–68 ہم نے یہ ظاہر کیا کہ IL{{ 15}} وٹرو اور ویوو میں پھیپھڑوں اور چھاتی کے کینسر کے سیل لائنوں میں CD155 اظہار میں اضافہ ہوا، جبکہ اس کے جزوی اظہار نے Il22 / چوہوں میں، کنٹرول اور کمی والے خلیوں کے مقابلے میں میٹاسٹیسیس کو فعال کیا۔ ٹیومر پھیپھڑوں کے مائیکرو ماحولیات میں CD155 کے بڑھتے ہوئے اظہار کی وجہ سے NK خلیات پر شریک محرک مالیکیول CD226 میں کمی واقع ہوئی، جس سے میٹاسٹیسیس اور IFNg پروڈکشن میں ان کی لوکلائزیشن کم ہو گئی، جو زیادہ ٹیومر کے بوجھ سے منسلک ہے۔ ہمارے پچھلے مطالعات میں، ہم نے IL-22-نان سمال سیل پھیپھڑوں کے کارسنوما (NSCLC) کے مریض کے ٹیومر کے نمونوں میں T خلیات پیدا کرنے کا پتہ لگایا۔ 12,48 ہم نے ثابت کیا ہے کہ کینسر کے خلیات NLRP کو ​​متحرک کرتے ہیں3- IL-1b کا منحصر رطوبت جو اس طرح کے IL-22 کی پیداوار کو بنیادی طور پر Th خلیات سے پیدا کرتی ہے۔ 18 قابل غور بات یہ ہے کہ، انسانوں میں، Th cell cytokine pro-files میں فرق کی وجہ سے، IL{{ 31}} Th1 خلیوں میں بھی شامل ہے۔ یہ قابل فہم ہے کہ یہ ٹیومر کے خلاف مدافعتی ردعمل کو خراب کر سکتا ہے۔ اہم بات یہ ہے کہ اس طرح کے Th1 متغیرات چیک پوائنٹ بلاک کے بعد T سیل ایکٹیویشن پر کینسر کے ہائپر پروگریشن کی جزوی طور پر وضاحت کر سکتے ہیں۔ } ٹی سیلز، بلکہ این کے 1۔ یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ ہم نے اپنے تمام ماڈلز میں اس طرح کے IL-22-CD8+ T سیلز کے جمع ہونے میں تناؤ سے متعلق فرق کا مشاہدہ کیا۔ تاہم، کل بالغ ٹی خلیوں میں IL-22 کی پیداوار کو ختم کرنا اس اثر کو دوبارہ بیان کرنے کے لیے کافی تھا جس کا ہم نے IL-22-کمی والے جانوروں میں مشاہدہ کیا تھا۔ 70 اس کے علاوہ، CD4+ T خلیات کی گود لینے والی منتقلی رگ / II22 / چوہے پھیپھڑوں کے میٹاسٹیسیس کو دلانے کے لئے کافی تھے، IL-22 کے ذریعہ کے طور پر Th خلیات کے اہم کردار کی نشاندہی کرتے ہیں۔ اس کے برعکس، ہماری پچھلی دریافتیں بتاتی ہیں کہ ٹیومر کے نمونوں میں CD8+ T خلیات کے جمع ہونے کے باوجود، IL-22 پول میں ان کی شراکت معمولی ہے۔48 کسی بھی صورت میں، ایسی CD{{53} کی خصوصیات }} IL-22-ٹی سیلز کی پیداوار ان کی پرو یا اینٹی ٹیومر خصوصیات کا بغور جائزہ لینے کے لیے ضروری ہے کیونکہ اس ذیلی آبادی پر نیا ڈیٹا سامنے آتا ہے۔ IL-22 کے ذریعے میٹاسٹیسیس کی تشکیل میں ممکنہ شراکت، جسے Rag/II22/ گود لینے والے منتقلی کے تجربے میں بالغ T خلیات سے عاری لیکن فعال NK خلیات رکھنے والے جانوروں کا استعمال کرتے ہوئے دیکھا گیا ہے۔ foci جہاں NK خلیات سائٹوٹوکسک T خلیات کے مقابلے میں زیادہ پائے گئے، IL-22 کی غیر موجودگی میں ٹیومر کنٹرول میں NK سیلز کو ضروری کھلاڑی کے طور پر نمایاں کرتے ہوئے۔ یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ ہم نے پھیپھڑوں میں میٹاسٹیٹک فوکی پر IL-22 پروڈیوسرز پر توجہ مرکوز کی لیکن ان کی اصلیت، کلونالٹی، یا خون یا لمفائیڈ اعضاء میں ان کی تقسیم پر غور نہیں کیا۔ مزید برآں، IL-22 کے مختلف ذرائع ٹیومر کے بڑھنے کو سیاق و سباق پر منحصر انداز میں اس سائٹوکائن کے پیلیوٹروپک عمل کے ذریعے ثالثی کرتے ہیں۔ ان خطوط کے ساتھ، مختلف حصوں (پھیپھڑے بمقابلہ تلی بمقابلہ لمف نوڈ) میں اسی طرح کے IL-22-پیدا کرنے والے خلیات پرو ٹیومرل فینوٹائپس کو فرق سے متاثر کر سکتے ہیں یا سیاق و سباق کے لحاظ سے ان کا کوئی کام نہیں ہے، جس کی مزید تحقیقات کی ضرورت ہوگی۔ کینسر کے مطالعے بار بار رپورٹ کرتے ہیں کہ IL-22 بنیادی ٹیومر کی نشوونما اور نشوونما کو متاثر کرتا ہے اور بالآخر، نوپلاسٹک ترقی۔ 26,73–76 یہ تصور بنیادی طور پر کینسر کے خلیوں کی منتقلی، حملے، اور تناؤ کو فروغ دینے کی صلاحیت سے درست ثابت ہوتا ہے۔ وٹرو میں اور اس طرح میٹاسٹیسیس کی تشکیل کو فروغ دیتا ہے۔ 76,77 اہم بات یہ ہے کہ IL-22 کا خاتمہ پھیپھڑوں کے کارسنوما کے کراس-میوٹنٹ ماڈل میں مدافعتی مائکرو ماحولیات کو کم کر سکتا ہے۔ IL-22 کا براہ راست اثر پھیلے ہوئے IL-22RA1+ ٹیومر خلیوں پر، جس کے نتیجے میں کالونی کی افزائش میں اضافہ ہوا۔ اہم بات یہ ہے کہ ہمارا ڈیٹا باضابطہ طور پر غیر ٹیومر خلیوں پر اثر کو مسترد نہیں کرتا ہے۔ اس طرح، endogenously ظاہر کردہ IL-22R کے اندرونی عمل کے ذریعے ٹیومر سیل کے پھیلاؤ پر IL-22 کے اثر کو Giannou et al.78 نے بڑے پیمانے پر اجاگر کیا ہے۔

شکل 6۔ CD226 سگنلنگ NK سیلز سے IFNg کی پیداوار کے لیے ناگزیر ہے۔

ہم نے یہ ظاہر کیا کہ Pvr ان جینوں میں سے ایک ہے جس میں IL-22 کے علاج کے دوران کینسر کے خلیوں پر اظہار میں اضافہ ہوتا ہے۔ اس تناظر میں، CD155-کی کمی والے خلیوں نے جنگلی قسم اور Il22 / چوہوں دونوں میں کچھ میٹاسٹیسیس بنائے، اور اہم بات یہ ہے کہ CD155 کے دوبارہ تعارف نے ہمیں میٹاسٹیٹک فینوٹائپ کو دوبارہ تشکیل دینے کی اجازت دی۔ کینسر کے خلیات میں CD155 کے اندرونی کردار کا بخوبی مطالعہ کیا گیا ہے اور یہ سیڈنگ، ٹیومر سیل کے پھیلاؤ، اور ہجرت کو متاثر کرنے کے لیے جانا جاتا ہے۔ Il22 / چوہوں میں غیر متاثر تھا۔ ابتدائی طور پر اینٹیجن پیش کرنے والے خلیوں پر شناخت کی گئی، CD155 ٹیومر کے بڑھنے کے ایک خارجی پروموٹر کے طور پر کام کرتا ہے جو NK اور T سیل کے فنکشن کو ان کی سطح پر CD96 اور TIGIT کا پابند بنا کر دباتا ہے اور CD226.56,61–64,79–85 کے اندرونی ہونے اور نیچے کی کمی کو ہوا دیتا ہے۔ اس کے مدافعتی فعل کے لیے، کینسر اور میزبان خلیوں میں CD155 پرو میٹاسٹیٹک خصوصیات کا استعمال کرتا ہے اور اسے چیک پوائنٹ کی روک تھام کے لیے ایک ہدف کے طور پر تجویز کیا گیا ہے۔ 87 تاہم، ٹیومر مائیکرو ماحولیات میں CD226 کی ضرورت سے زیادہ محرک اندرونی ہونے اور انحطاط کا باعث بنتا ہے۔ لمفوسائٹس اور IFNg کی پیداوار کو دباتے ہیں۔ تاہم، صرف NK خلیوں میں IFNg کی پیداواری صلاحیتیں ڈرامائی طور پر زیادہ تھیں اور میٹاسٹیٹک بوجھ کے ساتھ الٹا تعلق تھا۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ہمارے مطالعے میں TIGIT سگنلنگ کو چالو کرنے سے CD8+ T سے IFNg کی پیداوار کو روکا گیا، لیکن NK، خلیات سے نہیں اور میٹاسٹیٹک بوجھ کو بڑھانے کے لیے کافی نہیں تھا۔ اسی طرح، CD155 کے لیے ایک اور رسیپٹر، CD96، نہ تو Il22/چوہوں میں مختلف طریقے سے ریگولیٹ کیا گیا تھا اور نہ ہی اس کی روک تھام نے میٹاسٹیسیس کو روکا تھا، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ CD155 ہمارے ماڈل میں CD96 کے ذریعے NK سیلز کو دباتا نہیں ہے۔ یہ CD155 اور اس کے مختلف پابند شراکت داروں کے ذریعہ اینٹی ٹیومر ردعمل کے سیل قسم کے مخصوص ضابطے کو نمایاں کرتا ہے۔

cistanche سپلیمنٹ کے فوائد - مدافعتی نظام کو مضبوط کرنے کا طریقہ

Cistanche Enhance Immunity مصنوعات دیکھنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

【مزید پوچھیں】 ای میل:cindy.xue@wecistanche.com / واٹس ایپ: 0086 18599088692 / وی چیٹ: 18599088692

تشخیص پر CD155 کا اثر اور پھیپھڑوں، چھاتی، بڑی آنت، اور کینسر کی دیگر اقسام کے روگجنن میں اس کا کردار قائم ہے۔ 79–85 IL-22 اور اس سے متعلقہ جینز کی تشخیصی مطابقت پر وسیع ثبوت موجود ہیں۔ کینسر کے مختلف اداروں میں۔ مریضوں کی آبادی، نمونے لینے، اور رپورٹنگ کے مسائل، ان میں سے بہت سے مطالعات IL-22 سگنلنگ سے متعلق ایک جین پر مرکوز ہیں۔ یہاں، ہم نے IL22RA1، IL22RA2، IL10RB، اور LUAD میں PVR اور TCGA میں BRCA کوہورٹس کے اظہار کے نمونوں کو سمجھنے کے لیے مجموعی کلسٹرنگ کا استعمال کیا اور انہیں کلینیکل ڈیٹا سے منسلک کیا۔ یہاں، ہم نے ان جینوں کے اظہار کے تین نمونوں کی نشاندہی کی: پیٹرن 0 (IL22RA1hi، IL22RA2lo، PVRhi)، پیٹرن 1 (IL22RA1lo، IL22RA2hi، PVRlo)، اور پیٹرن 2 (IL22RA1lo، IL22RA2lo، PVRmed)۔ ہم نے شناخت کیا کہ IL22RA1 کا اعلی اظہار PVR کے اعلی اظہار کے ساتھ موافق ہے، جس نے بقا کے خراب نتائج میں بھی ترجمہ کیا، خاص طور پر ان مریضوں میں جن کی ابتدائی (I اور II) کی تشخیص ہوئی، لیکن اعلی درجے کی نہیں (III اور IV)، پیتھولوجیکل مراحل، نمایاں کرنا۔ اس میکانزم کا اسٹیج مخصوص کردار۔ اس کے برعکس، IL22RA2 کا اعلی اظہار، جسے IL-22BP بھی کہا جاتا ہے، کم PVR اظہار اور بہتر بقا کے ساتھ منسلک تھا۔ 18,34 تیسرا نمونہ تمام کم اظہار سے مطابقت رکھتا تھا اور امیونولوجیکل طور پر سرد ٹیومر کی نمائندگی کرتا تھا۔ 92 ان خطوط کے ساتھ ، CIBERSORTx deconvolution نے اشارہ کیا کہ اعلی IL22RA2 اظہار کی خصوصیت والے کلسٹر 1 میں دوسرے کلسٹرز کے مقابلے NK خلیوں کو چالو، لیکن آرام نہ کرنے کے لیے جین کے دستخط کی خصوصیات ہیں۔ کئی NSCLC کلینیکل ٹرائلز میں مریضوں کو نتائج کے لیے CD226 اظہار کا مظاہرہ کیا جاتا ہے۔ CD226 کے بعد کے ترجمے کے ضابطے پر اینٹی باڈی سٹیننگ کا استعمال کرتے ہوئے کلینیکل نمونوں میں اس کے اظہار کا اندازہ کریں۔ 63 اس کے باوجود، CD155 پابند شراکت داروں کے بقا کے تعلق سے متعلق TCGA ڈیٹاسیٹ سے پوچھ گچھ کرتے وقت، صرف CD226 کا رجحان بہتر تشخیص کی طرف تھا (لاگ (HR) }}.24، p=0.06)، جبکہ TIGIT اور CD96 نے بقا کے ساتھ کوئی تعلق ظاہر نہیں کیا۔ اہم بات یہ ہے کہ IL-22بی پی کو خارج کرنے کے لیے انجینیئر کیے گئے ٹیومر کے خلیات نے کم میٹاسٹیسیسز بنائے، جس سے IL-22 راستے کی اہدافی علاج کی صلاحیت کو اجاگر کیا گیا۔ یہ ٹیومر CD155 اوور ایکسپریشن کا مقابلہ کر سکتا ہے، کیونکہ شریک رسیپٹرز کے ایک پیچیدہ نیٹ ورک کی وجہ سے براہ راست ہدف بنانا مشکل ہے۔ مزید نوٹ کرنے کی بات یہ ہے کہ میٹاسٹیسیس پر IL-22 کے غیر جانبداری کے طویل مدتی اثرات نامعلوم ہیں لیکن اس کا براہ راست اثر T خلیات کے علاج معالجے پر پڑ سکتا ہے یا اینٹی باڈیز کا استعمال کرتے ہوئے IL-22 کو نیوٹرلائزیشن کا جواز فراہم کر سکتا ہے۔ فائدہ مند حفاظتی پروفائل، جیسے Fezakinumab (ٹرائل NCT01941537) یا ساخت پر مبنی ڈیزائن کے ساتھ انجنیئرڈ IL-22۔ 39,95 خلاصہ میں، ہم نے ٹیومر سیلز پر IL-22-حوصلہ افزائی CD155 اوور ایکسپریشن کو ایک طریقہ کار کے طور پر شناخت کیا۔ میٹاسٹیٹک ترقی کو فائدہ پہنچاتا ہے۔ تشخیص میں اس اہم کردار نے کینسر میں علاج کے ہدف کے طور پر IL-22 کی صلاحیت پر زور دیا۔ اب تک، IL-22 کو غیر جانبدار کرنے کی تجویز بنیادی طور پر خود کار قوت مدافعت کی بیماریوں کے علاج کے لیے ایک حکمت عملی کے طور پر تجویز کی گئی ہے۔ عالمی IL-22 کی کمی، IL-22-IL-22R1 محور کو نشانہ بنانے کے لیے علاج کی صلاحیت کو کم کرتی ہے اور اسے طبی اور طبی مطالعات میں مزید تلاش کیا جانا چاہیے۔

حوالہ جات

1. Hanahan, D., and Weinberg, RA (2011). کینسر کے نشانات: اگلی نسل۔ سیل 144، 646–674۔ https://doi.org/10.1016/j.cell.2011۔ 02.013.

2. Massague´, J., and Obenauf, AC (2016)۔ ٹیومر کے خلیوں کو گردش کر کے میٹاسٹیٹک کالونائزیشن۔ فطرت 529، 298–306۔ https://doi.org/10.1038/ nature17038۔

3. Renner, P., Rovira, J., Klein, C., Schlitt, HJ, Geissler, EK, and Kroemer, A. (2014)۔ KLRG1(+) قدرتی قاتل خلیے امیونو سرویلنس کے ذریعے پلمونری میٹاسٹیٹک بیماری سے حفاظت کرتے ہیں۔ OncoImunology 3، e28328۔ https://doi.org/10.4161/onci.28328۔

4. Mohme, M., Riethdorf, S., and Pantel, K. (2017)۔ گردش کرنے والے اور پھیلانے والے ٹیومر سیلز - مدافعتی نگرانی اور فرار کا طریقہ کار۔ نیٹ Rev. Clin. اونکول۔ 14، 155–167۔ https://doi.org/10.1038/nrclinonc۔ 2016.144.

5. Briukhovetska, D., Do¨ rr, J., Endres, S., Libby, P., Dinarello, CA, and Kobold, S. (2021)۔ کینسر میں انٹرلییوکنز: حیاتیات سے تھراپی تک۔ نیٹ Rev. کینسر 21، 481–499۔ https://doi.org/10.1038/s41568-021-00363-z۔

6. Kitamura, T., Qian, BZ, and Pollard, JW (2015)۔ میٹاسٹیسیس کے مدافعتی سیل کو فروغ دینا۔ نیٹ Rev. Immunol. 15، 73–86۔ https://doi.org/10.1038/ nri3789۔

7. Galon, J., and Bruni, D. (2020)۔ ٹیومر امیونولوجی اور ٹیومر ارتقاء: آپس میں جڑی ہوئی تاریخیں۔ استثنیٰ 52، 55–81۔ https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.12.018

8. Page`s, F., Mlecnik, B., Marliot, F., Bindea, G., Ou, FS, Bifulco, C., Lugli, A., Zlobec, I., Rau, TT, Berger, MD ، ET رحمہ اللہ تعالی. (2018)۔ بڑی آنت کے کینسر کی درجہ بندی کے لئے اتفاق رائے امیونو سکور کی بین الاقوامی توثیق: ایک تشخیصی اور درستگی کا مطالعہ۔ لینسیٹ 391، 2128–2139۔ https://doi. org/10.1016/S0140-6736(18)30789-X.

9. Rui, J., Chunming, Z., Binbin, G., Na, S., Shengxi, W., and Wei, S. (2017)۔ IL-22 HOXB-AS5 کو ریگولیٹ کرکے چھاتی کے کینسر کے بڑھنے کو فروغ دیتا ہے۔ Oncotarget 8, 103601–103612۔ https://doi.org/10.18632/ oncotarget.22063۔

10. Kryczek, I., Lin, Y., Nagarsheth, N., Peng, D., Zhao, L., Zhao, E., Vatan, L., Szeliga, W., Dou, Y., Owens, S. .، ET رحمہ اللہ تعالی. (2014)۔ IL-22(+)CD4(+) T خلیات STAT3 ٹرانسکرپشن فیکٹر ایکٹیویشن اور میتھل ٹرانسفریز DOT1L کی شمولیت کے ذریعے کولوریکٹل کینسر کے تناؤ کو فروغ دیتے ہیں۔ استثنیٰ 40، 772–784۔ https://doi.org/10.1016/j.immuni.2014.03.010

11. Jiang, R., Tan, Z., Deng, L., Chen, Y., Xia, Y., Gao, Y., Wang, X., and Sun, B. (2011)۔ Interleukin-22 STAT3 کو چالو کرکے انسانی ہیپاٹو سیلولر کارسنوما کو فروغ دیتا ہے۔ ہیپاٹولوجی 54، 900-909۔ https://doi.org/10.1002/ hep.24486۔

12. Kobold, S., Vo¨ lk, S., Clauditz, T., K€ uper, NJ, Minner, S., Tufman, A., D€ uwell, P., Lindner, M., Koch, I .، Heidegger، S.، et al. (2013)۔ Interleukin-22 کا اکثر چھوٹے اور بڑے خلیوں کے پھیپھڑوں کے کینسر میں اظہار ہوتا ہے اور کیموتھراپی کے خلاف مزاحمت کرنے والے کینسر کے خلیوں کی نشوونما کو فروغ دیتا ہے۔ J. Thorac اونکول۔ 8، 1032–1042۔ https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e31829923c8۔

13. Hernandez, P., Gronke, K., and Diefenbach, A. (2018). ایک کیچ-22: انٹرلییوکن-22 اور کینسر۔ یور J. Immunol. 48، 15–31۔ https://doi.org/10۔ 1002/eji.201747183۔

14. Khosravi, N., Caetano, MS, Cumpian, AM, Unver, N., De la Garza Ramos, C., Noble, O., Daliri, S., Hernandez, BJ, Gutierrez, BA, Evans, SE, ET رحمہ اللہ تعالی. (2018)۔ IL22 کراس-میوٹنٹ پھیپھڑوں کے کینسر کو فروغ دیتا ہے ایک پروٹومر مدافعتی ردعمل کی شمولیت اور تنوں کی خصوصیات کے تحفظ کے ذریعے۔ کینسر امیونول۔ Res. 6، 788–797۔ https://doi.org/10.1158/ 2326-6066.CIR-17-0655۔ 15. لی، ایچ، مو، کیو، لی، پی، یانگ، زیڈ، وانگ، زیڈ، نیو، جے، لیو، وائی، سن، زیڈ، ایل وی، ایس، ژانگ، بی۔ .، اور Yin, C. (2019)۔ MiR-486-5p Dock1 کو دبا کر چھاتی کے کینسر کے خلیات کی IL-22-حوصلہ افزائی اپیٹیلیل-میسینچیمل منتقلی کو روکتا ہے۔ جے کینسر 10، 4695–4706۔ https://doi.org/10.7150/jca.30596۔

16. Kim, K., Kim, G., Kim, JY, Yun, HJ, Lim, SC, and Choi, HS (2014)۔ Interleukin-22 MAP3K8 ایکٹیویشن کے ذریعے اپکلا سیل کی تبدیلی اور چھاتی کے ٹیومرجنیسیس کو فروغ دیتا ہے۔ کارسنوجنیسس 35، 1352–1361۔ https://doi.org/10.1093/carcin/bgu044۔

17. کٹارا، جی کے، کلشریستھا، اے، شنائیڈرمین، ایس، ریہل، وی، ابراہیم، ایس، اور بیمن، کے ڈی (2020)۔ Interleukin-22 اچانک چھاتی کے کینسر کے ماؤس ماڈل میں مہلک گھاووں کی نشوونما کو فروغ دیتا ہے۔ مول اونکول۔ 14، 211–224۔ https://doi.org/10.1002/1878-0261.12598۔

18. Huber, S., Gagliani, N., Zenewicz, LA, Huber, FJ, Bosurgi, L., Hu, B., Hedl, M., Zhang, W., O'Connor, W., Jr., مرفی، اے جے، وغیرہ۔ (2012)۔ IL-22BP کو سوزش کے ذریعہ کنٹرول کیا جاتا ہے اور آنت میں ٹیومرجنیسیس کو ماڈیول کرتا ہے۔ فطرت 491، 259-263۔ https://doi.org/10.1038/ nature11535۔

19. پیریز، ایل جی، کیمپسکی، جے، میک جی، ایچ ایم، پیلزکار، پی.، اگالیوٹی، ٹی، گیانو، اے، کونکزالا، ایل، بروک مین، ایل، وہیب، آر، سو، ایچ، ET رحمہ اللہ تعالی. (2020)۔ Th17 خلیوں میں TGFbeta سگنلنگ IL-22 کی پیداوار اور کولائٹس سے وابستہ بڑی آنت کے کینسر کو فروغ دیتا ہے۔ نیٹ کمیون 11، 2608۔ https://doi.org/10.1038/ s41467-020-16363-w.

20. میئر، اے، اسٹارک، ایم، کارسٹنس، جے ایچ، کرسٹینسن، ایچ، اور برنس، ایف (2012)۔ کرینیل بیس کا لینگرہنس سیل ہسٹیوسائٹوسس: کیا کم خوراک والی ریڈیو تھراپی موثر ہے؟ کیس کے نمائندے آنکول۔ میڈ. 2012، 789640۔ https://doi.org/10.1155/2012/789640۔

21. Zhuang, Y., Peng, LS, Zhao, YL, Shi, Y., Mao, XH, Guo, G., Chen, W., Liu, XF, Zhang, JY, Liu, T., et al. (2012)۔ intratumoral IL-22-کی پیداوار میں اضافہ CD4(+) T خلیات اور Th22 خلیات معدے کے کینسر کے بڑھنے سے تعلق رکھتے ہیں اور مریض کی ناقص بقا کی پیش گوئی کرتے ہیں۔ کینسر امیونول۔ امیونودر۔ 61، 1965–1975۔ https://doi.org/10.1007/s00262-012- 1241-5۔

22. چن، ایکس، وانگ، وائی، وانگ، جے، وین، جے، جیا، ایکس، وانگ، ایکس، اور ژانگ، ایچ (2018)۔ T-helper 22 خلیات، interleukin-22 اور myeloid سے ماخوذ دبانے والے خلیات کا جمع ہونا معمر مریضوں میں گیسٹرک کینسر کے بڑھنے کو فروغ دیتا ہے۔ اونکول۔ لیٹ 16، 253–261۔ https://doi.org/10.3892/ol.2018۔{12}}۔

23. Doulabi, H., Rastin, M., Shabahangh, H., Maddah, G., Abdollahi, A., Nosratabadi, R., Esmaeili, SA, and Mahmoudi, M. (2018)۔ انسانی بڑی آنت کے کینسر کے مختلف مراحل میں IL-17/IL-22 کو مشترکہ طور پر پیدا کرنے والے Th22, Th17، اور CD4(+) خلیوں کا تجزیہ۔ بایومیڈ فارماکوتھر۔ 103، 1101–1106۔ https://doi.org/10.1016/j.biopha.2018.04.147۔

24. زینگ، ایچ، لیو، زیڈ، وانگ، زیڈ، زو، کیو، کیو، وائی، چن، وائی، چن، ایل، ژانگ، پی، وانگ، جے، چانگ، وائی۔ .، ET رحمہ اللہ تعالی. (2020)۔ انٹراٹومورل IL22-پیدا کرنے والے خلیات مدافعتی ذیلی قسم کے پٹھوں پر حملہ کرنے والے مثانے کے کینسر (2017) کی وضاحت کرتے ہیں۔ اسکیمیا ریپرفیوژن اور ایسیٹامنفین سے متاثرہ جگر کی چوٹ میں IL-22BP کا ایک حفاظتی فعل۔ J. Immunol. 199، 4078–4090۔ https://doi. org/10.4049/jimmunol.1700587.

25. جیانگ، آر، وانگ، ایچ، ڈینگ، ایل، ہو، جے، شی، آر، یاو، ایم، گاو، وائی، یاو، اے، وانگ، ایکس، یو، ایل .، اور Sun، B. (2013)۔ IL-22 کا تعلق STAT3 کے فعال ہونے سے انسانی بڑی آنت کے کینسر کی نشوونما سے ہے۔ بی ایم سی کینسر 13، 59۔ https://doi.org/10.1186/1471-2407-13-59۔

26. Fukui, H., Zhang, X., Sun, C., Hara, K., Kikuchi, S., Yamasaki, T., Kondo, T., Tomita, T., Oshima, T., Watari, J. .، ET رحمہ اللہ تعالی. (2014)۔ کینسر سے وابستہ فائبرو بلاسٹس کے ذریعہ تیار کردہ IL-22 STAT3 اور ERK سگنلنگ کے ذریعے گیسٹرک کینسر کے خلیوں کے حملے کو فروغ دیتا ہے۔ Br جے کینسر 111، 763–771۔ https://doi.org/ 10.1038/bjc.2014.336۔

27. لیو، ٹی، پینگ، ایل، یو، پی، ژاؤ، وائی، شی، وائی، ماو، ایکس، چن، ڈبلیو، چینگ، پی، وانگ، ٹی، چن، این .، ET رحمہ اللہ تعالی. (2012)۔ گردش کرنے والے Th22 اور Th17 خلیوں کا تعلق ٹیومر کے بڑھنے اور انسانی گیسٹرک کینسر میں مریض کی بقا سے ہے۔ جے کلین امیونول۔ 32، 1332–1339۔ https://doi.org/10.1007/ s10875-012-9718-8۔

28. نکولائی، ای، ٹیڈی، اے، ریکی، ایف، رولا، ایس، ڈی ایلیوس، ایم ایم، بینگیانو، ایم، بیچی، پی، بینسینی، ایل، رینگریسی، ایم این، پنی، اے .، ET رحمہ اللہ تعالی. (2016)۔ انٹرا ٹیومرل IFN-gamma پیدا کرنے والے Th22 خلیات TNM سٹیجنگ اور لبلبے کے کینسر کے بدترین نتائج سے منسلک ہوتے ہیں۔ کلین سائنس 130، 247–258۔ https://doi.org/10.1042/CS20150437۔

29. Xu, X., Tang, Y., Guo, S., Zhang, Y., Tian, ​​Y., Ni, B., and Wang, H. (2014)۔ انٹراٹومورل انٹرلییوکن 22 کی سطحوں میں اضافہ اور انٹرلییوکن کی تعدد 22-سی ڈی تیار کرنے والے4+ ٹی خلیات لبلبے کے کینسر کے بڑھنے سے منسلک ہوتے ہیں۔ لبلبہ 43، 470–477۔ https://doi.org/10.1097/MPA۔{10}}۔

30. Kotenko, SV, Izotova, LS, Mirochnitchenko, OV, Esterova, E., Dickensheets, H., Donnelly, RP, and Pestka, S. (2001). فنکشنل انٹرلییوکن-22 (IL-22) رسیپٹر کمپلیکس کی شناخت: IL-10R2 سلسلہ (IL-10Rbeta ) دونوں IL{{7} کا مشترکہ سلسلہ ہے۔ }} اور IL-22 (IL- 10-متعلقہ T سیل سے ماخوذ inducible عنصر، IL-TIF) رسیپٹر کمپلیکس۔ J. Biol کیم 276، 2725–2732۔ https://doi.org/10.1074/jbc.M0078 37200۔

31. Ouyang, W., and O'Garra, A. (2019)۔ IL-10 فیملی سائٹوکائنز IL-10 اور IL- 22: بنیادی سائنس سے کلینیکل ترجمہ تک۔ استثنیٰ 50، 871–891۔ https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.020

32. کیمپسکی، جے، گیانو، اے ڈی، ریکن، کے، زاؤ، ایل، اسٹیگلچ، بی، ایل یوکے، جے، گارسیا پیریز، ایل، کارسٹنس، کے ایف، وو ¨ سٹیمیئر، اے۔ ، Nawrocki، M.، et al. (2020)۔ IL22BP چوہوں اور انسانوں میں کولوریکٹل ٹیومر کے خلاف لیمفوٹوکسین کے اینٹی ٹیومر اثرات میں ثالثی کرتا ہے۔ معدے 159, 1417– 1430.e3۔ https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.06.033۔

33. Kotenko, SV, Izotova, LS, Mirochnitchenko, OV, Esterova, E., Dickensheets, H., Donnelly, RP, and Pestka, S. (2001). ایک نئے حل پذیر رسیپٹر کی شناخت، کلوننگ اور خصوصیت جو IL-22 کو باندھتا ہے اور اس کی سرگرمی کو بے اثر کرتا ہے۔ J. Immunol. 166، 7096–7103۔ https://doi. org/10.4049/jimmunol.166.12.7096.

34. Dudakov, JA, Hanash, AM, and van den Brink, MRM (2015). انٹرلییوکن-22: امیونو بایولوجی اور پیتھالوجی۔ انو Rev. Immunol. 33، 747–785۔ https://doi.org/10.1146/annurev-immunol-032414-112123۔

35. Wolk, K., Kunz, S., Witte, E., Friedrich, M., Asadullah, K., and Sabat, R. (2004). IL-22 ٹشوز کی فطری قوت مدافعت کو بڑھاتا ہے۔ استثنیٰ 21، 241–254۔ https://doi.org/10.1016/j.immuni.2004.07.007۔

36. سبات، آر، اویانگ، ڈبلیو، اور وولک، کے (2014)۔ IL-22-IL-22R1 سسٹم کے علاج کے مواقع۔ نیٹ Rev. Drug Discov. 13، 21–38۔ https://doi. org/10.1038/nrd4176.

37. Zenewicz, LA, Yancopoulos, GD, Valenzuela, DM, Murphy, AJ, Stevens, S., and Flavell, RA (2008). پیدائشی اور موافق انٹرلییوکن-22 چوہوں کو آنتوں کی سوزش کی بیماری سے بچاتا ہے۔ استثنیٰ 29، 947–957۔ https://doi.org/10.1016/j.immuni.2008.11.003۔

38. Gronke, K., Herna´ndez, PP, Zimmermann, J., Klose, CSN, Kofoed Branzk, M., Guendel, F., Witkowski, M., Tizian, C., Amann, L., Schumacher, F.، et al. (2019)۔ Interleukin-22 آنتوں کے خلیہ خلیوں کی جینوٹوکسک تناؤ سے حفاظت کرتا ہے۔ فطرت 566، 249-253۔ https://doi.org/10.1038/ s41586-019-0899-7۔

39. Saxton, RA, Henneberg, LT, Calafiore, M., Su, L., Jude, KM, Hanash, AM, and Garcia, KC (2021)۔ انٹرلییوکن-22 کے بافتوں کے حفاظتی افعال کو ساخت پر مبنی ڈیزائن کے ذریعے سوزش کی حامی کارروائیوں سے الگ کیا جا سکتا ہے۔ استثنیٰ 54، 660–672.e9۔ https://doi.org/10۔ 1016/j.immuni.2021.03.008۔

40. Dumoutier, L., Louahed, J., and Renauld, JC (2000). IL-10-متعلقہ T سیل سے ماخوذ inducible عنصر (IL-TIF) کی کلوننگ اور خصوصیت، ایک ناول سائٹوکائن جو ساختی طور پر IL-10 سے متعلق ہے اور IL-9 کے ذریعے inducible۔ J. Immunol. 164، 1814–1819۔ https://doi.org/10.4049/jimmunol.164۔ 4.1814.

41. Lejeune, D., Dumoutier, L., Constantinescu, S., Kruijer, W., Schuringa, JJ, and Renauld, JC (2002). Interleukin-22 (IL-22) چوہے کے ہیپاٹوما سیل لائن میں JAK/ STAT، ERK، JNK، اور p38 MAP کنیز کے راستوں کو متحرک کرتا ہے۔ وہ راستے جو IL-10 کے ساتھ مشترک اور الگ ہیں۔ J. Biol کیم 277، 33676–33682۔ https://doi.org/10.1074/jbc.M204204200۔

42. ناگلکشمی، ایم ایل، راسکل، اے، زوراسکی، ایس، مینن، ایس، اور ڈی وال مالیفیٹ، آر (2004)۔ Interleukin-22 STAT3 کو چالو کرتا ہے اور بڑی آنت کے اپکلا خلیوں کے ذریعے IL-10 کو آمادہ کرتا ہے۔ انٹر امیونو فارماکول۔ 4، 679–691۔ https://doi. org/10.1016/j.intimp.2004.01.008.

43. مترا، اے، رائے چودھری، ایس کے، اور رائے چودھری، ایس پی (2012)۔ IL-22-حوصلہ افزائی سیل کے پھیلاؤ کو PI3K/Akt/mTOR سگنلنگ کیسکیڈ کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے۔ سائٹوکائن 60، 38–42۔ https://doi.org/10.1016/j.cyto.2012.06.316۔

44. Bachmann, M., Ulziibat, S., H€ ardle, L., Pfeilschifter, J., اور M€ uhl, H. (2013). IFNalpha IL-22 کو مؤثر طریقے سے STAT1 اور اس کے نیچے والے اہداف کو فعال کرنے والی سائٹوکائن میں تبدیل کرتا ہے۔ بائیو کیم۔ فارماکول۔ 85، 396–403۔ https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.11.004۔

45. Zheng, Y., Valdez, PA, Danilenko, DM, Hu, Y., Sa, SM, Gong, Q., Abbas, AR, Modrusan, Z., Ghilardi, N., de Sauvage, FJ, اور Ouyang ، ڈبلیو (2008)۔ انٹرلییوکن-22 بیکٹیریل پیتھوجینز کو جوڑنے اور ان کو ختم کرنے کے خلاف ابتدائی میزبان دفاع میں ثالثی کرتا ہے۔ نیٹ میڈ. 14، 282–289۔ https://doi. org/10.1038/nm1720۔

46. ​​Andoh, A., Zhang, Z., Inatomi, O., Fujino, S., Deguchi, Y., Araki, Y., Tsujikawa, T., Kitoh, K., Kim-Mitsuyama, S., Takayanagi. ، A.، et al. (2005)۔ Interleukin-22، IL-10 ذیلی فیملی کا ایک رکن، colonic subepithelial myofibroblasts میں اشتعال انگیز ردعمل پیدا کرتا ہے۔ معدے 129، 969–984۔ https://doi.org/10.1053/j.gastro.2005.06.071۔

47. Tufman, A., Huber, RM, Vo¨ lk, S., Aigner, F., Edelmann, M., Gamarra, F., Kiefl, R., Kahnert, K., Tian, ​​F., Boulesteix, AL، et al. (2016)۔ پھیپھڑوں کے کینسر اور دیگر پھیپھڑوں کی بیماریوں میں مبتلا مریضوں کے لیویج میں انٹرلییوکن-22 میں اضافہ ہوتا ہے۔ بی ایم سی کینسر 16، 409۔ https://doi.org/10.1186/s12885-016- 2471-2۔

48. Voigt, C., May, P., Gottschlich, A., Markota, A., Wenk, D., Gerlach, I., Voigt, S., Stathopoulos, GT, Arendt, KAM, Heise, C., ET رحمہ اللہ تعالی. (2017)۔ کینسر کے خلیے ٹیومر کی نشوونما کو فروغ دینے کے لیے میموری سی ڈی 4(+) ٹی سیلز سے انٹرلییوکن-1 کے ذریعے انٹرلییوکن-22 کی پیداوار پیدا کرتے ہیں۔ پروک ناٹل اکاد۔ سائنس USA 114، 12994–12999۔ https://doi.org/10.1073/pnas۔{11}}۔

49. Markota, A., Endres, S., and Kobold, S. (2018). کینسر کے علاج کے لیے انٹرلییوکن-22 کو نشانہ بنانا۔ ہم ویکسین. امیونودر۔ 14، 2012–2015۔ https://doi.org/10.1080/21645515.2018.1461300۔

50. Ewens, A., Mihich, E., and Ehrke, MJ (2005). subcutaneously اگائے ہوئے E0771 میڈولری بریسٹ اڈینو کارسینوما سے دور میٹاسٹیسیس۔ اینٹی کینسر ریس. 25، 3905–3915۔

51. Sugiura, K., and Stock, CC (1952). ٹیومر سپیکٹرم میں مطالعہ۔ I. میتھائل bis (2-chloroethyl)amine اور 3-bis(2-chloroethyl)aminomethyl-4-methoxymethyl -5-hydroxy{{7} کے عمل کا موازنہ ماؤس اور چوہے کے ٹیومر کی ایک قسم کی نشوونما پر میتھلپائرائڈائن۔ کینسر 5، 382–402۔ https://doi.org/10.1002/1097-0142(195203)5:2<382::aidcncr2820050229>3۔{1}}.co؛2-3۔

52. Renier, N., Wu, Z., Simon, DJ, Yang, J., Ariel, P., and Tessier-Lavigne, M. (2014). iDISCO: والیوم امیجنگ کے لیے بڑے ٹشو کے نمونوں کو امیونو لیبل کرنے کا ایک آسان، تیز طریقہ۔ سیل 159، 896–910۔ https://doi.org/10۔ 1016/j.cell.2014.10.010۔

53. Kleinschmidt, D., Giannou, AD, McGee, HM, Kempski, J., Steglich, B., Huber, FJ, Ernst, TM, Shiri, AM, Wegscheid, C., Tasika, E., et al.

54. O'Donnell, JS, Madore, J., Li, XY, and Smyth, MJ (2020)۔ ٹیومر CD1 کے اندرونی اور بیرونی مدافعتی افعال

55. سیمین۔ کینسر Biol. 65، 189-196۔ https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2019.11.013۔ 55. Molfetta, R., Zitti, B., Lecce, M., Milito, ND, Stabile, H., Fionda, C., Cippitelli, M., Gismondi, A., Santoni, A., and Paolini, R. (2020)۔ CD155: ٹیومر کی ترقی میں ایک کثیر فعلی مالیکیول۔ انٹر جے مول سائنس 21، 922۔ https://doi.org/10.3390/ijms21030922۔

56. گاو، جے، زینگ، کیو، ژن، این، وانگ، ڈبلیو، اور ژاؤ، سی (2017)۔ CD155، انسانی ٹیومر میں ایک آنکو امیونولوجک مالیکیول۔ کینسر سائنس 108، 1934-1938۔ https://doi.org/10.1111/cas.13324۔

57. Morimoto, K., Satoh-Yamaguchi, K., Hamaguchi, A., Inoue, Y., Takeuchi, M., Okada, M., Ikeda, W., Takai, Y., and Imai, T. 2008)۔ Necl-5/poliovirus ریسیپٹر کے ذریعہ پلیٹلیٹس کے ساتھ کینسر کے خلیوں کا تعامل پھیپھڑوں میں کینسر کے خلیوں کے میٹاسٹیسیس کو بڑھاتا ہے۔ آنکوجین 27، 264–273۔ https://doi.org/10.1038/sj.onc.1210645۔

58. Chan, CJ, Martinet, L., Gilfillan, S., Souza-Fonseca-Guimaraes, F., Chow, MT, Town, L., Ritchie, DS, Colonna, M., Andrews, DM, and Smyth, ایم جے (2014)۔ ریسیپٹرز CD96 اور CD226 قدرتی قاتل سیل کے افعال کے ضابطے میں ایک دوسرے کی مخالفت کرتے ہیں۔ نیٹ امیونول۔ 15، 431–438۔ https://doi.org/10.1038/ni.2850۔

59. Fuchs, A., Cella, M., Giurisato, E., Shaw, AS, and Colonna, M. (2004). کٹنگ ایج: CD96 (Tactile) پولیو وائرس ریسیپٹر (CD155) کے ساتھ بات چیت کرکے NK سیل ٹارگٹ سیل آسنجن کو فروغ دیتا ہے۔ J. Immunol. 172، 3994– 3998۔ https://doi.org/10.4049/jimmunol.172.7.3994۔

60. Jarosch, S., Ko¨ hlen, J., Wagner, S., D'Ippolito, E., اور Busch, DH (2022)۔ انسانی FFPE ٹشو کے نمونوں پر پروٹین اور mRNA مارکر کے ملٹی پلیکس پتہ لگانے کے لیے ChipCytometry۔ اسٹار پروٹو۔ 3، 101374۔ https://doi.org/10.1016/j.xpro.2022.101374۔

61. Chauvin, JM, Ka, M., Pagliano, O., Menna, C., Ding, Q., DeBlasio, R., Sanders, C., Hou, J., Li, XY, Ferrone, S., ET رحمہ اللہ تعالی. (2020)۔ TIGIT ناکہ بندی کے ساتھ IL15 محرک میلانوما میں CD155-ثالثی NK سیل کی خرابی کو ریورس کرتا ہے۔ کلین کینسر ریس 26، 5520–5533۔ https://doi.org/10.1158/ 1078-0432.CCR-20-0575۔

62. Weulersse, M., Asrir, A., Pichler, AC, Lemaitre, L., Braun, M., Carrie', N., Joubert, MV, Le Moine, M., Do Souto, L., Gaud, G.، et al. (2020)۔ کو ایکٹیوٹنگ ریسیپٹر CD226 کا Eomesdependent نقصان CD8(+) T سیل کے اینٹی ٹیومر کے افعال کو روکتا ہے اور کینسر امیونو تھراپی کی افادیت کو محدود کرتا ہے۔ استثنیٰ 53، 824–839.e10۔ https://doi.org/10.1016/j.immuni۔ 09.006.2020۔

63. براؤن، ایم، ایگیلیرا، اے آر، سندرراجن، اے، کورینو، ڈی، اسٹینارڈ، کے، کرومیچ، ایس، داس، آئی، لیما، ایل جی، میزا گزمین، ایل جی، لی، کے، ET رحمہ اللہ تعالی. (2020)۔ ٹیومر سیلز پر CD155 CD8(+) T سیلز میں ایکٹیویٹ کرنے والے ریسیپٹر CD226 کے انحطاط کو آمادہ کرکے امیونو تھراپی کے خلاف مزاحمت کرتا ہے۔ استثنیٰ 53، 805–823.e15۔ https://doi.org/10.1016/j.immuni۔ 09.010.2020۔

64. Lepletier, A., Madore, J., O'Donnell, JS, Johnston, RL, Li, XY, McDonald, E., Ahern, E., Kuchel, A., Eastgate, M., Pearson, SA, ET رحمہ اللہ تعالی. (2020)۔ ٹیومر CD155 اظہار میٹاسٹیٹک میلانوما میں اینٹی پی ڈی 1 امیونو تھراپی کے خلاف مزاحمت سے وابستہ ہے۔ کلین کینسر ریس 26، 3671–3681۔ https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-19-3925۔

65. Newman, AM, Steen, CB, Liu, CL, Gentles, AJ, Choudhuri, AA, Scherer, F., Khodadoust, MS, Esfahani, MS, Luca, BA, Steiner, D., et al. (2019)۔ ڈیجیٹل سائٹومیٹری کے ساتھ بلک ٹشوز سے سیل کی قسم کی کثرت اور اظہار کا تعین کرنا۔ نیٹ بائیو ٹیکنالوجی 37، 773–782۔ https://doi.org/10.1038/s41587-019-0114-2۔

66. Soriani, A., Zingoni, A., Cerboni, C., Iannitto, ML, Ricciardi, MR, Di Gialleonardo, V., Cippitelli, M., Fionda, C., Petrucci, MT, Guarini, A., ET رحمہ اللہ تعالی. (2009)۔ ATM-ATR پر منحصر اپ ریگولیشن DNAM-1 اور NKG2D ligands کے ایک سے زیادہ مائیلوما سیلز پر علاج کے ایجنٹوں کے ذریعے NK-cell کی حساسیت میں اضافہ ہوتا ہے اور یہ سنسنیٹی فینو ٹائپ سے وابستہ ہے۔ خون 113، 3503–3511۔ https://doi.org/10.1182/blood- 2008-08-173914۔