اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس گردے کی پیوند کاری میں اسکیمیا اور ریپرفیوژن انجری کے ہدف کے طور پر — ہم اب تک کہاں گئے ہیں؟

رابطہ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ای میل:audrey.hu@wecistanche.com

انیلہ دونی¹, Vassilios Liakopoulos², Vasileios Koutlas³، چرالامپوس پاپاس¹، Michalis Mitsis³ اور Evangelia Dounousi^1,*

خلاصہ:

اسکیمیا اور/یا ریپرفیوژن انجری (IRI) کے نتیجے میں اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کا نقصانگردہٹرانسپلانٹیشنگرافٹ فنکشن میں تاخیر، ایکیوٹ ریجیکشن کے ساتھ ساتھ طویل المدتی ایلوگرافٹ dysfunction کے ساتھ ممکنہ وابستگیوں کی وجہ سے تحقیق کی روشنی میں آیا ہے۔ آئی آر آئی کی طرف سے حوصلہ افزائی شدہ اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کا ٹوٹ جانا ایک اہم واقعہ ہے جو ڈینڈیڈ اینڈوتھیلیل سیلز کو مزید سوزش اور آکسیڈیٹیو نقصان پہنچاتا ہے۔ ہمارے جائزے کا مقصد فی الحال دستیاب ڈیٹا کو پیش کرنا ہے۔پیچیدہگلائکوکلیکس اجزاء کے بہانے کے درمیان روابط، جیسے سنڈیکن-1، ہائیلورونان، ہیپران سلفیٹ، اور CD44 پیچیدہ مدافعتی نظام کے ردعمل کو چالو کرنے کے ساتھ، بشمول ٹول نما رسیپٹرز، سائٹوکائنز، اور پرو-انفلامیٹری ٹرانسکرپشن عوامل۔ اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کے تحفظ کے طریقوں اور اس کے نتیجے میں اینڈوتھیلیل پارگمیتا کی دیکھ بھال کے ساتھ ساتھ نوول نیفرو پروٹیکٹو مالیکیولز جیسے اسفنگوسین-1 فاسفیٹ (S1P) کے ثبوت بھی دکھائے گئے ہیں۔ اگرچہ ٹیکنالوجی میں پیشرفت اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کے تصور اور تجزیہ کو ممکن بنا رہی ہے، فی الحال دستیاب شواہد زیادہ تر تجرباتی ہیں۔ اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس پر آئی آر آئی کے پیچیدہ اثرات کو سمجھنے میں جاری پیشرفت نے اس شعبے میں تحقیق کے ایک نئے دور کا آغاز کیا ہے۔عضوٹرانسپلانٹیشناور کلینیکل اسٹڈیز مستقبل کے لیے انتہائی اہمیت کے حامل ہیں۔

مطلوبہ الفاظ: گردہٹرانسپلانٹیشن; endothelial glycocalyx؛ اسکیمیا اور/یا ریپرفیوژن چوٹ؛ سوزش؛ مدافعتی ردعمل

Cistanche tubulosa گردے کی بیماری سے بچاتا ہے، نمونہ حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

1. تعارف

گردہٹرانسپلانٹیشن، آخر مرحلے کے لئے انتخاب کا علاجگردہبیماری، مریضوں کی تشخیص میں قابل ذکر بہتری کے ساتھ منسلک ہے، بشمول بقا، قلبی نتائج، اور زندگی کا معیار، ڈائیلاسز [1,2] کے مقابلے میں۔ طویل المدت گردے کے ایلوگرافٹ کی بقا سے متعلق قابل عمل بہتری کے رجحانات کے باوجود، پہلے سال کے بعد دائمی گرافٹ نقصان کی شرحٹرانسپلانٹیشنقابل ذکر رہیں [3,4]۔ امیونولوجیکل مجرموں کے علاوہ انسانی لیوکوائٹ اینٹیجن (HLA) کی مماثلت اور حساسیت، گردے کے عطیہ دہندگان کی قسم، طویل مدتی امیونوسوپریشن کے ساتھ ساتھ آرٹیریل ہائی بلڈ پریشر اور ڈسلیپیڈیمیا جیسی کموربیڈیٹیز، بڑے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ پیری آپریٹو عوامل بڑھے ہوئے خطرے میں ملوث ہیں۔ طویل مدتی اللوگرافٹ کی ناکامی [5-11]۔ گردے میں اسکیمیا اور/یا ریپرفیوژن انجری (IRI)ٹرانسپلانٹیشنایک اہم خطرے کے عنصر کے طور پر سب سے آگے ہے جو نہ صرف ابتدائی پیچیدگیوں جیسے پوسٹ اسکیمک ایکیوٹ نلی نما نیکروسس کی ترتیب میں گرافٹ فنکشن میں تاخیر کے ساتھ منسلک ہے بلکہ شدید مسترد ہونے اور طویل مدتی ایلوگرافٹ dysfunction کے ساتھ بھی ہے [12]۔ IRI، کم از کم کسی حد تک، گردے کی پیوند کاری کے دوران ہونے والا ایک ناگزیر رجحان ہے۔ اگرچہ اس کی اصل اصطلاح خون کے ساتھی کے خلل کی نشاندہی کرتی ہے، اس کے باوجود اس ہستی کے پیچیدہ پیتھولوجیکل اور طبی مضمرات کے تحت جڑے ہوئے پیتھوفزیولوجیکل راستوں کی ایک بڑی تعداد موجود ہے [13-15]۔

کے حوالے سے ادب میں وافر معلومات دستیاب ہیں۔گردہIRI، جس میں متعدد تجرباتی اور طبی مطالعات شامل ہیں جو اس کے روگجنن میں شامل پیچیدہ میکانزم کے ساتھ ساتھ اس کے اہم اہداف، ویسکولر اینڈوتھیلیم، اور گردوں کے نلی نما اپکلا خلیات پر روشنی ڈالنے کی کوشش کرتے ہیں۔ دوسروں کے درمیان، منفی چارج شدہ کاربوہائیڈریٹ سے بھرپور جیل نما ڈھانچہ جسے اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کے نام سے جانا جاتا ہے، جو خون اور اینڈوتھیلیم کے درمیان انٹرفیس پر واقع ہے، وسیع تحقیق کی روشنی میں آیا ہے، جس کی وجہ اینڈوتھیلیل ہومیوسٹاسس کی دیکھ بھال میں بنیادی کردار ہے۔ . Glycocalyx کو محض پروٹیوگلائکنز، گلائکوپروٹینز اور گلائکولپڈس کا مرکب نہیں سمجھا جانا چاہیے۔ یہ اینڈوتھیلیل فنکشن میں ایک اہم ماڈیولیٹری کردار ادا کرتا ہے، نہ صرف اس کی بایو مکینیکل خصوصیات کی وجہ سے جو انڈوتھیلیم میں قینچ کے تناؤ کی منتقلی کو منظم کرتی ہے بلکہ اس کی ساخت کی وجہ سے بھی، جس میں خلیے کے منسلک اور منتقلی میں شامل پروٹین، نمو کے عوامل، کیموکائنز، ثالث شامل ہیں۔ آکسیڈیٹیو تناؤ اور جمنے کے عوامل [16]۔

2. مقاصد اور طریقے

ہمارے جائزے کا مقصد اس وقت دستیاب ڈیٹا کو پیش کرنا ہے جس میں گلائکوکلیکس اجزاء کے اخراج کے درمیان پیچیدہ روابط، جیسے سنڈیکن-1، ہائیلورونان، ہیپران سلفیٹ، اور CD44 پیچیدہ مدافعتی نظام کے ردعمل کو چالو کرنے کے ساتھ، بشمول ٹول- جیسے رسیپٹرز، سائٹوکائنز، اور سوزش کی نقل کے حامی عوامل۔ اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کے تحفظ کے طریقوں اور اس کے نتیجے میں اینڈوتھیلیل پارگمیتا کی دیکھ بھال کے ساتھ ساتھ اسفنگوسین-1فاسفیٹ (S1P) جیسے ناول نیفرو پروٹیکٹو مالیکیولز کے ثبوت بھی دکھائے گئے ہیں۔ اس کے مطابق، ہم نے ٹھوس عضو پر تمام اشاعتوں کے لیے پب میڈ، میڈ لائن، اور کوکرین سمیت الیکٹرانک ڈیٹا بیس کو تلاش کیا۔ٹرانسپلانٹیشنیاگردہ/رینل ٹرانسپلانٹیشن، اور اسکیمیا اور ریپرفیوژن چوٹ اور شدیدگردہچوٹ اور اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس، سنڈیکن، ہائیلورونان، ہیپران سلفیٹ، CD44، نومبر 2020 تک۔ ہم نے تجرباتی اور اصل طبی مطالعات دونوں کو شامل کیا۔ مزید برآں، ہم نے ہر متعلقہ مطالعہ کے حوالہ جات کو ہاتھ سے تلاش کیا اور اضافی اشاعت کے لیے مضامین کا جائزہ لیا۔

3. ایک نظر میں IRI

اسکیمیا اور ریپرفیوژن انجری ایک غیر متزلزل اور بڑے چیلنج کی نمائندگی کرتی ہے۔گردہٹرانسپلانٹیشن ان واقعات کا وقتی راستہ جو اس ترتیب میں IRI کی حد کا تعین کرتا ہے، دماغ کی موت اور اس سے منسلک ہمدرد اعصابی نظام کی ہائپر ایکٹیویٹی سے لے کر گردے کی نالیوں کے بند ہونے کے بعد گرم اسکیمیا اور گرافٹ امپلانٹیشن اور ریپرفیوژن تک گرافٹ ریفریجریشن کے بعد کولڈ اسکیمیا تک، ایک عام بات ہے۔ ڈینومینیٹر جس کی تعریف گردوں کے بافتوں کو آکسیجن اور غذائی اجزاء کی کم فراہمی سے ہوتی ہے [13]۔ anaerobic glycolysis کی طرف آنے والا سوئچ گردوں کے خلیات کی توانائی بخش تقاضوں کو پورا کرنے میں ناکام ہو جاتا ہے، جس کے نتیجے میں lysosomal membrane کے خلل، Na plus/K plus/ATPase سرگرمی کی روک تھام، اور کیلشیم اوورلوڈ کے اندر lysosome enzymes کا اخراج ہوتا ہے۔ 14،17-19]۔ متضاد طور پر، اس اسکیمک ماحول کی ترتیب میں ریفرفیوژن کا عمل ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی نسل کو بھڑکاتا ہے اور انٹرا سیلولر کیلشیم پر منحصر پروٹولیٹک انزائمز کو چالو کرتا ہے، اس طرح مزید نقصان کو برقرار رکھتا ہے [20,21]۔ اوپر دکھایا گیا سادہ طریقہ ایک عالمگیر عمل ہے جو اسکیمک ماحول کے سامنے آنے والے تمام خلیوں کے لیے عام ہے۔ تاہم، اس میں کئی الگ الگ سیلولرز اور مالیکیولر راستوں کی شرکت اور انضمام شامل ہے، بشمول سیل ڈیتھ پروگرام جیسے آٹوفیجی، نیکروپٹوسس اور اپوپٹوسس، پرو انفلامیٹری جھرن کو چالو کرنا، اینڈوتھیلیل ڈیسفکشن ایک بڑھے ہوئے جذباتی اظہار کے طور پر ظاہر ہوتا ہے۔ اور آکسیڈیٹیو تناؤ کو بڑھانا [22-28]۔

پیدائشی مدافعتی نظام اور ٹول نما رسیپٹر (TLR) کی مخصوص ایکٹیویشن میں — 4 پر سفید خون کے خلیات کے ساتھ ساتھ اینڈوتھیلیل اور رینل نلی نما خلیات IRI میں کلیدی کردار ادا کرتے ہیں، جس کے نتیجے میں سوزش کے حامی ٹرانسکرپشن عوامل کے اظہار میں اضافہ ہوتا ہے۔ , NF-kB اور ایکٹیویٹر پروٹین 1. آسنجن مالیکیولز کی اپ گریجولیشن، بشمول انٹرا سیلولر سیل آسنجن مالیکیول (ICAM-1)، ویسکولر سیل آسنجن مالیکیول VCAM-1، اور E-selectin، جو لیوکوائٹ کی منتقلی اور دراندازی کو آسان بناتے ہیں۔ ، اشتعال انگیز ردعمل اور مدافعتی نظام کو چالو کرنے میں مزید اضافہ کرتا ہے [15,29-31]۔ TLR-4 کی ایکٹیویشن بڑے پرو سوزش والی سائٹوکائنز جیسے انٹرلییوکن (IL)-6، IL-1، ٹیومر نیکروسس فیکٹر (TNF)، اور کیموٹیکٹک ثالثوں کی رہائی کو فروغ دینے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ جیسے میکروفیج انفلامیٹری پروٹین-2 (MIP-2) اور monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) [32]۔ مزید برآں، TRL سگنلنگ اور IRI میں تکمیلی نظام کے درمیان mitogen-activated protein kinases (MAPKs) کے درمیان ایک تعامل ہے جو دو نظاموں کے درمیان لنکنگ چینز کے طور پر کام کرتا ہے [15,33]۔ مزید برآں، سیلولر انجری کی ترتیب میں جاری ہونے والے سیلولر ملبے کی شناخت کے بعد، نام نہاد خطرے سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن (DAMPs)، TLRs نہ صرف سوزش آمیز ردعمل کو چالو کرتے ہیں جیسا کہ اوپر دکھایا گیا ہے، بلکہ ڈینڈریٹک خلیوں کو ان کے اینٹیجن پیش کرنے کے لیے آمادہ کرتے ہیں۔ انکولی مدافعتی نظام کے B- اور T-lymphocytes کا کردار [34]۔ IRI کی ترتیب میں، رینل TLR-4 دوسرے endogenous ligands، extracellular matrix کے مالیکیولز، اور glycocalyx جیسے biglycan، hyaluronan، اور heparan سلفیٹ [35–37] کے درمیان پہچانتا ہے۔

رد عمل آکسیجن پرجاتیوں IRI کے روگجنن کے اہم اجزاء ہیں۔ مائٹوکونڈریل فنکشن کی اسکیمک ڈی ریگولیشن زیادہ تر ممکنہ طور پر xanthine oxidase اور nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) آکسیڈیز کے ریپرفیوژن اور مناسب ٹشو آکسیجن کی بحالی کے بعد فعال ہونے کی وجہ سے ROS کی رہائی کے پھیلنے کا سبب بنتی ہے۔ ROS اور رد عمل والی نائٹروجن پرجاتیوں (RNS) کی تشکیل اور اینڈوجینس اینٹی آکسیڈینٹ نظام کے ردعمل کے درمیان عدم توازن پیدا ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں آکسیڈیٹیو نقصان ہوتا ہے اور سوزش کو مزید چالو کرنے کے ساتھ ساتھ اپوپٹوٹک ثالث کے حامی اظہار، اس طرح ایک شیطانی دائرہ قائم رہتا ہے [28,38–41] . اسکیمیا کے مرحلے کے دوران جمع ہونے والے انٹرا سیلولر میٹابولک ضمنی مصنوعات، جیسے سوکسینیٹ، کو مائٹوکونڈریل الیکٹران کی نقل و حمل میں مزید خلل ڈالنے اور سپر آکسائیڈ کی پیداوار کو دلانے کے لیے دکھایا گیا ہے [42]۔

Hypoxia-inducible عوامل (HIF)، HIF-1 اور HIF-2، نقل کے عوامل ہیں جنہوں نے IRI [15,43] میں اپنے ممکنہ طور پر فائدہ مند کردار کی وجہ سے بہت زیادہ توجہ حاصل کی ہے۔ وون ہپل – لنڈاؤ اور پرول ہائیڈروکسیلیس ڈومین (پی ایچ ڈی) پروٹین نورموکسیا [43] کے حالات کے دوران HIF انحطاط سے وابستہ ہیں۔ دوسری طرف، HIF ہائپوکسیا کے ذریعے مستحکم ہوتا ہے، اس طرح ٹارگٹ جینز کی نقل کے ذریعے اس طرح کے حالات میں ٹشو کی موافقت کو منظم کرتا ہے، بشمول گلائکولائسز، انجیوجینک عوامل کی پیداوار جیسے VEGF، اور erythropoietin کی پیداوار [43]۔ واضح رہے کہ HIF-1 ہائپوکسک تناؤ کے جواب میں میکروفیجز میں TLR4 اظہار کو اپ گریڈ کرتا ہے جبکہ ROS الگ الگ راستوں کے ذریعے HIF-1 ریگولیشن میں ثالثی کرتا ہے، بشمول پروپیل ہائیڈرو آکسیلیسز کی روک تھام، HIF کی ترجمہ کے بعد کی ترمیم{{11 }} نائٹروسیشن کے عمل سے ایک پروٹین، نیز بالواسطہ طور پر miR-21، miR-210 اور سوزش کے ثالثوں کی شمولیت کے ذریعے [44,45]۔

آئی آر آئی اور اس سے وابستہ پیتھوجینک عمل کا ایک بڑا ہدف عروقی اینڈوتھیلیل ڈیسفکشن ہے، جو اینڈوتھیلیل سیل کی سوجن کے طور پر ظاہر ہوتا ہے، اینڈوتھیلیل سائٹوسکلٹن کا انحطاط، اینڈوتھیلیل پرت کی سالمیت کے ساتھ ساتھ گلائکوکلیکس کا انحطاط جس کی تفصیل ذیل میں بیان کی جائے گی [4]۔ اختتامی واقعہ endothelial-to mesenchymal transition (EndMT) ہے، جس کے دوران endothelial خلیات mesenchymal خلیات کی طرح ایک فینوٹائپ دکھاتے ہیں، جس کا مظاہرہ ایکسٹرا سیلولر میٹرکس کی پیداوار اور نقل مکانی کی خصوصیات میں اضافہ کے بڑھتے ہوئے رجحان سے ہوتا ہے [48,49]۔

4. Endothelial Glycocalyx کا ایک جائزہ

اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کی ریڑھ کی ہڈی پروٹیوگلیکانز پر مشتمل ہوتی ہے جس میں ان کی پولی سیکرائیڈ چینز گلائکوسامینوگلیکانز (جی اے جی) کے ساتھ ساتھ گلائکوپروٹینز اور گلائکولپڈس [16,50] ہوتے ہیں۔ GAG کے اہم اجزاء ہیپران سلفیٹ (HS) اور chondroitin سلفیٹ (HS) ہیں جو کہ پروٹیوگلیکانز سے منسلک ہوتے ہیں جبکہ ہائیلورونک ایسڈ (HA) براہ راست CD44 سے منسلک ہوتے ہیں، ایک ٹرانس میبرن گلائکوپروٹین۔ سنڈیکنز کا خاندان (بشمول سنڈیکن-1، سنڈیکن-2، سنڈیکن-3، اور سنڈیکن-4) سنگل ٹرانس میبرن ڈومین پروٹیوگلیکانز کی نمائندگی کرتا ہے جبکہ گلیپیکن-1 ایک ماورائے خلوی ہے۔ glycosylphosphatidylinositol (GPI) - لنگر انداز HS glycoprotein [51]۔ مزید برآں، پرلیکن اور بگلیکن پروٹیوگلائکینز کی گھلنشیل شکلیں ہیں جو اینڈوتھیلیل سیل جھلی سے منسلک کیے بغیر گلائکوکلیکس میٹرکس کے اندر رہتی ہیں۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ گلائکوکلیکس کی موٹائی اور ساخت مختلف اعضاء، عروقی اناٹومک سائٹس، اور یہاں تک کہ فینسٹریٹڈ بمقابلہ غیر فینسٹریٹڈ کیپلیری بیڈز میں بھی مختلف ہے، جس کے نتیجے میں بالترتیب متضاد گلائکوکلیکس خصوصیات کا تعین ہوسکتا ہے [16,52]۔ عروقی قینچ کا تناؤ اور اسفنگوسین-1-فاسفیٹ (S1P)، ایک فاسفولیپڈ جو کہ G-protein-کپلڈ ریسیپٹرز کے ذریعہ ثالثی سگنلنگ پاتھ ویز میں حصہ لیتا ہے، گلائکوکلیکس ڈھانچے اور فنکشن [53] کے اہم تعین کنندگان اور ریگولیٹرز دکھائی دیتے ہیں۔

مزید برآں، گلائکوپروٹینز کو گلائکوکلیکس کے ضروری فعال اجزاء بھی سمجھا جاتا ہے، کیونکہ وہ اس کے متنوع حیاتیاتی افعال میں اضافہ کرتے ہیں [51]۔ گلائکوپروٹین کی اہم کلاسوں میں اینڈوتھیلیل سیل آسنجن مالیکیولز اور کوایگولیشن اور فائبرنولیسس سسٹم کے اجزاء شامل ہیں [51]۔ اس کے مطابق، E-selectin اور P-selectin سفید خون کے خلیات اور endothelial خلیات کے درمیان تعامل میں ثالثی کرتے ہیں جبکہ integrins ایکسٹرا سیلولر میٹرکس [54,55] کے اجزاء کے ساتھ اینڈوتھیلیم تعامل میں ثالثی کرتے ہیں۔ ICAM-1 اور -2 کے ساتھ ساتھ VCAM-1 کا تعلق ٹرانس میبرن گلائکوپروٹینز کے امیونوگلوبلین سپر فیملی سے ہے جو خون کے سفید خلیات اور پلیٹلیٹس پر انٹیگرینز کے لیے ligands کے طور پر کام کرتے ہیں، اس طرح leukocyte کی اسمگلنگ میں حصہ لیتے ہیں، سوجن والے مقامات پر بھرتی اور اسراف سمیت [51,56]۔ وان ولبرینڈ فیکٹر ریسیپٹر یا بصورت دیگر گلائکوپروٹین Ib-IX–V کمپلیکس اور تھرومبوڈولن، ایک تھرومبن کو فیکٹر اور قدرتی اینٹی کوگولنٹ دوسروں کے درمیان نمائندگی کرتے ہیں، اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کے جھلی سے جڑے پروٹین جمنے اور فائبرنولیسس میں ریگولیٹری کردار کے ساتھ۔

سیل میمبرین اینکرڈ پروٹین کے علاوہ، گلائکوکلیکس مائیکرو ماحولیات کے اندر رہنے والے مختلف ماخذات (مثلاً، پلازما، اینڈوتھیلیل سیل وغیرہ) کے متعدد مالیکیولز کی کثرت ہے۔ ان گھلنشیل اجزاء میں آر او ایس (سپر آکسائیڈ خارج کرنے والے)، انٹلییوکنز، فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر (ایف جی ایف) اور ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر بی (ٹی جی ایف بی)، ایل ڈی ایل لپیس، اور کوایگولیشن کیسکیڈ کے ممبران جیسے اینٹیتھرومبن III کے خلاف حیاتیات کے دفاعی نظام سے تعلق رکھنے والے خامرے شامل ہیں۔ ، اور ٹشو پاتھ وے فیکٹر روکنے والا [51]۔

اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کی پیچیدگی کو تسلیم کرنے سے اس کی pleiotropic خصوصیات کو انڈوتھیلیل خلیوں میں ویسکولر شیئر اسٹریس فورسز کے ٹرانسڈیوسر، عروقی پارگمیتا کا ایک ریگولیٹر، سوزش کے ردعمل کا ایک ماڈیولیٹر، اور آکسیڈیٹیو تناؤ کے ریگولیٹر کے طور پر سمجھا جاتا ہے۔ hemostasis [51].

ادب میں تجرباتی اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس گلوومیریلر فلٹریشن رکاوٹ کا ایک اہم جزو ہے [16]۔ اس طرح، نہ صرف اس کا منفی چارج شدہ GAG اور گلائکوپروٹینز کے سیالک ایسڈ کی باقیات چارج اور سائز کے انتخاب میں رکاوٹ فراہم کرتی ہیں، بلکہ یہ دکھایا گیا ہے کہ گلومیریولر اینڈوتھیلیل فینیسٹری HA سے ​​بھرا ہوا ہے، جو البومین کو گلوومیریولر کیپلیری دیوار کو منتقل کرنے سے روکتا ہے۔ [52,57]۔ چوہوں میں hyaluronan synthase 2 (Has2) کے اینڈوتھیلیل ڈیلیٹیشن کا تعلق mesangiolysis، glomerular capillary rarefaction، glomerulosclerosis، اور albuminuria سے ہے، جس کے نتائج کئی بیماریوں کے ماڈلز میں براہ راست اثرات کے ساتھ ہیں، بشمول ذیابیطس نیفروپیتھی [57]۔

اسی طرح، N-deacetylase-N-sulfotransferase (Ndst) انزائم میں چوہوں کی کمی، جو HS ڈھانچے کو ماڈیول کرتی ہے، گلوومیرولر لیوکوائٹ انفلکس سے محفوظ دکھائی دیتی ہے، اینٹی گلومیریلر بیسمنٹ میمبرین نیفرائٹس [58] کے تجرباتی ماڈل میں۔

مزید برآں، یہ دکھایا گیا ہے کہ HA، HS، اور glypican-1 تناؤ کو کم کرنے کے لیے endothelial خلیات کے vasoactive ردعمل کے لیے ضروری ہیں اور مخصوص طور پر ایکٹین سائٹوسکلٹن میں قوتوں کی منتقلی کے ساتھ ساتھ اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس ( eNOS) ایکٹیویشن اور نائٹرک آکسائیڈ (NO) جنریشن [53,59,60]۔

واضح رہے کہ اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس ایکس ویوو اور ان وٹرو کے مطالعہ کا عمل اس کی ساخت کی نزاکت کے ساتھ ساتھ نتائج کی تیاری میں تکنیکی دشواریوں کی وجہ سے ایک مشکل کام ہے۔ اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کے گردش کرنے والے مارکر پرکشش متبادل کے طور پر کام کر سکتے ہیں، جیسا کہ مختلف بیماریوں کے ماڈلز میں پیتھولوجیکل گلائکوکلیکس شیڈنگ کے ساتھ ہوتا ہے [16]۔

5. گردے کی پیوند کاری میں IRI اور Glycocalyx کا نقصان

اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کا نقصان اور آئی آر آئی کے نتیجے میں متعلقہ اینڈوتھیلیل dysfunction، بیماری کے کئی ماڈلز میں عام ہے۔ اس کے مطابق، دونوں عمومی اسکیمیا حالتیں جیسا کہ دل کا دورہ پڑنے اور مختلف قسم کے صدمے یا مقامی اعضاء کی اسکیمیا جیسے مایوکارڈیل انفکشن اور ریواسکولرائزیشن کے طریقہ کار کی ترتیب میں ہوتا ہے، اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس انحطاط [61] کے براہ راست یا بالواسطہ ثبوت کی خصوصیت ہے۔ اسی طرح، اسکیمک شدیدگردہگردے کی پیوند کاری میں چوٹ (AKI) اور IRI جو کہ گرافٹ فنکشن میں تاخیر کے طور پر ظاہر ہوتا ہے، مشترکہ پیتھو فزیولوجیکل خصلتوں کا اشتراک کرتا ہے، جس میں گلائکوکلیکس کو پہنچنے والا نقصان ان میں سے ایک ہے (شکل 1)۔

5.1 رینل اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کی IRI انڈسڈ شیڈنگ

آئی آر آئی کی طرف سے حوصلہ افزائی شدہ گلائکوکلیکس کا ٹوٹ جانا ایک اہم واقعہ ہے جو ڈینڈیڈ اینڈوتھیلیل سیلز کو مزید سوزش اور آکسیڈیٹیو نقصان پہنچاتا ہے۔ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ گلائکوکلیکس شیڈنگ ایک عام واقعہ ہے اور اس کا تعلق جگر اور پھیپھڑوں کی پیوند کاری میں گرافٹ انجری سے ہے [62-65]۔ اس طرح، آرتھوٹوپک لیور ٹرانسپلانٹیشن کے دوران پلازما سنڈیکن-1 کی سطح درج ذیل ریفرفیوژن میں نمایاں طور پر اضافہ کرتی ہے اور مزید یہ کہ یہ ریپرفیوژن [62] کے بعد 48 گھنٹے کے اندر پوسٹ ٹرانسپلانٹ AKI اسٹیج 2 یا 3 کے سپرمپوزیشن کی پیش گوئی کرتا ہے۔ حالیہ اعداد و شمار کے مطابق، glycocalyx نقصان انسانی جگر کے گرافٹس کے اندر گرافٹ کے تحفظ کے دوران ہی نصب ہوتا ہے جیسا کہ جگر کے گرافٹس کے اخراج میں بلند Syndecan- 1 سطح سے ظاہر ہوتا ہے، جو کہ جگر کی چوٹ کے مارکر کے اخراج کے ارتکاز کے ساتھ مزید تعلق رکھتا ہے۔ ابتدائی allograft dysfunction کی ترقی کے لئے بڑھتے ہوئے خطرے کے ساتھ [63]۔

اسی طرح، endothelial glycocalyx breakdown products کی بڑھتی ہوئی ارتکاز، جیسے syndecan-1، hyaluronan، heparan سلفیٹ، اور CD44 انسانی اور پورکین پھیپھڑوں کے پرفیوزیٹ میں پایا گیا ہے جو ایکس ویوو پھیپھڑوں کے پرفیوژن سے گزر رہے ہیں، ایک نئی تکنیک جس کا مقصد گرافٹ کو بہتر بنانا ہے۔ پھیپھڑوں کی پیوند کاری میں کام [64]۔ پھیپھڑوں کے عطیہ دہندگان کے پردیی خون میں ہائیلورونن کی سطح میں کمی کو آزادانہ طور پر پھیپھڑوں کے ٹرانسپلانٹ کے لیے قابل قبول ہونے کی مشکلات سے وابستہ دکھایا گیا ہے جبکہ پھیپھڑوں کے عطیہ دہندگان اور وصول کنندگان دونوں میں پلازما سنڈیکن کی اعلی سطح کا تعلق بنیادی گرافٹ dysfunction سے ہے۔ 65]۔ خنزیروں میں پھیپھڑوں کے آٹو ٹرانسپلانٹیشن کے تجربے سے پتہ چلا کہ پھیپھڑوں کے ٹشو کی سطح میں سنڈیکن-1 اور ہیپران سلفیٹ کی سطح میں کمی واقع ہوئی ہے اور ساتھ ہی پلمونری آرٹری کلمپنگ اور اس کے بعد پوسٹ ریپرفیوژن کے بعد پلازما کے نمونوں میں بڑھتی ہوئی سطح کے ساتھ، جو نیوٹروفیل ایکٹیویشن اور بڑھا ہوا اظہار کے ساتھ تھے۔ آسنجن مالیکیولز [66]۔

تکمیلی جھرن کو چالو کرنا IRI کی ترتیب میں گردوں کے بافتوں کو پہنچنے والے نقصان میں براہ راست ملوث کیا گیا ہے جس کی وجہ سے VCAM-1 اظہار اور سوزش والے خلیوں کی بھرتی کے ساتھ اینڈوتھیلیل ایکٹیویشن ہوتا ہے [67–69]۔ سنگل میں آئی آر آئی کے ایک ماڈل میںگردہچوہوں، فارماسولوجیکل C5 ناکہ بندی کے نتیجے میں رینل اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس شیڈنگ میں کمی واقع ہوئی جیسا کہ رینل ویسکولر ایچ ایس کے محفوظ اظہار اور گردش کرنے والے سنڈیکن-1 اور ہائیلورونان کی سطح میں کمی سے ظاہر ہوتا ہے [69]۔

میںگردہٹرانسپلانٹیشن، سنڈیکن کی پیمائش-1 اور DCDs سے گردے کے ریفرفیوژن کے بعد 5 منٹ پر ہیپران سلفیٹ کی تعداد نے نظامی شریان کی گردش [70] کے مقابلے میں ٹرانسپلانٹ رینل رگ میں بڑھتی ہوئی سطح کو ظاہر کیا۔ قابل ذکر بات یہ ہے کہ ٹرانسپلانٹیشن کے پہلے دن گرافٹ فنکشن ریفرفیوژن کے 5 منٹ بعد سنڈیکن-1 کے گردوں کے بہاؤ سے الٹا منسلک تھا۔

Glycocalyx اجزاء کو انڈوتھیلیل سیل کی سطح سے مختلف قسم کے میٹرکس پروٹینیسز کے ذریعے کلیو کیا جاتا ہے، جنہیں "شیڈڈیسس" کہا جاتا ہے۔ میٹرکس میٹالوپروٹینیسز (MMPs) پروٹولیٹک اینڈو پیپٹائڈیسز کا ایک بڑا خاندان ہے، جو کولیجن اور دیگر خلوی میٹرکس پروٹین کو کم کرتا ہے، اس طرح زخم کی شفا یابی سے لے کر انجیوجینیسیس تک بہت سے ضروری جسمانی افعال کو بروئے کار لاتا ہے [71]۔ ایم ایم پی کو شدید میں ملوث کرنے والے شواہد کا ایک بڑا ادارہ ہے۔گردہچوٹ اور fibroticگردہمقامی اور ٹرانسپلانٹ شدہ گردوں دونوں میں بیماری کے ماڈل [72-76]۔ مختلف MMPs کو شدید AKI کے ابتدائی بائیو مارکر کے طور پر شناخت کیا گیا ہے جبکہ دوسری طرف انہیں AKI [73] کے بعد گردوں کی نلی نما تخلیق نو کو فروغ دینے کا مشورہ دیا گیا ہے۔ IRI سے وابستہ AKI کے تجرباتی ماڈل میں چوہوں میں، MMP- 2 اور MMP-9 سرگرمیوں کے ساتھ ساتھ AKI کی شدت میں اسکیمیا کی مدت میں اضافہ ہوتا ہے۔ مزید برآں، بیرونی میڈولا کے پیریٹیوبلر کیپلیریوں میں ایم ایم پی-2 اظہار، بیرونی میڈولا اپوپٹوس اور نیکروسس [73] کے ساتھ منسلک ہے۔ اسی طرح، انسانی پرفیوزڈ گردوں سے پرفیوزیٹ کے معائنے میں دماغی موت کے بعد عطیہ کرنے والوں کے مقابلے میں موت کے گردشی تعین (DCDD) کے عطیہ دہندگان کے پرفیوزیٹ میں MMP-2 اور MMP-9 کی نمایاں طور پر اعلی سطح ظاہر ہوئی ہے۔ ) [77]۔ مزید برآں، یہ واضح رہے کہ MMP-2 اور MMP-9 کی سطح DGF گردوں میں غیر DGF گردوں کے مقابلے میں تقریباً دوگنی تھی [77]۔ سابق ویوو انسانی پھیپھڑوں کے پرفیوژنز کے دوران پھیپھڑوں کے پرفیوسیٹس کے تقابلی نتائج نے MMP-2 سرگرمی اور بڑھتی ہوئی سنڈیکن-1 اور ہائیلورونان سنسریٹ [65] کے درمیان ایک مضبوط مثبت تعلق ظاہر کیا ہے۔

آپریٹو کے بعد کے پہلے دن میں پیشاب میں MMP-9 کی حراستی میں اضافہگردہٹرانسپلانٹیشن کا تعلق نہ صرف ٹیوبلر ایٹروفی اور رینل بایپسی کے ساتھ جو ٹرانسپلانٹیشن کے 3 اور 12 ماہ بعد انجام دیا جاتا ہے بلکہ ابتدائی اور طویل مدتی گرافٹ ڈسکشن کے ساتھ بھی ہوتا ہے [78]۔ مزید برآں، DGF والے مریض، جو کہ IRI کا براہ راست طبی نتیجہ ہے، میٹرکس میٹالوپروٹینیز (TIMP)-1 اور TIMP-2 [78] کے ٹشو روکنے والوں کے پیشاب کی اعلی سطح کو ظاہر کرتے ہیں۔

ایکسٹرا سیلولر میٹرکس کے انحطاط کے علاوہ، اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس، اور گلوومیرولی کی قسم IV کولیجن بیسمنٹ جھلی، MMP-9 بھی IL-8 کو چالو کرنے کے ذریعے براہ راست سوزش کی حامی خصوصیات کا مالک معلوم ہوتا ہے۔ اینڈوتھیلیل اوریجن اپیتھیلیل سیل سے ماخوذ نیوٹروفیل ایکٹیوٹنگ پیپٹائڈ (ENA) −78 [79]۔

واضح رہے کہ سنڈیکنز کی ایم ایم پی ثالثی شیڈنگ اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کی خلل میں معاون ثابت ہوئی ہے جیسا کہ مختلف اداروں میں ہوتا ہے، بشمول ذیابیطس میلیتس اور دیگر سوزش والی ریاستیں [80,81]۔ مزید برآں، سنڈیکن-1 میں دو طرفہ رینل آئی آر آئی – جنگلی قسم کے چوہوں کے مقابلے میں کمی والے چوہوں کا تعلق بڑھے ہوئے میکروفیج اور میوفائبروبلاسٹ نمبروں کے ساتھ ساتھ نلی نما چوٹ [82] سے ہے۔ مزید برآں، کئی تجرباتی اعداد و شمار اس بات کی تائید کرتے ہیں کہ MMP-7 مختلف خلیوں کی سطحوں سے Syndecan-1/CXCL1 کمپلیکس کی شیڈنگ مختلف ٹشوز میں نیوٹروفیل ایکٹیویشن اور ہجرت کو تحریک دیتی ہے [83]۔

سنڈیکن-1 کی GAG زنجیریں ہیپاٹوسائٹ گروتھ فیکٹر (HGF) کے لیے بائنڈنگ سائٹس کے طور پر کام کرتی ہیں، اور اس کے مخصوص ریسیپٹر، mesenchymal-epithelial transition factor (c-Met) کے ساتھ HGF کے تعامل میں ثالثی کرتی ہیں۔ بدلے میں، HGF ریسیپٹر اپنے ڈاون اسٹریم انفیکٹرز کے ساتھ، AKT اور گلائکوجن سنتھیس کناز-3 (GSK-3 ) کو AKI [81,84] میں رینو پروٹیکٹو کردار ادا کرتے دکھایا گیا ہے۔ IRI کی ترتیب میں سنڈیکن-1 شیڈنگ کی فارماسولوجیکل روکنا c-Met/AKT/GSK-3 سگنلنگ پاتھ وے کے فاسفوریلیشن کو چالو کرتی ہے، اس طرح ایک coreceptor کے طور پر syndecan-1 کے اہم کردار کی مزید حمایت کرتا ہے۔ HGF کے لئے IRI میں apoptosis اور سوزش کو کم کرنے کے لئے [85]۔ اس طرح، GM6001 کی انتظامیہ، IRI-حوصلہ افزائی AKI کے ساتھ چوہوں میں ایک شیڈیز روکنے والا، نے IL-6 اور TNF mRNA کی سطحوں پر IRI کے محرک اثر کو کم کیا اور ساتھ ہی ساتھ سنڈیکن-1 شیڈنگ اور پروکسیمل نلی نما کے اپوپٹوس کو روکا۔ خلیات [85]۔

اس بات پر غور کرتے ہوئے کہ ری ایکٹو آکسیجن پرجاتیوں کے متعدد ماڈلز کے روگجنن میں ایک اہم اور مشترکہ حیثیت رکھتی ہے۔گردہبیماری میں، IRI [86–88] کے ذریعے مائیکرو واسکولر اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کے نایاب ہونے اور انحطاط میں ان کے کردار کو تسلیم کرنا سیدھا سادھے گا۔ اس طرح، دستیاب تجرباتی شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ ROS گلائکوکلیکس اجزاء کے بائیو سنتھیسز کو متاثر نہیں کرتے ہیں، بلکہ وہ براہ راست ہیپران سلفیٹ کے بہانے کا سبب بنتے ہیں جس میں گلائکوسامینوگلیکان شامل ہیں۔ اس کے مطابق، ہائیڈروجن پیرو آکسائیڈ کو مشروط طور پر لافانی انسانی اینڈوتھیلیل سیلز کی نمائش سیل سپرنٹنٹ میں ریڈیو لیبل والے گلائکوسامینوگلیکان فریکشن کی بڑھتی ہوئی سطح سے منسلک تھی، جیسا کہ مائع کرومیٹوگرافی اور امیونو فلوروسینس تکنیکوں سے دکھایا گیا ہے [87]۔ اسی طرح، آکسیڈیٹیو تناؤ کی افزائش کا تعلق MMP-2 اور MMP-9 کے اظہار اور سرگرمی کے محرک، TIMP-1 اور TIMP-3 کی کمی، اور اس کے بہانے سے کیا گیا ہے۔ اینڈوتھیلیل سیل کی سطح سے سنڈیکن-1 کا ایکسٹرا سیلولر ڈومین [88]۔

Syndecan مالیکیولز اور خاص طور پر Syndecan-1 کا ان کی پرو انجیوجینک خصوصیات کے لیے بڑے پیمانے پر مطالعہ کیا گیا ہے جو کہ VEGF-VEGFR-2 سگنلنگ [89] کی ماڈیولیشن کے ذریعے کی گئی ہیں۔ امیونو فلوروسینس سٹیننگ اور گلوومیریولر کلچرز کے شریک امیونوپریسیپیٹیشن تجزیہ سے پتہ چلتا ہے کہ سنڈیکن-1 ویوو اور وٹرو میں اینڈوتھیلیل سیلز میں وی ای جی ایف آر ریسیپٹر (وی ای جی ایف آر)-2 کے ساتھ ہم آہنگی اور تعامل کرتا ہے، اس طرح، حقیقت میں، یہ کام کرتا ہے۔ ای وی ای جی ایف آر کوریپٹر [90]۔ خاص طور پر، ہائپوکسیا سے متاثرہ اسکیمک AKI کے ساتھ جانوروں کے ماڈلز کے مغربی بلوٹنگ کے تجزیے نے گلوومیرولر اینڈوتھیلیل سیلز میں سنڈیکن-1 کا اظہار کم کیا، جو کیسپیس-3، ثالثی اینڈوتھیلیل سیل اپوپٹوس کے ایکٹیویشن سے وابستہ تھا۔ اسکیمک گلوومیرولی میں سنڈیکن-1 کے ڈاون ریگولیشن نے VEGFR-2 کے کلاتھرین ثالثی VEGF پر منحصر اینڈوسیٹوسس کو روکا اور اس کے نتیجے میں VEGF سگنلنگ، اس طرح اینڈوتھیلیل سیل کی خرابی اور اپوپٹوسس [90] کی طرف جاتا ہے۔ VEGF سگنلنگ جو کہ مائکرو واسکولر ڈھانچے کے تحفظ کے لیے ضروری ہے۔گردےرینل IRI [91,92] کی ترتیب میں نیچے ریگولیٹ کیا جاتا ہے۔ گردے کی پیوند کاری کے وصول کنندگان کے طولانی مطالعہ کے ساتھ ساتھ جانوروں کے ماڈلز کے حالیہ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ گھلنشیل ایف ایم ایس جیسے ٹائروسین کناز 1 (sFlt-1) کی بڑھتی ہوئی سطح، VEGF کا ایک قدرتی گردش کرنے والا مخالف IRI کے بعد کم ہونے والے peritubular کیپلیری ایریا سے تعلق رکھتا ہے۔ نیز گرافٹ فنکشن میں تاخیر اور گرافٹ مسترد ہونے، گرافٹ فنکشن کی خرابی، اور موت کے زیادہ خطرے کے ساتھ [93]۔

ترقی کے عوامل اور سائٹوکائنز کے پابند ہونے کی سنڈیکن-1 خاصیت کو مدنظر رکھتے ہوئے، نچلے بیچوالا سوزش، پروٹینوریا، اور سیرم کریٹینائن کی سطح کے ساتھ گردوں کے اللوگرافٹس میں بڑھے ہوئے اپیتھیلیل سنڈیکن-1 کو جوڑنے والے موجودہ ثبوت کو سمجھنا سیدھا سا ہوگا۔ جیسا کہ ایلوگرافٹ کی بقا میں بہتری آئی ہے [83]۔

پھر بھی، یہ واضح رہے کہ آئی آر آئی کے روگجنن میں گلائکوکلیکس اجزاء کی شمولیت کے حوالے سے دستیاب شواہدگردہٹرانسپلانٹیشن متنازعہ ہے اور عام طور پر براہ راست نہیں. اس طرح، رینل پروٹوکول بایڈپسی کے ساتھ ساتھ مونوکلونل چوہے اینٹی ماؤس سنڈیکن-1 اینٹی باڈیز کے ساتھ لگائے گئے چوہوں میں گردے کی پیوند کاری کے تجرباتی ماڈل کے حالیہ ڈیٹا نے عروقی اینڈوتھیلیم میں سنڈیکن-1 کے بہت کم اظہار کی نشاندہی کی۔ اسی مناسبت سے، مصنفین تجویز کرتے ہیں کہ گرافٹ انجری کے بعد پلازما سنڈیکن-1 کی بڑھتی ہوئی سطحوں کو ٹیوبلر سنڈیکن-1 کے اپ گریجولیشن اور شیڈڈیسس، جیسے ADAM17 اور MMP-9 کے ذریعے اس کی جزوی درار کو قرار دیا جانا چاہیے۔ 94]۔ دوسری طرف، Lu et al. بنیادی طور پر رینل کورٹیکومیڈولری جنکشن میں سنڈیکن-1 اظہار کا پتہ چلا، جو کہ IRI کی چوٹ کے لیے سب سے زیادہ خطرناک زون ہے اور ساتھ ہی امیونو ہسٹو کیمیکل مطالعہ کے ذریعے، گردے کے نلی نما خلیات کے باسولیٹرل اور لومینل سائیڈ دونوں پرگردےدھوکے سے چلنے والے اور IRI چوہوں سے۔ پھر بھی، مصنفین نے نشاندہی کی کہ ان کے مطالعہ میں رینل اینڈوتھیلیل ڈھانچے سے سنڈیکن-1 کو جوڑنے والے براہ راست ثبوت کی عدم موجودگی کے باوجود، مناسب گلائکوکلیکس مطالعہ کے لیے ہمیں فی الحال درپیش تکنیکی دشواریوں کے پیش نظر مستقبل کی تفتیش ضروری سمجھی جاتی ہے۔ IRI میں اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس پرت کا حفاظتی کردار [85]۔ یہ تسلیم کرنا کہ گردش کرنے والی اریتھروسائٹس عارضی طور پر اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس میں گھس سکتی ہے، جو کہ اریتھروسائٹ کالم کی چوڑائی کی متحرک رینج کے طور پر ظاہر ہوتی ہے ہمیں بالواسطہ طور پر گلائکوکلیکس کے طول و عرض کا اندازہ لگانے کی اجازت دے سکتی ہے۔ اسی کے مطابق، انسانی گردے کے گرافٹس کے کارٹیکل پیریٹیوبلر مائیکرو سرکولیشن کی مائیکرو اسکین سائیڈ اسٹریم ڈارک فیلڈ امیجنگ نے زندہ عطیہ کرنے والے گردوں کے مقابلے میں ڈی سی ڈی سے گردوں میں ریفرفیوژن کے بعد 5 منٹ پر اریتھروسائٹ کالم کی چوڑائی کی ایک کم متحرک حد کا انکشاف کیا۔ ہمارے لیے اس حقیقت کو گردے کی پیوند کاری کے بعد رینل اسکیمیا اور ریفرفیوژن کے دوران گلائکوکلیکس پرت کے ایک اہم نقصان سے تعبیر کرنا سیدھا ہوگا [70]۔

5.2 ہیپران سلفیٹ اور ہائیلورونان کا قریبی معائنہ

endothelial glycocalyx کے HS moieties کو تجویز کیا جاتا ہے کہ وہ صحت اور بیماری میں کلیدی فنکشنل پوزیشن پر فائز رہیں، ان کے پروٹین کی ایک بڑی صف کو باندھنے کی صلاحیت کو مدنظر رکھتے ہوئے، بشمول endothelial superoxide dismutase اور xanthine oxidase کے ساتھ ساتھ تکمیلی جھرن کے اجزاء [95–98 ]

رینل اینڈوتھیلیل بیسمنٹ جھلی کے پروٹیوگلائکین پر مشتمل ہیپران سلفیٹ کو L-selectin اور monocyte chemoattractant پروٹین (MCP)-1 کو باندھتے ہوئے دکھایا گیا ہے اور monocyte adhesion indusگردہوابستہ IRI [99]۔ اسی طرح، گردے کے پیریٹیوبلر کیپلیریوں کے تہہ خانے سے متعلق HS پروٹیوگلائکینز سے منسلک Augmented MCP- 1 کو گردے کے گرافٹ بایپسی میں فوری طور پر ٹرانسپلانٹیشن کے بعد شناخت کیا گیا ہے [99]۔ جاری تحقیق سے پتہ چلے گا کہ آیا اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کے HS moieties اسی طرح کی خصوصیات دکھاتے ہیں۔ اسی طرح، N deacetylase-N-sulfotransferase-1 (Ndst1) کے گردے کے ایلوگرافٹ میں کمی، ایک HS ترمیم کرنے والا انزائم جو سلفیٹ کو کاربوہائیڈریٹس کے لیے اتپریرک کرتا ہے، کا تعلق شدید رد عمل میں کمی کے ساتھ کیا گیا ہے، زیادہ تر ممکنہ طور پر تعامل میں مداخلت کے ذریعے۔ glycosaminoglycans اور chemokines [100]۔ کے گلائکوکلیکس میں ہیپرین کی مقدار میں اضافہ اور کمی دونوں سلفیشنگردہگرافٹس کا تعلق بالترتیب دائمی فبروسس اور ممکنہ طور پر گلائکوکلیکس کی سوزش والی اینڈوگلیکوسیڈیز ہیپرانیز انحطاط سے ہے [100,101]۔

Heparanase وہ انزائم ہے جو HS moieties کے اندر glycosidic بانڈ کو بند کرتا ہے جو glycocalyx proteoglycans کے ساتھ ساتھ ایکسٹرا سیلولر میٹرکس پروٹین سے متعلق ہے [102]۔ Heparanase کی سرگرمی سنڈیکن-1 اور اس کے برعکس، HS اور heparanase regulate syndecan-1 شیڈنگ [103,104] کے ذریعے سختی سے منظم ہوتی ہے۔ Heparanase کو مختلف بیماریوں کے عمل میں ایک اہم پرو سوزش اور پرو فبروٹک کردار ادا کرنے کے لیے سمجھا جاتا ہے، بشمول AKI اور پروٹینورکگردہبیماریاں، جزوی طور پر نشوونما کے عوامل اور سائٹوکائنز کی ایک صف کی رہائی کے نتیجے میں جو عام طور پر اس کے انحطاط [105-107] کے بعد HS کے پابند ہوتے ہیں۔ اس طرح، سنڈیکن-1 ثالثی فبروبلاسٹ گروتھ فیکٹر (FGF)-2 سگنلنگ [106] کے ذریعے نلی نما خلیوں کی FGF-2 حوصلہ افزائی EMT میں ہیپرانیز کا براہ راست کردار ہے۔ رینل ٹرانسپلانٹ وصول کنندگان میں، نمایاں طور پر بلند پیشاب کی ہیپرانیز کی سطح پروٹینوریا اور گرافٹ ڈیسفکشن [108] دونوں سے وابستہ ہے۔ نہ صرف عروقی اینڈوتھیلیم کے ذریعہ بلکہ CD4 پلس اور CD8 پلس T خلیوں میں دراندازی کے ذریعہ ہیپرانیز کے بڑھتے ہوئے اظہار کو بھی مورین کارڈیک ایلوگرافٹس میں شدید سیلولر مسترد ہونے سے جوڑا گیا ہے۔ اسی طرح بلند پلازما ہیپران سلفیٹ کی سطح انسانی گردے کی پیوند کاری کے وصول کنندگان میں بایپسی کے ذریعے رینل ایلوگرافٹ مسترد ہونے کی تشخیص کے قیام سے پہلے پائی گئی ہے، اس طرح سیلولر مسترد ہونے کے ابتدائی نشان کے طور پر ہیپران سلفیٹ کے کردار کی حمایت کرتا ہے [109]۔

ماؤس ماڈل سے گردوں کے بافتوں کا امیونو فلوروسینس داغ جس میں IRI گردوں کی شریانوں کے دو طرفہ کلیمپنگ کے ذریعہ حوصلہ افزائی کی گئی تھی، نے گلوومیرولر اور ٹیوبولوئنٹرسٹیشل سائٹس دونوں پر ہیپرانیز اپ گریجولیشن کے ثبوت دکھائے ہیں 72 گھنٹے کے بعد ریفرفیوژن [110]۔ مزید برآں، ٹرانسجینک چوہوں میں جو ہیپرانیز کا زیادہ اظہار کرتے ہیں لیکن جنگلی قسم کے چوہوں میں نہیں، IRI نے EMT کے مارکروں جیسے کہ الفا ہموار عضلاتی ایکٹین (-SMA) اور ویمنٹن [110] کی ایک اہم اپ ریگولیشن کی حوصلہ افزائی کی۔ ہائپوکسیا اور ری آکسیجنیشن کے لیے جمع کرائے گئے وائلڈ ٹائپ (WT) اور heparanase-silenced renal tubular خلیات دونوں کے heparanase inhibitor کے ساتھ علاج، syndecan-1 اظہار میں اہم تبدیلیاں نہیں لایا۔ بہر حال، مزید تحقیق کی ضرورت ہے تاکہ آئی آر آئی کی مندرجہ ذیل ترتیب میں ہیپراناس اپ گریجشن کے درمیان تعلق کے بارے میں کچھ اور براہ راست ثبوت قائم کیے جا سکیں۔گردہٹرانسپلانٹیشن، اس کی کلیویج مصنوعات، اور طبی نتائج [110]۔

تجرباتی شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ IRI کے جواب میں اور مخصوص M1 میکروفیج پولرائزیشن پروفائل [111] کے جواب میں میکروفیجز کی بھرتی اور ایکٹیویشن کے عمل میں ہیپراناس کلیدی حیثیت رکھتا ہے۔ M1 macrophages proinflammatory cytokines کا اظہار کرتے ہیں جیسے IL-1b, IL-6, اور TNF- اور ساتھ ہی گردوں کے نلی نما خلیات میں EMT کے طریقہ کار کو آمادہ کرتے ہیں۔ مزید برآں، ہیپراناس ٹیبلر اپیٹیلیل سیلز، ویسکولر اینڈوتھیلیل سیلز، اور رینل آئی آر آئی کے دوران دراندازی لیوکوائٹس میں TLRs کے اظہار کو بڑھاتا ہے، اس طرح مثبت اشتعال انگیز فیڈ بیک پیدا ہوتا ہے جو بالآخر ٹیوبلر سیل اپوپٹوس، امیون ایکٹیویشن، گریفٹ ایکٹیویشن، رینل ایکٹیویشن اور رینل ایوینشن کا باعث بنتا ہے۔ نیفروپیتھی [111]۔ ویوو اور ان وٹرو دونوں میں ہیپرانیز کی روک تھام M2 میکروفیجز یا M2 مارکروں کے اظہار، جیسے Arginase1 اور macrophage mannose ریسیپٹر (MR) کو متاثر کیے بغیر M1 میکروفیج ردعمل کے راستے کو کم کر دیتی ہے۔ M2 مارکر اینٹی سوزش اور مدافعتی ماڈیولنگ ردعمل کے ساتھ ساتھ ٹشو کی مرمت کے فروغ سے وابستہ ہیں۔ اس کے نتیجے میں بہتر ہسٹولوجیکل پیٹرن اور گردوں کے فنکشن میں ترجمہ ہوگا جیسا کہ IRI [111] کے شکار چوہوں کے تجرباتی شواہد سے ظاہر ہوتا ہے۔

اسی طرح، ابتدائی توہین کے بعد، آئی آر آئی گردوں کے ذریعے ہیپرانیز کے ایک طویل مدتی حد سے زیادہ اظہار کی حوصلہ افزائی کرتا ہے، جو کہ میں دائمی اللوگرافٹ نیفروپیتھی کے قیام کے ساتھ مطابقت رکھتا ہے۔گردہٹرانسپلانٹیشن جین کے اظہار کا تجزیہ اور امیونو فلوروسینس کا داغگردہیکطرفہ طور پر حوصلہ افزائی شدہ رینل آئی آر آئی کے ساتھ چوہوں کے ٹشووں نے یکطرفہ رینل آرٹری کلیمپنگ [112] کے طریقہ کار کے 8 ہفتوں کے بعد بھی گلوومیرولی اور بیچوالا خلیوں میں ہیپرانیز کے بڑھے ہوئے اظہار کا انکشاف کیا۔ اس کا تعلق بالترتیب کولیجن جمع ہونے، MMP-2 اور MMP-9 کے اپ ریگولیشن، TNF- میں اضافہ، IL-1b، اور IL-6 جین اظہار کے ساتھ بھی تھا۔ مالونڈیالڈہائڈ کے اعلی رینٹل اور پلازما کی سطح کے طور پر، ایک لپڈ پیرو آکسائڈریشن مصنوعات [112]۔ دوسری طرف، Roneparstat کی انتظامیہ، ایک heparanase inhibitor، نے مذکورہ بالا تمام اثرات کو منسوخ کر دیا۔

تجرباتی اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ IRI میںگردےاینڈوتھیلیل NOS (eNOS) کے کم اظہار کے ساتھ منسلک ہے اور اس کے ساتھ ساتھ inducible NOS (iNOS) اور اینڈوتھیلین-1 کے اظہار کے ساتھ رینل اینڈوتھیلیم اور سوزش والے خلیات [113–116]۔ ایسا لگتا ہے کہ اینڈوتھیلیل ڈائنامکس کے ثالثوں کے درمیان گہرا تعلق ہے، جیسا کہ اینڈوتھیلین-1 اور نائٹرک آکسائیڈ سنتھیسز (NOS) کے ساتھ ہیپرانیز۔ اس کے مطابق، eNOS پروٹینورک کے ایک ماڈل میں ہیپرانیز انڈکشن کو روکتا دکھائی دیتا ہے۔گردہبیماری جب کہ ہیپراناس روکنا IRI [113,114] کی ترتیب میں رینل اینڈوتھیلیم کے ذریعہ inducible NOS (iNOS) اور اینڈوتھیلین-1 کی پیداوار کو روکتا ہے۔

جیسا کہ پہلے ہی بیان کیا گیا ہے، ہائیلورونان ایک ہر جگہ موجود گلائکوسامینوگلیکان ہے جو نہ صرف ایکسٹرا سیلولر میٹرکس سے متعلق ہے بلکہ اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس سے بھی، اگرچہ اس کے گلائکوسامینوگلیکان مواد کا 20 فیصد سے بھی کم حصہ ہے۔ Hyaluronan نمایاں طور پر endothelial glycocalyx موٹائی اور ساخت کے تحفظ میں شراکت کرتا ہے. یہ ساتھی ثالثی NO کی پیداوار کے ساتھ ساتھ سفید خون کے خلیات اور پلیٹلیٹس [117–119] کے لیے اینڈوتھیلیل پارگمیتا کے ذریعے اینڈوتھیلیل سیلز میں مکینیکل سگنل کی منتقلی کو منظم کرتا ہے۔

شدید رینل آئی آر آئی کے جانوروں کے ماڈلزگردہاس طرح رینل ایلوگرافٹ ٹرانسپلانٹیشن کے حالات کی تقلید کرتے ہوئے، رینل ٹشو میں ہائیلورونان سنتھیسز 1 اور 2 کی ترتیب وار بائفاسک انڈکشن کی نشاندہی کرتا ہے، جو کہ ہائی سالماتی وزن ہائیلورونان جمع میں عارضی اضافے سے ظاہر ہوتا ہے اور اس کے بعد نچلے سائز کے hyaluronan مصنوعات کی تاخیر سے جمع ہوتی ہے۔ ] کم مالیکیولر وزن ہائیلورونان کے ٹکڑے اشتعال انگیز جھرن میں ٹول نما رسیپٹر-4 (TLR4) اور -2 (TLR2) کے ساتھ ساتھ رینل فبروسس [32,120] کی پیدائش میں بھی شامل دکھائی دیتے ہیں۔ CD44 hyaluronan ریسیپٹر کے ساتھ تعامل کے بعد کم مالیکیولر وزن ہائیلورونان کے ٹکڑے، اینڈوتھیلیل سیلز میں ایکٹین فائبر کی افزائش اور اینڈوتھیلیل رکاوٹ میں خلل کا سبب بنتے ہیں، جس کی خصوصیات کیپلیری بیلوننگ، میسانگیولیسس، اور اینڈوتھیلیل فینیسٹریشن کے نقصان سے ہوتی ہے [112,112]۔

چوہوں کے اینڈوتھیلیل سیلز میں ہائیلورونان سنتھیسائزنگ انزائم، ہائیلورونن سنتھیس 2 کے غیر فعال ہونے سے کنٹرول چوہوں کے مقابلے گلائکوکلیکس ڈھانچے کا 50 فیصد سے زیادہ نقصان ہوا، جیسا کہ cationic ferritin کوریج کا اندازہ لگایا گیا ہے، حالانکہ باقی glycocalyx اجزاء متاثر نہیں ہوئے تھے [57] .

ہائیلورونان کا اس کے رسیپٹر CD44 کے ساتھ تعامل IRI کی پیتھوفیسولوجی میں میکروفیج بھرتی کے محرک کے ساتھ گردے کے نلی نما خلیات کے ذریعے monocyte chemoattractant پروٹین-1 (MCP-1) کے اظہار کو دلانے کے ساتھ شامل کیا گیا ہے۔ ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر (TGF)- پاتھ وے [122–124] کے ذریعے رینل فبروسس کو فروغ دینا۔ IRI کے چوہوں کے ماڈلز میں، رینل پرانتستا کے ذریعہ ہائیلورونان سنتھیس 2 کے اظہار کے اہم ایکٹوپک اپ ریگولیشن کے ساتھ ساتھ کارٹیکل ہائیلورونان کے جمع ہونے کے ساتھ اس کی معمول کی مقدار کو دس گنا تک دیکھا گیا تھا [125]۔

اگرچہ CD44 عام حالات میں گردوں کے ٹشو میں بمشکل ظاہر ہوتا ہے، لیکن یہ دراندازی کرنے والے سفید خون کے خلیات کے ساتھ ساتھ کیپلیری اینڈوتھیلیل سیلز اور پوسٹ اسکیمک میں رینل نلی نما اپیتھیلیا میں واضح طور پر اور تیزی سے اپ ریگولیٹ ہوجاتا ہے۔گردے[126-129]۔ دستیاب تجرباتی شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ آئی آر آئی کی ترتیب میں نیوٹروفیلز کی چپکنے اور منتقلی، رینل اینڈوتھیلیل سیلز [126] پر ڈی نوو کے اظہار کردہ CD44 کے ساتھ نیوٹروفیلز کے ذریعے اظہار کردہ جھلی سے منسلک ہائیلورونن موئیٹیز کے تعامل کے ذریعے ثالثی کی جاتی ہے۔

واضح رہے کہ گردوں کے اللوگرافٹس کے اینڈوتھیلیل سیلز کی طرف سے CD44 کا ایک مسلسل نمایاں اظہار ہوتا ہے جو عام حالات کے ساتھ ساتھ شدید مسترد ہونے کے ساتھ بھی ہوتا ہے، جو کہ مقامی طور پر ظاہر نہیں ہوتا ہے۔گردے[130]۔ Hyaluronidases کی کمی، ہائیلورونان کے انحطاط کے لیے ذمہ دار انزائمز پوسٹ اسکیمک میں گردوں کے نقصان کو بڑھاتے ہیں۔گردہ[131]۔ IRI کی ترتیب میں ہائیلورونان کی ترکیب کی فارماسولوجیکل روک تھام کا تعلق رینل ٹشو میں ہائیلورونان اور CD44 اظہار کے مواد میں نمایاں کمی کے ساتھ ساتھ پوسٹ اسکیمک گردے میں سوزش کی دراندازی سے ہے، جو گردوں کے افعال کو بہتر بنانے کا ترجمہ کرتا ہے۔ [132]۔ اسی طرح، CD44 کی غیر موجودگی یا اس کی فارماسولوجیکل روک تھام کے نتیجے میں نیوٹروفیلز کی آمد میں کمی واقع ہوتی ہے گردے کی چوٹ اور IRI [126] کے بعد رینل فنکشن کو محفوظ رکھا جاتا ہے۔

اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس میں ہائیلورونن موئیٹیز بھی خاص طور پر لیکٹین نما فولڈ کے ذریعے Agiopoetin 1 سے منسلک ہوتے ہیں، ایک ایسا ربط جو Angiopoietin 1 کے لیے اس کے Tie2 ریسیپٹر کے ذریعے گلومیرولر اینڈوتھیلیم سے منسلک ہونے کی شرط ہے [57]۔ Angiopoietin 1 ایک انجیوجینک عنصر ہے جو خلیوں کی ایک بھیڑ سے چھپتا ہے، بشمول اینڈوتھیلیل خلیات، عروقی ہموار پٹھوں کے خلیات، اور mesenchymal خلیات، جو سوزش کے ساتھ ساتھ antiapoptotic خصوصیات کے حامل ہوتے ہیں۔ IRI کے بعد، رینل Angiopoetin1 اظہار 7 دنوں کے بعد بڑھنا شروع ہو جاتا ہے اور IRI کے بعد کم از کم 14 دنوں تک برقرار رہتا ہے، جو کہ مرمت کے عمل کے نو انجیوجینیسیس میں اس کے کردار کی تجویز کرتا ہے [133]۔ رینل آئی آر آئی کے تجرباتی ماڈل بتاتے ہیں کہ انجیوپوائٹین{12}} میں اینڈوتھیلیل پروجنیٹر سیلز کی متحرک اور بھرتی کو فروغ دیتا ہے۔گردے، اس طرح IRI کے اثرات کو کم کرتا ہے [134]۔ مزید برآں، COMP-Ang1 کی انتظامیہ، رینل IRI والے چوہوں میں انجیوپوائٹین-1 کی ایک انجنیئر شکل نے چوہوں میں نیوٹروفیلز اور میکروفیجز کی دراندازی کو کم کیا۔گردے، رینل ٹشو پرفیوژن، اور مائکرو واسکولر پارگمیتا کے ساتھ ساتھ بیچوالا فبروسس میں کمی [135]۔

5.3 ناول بصیرت: اسفنگوسین-1-آئی آر آئی اور اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس میں فاسفیٹ سگنلنگ

اسفنگوسین 1-فاسفیٹ (S1P) فزیولوجک کرداروں کی کثرت کے ساتھ ایک اسفنگولپڈ ہے، جو بنیادی طور پر اس کے پانچ ذیلی قسموں کے G-پروٹین کپلڈ ریسیپٹرز (S1PR1-S1PR5) کے ساتھ تعامل کے ذریعے ہوتا ہے، جو مخصوص طور پر تقسیم ہوتے ہیں۔ ٹشوز [136]۔ S1P ایک انٹرا سیلولر میسنجر کو ریگولیٹ کرنے والے عمل جیسے سیلولر پھیلاؤ اور اپوپٹوسس کے ساتھ ساتھ آٹوکرائن اور پیراکرائن ایجنٹ دونوں کے طور پر کام کرتا ہے۔ پلازما میں S1P کا بڑا کیریئر HDL مالیکیول ہے۔ IRI کی ترتیب میں، S1P مختلف قسم کے خلیوں کے ذریعے جاری کیا جاتا ہے، بشمول پلیٹلیٹس، اینڈوتھیلیل سیلز، اور لیوکوائٹس جہاں یہ اپنے S1PR سگنلنگ پاتھ ویز [15,136,137] کے ذریعے اینڈوتھیلیل پارگمیتا اور مدافعتی خلیوں کی دراندازی کو ماڈیول کرتا ہے۔ خود S1P اور S1P agonists کو مختلف IRI ماڈلز میں حفاظتی کردار ادا کرتے دکھایا گیا ہے، بشمول مایوکارڈیل، پلمونری، اور جگر IRI [138–140]۔ S1P اپنے pleiotropic nephroprotective اثرات کا استعمال کرتا ہے۔گردہIRI، endothelial hemodynamics کے ضابطے کے ذریعے، apoptosis سے tubular epithelial خلیات کا تحفظ، اور سب سے بڑھ کر مدافعتی ماڈیولیشن [141–143]۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ گردوں کے اینڈوتھیلیل خلیوں میں S1PR کا اظہار، IRI [144] کے بعد 3 گھنٹے تک پہنچ جاتا ہے۔

اسکیمک AKI کی ترتیب میں، اینڈوتھیلیل S1P1R کے حذف ہونے والے چوہوں نے سوزش کے حامی ثالثوں جیسے ICAM-1، MCP-1، اور TNF-، عروقی پارگمیتا کی خرابی کے ساتھ ساتھ زیادہ شدید اظہار ظاہر کیا۔ عام S1P اظہار [145,146] والے چوہوں کے مقابلے رینل نلی نما نیکروسس اور اپوپٹوس کے نمونے۔ یہ تجویز کیا گیا ہے کہ حفاظتی کردار جو اینڈوتھیلیل S1P1R اسکیمک AKI کے خلاف استعمال کرتا ہے کم از کم جزوی طور پر ہیٹ شاک پروٹین (HSP) 27 اظہار کو ریگولیٹ کرکے ثالثی کیا جاتا ہے، جو اپنے cytoprotective افعال [145,146] کے لیے مشہور ہے۔

اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کے S1P تحفظ اور اس کے نتیجے میں اینڈوتھیلیل پارگمیتا کی دیکھ بھال کے لیے کردار کی حمایت کرنے والے کافی ثبوت موجود ہیں، نیز یہ چوٹ کے بعد گلائکوکلیکس کی بحالی کو بڑھاتا ہے [147,148]۔ چوہے کے فیٹ پیڈ اینڈوتھیلیل سیلز کے سیل کلچر ماڈل میں، نہ صرف اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کے ساختی استحکام پر پلازما پروٹین کے حفاظتی اثر کی تصدیق ہوئی بلکہ یہ بھی ظاہر کیا گیا کہ یہ اثر درحقیقت پلازما پروٹین کے پابند S1P تعامل کے ذریعے ہوا تھا۔ اس کے S1P1 رسیپٹر [147] کے ساتھ۔ اس کے مطابق، S1P کے ذریعہ S1P1 ریسیپٹر کی ایکٹیویشن اور فاسفوریلیشن MMP-9 اور MMP-13 کی سرگرمی کو ممکنہ طور پر ریک-1- منحصر راستوں کے ذریعے روکتی ہے۔ نتیجے کے طور پر سنڈیکن-1 ایکٹوڈومین کا بہاؤ جیسا کہ کونڈروٹین سلفیٹ اور ہیپرین سلفیٹ کے نقصانات سے ظاہر ہوتا ہے دبایا جاتا ہے [147]۔

واضح رہے کہ S1P کیریئر پروٹین کی عدم موجودگی میں بھی S1P کی خارجی انتظامیہ گلائکوکلیکس کو بہانے سے بچاتی نظر آتی ہے [147]۔ مزید برآں، سیل کلچر اسٹڈیز سے شواہد اس بات کی نشاندہی کرتے ہیں کہ S1P فاسفیٹائیڈلینوسیٹول-3 کناز پر منحصر (PI3K) سگنلنگ پاتھ وے کے ذریعے گلائکوکلیکس کی ترکیب کو اکساتا ہے اور اس طرح چوٹ کے بعد اس کی بحالی کو فروغ دیتا ہے۔ PI3K-Akt سگنلنگ محور انڈوتھیلیل سیلز میں کئی ثالثوں کے ذریعہ حوصلہ افزائی کرتا ہے، بشمول VEGF اور S1P، اور یہ eNOS سرگرمی کے ساتھ ساتھ اینڈوتھیلیل سیل کی بقا اور منتقلی [149,150] کے لیے بھی اہم ہے۔ گلائکوکلیکس کے انحطاط کے وٹرو تجربات سے پتہ چلتا ہے کہ S1P کے ساتھ مل کر ہیپرین سلفیٹ کی خارجی انتظامیہ گلائکوکلیکس کی ساخت کے ساتھ ساتھ اینڈوتھیلیل خلیوں کے درمیان گیپ جنکشن دونوں کو بحال کرتی ہے [151]۔

انسانی اینڈوتھیلیل سیلز اور انسانی ہڈی کے خون سے ماخوذ اینڈوتھیلیل پروجینیٹر سیلز کے ذریعے تعمیر کردہ فنکشنل ٹشو انجنیئرڈ خون کی نالی میں S1P کے اضافے کے نتیجے میں انسانی انڈوتیلیل سیلز پر سنڈیکن 1 ایکسپریشن میں اضافہ ہوا جو کہ پلاٹینیٹل سیلز کے ساتھ موجود تھے۔ اینڈوتھیلیم کی پابندی [152]۔ اسی طرح، انسانی نال کی رگوں کے اینڈوتھیلیل خلیات جو صدمے کے حالات کا سامنا کرتے ہیں، سنڈیکن-1 اور ہائیلورونک ایسڈ کے بہاؤ میں اضافہ کا مظاہرہ کرتے ہیں، جو S1P افزودہ پلازما [153] کی انتظامیہ کے بعد کم ہو جاتے ہیں۔

پھر بھی، IRI کے دوران S1P سگنلنگ اور glycocalyx کی حیثیت کے درمیان تعلق بنیادی طور پر تجرباتی ڈیٹا پر انحصار کرتا ہے، بعض اوقات متنازعہ ہوتا ہے۔ اس طرح، دل کے چوہے کے ماڈل IRI سے حالیہ شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ اگرچہ IRI نے بلاشبہ کورونری کے اخراج میں سنڈیکن-1 کے اخراج میں اضافہ کیا، لیکن اسکیمیا کی نشوونما سے پہلے S1P کے ساتھ علاج کا سنڈیکن پر کوئی واضح اثر نہیں تھا-1 رہائی [154]۔ پھر بھی، مطالعہ کے مصنفین تجویز کرتے ہیں کہ S1P انتظامیہ کی حراستی اور وقت نے مذکورہ بالا نتائج کو متاثر کیا ہے۔

6. نتائج

اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس ایک منفرد مائیکرو ماحولیات ہے اور اس کی سالمیت اعضاء کے کام کے لیے اہم اہمیت کی حامل ہے۔ endothelial glycocalyx پر IRI کے پیچیدہ اثرات کو سمجھنے میں جاری پیش رفت نے اعضاء کی پیوند کاری کے میدان میں تحقیق کے ایک نئے دور کا آغاز کیا ہے۔ اگرچہ ٹکنالوجی میں حالیہ پیشرفت اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کے تصور اور اس کے اجزاء کا وسیع تجزیہ ممکن بنا رہی ہے، فی الحال دستیاب شواہد زیادہ تر تجرباتی اعداد و شمار پر انحصار کرتے ہیں اور سیدھے سیدھے نتائج ہمیشہ اخذ نہیں کیے جا سکتے۔ پردیی گردش میں یا اس میں اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس نقصان کے مارکروں کی تشخیصی اور تشخیصی قدر کا جائزہ لینے والے کلینیکل اسٹڈیزگردہallograft بایپسی مستقبل میں انتہائی اہمیت کے حامل ہیں۔ مزید برآں، مستقبل کی تحقیق آپس میں جڑے ہوئے پیتھو فزیوولوجیکل راستوں پر روشنی ڈالے گی جو انڈوتھیلیل گلائکوکلیکس کی ترتیب میں تبدیلیوں کا سبب بنتی ہے۔گردہٹرانسپلانٹیشن، جو ممکنہ علاج کے اہداف کو تلاش کرنے کے لیے اہم ہوگا۔

مصنف کی شراکتیں:AD، ادب کا جائزہ، تحریر—اصل مسودہ کی تیاری، جائزہ، حتمی مخطوطہ میں ترمیم کریں۔ VL، کام کا ڈیزائن، ادب کا جائزہ، جائزہ، حتمی مخطوطہ میں ترمیم کریں۔ VK، ادب کا جائزہ، تحریر - اصل مسودہ کی تیاری۔ CP، ادب کا جائزہ، تحریری جائزہ، حتمی مخطوطہ میں ترمیم کریں۔ ایم ایم، کام کا تصور — نگرانی، جائزہ، حتمی مخطوطہ میں ترمیم کریں۔ ED، تصور، اور کام کا ڈیزائن —Supervision — جائزہ لیں، حتمی مخطوطہ میں ترمیم کریں۔ تمام مصنفین نے مخطوطہ کے پیش کردہ ورژن کی منظوری دے دی ہے۔

فنڈنگ:اس جائزے کو کوئی بیرونی فنڈنگ ​​نہیں ملی۔

مفادات میں تضاد:مصنفین مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کرتے ہیں۔

References

1. Schnuelle، P.؛ لورینز، ڈی۔ تجارت، ایم. وان ڈیر ووڈ، ایف جے رینل کیڈیورک ٹرانسپلانٹیشن کا اختتامی مرحلے کے گردوں کی ناکامی میں بقا پر اثر: طویل مدتی فالو اپ کے دوران ہیموڈیالیسس کے مقابلے میں موت کے خطرے میں کمی کا ثبوت۔ جے ایم Soc نیفرول۔ 1998، 9، 2135۔

2. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; سری نواس، ٹی آر؛ ریڈ، اے. کپلن، بی.گردہٹرانسپلانٹیشن اختتامی مرحلے کے گردوں کی بیماری والے مریضوں میں قلبی امراض کے بڑھنے کو روکتا ہے۔ ایم۔ J. ٹرانسپلانٹ 2004، 4، 1662–1668۔

3. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; سری نواس، ٹی آر؛ کپلن، B. حالیہ دور میں شدید مسترد ہونے کی شرح میں واضح کمی کے باوجود رینل ایلوگرافٹ کی بقا میں بہتری کا فقدان۔ ایم۔ J. ٹرانسپلانٹ 2004، 4، 378–383۔

4. ہارٹ، اے. سمتھ، جے ایم؛ سکینز، ایم اے؛ گسٹافسن، ایس کے؛ ولک، اے آر؛ رابنسن، اے. وین رائٹ، جے ایل؛ ہینس، سی آر؛ سنائیڈر، جے جے؛ Kasiske, BL; ET رحمہ اللہ تعالی. OPTN/SRTR 2016 کی سالانہ ڈیٹا رپورٹ:گردہ. ایم۔ J. ٹرانسپلانٹ 2018، 18 (ضمیمہ 1)، 18–113۔

5. حمر، الف. ڈیورنڈ، بی. Gillingham, K.; پینے، ڈبلیو ڈی؛ سدرلینڈ، ڈی ای؛ متاس، اے جے لونگ میں غیر متعلقہ عطیہ دہندگانگردہٹرانسپلانٹس: غیر HLA-ایک جیسے رہنے والے عطیہ دہندگان کے مقابلے میں بہتر طویل مدتی نتائج؟ ٹرانسپلانٹیشن 2000، 69، 1942–1945۔

6. ریڈ فیلڈ، آر آر؛ اسکیلیہ، جے آر؛ Zens, TJ; مینڈیل بروٹ، ڈی اے؛ لیورسن، جی؛ کاف مین، ڈی بی؛ دجامالی، اے حساسیت کا طریقہ اور انتہائی حساسیت میں ایلوگرافٹ کے نتائج پر اس کا اثرگردہٹرانسپلانٹ وصول کنندگان نیفرول۔ ڈائل. ٹرانسپلانٹ. 2016، 31، 1746–1753۔

7. Tullius, SG; وولک، ایچ ڈی؛ Neuhaus, P. معمولی عطیہ دہندگان سے اعضاء کی پیوند کاری۔ ٹرانسپلانٹیشن 2001، 72، 1341–1349۔

8. گرل، ایم؛ فوچر، Y. کرم، جی؛ لیبرون، وائی۔ کیسلر، ایم؛ Hurault de Ligny, B.; Büchler، M. Bayle, F.; میئر، سی. ٹریہیٹ، این.گردہاور وصول کنندہ کے وزن میں عدم مطابقت طویل مدتی گرافٹ کی بقا کو کم کرتی ہے۔ جے ایم Soc نیفرول۔ 2010، 21، 1022–1029۔

9. بٹلر، جے اے؛ روڈرک، پی. ملی، ایم؛ میسن، جے سی؛ پیولر، آر سی فریکوئنسی اور رینل ٹرانسپلانٹیشن کے بعد امیونوسوپریسنٹ کی عدم پابندی کا اثر: ایک منظم جائزہ۔ ٹرانسپلانٹیشن 2004، 77، 769–776۔

10. مانگے، کے سی؛ Cizman، B.؛ Joffe، M. فیلڈمین، HI آرٹیریل ہائی بلڈ پریشر اور رینل ایلوگرافٹ سروائیول۔ جما 2000، 283، 633–638۔

11. لو، سی وائی؛ پین فیلڈ، جے جی؛ کیلر، ایم ایل؛ وازکوز، ایم اے؛ جیاراجہ، ڈی آر مفروضہ: کیا رینل ایلوگرافٹ کا رد عمل ٹرانسپلانٹ کے عمل کے دوران لگنے والی چوٹ کے ردعمل سے شروع ہوتا ہے؟گردہانٹر 1999، 55، 2157–2168۔

12. سات، ٹی سی؛ وین ڈین اککر، ای کے؛ IJzermans, JNM; Dor, FJMF; ڈی بروئن، آر ڈبلیو ایف کے نتائج کو بہتر بناناگردہرینل اسکیمیا ریپرفیوژن انجری کو کم کرکے ٹرانسپلانٹیشن: ترجمہ میں کھو گیا؟ جے ترجمہ میڈ. 2016، 14، 20۔

13. پونٹیسیلی، سی. اسکیمیا-ریپرفیوژن انجری: میں ایک اہم کردارگردہٹرانسپلانٹیشن نیفرول۔ ڈائل. ٹرانسپلانٹ. 2014، 29، 1134–1140۔

14. سلواڈوری، ایم. Rosso, G.; برٹونی، ای اسکیمیا ریپرفیوژن انجری پر اپ ڈیٹگردہٹرانسپلانٹیشن: روگجنن اور علاج۔ ورلڈ جے ٹرانسپلانٹ۔ 2015، 5، 52–67۔

15. سمتھ، SF؛ Hosgood, SA; نکولسن، رینل ٹرانسپلانٹیشن میں ایم ایل اسکیمیا ریپرفیوژن انجری: نلی نما اپکلا خلیوں میں 3 کلیدی سگنلنگ راستے۔گردہانٹر 2019، 95، 50-56۔

16. ڈین، ایم جے سی؛ وین ڈین برگ، بی ایم؛ لی، ڈی ایچ؛ بوئلز، ایم جی ایس؛ Tiemier, GS; Avramut، MC؛ وین زون ویلڈ، اے جے؛ وین ڈیر ولاگ، جے؛ ونک، ایچ. ریبلنک، ٹی جے رینل اینڈوتھیلیل گلائکوکلیکس پر ایک خوردبینی منظر۔ ایم۔ J. Physiol Renal Physiol. 2015, 308, F956–F966۔

17. کاکو، K.؛ کاٹو، ایم؛ ماتسوکا، ٹی. مصطفی، A. جھلی سے منسلک Na plus -K پلس -ATPase سرگرمی کا افسردگی جو فری ریڈیکلز اور اسکیمیا کی وجہ سے ہوتا ہے۔گردہ. ایم۔ جے فزیول۔ 1988، 254، C330–C337۔

18. کجیواڑہ، I.؛ Kawamura, K.; Hiratsuka, Y.; ٹیکبیاشی، S. جھلی سے منسلک Na(plus)-K(plus)-ATPase سرگرمی کی کمی پر آکسیجن سے پاک ریڈیکل اسکوینجرز کا اثر جو کینائن میں اسکیمیا/ریپرفیوژن انجری کی وجہ سے ہوتا ہے۔گردہ. نیفرون، 72، 637-643۔

19. Yamashita, J.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Ogata, M.; Takaoka, M.; Tazawa, N.; Nishikawa, M.; Wakimoto, K.; Shigekawa, M.; Komuro, I.; et al. Attenuation of ischemia/reperfusion-induced renal injury in mice deficient in Na plus /Ca2 plus exchanger. Pharmacol Exp. Ther. 2003, 304, 284–293.

20. مینپا، چیف جسٹس؛ شرمس، بی ڈی؛ وین کیوں، ایس کے؛ جانسن، سی پی؛ نیلاکانتن، V. اے ٹی پی کی کمی اور بحالی کے بعد قریبی نلی نما اپکلا خلیوں میں آکسیڈینٹ ثالثی اپوپٹوس۔ فری ریڈک۔ بائول میڈ. 2008، 44، 518–526۔