AD، PD، ALS میں Th17 سیلز/IL-17A کا کردار اور IL-17ایک حصہ 1 پر اسٹریٹجک تھراپی کو نشانہ بنانا

خلاصہ

نیوروڈیجینریٹو بیماریاں عوارض کا ایک گروپ ہے جس کی خصوصیت نیوران کی بعض آبادیوں کے بڑھتے ہوئے نقصان سے ہوتی ہے، جو آخر کار ناکارہ ہونے کا باعث بنتی ہے۔ ان بیماریوں میں الزائمر کی بیماری (AD)، پارکنسنز کی بیماری (PD)، اور امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS) شامل ہیں۔

Neurodegenerative بیماریاں ایک مقبول رجحان ہیں۔ لوگوں کی عمر کے طور پر، زیادہ سے زیادہ لوگ یادداشت پر بیماری کے اثرات پر توجہ دینا شروع کر رہے ہیں. نیوروڈیجینریٹیو بیماری ایک قسم کی بیماری ہے جس کی خصوصیت نیوران کی موت ہوتی ہے جس کی وجہ سے دماغ کا کچھ حصہ کام کرنے سے محروم ہوجاتا ہے۔ اس بیماری کا بگاڑ انسان کی علمی صلاحیت کو براہ راست متاثر کرے گا، سماجی رشتوں کو تباہ کرے گا، اور معیار زندگی میں زبردست گراوٹ کا سبب بنے گا۔

تاہم، ہمارے پاس اب بھی اس بیماری کو روکنے یا اسے ختم کرنے کا موقع ہے۔ سب سے مؤثر طریقوں میں سے ایک یہ ہے کہ آکسیجن کے بہاؤ کو بڑھانے اور خون کے بہاؤ کو بڑھانے کے لیے دل اور نظام تنفس کی باقاعدگی سے ورزش کریں۔ اس کے علاوہ صحت مند غذا اور مناسب نیند بھی ضروری ہے۔ صحت مند رہنا نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں سے بچنے کا ایک بہترین طریقہ ہوگا۔

اس کے علاوہ، ہم مسلسل سیکھنے اور سوچنے کے ذریعے اپنے دماغ کو متحرک رکھنے اور تنزلی کو روکنے کے لیے ورزش کر سکتے ہیں۔ ہم سماجی سرگرمیوں میں بھی حصہ لے سکتے ہیں، سفر کر سکتے ہیں، نئی زبانیں یا مہارتیں سیکھ سکتے ہیں، اور دماغ کو متحرک کرنے اور یادداشت بڑھانے کے لیے دیگر سرگرمیوں میں بھی حصہ لے سکتے ہیں۔ بعض اوقات یادداشت کو یادداشت کی تربیت کے ذریعے بھی مضبوط کیا جا سکتا ہے، جیسے معلومات کو بار بار پیش کرنے اور اسے اپنی روزمرہ کی زندگی میں مشاہدہ کرنے، اسے مسلسل یاد کرنے سے ہماری یادداشت کی صلاحیت میں اضافہ ہوتا ہے۔

اگرچہ نیوروڈیجنریٹیو بیماریاں تیزی سے نشوونما پاتی ہیں، لیکن ہم انہیں کافی حد تک کنٹرول کر سکتے ہیں۔ اس کے بجائے، ہمیں اس بات پر توجہ مرکوز کرنی چاہیے کہ اپنی علمی صلاحیت اور یادداشت کو کیسے بڑھایا جائے تاکہ اس بات کو یقینی بنایا جا سکے کہ ہماری زندگیاں بہتر اور مکمل ہوں۔ لہٰذا، ہمیں اپنی جسمانی اور دماغی صحت پر توجہ دینی چاہیے، نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں سے بچنا چاہیے، اور ایک فعال طرز زندگی اور صحت مند خوراک، مناسب ورزش اور سیکھنے کے ذریعے بوڑھوں میں اپنی یادداشت کو بحال کرنا چاہیے۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche نیورو ٹرانسمیٹر کے توازن کو بھی کنٹرول کر سکتا ہے، جیسے کہ acetylcholine کی سطح میں اضافہ اور ترقی کے عوامل، جو یادداشت اور سیکھنے کے لیے بہت اہم ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche خون کے بہاؤ کو بھی بہتر بنا سکتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو فروغ دے سکتا ہے، جو اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ دماغ کو مناسب غذائیت اور توانائی حاصل ہو، اس طرح دماغی توانائی اور برداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے 10 طریقے جانیں پر کلک کریں۔

مدافعتی راستے کی بے ضابطگی نیوروڈیجنریشن کی عام خصوصیات میں سے ایک ہے۔ حال ہی میں، T مددگار Th 17 خلیات اور Interleukin-17A(IL-17A) کے مخصوص کردار میں دلچسپی بڑھ رہی ہے، جو Th 17 خلیوں کی سب سے اہم سائٹوکائن ہے، مرکزی کے روگجنن میں۔ اعصابی نظام (سی این ایس) نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کا۔

موجودہ مطالعہ میں، ہم نے Th17/IL-17A، Th17/IL-17A بیماریوں میں، اور Th17/IL-17 کے تعاون کے بارے میں موجودہ علم کا خلاصہ کیا AD، PD، اور ALS میں A۔
ہم IL-17کے بارے میں نتائج کو بھی اپ ڈیٹ کرتے ہیں جو کہ نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کے لیے ممکنہ طور پر امیونوموڈولیٹری علاج کے ایجنٹوں کے طور پر A-ہدف بنانے والی دوائیں ہیں۔

اگرچہ بیماریوں کے اس گروپ میں Th17/IL-17A کا مخصوص طریقہ کار اب بھی متنازعہ ہے، Th17/IL-17A کے مالیکیولر راستوں کا پردہ فاش کرنا نیوروڈیجنریشن میں ان سیلولر پراسیسز کو ماڈیول کرنے کے لیے موزوں اہداف کی شناخت کی اجازت دیتا ہے۔ IL-17A کو نشانہ بنانے والے علاج ممکنہ طور پر نئی اینٹی نیوروڈیجنریشن دوائیوں کی نمائندگی کر سکتے ہیں۔

مطلوبہ الفاظ: TH17, IL-17A, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Amyotrophic lateral sclerosis, ٹارگٹڈ تھراپی۔

پس منظر

نیوروڈیجینریٹو بیماریاں عوارض کا ایک گروپ ہیں جو نیوران کی بعض آبادیوں کے بڑھتے ہوئے نقصان کی وجہ سے نمایاں ہوتے ہیں، جو آخر کار ناکارہ ہونے کا باعث بنتے ہیں۔ ان بیماریوں میں الزائمر کی بیماری (AD)، پارکنسنز کی بیماری (PD)، اور امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS) شامل ہیں۔

فی الحال، نیوروڈیجنریٹو بیماریوں کا علاج ابھی بھی بہت مشکل ہے، اس لیے نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کے پیتھو فزیولوجیکل میکانزم کو سمجھنا بہت ضروری ہے۔

نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کی خصوصیات بعض اعصابی خلیوں کی منتخب حساسیت، مختلف پروٹین کی جمع، اور غیر معمولی مدافعتی ردعمل سے ہوتی ہیں[1]۔ نیوروڈیجنریشن کا روگجنن بہت سے عوامل کا جوڑ ہے، اور نیورو انفلامیشن کو نیوروڈیجنریشن کی وجہ کا حصہ سمجھا جاتا ہے۔

اعصابی سوزش مرکزی اعصابی نظام (سی این ایس) پیرانچیما میں سوزش کے ثالثوں یا سائٹوکائنز کی بلند سطح کی خصوصیت ہے۔ حال ہی میں، ٹی ہیلپر 17 (TH17) سیلز اور انٹرلییوکن-17A (IL-17A) کے مخصوص کردار میں دلچسپی بڑھ رہی ہے، جو T 17 خلیوں کی سب سے اہم سائٹوکائن ہے، نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے سی این ایس۔

مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ IL-17مرکزی اعصابی نظام کے متعدد رہائشی خلیوں پر کام کرتا ہے، نیورو انفلامیٹری ردعمل کو بڑھاتا ہے، اور مختلف قسم کی نیوروڈیجنریٹو بیماریوں میں روگجنک کردار ادا کرتا ہے [3]۔

تاہم، نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں TH17/IL-17A کا کردار ابھی تک غیر واضح اور متضاد ہے۔ اس لیے، ہم نے T17/IL-17A، T17/IL کی فزیالوجی{{{{ کے فعل کے بارے میں موجودہ علم کا خلاصہ کیا ہے۔ 5}Ain کی بیماریاں، اور T17/IL-17A کی AD،PD، اور ALS میں شراکت۔ ہم IL-17کے بارے میں نتائج کو بھی اپ ڈیٹ کرتے ہیں جو کہ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے لیے ممکنہ طور پر امیونوموڈولیٹری علاج کے ایجنٹوں کے طور پر A-ہدف بنانے والی دوائیں ہیں۔

Th17 خلیات اور IL-17A کی حیاتیات

T17 خلیوں کو 2005 میں T مددگار (T) CD4+ خلیات [4، 5] کے ایک الگ نسب کے طور پر تسلیم کیا گیا تھا۔ T17 خلیوں کی تفریق کے لیے مخصوص سائٹوکائنز کے ساتھ محرک کی ضرورت ہوتی ہے، بشمول IL-6، IL-23، IL-1، ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر- (TGF-)، اور IL-21 [6– 14]۔

یہ سائٹوکائنز JAK – STAT3 محور کو متحرک کرسکتی ہیں، اور ٹرانسکرپشن عوامل کے اظہار میں اضافہ کرتی ہیں، بشمول retinoic orphan receptor (ROR) t اور ROR [15–19]۔

T17 خلیے پروانفلامیٹری سائٹوکائنز IL-6، IL-23، اور IL-1 کے ذریعے محرک کے تحت روگجنک صلاحیت کو حاصل کریں گے، جبکہ سائٹوکائن TGF- اینٹی کی پیداوار کو آمادہ کرکے حفاظتی T17 خلیوں کی نشوونما کو آگے بڑھاتا ہے۔ سوزش والی سائٹوکائن IL-10 [19–21]۔

IL-21 ایک آٹوکرائن لوپ [22] میں T17 خلیوں کی توسیع کو متحرک کرتا ہے۔ IL-17A، جسے ابتدائی طور پر cytotoxic T-lymphocyte antigen (CTLA) کہا جاتا ہے-8اور پہلی بار 1993 میں کلون کیا گیا، T17 خلیوں کی دستخط شدہ سائٹوکائن ہے [23]، اور اسے ہرپیس وائرس کے لیے RNA ٹرانسکرپٹومولوجس کے طور پر بیان کیا گیا تھا۔ سائمیری جین۔

1995 میں، IL-17-بائنڈنگ ریسیپٹر کی پہلی بار اطلاع دی گئی تھی [24, 25]۔ T17 خلیات کے علاوہ، دیگر متغیر ذرائع بھی IL-17A پیدا کرتے ہیں، بشمول δT، T-cell ریسیپٹر (TCR){{7 قدرتی T17، قدرتی قاتل T (NKT)، گروپ 3 پیدائشی لیمفائیڈ سیلز (ILC3)، Paneth خلیات، میکروفیجز، اور CNS [26–29] میں مائکروگلیہ۔

Th17 خلیات اور IL‑17A کا فنکشن

سب سے پہلے، T17 خلیات سوزش کے حامی خطرات کے سگنلز کو متحرک کر سکتے ہیں، نیوٹروفیل گرینولوسائٹس کو بھرتی اور فعال کر سکتے ہیں، antimicrobial عوامل کے اظہار کو بڑھا سکتے ہیں، اور ایکسٹرا سیلولر بیکٹیریا اور فنگس کی کلیئرنس کو فروغ دے سکتے ہیں[30, 31]۔

IL-17A میں کیموکائنز اور سائٹوکائنز [3] کے اظہار کو دلانے کی ایک اہم صلاحیت ہے۔ کیموکائنز، بشمول CXC motif ligand 1 (CXCL1)، CXCL2، اور CXCL8، مائیلوڈ خلیوں کو متاثرہ یا زخمی ٹشوز کی طرف راغب کر سکتے ہیں [32]۔

سائٹوکائنز، بشمول گرینولوسائٹ کالونی محرک عنصر (G-CSF) اور IL-6، مائیلوڈ سے چلنے والی فطری سوزش کو فروغ دے سکتے ہیں [33]۔ سوزش والی سائٹوکائنز اور اینٹی مائکروبیل پیپٹائڈز کو اپ گریڈ کیا جاتا ہے تاکہ فنگل کی زیادہ نشوونما کو محدود کرنے پر ہم آہنگی کا اثر ڈالا جاسکے [34، 35]۔ مثال کے طور پر، صحت مند جلد میں، IL-17کی پیداوار کامنسل مائیکرو فلوریٹو کے ذریعے پیدا ہوتی ہے جو اینٹی فنگل تحفظ فراہم کرتی ہے [23]۔

جب جلد کی اپکلا رکاوٹ چوٹ کی وجہ سے تباہ ہو جاتی ہے، IL-17ایک اپکلا خلیوں کے پھیلاؤ اور پیتھوجینک ایجنٹوں کی صفائی کو فروغ دے سکتا ہے [36]۔

آنت میں، IL-17ایک پیداوار مقامی اپیتھیلیم سے مائکرو بائیوٹا کے ذریعہ اینٹی مائکروبیل فنکشن فراہم کرنے کے لئے چلائی جاتی ہے، اور یہ dysbiosis کو کنٹرول کرنے اور گٹ میں ہومیوسٹیٹک توازن برقرار رکھنے میں مدد کر سکتی ہے [37, 38]۔ چھوٹی آنت کے لامیناپروپریا میں، T17 خلیے روگجنک مائکروجنزموں کے خلاف تحفظ میں ثالثی کر سکتے ہیں۔

AD کے مریضوں کے دماغ میں، Malassezia کی نسل، جو سب سے زیادہ عام فنگس پائی جاتی ہے، T17 مدافعتی ردعمل کو فعال کر کے نیورو انفلامیشن کا باعث بن سکتی ہے [39]۔

دوسرا، T17 خلیات اور IL-17A بنیادی طور پر سوزش کے حامی ہیں، اور ان کو متعدد خود کار قوت مدافعت کی بیماریوں سے منسلک سمجھا جاتا ہے، بشمول psoriasis، ankylosing spondylitis (AS)، ریمیٹائڈ گٹھائی (RA)، سیسٹیمیٹک lupus erythematosus (SLE) ، اور سوزش آنتوں کی بیماری (IBD) [40]۔

چنبل میں، پیتھوجینک سوزش کو غیر منظم IL-17 سگنلنگ کے ذریعے فروغ دیا گیا تھا۔ T17 خلیے psoriatic جلد کے گھاووں میں گھس سکتے ہیں، اور IL-17A کی روک تھام psoriasis کا ایک مؤثر علاج تھا [41]۔

AS میں، T17 خلیات اور IL-17پیتھوجینک سوزش میں حصہ ڈالتے ہیں، اور AS [42] کے علاج کے لیے اینٹی IL-17ایک مونوکلونل اینٹی باڈی کا استعمال مؤثر ہے۔ RA، IL کے مریضوں میں{{5 }}A سوزش گٹھیا کی جگہوں پر موجود تھا، اور زیادہ تعداد میں IL-17+CD4+ T خلیات پردیی خون میں پائے گئے، لیکن بروڈالوماب کی افادیت، جو کہ ایک انسانی IL مخالف ہے-17 ایک مونوکلونل اینٹی باڈی، RA کے علاج میں منفی تھا [40, 43,44]۔

SLE کے مریضوں میں، IL-23، IL-21، اور IL-17 کی بڑھتی ہوئی سطحوں کی نشاندہی کی گئی تھی، جو T17 خلیوں کی توسیع سے وابستہ تھی [40, 45]۔ IBD والے مریضوں میں، سیرم میں IL-17 اور IL-21 کی اعلی سطح کی اطلاع دی گئی تھی[40, 46]۔

تیسرا، T17 خلیات اور IL-17A کا کردار CNS آٹو امیون ڈس آرڈر کے روگجنن میں ظاہر ہوتا ہے۔ ایک سے زیادہ سکلیروسیس (MS) ایک دائمی سی این ایس کی سوزش کی بیماری ہے، اور MS کا سب سے خصوصیت والا جانوروں کا نمونہ تجرباتی آٹومیمون انسیفالومائلائٹس (EAE) ہے، جو MS کے روگجنن کو دریافت کرنے کے لیے استعمال ہوتا ہے۔ T17 خلیات MS اور EAE کے اہم عوامل میں سے ایک ہیں، اور MS کو بنیادی طور پر IL-17-ثالثی آٹومیون بیماری [47] کے طور پر نشان زد کیا گیا تھا۔

InMS مریضوں میں، IL-17A اور T17-متعلقہ ٹرانسکرپٹ IL-6 کے اظہار میں demyelinated plaques [48] میں اضافہ ہوا تھا، اور IL-17 کے جین اظہار نے درجہ بندی کی تھی۔ پوسٹ مارٹم میں CNS میں سب سے زیادہ [48]۔ ٹی IL-17 سطح کا انسیرم MS کے مریضوں میں زیادہ تھا جو دوبارہ لگنے اور معافی کے ساتھ تھے [49]، بیماری کی سرگرمی کے ساتھ ایک وابستگی کے ساتھ [50]۔ سیرم میں T17 خلیوں کے تناسب کو دوبارہ لگنے کے دوران بڑھایا گیا تھا [51، 52]۔

دماغی سیال (CSF) میں، IL-17مریضوں میں دوبارہ لگنے اور معافی کے ساتھ، خون کے دماغی رکاوٹ (BBB) ​​کی خرابی کی سطح سے تعلق کے ساتھ ایک سطح بلند کی گئی تھی [53]۔

EAE ماؤس ماڈل نے ظاہر کیا کہ T17 خلیات دماغ میں گھس سکتے ہیں [54] اور IL-17BBB میں خلل ڈال سکتے ہیں [55]۔ سیل ماڈل میں، T17 خلیات BBB کو عبور کرنے کے لیے ثابت ہوئے، اور CNS کے گھاووں میں T17 خلیوں کی موجودگی کا تعلق نیوروئنفلامیشن میں اضافہ [56] سے تھا۔

T17 خلیات BBB کی خلل میں حصہ ڈالتے ہیں [57]، سی این ایس کے اندر ایسٹروسائٹس اور مائکروگلیہ کی ایکٹیویشن کو فروغ دیتے ہیں، اور رہائشی گلیل سیلز [58، 59] کو نشانہ بنا کر EAE میں نیوروئنفلامیشن کو بڑھاتے ہیں۔

مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ IL-17 کی غیرجانبداری پیتھوجینک سائٹوکائنز [60] کی نسل کو کم کر کے EAE کی ترقی کو کم کر سکتی ہے، اور IL-17-کمی والے چوہوں [61–63] میں EAE کی شدت کو کم کیا جا سکتا ہے۔ secukinumab کے فیز II کے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ IL-17A-neutralizing monoclonal antibody MS [64] میں MRI گھاووں کی سرگرمی کو کم کرنے میں موثر ہو سکتا ہے۔

نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں Th17 خلیات اور IL-17A

نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کی خصوصیات کچھ اعصابی خلیوں کی ان انتخابی کمزوری، متنوع پروٹین کی جمع، اور غیر معمولی مدافعتی ردعمل سے ہوتی ہیں[1]۔

مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ IL-17A متعدد نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں ایک پیتھوجینکول کا کردار ادا کرتا ہے [3]۔

الزائمر کی بیماری (AD)، پارکنسنز کی بیماری (PD)، اور amyotrophiclateral sclerosis (ALS) میں T17 خلیات اور IL-17A کی شراکت کے بارے میں، ہم نے منظم طریقے سے دستیاب لٹریچر کو بازیافت اور تنقیدی طور پر جانچا، جس کا مقصد واضح کرنے کے لیے ایک مجموعہ فراہم کرنا ہے۔ ان مریضوں کے لیے نیا علاج تیار کرنے کے لیے T17/IL-17 کو نشانہ بنانے کے ممکنہ فوائد (تصویر 1)۔

درج ذیل مطلوبہ الفاظ کے ذریعے کل 146 رپورٹس حاصل کی گئیں: "TH17", "IL-17", "Parkinson's Disease", "PD", "Alzheimer's disease", "AD", "Amyotrophiclateral sclerosis", "ALS "، "نیوروڈیجینریٹیو امراض۔" آخر میں، IL-17 کے لیے ٹارگٹڈ تھراپی پر چھ مطالعات [65–70] کی جانچ کی گئی (ٹیبل 1)۔

AD میں Th17 خلیات اور IL-17A

AD سب سے عام نیوروڈیجینریٹیو بیماری ہے، جو ڈیمنشیا کے تمام کیسز میں سے 70 فیصد تک حصہ ڈالتی ہے، اور 65 سال کی عمر کے بعد اس کا پھیلاؤ تیزی سے بڑھتا ہے۔

پیتھولوجیکل طور پر، AD کی خصوصیت amyloid- (A) اور انٹرا سیلولر نیوروفائبریلری ٹینگلز پر مشتمل ایکسٹرا سیلولر سینائل تختیوں کے جمع ہونے سے ہوتی ہے، جس کے نتیجے میں ہائپر فاسفوریلیٹڈ تاؤ جمع ہوتا ہے۔ ابھی تک، AD کے مریضوں میں IL-17کوئی واضح تبدیلی نہیں ہوئی ہے۔

کچھ مطالعات سے پتا چلا ہے کہ AD کے مریضوں کے سیرم، دماغ اور CSF میں IL-17A کی سطح میں اضافہ ہوا ہے، لیکن دیگر مطالعات نے AD کے مریضوں میں IL-17A کی سطح کو کم کرنے کی اطلاع دی ہے۔

متضاد نتائج کلینیکل ڈیمنشیا کی درجہ بندی کی کمی کی وجہ سے ہو سکتے ہیں [71]، لیکن ایک حالیہ میٹا تجزیہ نے AD اور CSF IL-17A سطح [72] کی بیماری کے بڑھنے کے درمیان منفی تعلق ظاہر کیا۔

پھر بھی، مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ پلازما IL-17 کی سطحوں کو AD کے مریضوں کو علمی طور پر صحت مند افراد سے ممتاز کرنے کے لیے ایک پلازما بائیو مارکر کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے [73]، اور CSF IL-17 ارتکاز کو فرنٹو ٹیمپورل لابار ڈیجنریشن (FTD) کی شناخت کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے۔ تاؤ پیتھالوجی [74]۔

CNS میں فعال T17 خلیات پیتھوجینک سائٹوکائنز IL-17A، نیوٹروفیلز کو بھرتی کر سکتے ہیں، سوزش کے جھرنے کو بڑھا سکتے ہیں، اور AD neuroinflammation اور neurodegeneration [75, 76] کو فروغ دے سکتے ہیں۔

جینیاتی تغیرات کو IL-17A [77] کی اپ گریجشن کے ذریعے AD کو دلانے کے لیے اہم امیدوار سمجھا جاتا ہے۔ بڑھتے ہوئے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ IL-17 نے AD کے نیورونل انحطاط میں کردار ادا کیا ہے۔ میکانزم میں ایک تعامل، مائیکروگلیہ ایکٹیویشن، بی بی بی میں خلل، سیسٹیمیٹک نیوروئنفلامیشن وغیرہ شامل تھے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com