ریگولیٹڈ سیل کی موت اور ٹیومر کے استثنیٰ میں GTPase کو چالو کرنے والے پروٹین کے کردار

خلاصہ

GTPase-activating protein (GAP) GTPase پروٹین کا ایک منفی ریگولیٹر ہے جو فعال GTPase-GTP فارم کو GTPase-GDP فارم میں تبدیل کرنے کے بارے میں سوچا جاتا ہے۔ GTPase پروٹین اور دیگر ڈومینز کو ریگولیٹ کرنے کی اس کی صلاحیت کی بنیاد پر، GAPs براہ راست یا بالواسطہ طور پر مختلف سیل کی ضرورت کے عمل میں شامل ہیں۔ ہم نے ریگولیٹڈ سیل ڈیتھ (RCD) کو ریگولیٹ کرنے والے GAPs کے موجودہ شواہد کا جائزہ لیا، بنیادی طور پر apoptosis اور autophagy کے ساتھ ساتھ کچھ ناول RCDs، خاص طور پر بیماریوں کے ساتھ ان کی وابستگی پر خاص توجہ دیتے ہوئے، خاص طور پر کینسر۔ ہم نے یہ بھی غور کیا کہ GAPs ٹیومر کے استثنیٰ کو متاثر کر سکتا ہے اور GAPs، RCD، اور ٹیومر کے استثنیٰ کو جوڑنے کی کوشش کرتا ہے۔ ان عملوں کو منظم کرنے کے لئے GAPs کی گہری تفہیم پیتھولوجک سیل کے نقصان سے بچنے یا کینسر کے خلیوں کی موت میں ثالثی کرنے کے لئے نئے علاج کے اہداف کی دریافت کا باعث بن سکتی ہے۔

ریگولیٹری سیل کی موت سے مراد مدافعتی نظام میں ریگولیٹری خلیوں کے ایک طبقے کی فعال موت ہے، اس طرح مدافعتی ردعمل کی شدت اور مدت کو منظم کیا جاتا ہے۔ ریگولیٹری سیلز میں ریگولیٹری ٹی سیلز اور ریگولیٹری بی سیلز وغیرہ شامل ہیں جو کہ مدافعتی نظام کے ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کے لیے انتہائی اہم ہیں۔ ریگولیٹری سیل کی موت اور استثنیٰ کے درمیان گہرا تعلق ہے۔ ریگولیٹری سیل کی موت مدافعتی ردعمل کی شدت اور مدت اور اس طرح قوت مدافعت کی سطح کو متاثر کر سکتی ہے۔ ایک طرف، سیل کی باقاعدہ موت مدافعتی ردعمل کو مضبوط بنا سکتی ہے اور پیتھوجینز کی صفائی کو فروغ دے سکتی ہے۔ دوسری طرف، اضافی ریگولیٹری سیل کی موت بھی قوت مدافعت کو کمزور کر سکتی ہے، جس کی وجہ سے انفیکشن اور خود کار قوت مدافعت کی بیماریوں کا خطرہ ہوتا ہے۔ خلاصہ یہ کہ ریگولیٹری سیل کی موت کا استثنیٰ سے گہرا تعلق ہے۔ مناسب ریگولیٹری سیل کی موت مدافعتی ردعمل کو مضبوط بنا سکتی ہے اور پیتھوجینز کی صفائی کو فروغ دے سکتی ہے، لیکن ضرورت سے زیادہ ریگولیٹری سیل کی موت بھی قوت مدافعت کو کمزور کر سکتی ہے، جس سے جسم انفیکشن کا شکار ہو جاتا ہے اور خود کار قوت مدافعت کی بیماریاں پیدا ہو جاتی ہیں۔ اس لیے ہمیں قوت مدافعت کی بہتری پر بھرپور توجہ دینی چاہیے۔ Cistanche قوت مدافعت کو بڑھا سکتا ہے۔ Cistanche مختلف قسم کے اینٹی آکسیڈنٹ مادوں سے بھرپور ہے، جیسے وٹامن سی، وٹامن سی، کیروٹینائڈز وغیرہ۔ یہ اجزاء آزاد ریڈیکلز کو ختم کر سکتے ہیں، آکسیڈیٹیو تناؤ کو کم کر سکتے ہیں اور قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ مدافعتی نظام کی مزاحمت.

cistanche deserticola سپلیمنٹ پر کلک کریں۔

مطلوبہ الفاظ:

GTPase کو چالو کرنے والے پروٹینز، سیل کی موت کو ریگولیٹ، ٹیومر سے استثنیٰ۔

تعارف

چھوٹے گانوزائن ٹرائی فاسفیٹیز (چھوٹے جی ٹی پیز) کی انسانی راس سپر فیملی (مونومیرک جی ٹی پیز) 150 سے زیادہ ارکان پر مشتمل ہے [1] اور عام طور پر پانچ اہم خاندانوں میں تقسیم کیا جاتا ہے: راس، رو، راب، آرف، اور رن خاندان [2]۔ وہ متنوع سیلولر عمل سے منسلک ہیں، بشمول سگنل ٹرانسمیشن، مواد کی نقل و حمل، اور سائٹوپلاسمک کنکال کی تعمیر [3]۔ چھوٹے GTPases میں دو مختلف تعمیری حالتیں ہوتی ہیں اور ان کے درمیان آگے پیچھے چلتے ہیں۔

فعال حالت میں، وہ جی ٹی پی کے پابند ہیں، اور جی ڈی پی کے لیے اس کے برعکس ہے۔ اس حالت کی منتقلی کا انتظام تین ریگولیٹرز کے ذریعے کیا جاتا ہے: گیانائن نیوکلیوٹائڈ ایکسچینج فیکٹرز (GEFs)، گوانائن نیوکلیوٹائڈ ڈسوسی ایشن انحیبیٹرز (GDIs)، اور GTPase ایکٹیوٹنگ پروٹینز (GAPs) [4]۔ ان میں سے، GEFs مثبت عوامل ہیں جو GTP کے پابند ہونے کو فروغ دے کر GTPase کو چالو کرتے ہیں، جبکہ GDIs اور GAPs دونوں منفی عوامل ہیں جو بالترتیب [3، 4] GTP کو الگ کرکے GTPase کو غیر فعال کرتے ہیں۔

GAPs ایک سے زیادہ ساختی ڈومین پروٹین (تصویر 1) ہیں جن کا سائز 50 سے 250 kDa تک ہوتا ہے [5]۔ GTPases کی Ras superfamily کے مطابق، GAPs کو پانچ پرنسپل فیملیز میں بھی تقسیم کیا جا سکتا ہے: Ras-GAPs، RhoGAPs، Rab-GAPs، Arf-GAPs، اور Ran-GAPs فیملیز۔ راس سپر فیملی کے لیے GAPs کے برعکس، GAPs کی ایک کلاس، جسے ریگولیٹرز آف G پروٹین سگنلنگ (RGSs) کہا جاتا ہے، heterotrimeric G پروٹینز [5، 6] پر کام کرتا ہے۔ جی ڈی پی کے پابند ہونے کے بعد، GAPs عام طور پر GTP کو ہائیڈولائز کر کے متعلقہ بہاو سگنلنگ جھرنوں کو ختم کر سکتے ہیں۔ GTP ہائیڈولائسز کا رد عمل انتہائی سست ہے، لیکن GAPs ہائیڈرولیسس کی شرح کو بڑھانے کے لیے شدت کے کئی آرڈرز کے ذریعے کلیویج مرحلے کو تیز کر سکتے ہیں۔ RasGTP ہائیڈولیسس کے دوران، روایتی GAPs ہائیڈرولیسس [7، 8] کو متحرک کرنے کے لیے ہدف شدہ GTPase کے نیوکلیوٹائڈ بائنڈنگ نالی میں آرجینائن انگلی یا asparagine انگوٹھے کو داخل کرتے ہیں، جبکہ RGS پروٹین براہ راست G-پروٹین کپلڈ ریسیپٹر کے فعال G subunits سے منسلک ہوتے ہیں۔ (GPCR) hydrolysis دلانے کے لئے [6].

جسمانی طور پر، سیل کی موت ایک ہومیوسٹیٹک طریقہ کار ہے جو بافتوں اور اعضاء کے کام اور سائز کو منظم اور برقرار رکھتا ہے۔ حادثاتی سیل ڈیتھ (ACD) سے نمایاں طور پر مختلف، بیرونی ماحولیاتی خلل کے نتائج، ریگولیٹڈ سیل ڈیتھ (RCD)، جسمانی یا پیتھولوجیکل عصبیتوں کے لیے ضروری ہے جو اینڈوجینس جینیاتی طور پر انکوڈ شدہ مالیکیولر اسٹرکچرڈ سگنلنگ جھرنوں اور میکانزم کو چالو کرتے ہیں، جن میں جینیاتی مداخلت کی جا سکتی ہے۔ یا دواسازی کی دوائی۔ آر سی ڈی کو دو اہم اقسام میں درجہ بندی کیا جا سکتا ہے: اپوپٹوٹک اور ناناپوپٹوٹک۔ اپوپٹوس پروگرامڈ سیل ڈیتھ (پی سی ڈی) کی سب سے عام شکل ہے، جبکہ ناناپوپٹوٹک آر سی ڈی کی ایک اور بڑی قسم، جس میں نیکروپٹوسس، آٹوفیجی، مائٹوٹک تباہی، پائروپٹوسس، فیروپٹوسس، میتھوسس، پروپٹوسس، پارتھاناٹوس، لیزوزوم پر منحصر سیل ڈیتھ، اینٹوسس، اور شامل ہیں۔ oncosis، بھی توجہ حاصل کر رہا ہے [9، 10].

خلیوں کی موت کی یہ مختلف قسمیں ان کی موت کے محرکات کی وجہ سے ہونے والی مورفولوجیکل تبدیلیوں اور حیاتیاتی کیمیائی خصوصیات کی وجہ سے الگ ہوتی ہیں، لیکن سیل کی موت کی کچھ شکلیں دوسروں سے مکمل طور پر آزاد نہیں ہوتیں، مالیکیولر خصوصیات کے بعض تقاطع کے ساتھ، جیسے اپوپٹوسس اور آٹوفیجک سیل ڈیتھ [11]۔ ] عام خلیوں کی موت کے اصولوں سے قطع نظر، کینسر کے خلیے اس وقت زندہ رہتے ہیں جب نہیں سمجھا جاتا ہے، بڑے حصے میں، متعلقہ جینیاتی تغیرات یا ایپی جینیٹک تبدیلیاں پیدا کر کے جو RCD کو روکنے کے لیے سیل کی موت کے سگنل کی ترسیل کو متاثر کرتی ہیں۔

GAPs کے ذریعہ GTPase سرگرمی کا ضابطہ سگنلنگ تبدیلیوں کی ایک سیریز کو متحرک کرتا ہے، خاص طور پر خلیوں کی نشوونما، پھیلاؤ اور موت میں، اور ہم نے ان تینوں کے درمیان روابط کو تلاش کرنے کے لیے RCD اور ٹیومر کے استثنیٰ کے لحاظ سے کیا مشاہدہ کر سکتے ہیں۔ اس جائزے میں، ہم سب سے پہلے مختلف RCDs کے GAPs کے مالیکیولر میکانزم کی تفہیم پر تبادلہ خیال کریں گے، انفرادی مثالوں کی ایک بڑی تعداد (ٹیبل 1) کے ساتھ واضح کرتے ہوئے، اور آخر میں، GAPs کے ذریعے ٹیومر کے استثنیٰ کے ضابطے پر ایک بڑی توجہ مرکوز کی جائے گی۔ . اس علم کا خلاصہ کرتے ہوئے، ہم ان عملوں کے GAP ریگولیشن کے پیتھو فزیوولوجیکل مضمرات کی مزید وضاحت کریں گے اور ان نئی دریافتوں کی روشنی میں کینسر کے علاج کے امید افزا طریقوں کو اجاگر کریں گے۔

اپوپٹوسس

اپوپٹوس PCD کی ایک شکل ہے اور اسے 'Srinkage necrosis' بھی کہا جاتا ہے [12] کیونکہ کرومیٹن کنڈینسیشن اور سیل سکڑنا (pyknosis) کی مورفولوجیکل خصوصیات ہیں۔ اس کے علاوہ، اس کی خصوصیات میں ڈی این اے فریگمینٹیشن (کیریوریکسس)، اپوپٹوسوم کی تشکیل، اور جھلی کا بلبنگ شامل ہیں [9]۔ دو عام سگنلنگ راستے اپوپٹوس کو اکساتے ہیں: ایک راستہ اندرونی راستہ ہے، جو مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت اور بیرونی جھلی کی پارگمیتا میں تبدیلیوں اور پھر سائٹوکوم سی جیسے مائٹوکونڈریل پروٹین کی رہائی کو فروغ دینے کی وجہ سے ہوتا ہے، اس طرح کیسپیس 3 کو چالو کرتا ہے اور 3 کی تشکیل کرتا ہے۔ ] اس عمل کو BCL-2 خاندان کے پروٹینز کے ذریعے منظم کیا جاتا ہے، بنیادی طور پر پروپوپٹوٹک پروٹین (BAX، BAK، BIM، PUMA، اور BID) اور antiapoptotic پروٹین (BCL-2، BCL-XL، اور MCL1) [ 14]۔ دوسرا راستہ خارجی اپوپٹوس پاتھ وے ہے جو ڈیتھ انڈیوسنگ سگنلنگ کمپلیکس (DISC) اور ڈیتھ ریسیپٹرز (سیل میمبرین پروٹین) جیسے فاس، ٹیومر نیکروسس فیکٹر (TNF) ریسیپٹرز، اور TNF سے متعلقہ اپوپٹوس انڈیوسنگ لیگنڈ کے ذریعے شروع کیا جاتا ہے۔ (ٹریل) ریسیپٹرز، جو بالآخر کیسپیس پروٹیز فیملی کو چالو کرتے ہیں، سیل اپوپٹوسس کے عملدار، اور سیل اپوپٹوس کو دلاتے ہیں [13، 15]۔

اپوپٹوس عوارض کا گہرا تعلق آٹو امیون بیماریوں، نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں اور ٹیومر کی موجودگی اور نشوونما سے ہے۔ مثال کے طور پر، کینسر کے خلیوں میں لامحدود پھیلاؤ کو یقینی بنانے کے لیے اکثر apoptosis کو روکنے کی خصوصیات ہوتی ہیں۔

ابھرتے ہوئے مطالعات نے اشارہ کیا ہے کہ GAPs apoptotic بڑھنے کے ساتھ قریب سے وابستہ ہیں (تصویر 2)۔ کچھ GAPs حیاتیات کی حفاظت کے لیے ٹیومر خلیوں کے اپوپٹوسس کو فروغ دے سکتے ہیں۔ p120RasGAP، G-پروٹین سگنلنگ 3 (RGS3) کا ایک ریگولیٹر، جگر کے کینسر 1 (DLC1) میں حذف شدہ، DOC-2/ DAB2 انٹرایکٹنگ پروٹین (DAB2IP)، اور STARD13 عام مثالیں ہیں کیونکہ پانچ GAPs توازن کو متاثر کر سکتے ہیں۔ antiapoptotic پروٹینز اور proapoptotic پروٹینز اور/یا اپوپٹوس کو دلانے کے لیے متعلقہ سگنلنگ پاتھ وے کا۔ p120RasGAP (جسے RASA1 کے نام سے بھی جانا جاتا ہے)، RAS کا کلاسیکی GAP، Ras پر منحصر ٹیومرجنیسیٹی کو آمادہ کرتا ہے جب اس کے نقلی ضابطے کو دبایا جاتا ہے۔ صرافینیب، ہیپاٹو سیلولر کارسنوما (ایچ سی سی) میں ٹارگٹڈ ایجنٹ کے طور پر، ٹیومر سیلز کے اپوپٹوس کو آمادہ کر سکتا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ اس کا اہم راستہ پی 120 راس جی اے پی کی سطح کو اس کے علاج کے اثر کے لیے اس کے اظہار اور استحکام کو بڑھانے کے لیے پٹیوٹری ہومیو باکس 1 (PITX1) کے فاسفوریلیشن کو فروغ دے کر اپ گریڈ کرتا ہے [16]۔ تاہم، آیا apoptosis کامیابی کے ساتھ حوصلہ افزائی کی جا سکتی ہے اس کا انحصار سگنلنگ پاتھ وے کی سرگرمی کی ڈگری پر ہے۔ Caspase-3 زیادہ ہلکے سے فعال ہوتا ہے، جو apoptosis کا مقابلہ کرتا ہے اور p120RasGAP کو دو ٹکڑوں میں تقسیم کرکے سیل کی بقا کو فروغ دیتا ہے۔ اس کا N-ٹرمینل ٹکڑا PI3k/Akt پاتھ وے کو چالو کرتا ہے، اور صرف کیسپیس کی ہائپر ایکٹیویشن اپوپٹوٹک سیل کی موت کو فروغ دے گی [17، 18]۔

HCC میں، RGS3 کا اظہار oncogenic lncRNA HOXD-AS1 سے متاثر ہوتا ہے، جو RGS3 کی mRNA کی سطح کو کم کرتا ہے اور اپوپٹوسس کو روکنے کے لیے MEK/ERK سگنلنگ پاتھ وے کو چالو کرتا ہے [19]۔ HOXD-AS1 ARHGAP11A (a RhoGAP) کے اظہار کو بھی اپ گریڈ کرتا ہے اور مسابقتی اینڈوجینس RNA (ceRNA) کے طور پر کام کرکے اور miR19 [19] کو دبانے سے میٹاسٹیسیس کی شمولیت کا باعث بنتا ہے۔ HOXD-AS1 کی طرح، STARD13 (DLC2، ایک RhoGAP) 3'UTR ایک ceRNA کے طور پر کام کرتا ہے اور چھاتی کے کینسر میں miR-125b کے ساتھ مسابقتی طور پر پابند ہو کر Bcl-2 ترمیم کرنے والے عنصر (BMF) اظہار کو بڑھاتا ہے۔

دریں اثنا، STARD13 3'UTR BMF/Bcl-2 کے تعامل کو فروغ دے سکتا ہے تاکہ Bax اور cytochrome c کو چھوڑ کر apoptosis [20] کے اندرونی راستے کو فعال کر سکے۔ DLC1 اور DAB2IP براہ راست متعلقہ راستے کو متاثر کرتے ہیں اور apoptosis کو آمادہ کرنے کے لیے پروٹین کو نشانہ بناتے ہیں۔ مثال کے طور پر، DLC1 (ایک RhoGAP) TNFAIP3/A20 کے اظہار کو غیر منظم کرتا ہے اور BCL211/BIM اور caspase-3 کے اظہار کو اپ ریگولیٹ کرتا ہے تاکہ اینجیوسارکوما [21] میں NF-кB سگنلنگ کو غیر فعال کر کے سیل کی موت کو آمادہ کر سکے۔ اپوپٹوسس کو فروغ دینے پر DAB2IP کے اثر میں کینسر میں سگنلنگ کے متعدد راستے شامل ہیں [22]۔ پروسٹیٹ کینسر (PCa) میں، DAB2IP کا اپوپٹوسس کو متاثر کرنے میں دوہری کردار ہے۔ سب سے پہلے، DAB2IP براہ راست STAT3 کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور اس کے فاسفوریلیشن (ٹائروسین 705 اور سیرین 727) اور ٹرانس ایکٹیویشن کو روکتا ہے، اس طرح پرو اپوپٹوٹک جینز (بیکس) اور اینٹی اپوپٹوٹک جینز (بقیہ، Bcl-2 اور Bcl کے متوازن اظہار کو متاثر کرتا ہے۔ -xL) اور apoptosis کو فروغ دینا۔ دوسرا، DAB2IP اندرونی راستوں کو چالو کرتا ہے، بشمول مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت میں خلل اور سائٹوکوم c، Omi/HtrA2، اور Smac کا اخراج، بالآخر کیسپیس جھرن کو چالو کرنا [23]۔

RACGAP1 apoptosis کو روک کر کینسر کی میٹاسٹیسیس اور نشوونما کو فروغ دے سکتا ہے۔ RACGAP1 Rho خاندان کے چھوٹے G پروٹینوں پر کام کرتا ہے، GTP ہائیڈرولیسس کو متحرک کرتا ہے اور CDC42 اور RAC1 کو منظم کرتا ہے۔ RACGAP1 کا اظہار اور استحکام STAT3 اور اپیتھیلیل سیل ٹرانسفارمنگ سیکوینس 2 (ECT2) سے متاثر ہوتا ہے۔ HCC میں، STAT3، RACGAP1 کا ایک ٹرانسکرپشن عنصر، RACGAP1 کے اظہار کو اپ گریڈ کر سکتا ہے، اور پھر، RACGAP1 F-actin کے جمع ہونے کے ذریعے ہپپو سگنلنگ پاتھ وے کو کم کر دیتا ہے تاکہ ٹرانسکرپشن کوایکٹیویٹر یس سے وابستہ پروٹین (YAP) کو فعال کر سکے۔ YAP کے ساتھ، نیوکلیوپورن ٹرانسلوکیٹڈ پروموٹر ریجن (ٹی پی آر) کی نقل کو الگ کر دیا جاتا ہے۔ TPR بدلے میں مرکزی تکلی میں RACGAP1 کے فاسفوریلیشن اور لوکلائزیشن کو ریگولیٹ کر سکتا ہے۔ نتیجے کے طور پر، apoptosis روک دیا جاتا ہے جبکہ ٹیومر کے خلیات کی ترقی کو فروغ دیا جاتا ہے [24]. ECT2، چھوٹے GTPases [25] پر گیانین نیوکلیوٹائڈ ایکسچینج کا کیٹلیٹک ایجنٹ، RacGAP1 کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ HCC میں، ایک طرف، ECT2 RacGAP1 پروٹین کے استحکام کو فروغ دیتا ہے، اور دوسری طرف، RacGAP1 ECT2-ثالثی RhoA ایکٹیویشن اور HCC سیل میٹاسٹیسیس [26] کو فروغ دیتا ہے۔ بیسل نما چھاتی کے کینسر (BLBC) میں، ناک ڈاؤن RACGAP1 خلیات کو بھی دکھایا گیا ہے کہ وہ سائٹوکینیسیس میں ناکام ہوتے ہیں اور apoptosis کے آغاز کا سبب بنتے ہیں [27]۔

یقینی طور پر، GAPs کینسر کے علاوہ apoptosis سے متعلق دیگر بیماریوں میں بھی اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ غیر وقتی اور نامناسب اپوپٹوسس قلبی امراض کی موجودگی کی شرح کو بڑھا دے گا۔ RASA1 جین میں غیر فعال اتپریورتنوں کے ساتھ موجود کیپلیری خرابی-آرٹیریووینس خرابی کے مریضوں کا ستر فیصد۔ زیادہ تر امکان، اینٹی اپوپٹوسس میں ثالثی میں RASA1 کے کلیویڈ N-ٹرمینل فریگمنٹ کے فنکشن کی بنیاد پر، RASA1 کی کمی lymphatic vessel (LV) endothelial خلیات کے apoptosis کا باعث بنتی ہے، جس سے LV والوز کی خرابی پیدا ہوتی ہے [28]۔

اس کے علاوہ، RGS5 نہ صرف proapoptotic پروٹینز، antiapoptotic پروٹینز، اور caspase-3 کی سرگرمی کو مربوط کرتا ہے بلکہ JNK1/2 اور p38 سگنلنگ راستوں کو بھی روکتا ہے تاکہ کارڈیو مایوسائٹس کے apoptosis کو روکا جا سکے، جو myocardial ischemia-reperfusion میں موجود ہے۔ ] غیر ضروری اپوپٹوسس کا تعلق اعصابی امراض اور آپٹک نیوروپتی سے بھی ہے۔ محققین تجویز کرتے ہیں کہ DAB2IP کا اوور ایکسپریشن، جس کا نیا نام apoptosis signal-regulating kinase 1-interacting protein-1 ہے، دماغی endothelial خلیات کے amyloid-induced apoptosis میں ثالثی کرکے الزائمر کی بیماری کی نشوونما کو فروغ دے سکتا ہے، جبکہ TBC1D17 کا زیادہ اظہار آپٹک نیوروپتی [30، 31] کے حصول کے لیے ریٹنا سیل کی موت کو فروغ دے گا۔

خلاصہ طور پر، مذکورہ بالا GAPs اپنے ہدف پروٹین یا سگنلنگ پاتھ ویز کے ساتھ تعامل کرتے ہیں تاکہ apoptotic سگنلنگ پاتھ ویز کو چالو یا روکا جا سکے اور apoptosis کو متاثر کیا جا سکے، جس سے بیماری کی نشوونما متاثر ہوتی ہے۔ مسلسل، اسکالرز نے ٹیومر کے طریقہ کار اور علاج کی حکمت عملیوں پر بھرپور توجہ دی ہے۔ یہاں، ہم کچھ جی پی اے متعارف کراتے ہیں جو پیتھولوجیکل عمل کو ظاہر کرنے اور ٹیومر کے علاج کے اثر کو بہتر بنانے کے لیے اپوپٹوسس کو متاثر کرتے ہیں۔ بلاشبہ، GAP تحقیق دیگر پیتھولوجیکل عمل کے خصوصی میکانزم کو بھی ظاہر کرتی ہے تاکہ ہمیں ڈیزائن کی بہتر تفہیم فراہم کی جا سکے اور خصوصی اہداف کے لیے ایک مؤثر علاج تیار کرنے میں ہماری مدد کی جا سکے۔

غیر اپوپٹوٹک RCD

یہ سیکشن نہ صرف آٹوفجی پر منحصر سیل ڈیتھ کا احاطہ کرتا ہے تاکہ GAPs کے ساتھ وابستگی کی وضاحت کی جا سکے بلکہ سیل کی موت کی نئی شکلیں، جیسے فیروپٹوسس، پائروپٹوسس، اور دیگر غیر رسمی اقسام (تصویر 3)۔

آٹوفجی پر منحصر سیل کی موت

ہمارے جسمانی ہومیوسٹاسس اور صحت کو برقرار رکھنے کے لیے ضروری ہے کہ سیل کے بے کار اور نقصان دہ اجزا کو ختم کرنے کے لیے آٹوفیجی کو چالو کیا جائے۔ آٹوفیجی ایک اہم، محفوظ، اور عام سیلولر عمل ہے جسے ہمیشہ کئی مراحل میں تقسیم کیا جاتا ہے: فاگوفورس کی شمولیت، آٹوفاگوسوم اور آٹولیسوسومز کی تشکیل، اور لومینل مواد کی تنزلی اور دوبارہ گردش۔ اہم خصوصیات خصوصی جھلیوں کے ڈھانچے ہیں، جن میں فاگوفورس، آٹوفاگوسومز، اور آٹولیسووم شامل ہیں۔ آٹوفجی کو سیل کی بقا کا طریقہ کار سمجھا جاتا ہے، لیکن جب آٹوفیجی سیل کی صلاحیت سے زیادہ ہو جاتی ہے، تو یہ سیل کی موت کا باعث بنتی ہے، جسے آٹوفیجی پر منحصر سیل ڈیتھ (ADCD) کہا جاتا ہے۔ ADCD کی شناخت کے لیے آٹوفیجک سرگرمی کی بڑھتی ہوئی شرح اور دیگر شکلوں کی وجہ سے خلیے کی موت کے اخراج کی خصوصیات کی ضرورت ہوتی ہے، اور اس میں آٹوفیجی عوامل کی جینیاتی اور/یا فارماسولوجیکل روک تھام کے ذریعے ترمیم کی جا سکتی ہے [32]۔

تاہم، ADCD کا تصور اب بھی انتہائی متنازعہ ہے۔ ایک طرف، آٹوفیجی اور دیگر RCDs کے درمیان کراسسٹالک کا وجود، جیسے کہ apoptosis، صرف متعلقہ مالیکیولر اور مورفولوجیکل مارکروں کے ذریعے ADCD کو سیل کی موت کے ایک آزاد عمل کے طور پر بیان کرنا مشکل بناتا ہے، اور دوسری طرف، مہلک کی درجہ بندی کرنے کے لیے ایک حد۔ اور غیر مہلک آٹوفیجی کا تعین کرنا مشکل ہے [33، 34]۔ ٹیومر میں آٹوفجی کا کردار دو طرفہ ہوسکتا ہے۔ اگرچہ آٹوفیگی کا نقصان ماؤس ماڈلز میں ٹیومر کی ترقی کو فروغ دیتا ہے، لیکن مزید شواہد یہ ظاہر کرتے ہیں کہ آٹوفجی ٹیومر سے متعلق مخصوص اشتعال انگیز ردعمل کو دبا سکتی ہے اور غذائی اجزاء سے محدود مائکرو ماحولیات میں ٹیومر سیل میٹابولک سرگرمیوں کی مدد کر سکتی ہے، ٹیومر کی نشوونما کو فروغ دیتی ہے [35، 36]۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ کچھ اینٹینسر ادویات، جیسے ریسویراٹرول اور آرسینک ٹرائی آکسائیڈ، ADCD [37–39] کو آمادہ کر سکتی ہیں، اور اس کے علاوہ، ADCD دوسرے کوٹرانسفارمڈ جینز [40] کی غیر موجودگی میں آنکوجینک راس کو ظاہر کرنے والے خلیوں میں ہوتا ہے، لیکن اس کا مختلف ٹیومر میں کردار کی تلاش کرنا باقی ہے۔ لہذا، ہم یہاں آٹوفجی میں GAPs کے کردار کا صرف ایک محدود تعارف فراہم کرتے ہیں۔

آٹوفاگوزوم آٹوفجی کے مورفولوجیکل مارکر ہیں، جبکہ آٹوفگی (اے ٹی جی) سے متعلق پروٹین آٹوفگوسم کی تشکیل کی کلید ہیں اور آٹوفجی کے مالیکیولر مارکر ہیں۔ RAB GTPases intracellular vesicles کی نقل و حمل کو کنٹرول کر سکتے ہیں [41] اور autophagosome maturation [42] کو نامزد کر سکتے ہیں۔ تقریباً 10 RAB پروٹینز آٹوفجی [43] میں قطعی کام کرتے ہیں۔ لہذا، RABGAPs بشمول TBC (TRE{{5}BUB2-CDC16) ڈومین پر مشتمل RABGAPs، بھی آٹوفجی میں شامل ہیں۔ RAB33B Atg12-Atg5-Atg16L1 کمپلیکس کو phagocytes میں بھرتی کرکے آٹوفاگوسوم کی تشکیل کو متاثر کرتا ہے، اور Atg16L1 RAB33B کا پابند پروٹین ہے [44]۔

ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ OATL1 ایک GAP ہے جو RAB33B پر کام کرتا ہے، اور اس کا اوور ایکسپریشن آٹوفاگوسوم اور لائزوسومز کے درمیان فیوژن کو ریگولیٹ کرکے آٹوفاگوزوم میچوریشن میں تاخیر کر سکتا ہے [45]۔ RalA/B (RAS like A/B)، Ras GTPase خاندان کا ایک رکن، vesicle ٹرانسپورٹ کا ایک کلیدی ریگولیٹر بھی ہے [46]۔ ممالیہ خلیوں کے ماڈل میں، RalB اور اس کا اثر کرنے والا پروٹین Exo84 مل کر ULK1-Beclin1-VPS34 اسمبلی کو آمادہ کرتے ہیں، جو آٹوفاگوسم کی تشکیل کے لیے ضروری ہے۔ تجرباتی حالات میں غذائیت کی محدودیت کی کمی، RalGAP میں کمی RalB کو چالو کر سکتی ہے اور آٹوفیجی میں اضافہ کر سکتی ہے [47]۔ ڈروسوفلا کو بطور ماڈل استعمال کرتے ہوئے ایک اور تجربے میں، محققین نے پایا کہ Ral GTPase PCD [48] کے تناظر میں آٹوفیجی کو کنٹرول کرتا ہے، جسے ADCD سمجھا جا سکتا ہے۔

ریپامائسن (ایم ٹی او آر) کا میکانکی ہدف آٹوفجی کو روکنے کے لیے نمو کے عوامل اور غذائی اجزاء کو مربوط کرتا ہے۔ ایم ٹی او آر سی 1، جو ایم ٹی او آر کے ساتھ ایک اہم جزو کے طور پر ایک سگنلنگ کمپلیکس ہے، کافی غذائی اجزاء کی موجودگی میں ULK1 (unc-51-جیسے kinase 1) کے فاسفوریلیشن کو فروغ دیتا ہے [49]۔ AKT اور AMPK سگنلنگ کنیزس کے ضابطے کے تحت، تپ دق سکلیروسیس کمپلیکس 1/2 (TSC1/2) Rheb کے GAP (دماغ میں افزودہ راس ہومولوج) کے طور پر کام کرتا ہے تاکہ GTP سے منسلک Rheb کی تشکیل کو روکے اور ضابطے میں حصہ لے۔ آٹوفجی کو فروغ دینے کے لیے Rheb-mTORC1-ULK1 سگنلنگ پاتھ وے [49–51]۔ ٹی ایس سی 1/2 کی کمی ٹیوبیرس سکلیروسیس کمپلیکس (ٹی ایس سی) کی نشوونما کے لیے ذمہ دار ہے، جو کہ ایک آٹوسومل ڈومیننٹ عارضہ ہے جو مریضوں کو متعدد اعضاء کے نظاموں کے ٹیومر کی نشوونما کا شکار بناتا ہے [52]۔ لہذا، ٹی ایس سی میں عیب دار آٹوفیجی سیل کے اندر آٹوفیجک سبسٹریٹس کے جمع ہونے کا باعث بن سکتی ہے، بشمول غیر معمولی پروٹین اور آرگنیلز، ٹیومرجینیسیس کو فروغ دیتے ہیں۔ مطالعات نے یہ بھی دکھایا ہے کہ RalGAP کو حذف کرنے سے mTORC1 سرگرمی میں اضافہ ہوتا ہے، جس سے آٹوفیجی میں کمی واقع ہوتی ہے۔

دریں اثنا، لبلبے کے کینسر میں، RalGAP mTORC1 سگنلنگ [53] کے ذریعے ٹیومر سیل کے حملے کو دباتا ہے۔ آٹوفیجی ٹیومر کے خلیوں کی کیموتھراپی اور ریڈیو تھراپی کے خلاف مزاحمت کو بڑھاتی ہے۔ گلیوبلاسٹوما (GBM) کے علاج کے لیے Temozolomide (TMZ) آٹوفجی کو دلانے کا خطرہ ہے اور ٹیومر کے خلیوں کو دوا کے خلاف مزاحم بنا سکتا ہے۔ DAB2IP کو Wnt/ -catenin سگنلنگ پاتھ وے کے ذریعے ATG9B اظہار کو منفی طور پر منظم کرنے کے لیے پایا گیا، اس طرح TMZ-حوصلہ افزائی آٹوفیجی کو روکتا ہے اور GBM خلیوں میں منشیات کی حساسیت میں اضافہ ہوتا ہے [54]۔ اس کے علاوہ، DAB2IP کو پی سی اے میں آٹوفجی سے متعلق تابکاری مزاحمت کا منفی ریگولیٹر بھی دکھایا گیا ہے۔ DAB2IP کے ایک اپ اسٹریم ریگولیٹر کے طور پر، miR-32 DAB2IP کے پروٹین کی سطح کو اس کے 3'-UTR کو نشانہ بنا کر اور اس کے ترجمہ کو روکتا ہے [55]۔ اس کے بعد، ڈاون اسٹریم mTOR-S6K پاتھ وے کو چالو کیا جاتا ہے، لیکن آٹوفجی سرگرمی کو بڑھایا جاتا ہے، جو اکٹ [56] کے منفی تاثرات کی روک تھام کا نتیجہ ہو سکتا ہے، بالآخر Pca خلیات [55، 57] کی تابکاری مزاحمت کو بڑھاتا ہے۔

کچھ GAPs آٹوفجی کو منظم کرکے اعصابی نظام کو متاثر کرتے ہیں۔ SIPA1L2، ایک Rap GTPase کو چالو کرنے والا پروٹین، نیورو ٹرانسمیٹر کی آزادی کے عمل کو منظم کرتا ہے، جو TrkB/Rap1 سگنلنگ اور amphisomes سے منسلک ہوتا ہے جو TrkB-late endosomes کے autophagosomes کے ساتھ فیوژن آرگنیلز ہوتے ہیں [58]، جبکہ دیگر، بشمول TBC1D5، TBC1D5 اور TBC15۔ موٹر نیورون کی بیماری سے وابستہ ہیں، اور یہ GAPs آٹوفجی کے خرابی کے قابل عمل عمل اور زہریلے پروٹین کے جمع ہونے کا سبب بنتے ہیں [59-63]۔ SGSM3/RABGAP5 اور TBC1D10A دونوں متعلقہ GTPases کو آٹوفجی کو ختم کرنے کے لیے غیر فعال کرتے ہیں اور مدافعتی نظام پر اثرات مرتب کرتے ہیں جب آٹوفیجی پیتھوجینز کو ختم کرتی ہے اور خلیوں کے آرگنیلز کو نقصان پہنچاتی ہے [64، 65]۔ GAPs کی عدم موجودگی جینیاتی طور پر متضاد آٹوسومل بیماریوں کا باعث بن سکتی ہے۔ مثال کے طور پر، TBC1D20 پروٹین کو حذف کرنے سے واربرگ مائیکرو سنڈروم 4 کے حادثے کی شرح میں اضافہ ہو سکتا ہے، جو کہ ایک آٹوسومل عارضہ ہے اور اس میں آنکھ، دماغ اور جننانگ کے غیر معمولی افعال ہوتے ہیں [66]۔ بھوک یا تناؤ کے دوران میٹابولزم کو برقرار رکھنے اور غذائی اجزاء کو ری سائیکل کرنے کے لیے آٹوفیجی بھی ایک داخلی طریقہ کار ہے۔ TBC1D5 LC3 کے علاوہ آٹوفیجک کمپارٹمنٹس کو باندھتا اور الگ کرتا ہے اور پلازما جھلی پر گلوکوز ٹرانسپورٹر GLUT1/Slc2a1 ایکسپریشن کو بڑھاتا ہے، گلوکوز کے اخراج اور گلائکولٹک فلوکس [67] میں سہولت فراہم کرتا ہے۔

آخر میں، زیادہ تر GAPs متعلقہ GTPase سرگرمی کو کم کرتے ہیں تاکہ ہمارے جسمانی افعال کو متاثر کرنے کے لیے آٹوفجی کو براہ راست ریگولیٹ کیا جا سکے، لیکن کچھ اس مقصد کو حاصل کرنے کے لیے بالواسطہ طور پر آٹوفیجی کو ریگولیٹ کرنے کے لیے اثر انداز ہوتے ہیں۔ آٹوفیجی کا جسمانی ہومیوسٹاسس اور صحت سے گہرا تعلق ہے۔ نمایاں طور پر، GAPs آٹوفجی کے عمل کو متاثر کرتے ہیں۔ بدقسمتی سے، ADCD میں خود بہت سے غیر تحقیق شدہ علاقے ہیں، اور اس کے نتیجے میں، ADCD اور GAPs پر کچھ مطالعات ہیں۔ ہم ADCD میں GAPs کے ممکنہ کردار کا اندازہ آٹوفیجی اور GAPs کے درمیان تعلق سے ہی لگا سکتے ہیں۔ لہذا، مزید مطالعات ہمیں اس بات کی بہتر تفہیم دینے کے لیے ضروری ہیں کہ کس طرح GAPs جسمانی اور پیتھولوجیکل حالات میں ADCD کو منظم کرتے ہیں، پیتھولوجیکل ڈیولپمنٹ کو صحیح طریقے سے سمجھتے ہیں، اور علاج کے اہداف تلاش کرتے ہیں۔

فیروپٹوسس

فیروپٹوسس ایک ناول آکسیڈیٹیو آر سی ڈی ہے جس میں لپڈ ہائیڈروپرو آکسائیڈز [68] پر مہلک آئرن انحصار کے نتیجے میں نتائج جمع ہوتے ہیں۔ اس کے سائنسی مشاہدے نے 2003 میں ایلسٹن کی حوصلہ افزائی سیل کی موت کے تجربے کا آغاز کیا، اور "فیروپٹوسس" کی اصطلاح 2012 میں بنائی گئی تھی [69]۔ اس کے بعد، اسکالرز نے فیروپٹوسس تحقیق میں اضافہ کیا۔ اس کی مورفولوجی کی منفرد خصوصیت مائٹوکونڈریل تبدیلیاں ہیں جن میں چھوٹے سائز، جھلیوں کی کثافت میں ردوبدل، مائٹوکونڈریل کرسٹا کا کم ہونا یا ختم ہونا، اور بیرونی جھلیوں کا پھٹ جانا شامل ہیں [70]۔ فیروپٹوسس مختلف بیماریوں سے منسلک ہے، بشمول شدید گردے کی چوٹ، کینسر، اور دل کی بیماری۔ فیروپٹوسس کی شمولیت کا حصہ RAS انحصار ہے [71]۔ راس اتپریورتی کینسر کے خلیوں میں، RAS-RAF-MEK کے راستے کو مسدود کرنے سے elastin کی طرف سے حوصلہ افزائی فیروپٹوسس کو روکتا ہے، جو کہ ایک اینٹیٹیمر دوا ہے جو خلیوں کی موت کو فروغ دیتی ہے [72]۔ تاہم، GAPs اور ferroptosis کے درمیان تعلق کے بارے میں نسبتاً کم معلوم ہے۔

فیروپٹوسس [9، 73] کے ممکنہ عمل کے طور پر آٹوفجی کے لئے مالیکیولر مارکروں اور راستوں کی ایک بڑی تعداد کو بیان کیا گیا ہے۔ GTPases اور GAPs جن کا آٹوفیجی میں کردار ہے وہ فیروپٹوسس کے ریگولیٹرز بھی ہو سکتے ہیں۔ RAB7A لپڈ بوندوں (LDs) کے آٹوفجی سے متاثرہ انحطاط میں ملوث ہے، اور اس کے ساتھ لپڈ پیرو آکسیڈیشن فیروپٹوسس کو بڑھاتا ہے [74]۔ اس کے مطابق، TBC1D2، RAB7A کے منفی ریگولیٹر کے طور پر، RAB7A پر منحصر انداز میں فیروپٹوسس کو منظم کر سکتا ہے [75]۔ G3BP1 (Ras-GTPase-activating protein-binding protein 1) Ras سگنلنگ پاتھ وے کی ایڈجسٹمنٹ میں شامل ہے۔ اس کی وجہ سے سیل کی موت کا عمل طویل نان کوڈنگ RNA P53RRA سے منسلک ہے، جو LSH اور p53 کے ذریعے ریگولیٹ ہوتا ہے۔ اس عمل کے دوران، P53RRA کے نیوکلیوٹائڈس 1 اور 871 براہ راست G3BP1 (aa 177–466) کے RNA ریکگنیشن موٹف انٹریکشن ڈومین کے ساتھ تعامل کرتے ہیں، P53RRA-G3BP1 کمپلیکس تشکیل دیتے ہیں۔ سائٹوپلازم میں، P53RRA-G3BP1 تعامل p53 کو G3BP1 کمپلیکس سے ہٹا دیتا ہے، جس کے نتیجے میں p53 کی دوبارہ تقسیم سائٹوپلازم سے نیوکلئس میں p53 کی منتقلی ہوتی ہے، جو p53 سگنلنگ پاتھ وے کو چالو کرتی ہے اور کئی میٹابولک TARIG جیسے اظہار کو متاثر کرتی ہے۔ اور SLC7A11، بالآخر سیل سائیکل گرفتاری کا باعث بنتا ہے، جو اپوپٹوس اور فیروپٹوسس کی طرف جاتا ہے [76]۔

پائروپٹوسس

پائروپٹوسس ایک قسم کی سوزش والی آر سی ڈی ہے جو روگزن کے حملے کے خلاف مزاحمت کرنے اور جسمانی ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کا ایک پیدائشی مدافعتی طریقہ کار ہے [77]۔ کیسپیس-1/4/5/11 کو چالو کرنا کچھ سوزش کی وجہ سے ہوتا ہے، جو گیسڈرمین ڈی کی کلیویج کی شرح کو بڑھاتا ہے اور بالغ سوزش والی سائٹوکائنز کو خارج کرتا ہے، جیسے کہ انٹرلییوکن-18 اور انٹرلییوکن-1 [78] ] اس کی خصوصیات ڈی این اے کے ٹکڑے کرنا، خلیے کی سوجن اور بلبلے ہیں جو بالآخر پلازما کی جھلی کو پھاڑ دیتے ہیں۔

pyroptosis اور GAPs کے درمیان تعلق بعض مائکروجنزموں کے ذریعہ سیل کی موت سے ظاہر ہوتا ہے۔ YopE Yersinia بیرونی پروٹین (Yops) کی ایک قسم ہے اور Rho GTPase کے میزبان GAP کے طور پر GTP- پابند Rho GTPase کو Yersinia میں غیر ہموار طریقے سے ہائیڈولائز کر کے کام کر سکتا ہے۔ Yersinia انفیکشن اور سیل ڈیتھ انڈکشن کے دوران، YopE کا ایک اور ساتھی ہے، YopT، ایک سسٹین پروٹیز جو ہم آہنگی سے Rho GTPase کے C-ٹرمینس کو گل جاتا ہے، اس وجہ سے Rho GTPase کی علیحدگی اور غیر فعال ہونے کا باعث بنتا ہے۔ اگرچہ YopE اور YopT بنیادی طور پر Rho GTPase غیر فعال ہونے سے مختلف ہیں، دونوں ہی Rhomodifying toxins ہیں جو میزبان سیل فزیالوجی کو متاثر کرتے ہیں اور مدافعتی ردعمل سے بچتے ہیں۔ یہ عمل براہ راست اس طریقے سے متاثر ہوتا ہے جو پائرین کی فعال Ser205 اور Ser241 سائٹس کو ڈیفاسفوریلیٹ کرتا ہے اور ایک پائرین سوزش کی شکل دیتا ہے، جو بالآخر پائروپٹوسس کا باعث بنتا ہے [79]۔

Entosis سیل کی موت

2007 میں، محققین نے ٹیومر کے خلیات [80، 81] کے درمیان مشاہدہ کردہ سیل کھانے کے رجحان کی وجہ سے نوناپوپٹوٹک سیل موت کے عمل کو بیان کیا۔ جب زندہ خلیوں کو ایک ہی یا مختلف قسم کے خلیات استعمال کرتے ہیں تو، ایک "خلیہ کے اندر سیل" کا ڈھانچہ پیدا ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں اندرونی خلیات (انٹوٹک خلیات) کی موت ہوتی ہے۔ مرنے والے اینٹوٹک خلیوں میں اپوپٹوس کی شکلیاتی اور سالماتی خصوصیات نہیں ہوتی ہیں لیکن وہ آٹوفیجی انحصار کو ظاہر کرتے ہیں، جس میں لائزوزوم اور ویکیولر میمبرین آٹوفجی پروٹین پر منحصر فیوژن انڈوسس اینٹوسس [82، 83] ہوتا ہے۔

سیل آسنجن اور سائٹوسکیلیٹل ری آرنجمنٹ انٹوسس میں کلیدی عمل ہیں اور اپیٹیلیل کیڈیرن اور Rho-ROCK سگنلنگ [80] میں اس کی تعریف نہیں کی جاسکتی ہے۔ سیل – سیل جنکشن پر p190A RhoGAP کی بھرتی Rho پاتھ وے کی سرگرمی کو روکتی ہے، جس کے نتیجے میں myosin لائٹ چین فاسفوریلیشن میں کمی واقع ہوتی ہے، جو ایکٹومیوسن کے سکڑاؤ کو کم کرتا ہے اور کیلموڈولن کی سطح کو دباتا ہے۔ p190A RhoGAP کی پولرائزڈ تقسیم کی وجہ سے، سیل آسنجن کے ڈسٹل سرے پر ایکٹین کا سکڑاؤ سیل آسنجن سائٹ [84] کے مقابلے میں نمایاں طور پر زیادہ ہے۔ اس کے علاوہ، Rho کو RhoGEF کے ذریعے سیل آسنجن [85] کے دور دراز کے آخر میں چالو کیا جاتا ہے۔ لہذا، RhoGAP اور RhoGEF الگ الگ Rho کے لیے کام کرتے ہیں لیکن کیٹوسس کی شمولیت کے لیے ہم آہنگی سے۔

Mitotic تباہی

Mitotic Catastrofe (MC) غیر معمولی مائٹوٹک سیل کی موت کی ایک قسم ہے جو کہ ایک مؤثر اینٹی کینسر میکانزم اور تھراپی بھی ہے [86]۔ اس کی مورفولوجیکل خصوصیات منفرد جوہری تبدیلیاں ہیں جو عام طور پر ملٹی نیوکلیشن اور/یا مائکرو نیوکلیشن کی نمائش کرتی ہیں [87]۔ واضح طور پر، ایم سی آر سی ڈی کی ایک قسم نہیں ہے کیونکہ ایم سی، آٹوفیجی کی طرح، ضروری طور پر سیل کی موت کا سبب نہیں بنتا، اور اس طرح، نام کی کمیٹی برائے سیل ڈیتھ 2018 اس قسم کی موت کے نام کے طور پر مائٹوٹک موت کی اصطلاح استعمال کرنے کی سفارش کرتی ہے۔ ] مزید یہ کہ، مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ زیادہ تر MC خلیات کی حتمی قسمت اندرونی apoptosis ہے [10, 88]، دونوں کے درمیان اختلافات اور روابط کے ساتھ۔

GAPs کی درختوں کی قسمیں ابرنٹ مائٹوسس کے ساتھ منسلک ہیں: RasGAP NF1، p190RhoGAP، اور RanGAP۔ NF1 میں تغیرات RAS سے متعلقہ بہاو سگنلنگ راستوں کو چالو کر سکتے ہیں۔ اس صورت میں، دیگر سگنلنگ پاتھ ویز، جیسے PKC سے متعلقہ راستے، کو آر اے ایس اوور ایکٹیویشن کے سیلولر ڈسٹربنس کو ریگولیٹ کرنے کے لیے اور سیل کی بقا کو یقینی بنانے کے لیے ضروری ہے۔ Nf1-کمی حالات کے تحت، endogenous protein kinase C (PKC) کا دبانا زیادہ تر امکان ہے کہ اکٹ کے ساتھ تعاون کرتا ہے (ابرنٹ راس کے بہاو اثر کرنے والوں میں سے ایک) Chk1 کو چالو کرنے کے لیے، مائٹوٹک گرفتاری کو طول دیتا ہے اور اس کے نتیجے میں MC کے ذریعے apoptosis کا سبب بنتا ہے۔ [89]۔ T-cell malignancy 1 (MCT-1) میں متعدد کاپیوں کا زیادہ اظہار PTEN جین کی پیش کش کا مقابلہ کرتا ہے اور اس کے پروٹین کے استحکام اور فعال سرگرمی کو منفی طور پر متاثر کرتا ہے، فاسفینوسائٹائڈ 3 کناز/AKT سگنلنگ کو چالو کرتا ہے۔ اس کے علاوہ، MCT-1 نے p190RhoGAP کو کم کیا اور p190B کے اظہار کو اپ ریگولیٹ کیا، جو Src کو پابند کرتا ہے، MCT-1 کے ساتھ تعامل کرتا ہے، اور Src/p190B سگنلنگ کو فعال کرتا ہے۔ آخر میں، MCT-1 کی بڑھتی ہوئی پیشکش اور روکے ہوئے PTEN نے Src/p190B راستے کو ہم آہنگی سے بڑھایا، جو RhoA کی سرگرمی کے ڈپریشن کا سبب بنتا ہے اور MC [90] کی موجودگی کی شرح کو بڑھاتا ہے۔

مندرجہ بالا GAPs کی وضاحت کے برعکس، RanGAP1 کی کائینیٹوچور اور اسپنڈل لوکلائزیشن امپورٹین 1 سے متاثر ہونے کے علاوہ، جو ایک ریگولیٹر ہے جو مین انٹرفیس نیوکلی اور مائٹوٹک پروگریشن کے ویکٹر میں شامل ہے، RanGAP1 سموئیلیشن بھی امپورٹین سے متعلق ہے۔ 1 اور ایک مثبت ارتباط ظاہر کرتا ہے۔ میکانزم کا زیادہ امکان یہ ہے کہ RanBP2 امپورٹن 1 کے N-ٹرمینس کے ساتھ براہ راست تعامل کرتا ہے، endogenous RanBP2 کو الگ کرتا ہے، اسے کم کرتا ہے اور 1 کو درآمد کرتا ہے، اور دونوں کو پھیلا دیتا ہے، جس سے غیر معمولی تکلی کی تشکیل اور کروموسوم کی خرابی ہوتی ہے، جو بالآخر سیل کی موت کا سبب بنتی ہے [91] . خلاصہ طور پر، GAPs کے ذریعہ متعلقہ GTPase پروٹین کی سرگرمی کا غیر معمولی ضابطہ عام سگنل جھرن کو روک سکتا ہے اور آخر میں MC حادثات کی شرح کو بڑھا سکتا ہے۔

طریقے

میتھیوسس آر سی ڈی کی ایک انوکھی شکل ہے، اور اس کا خاص کردار ویکیولائزیشن ہے، ویسیکلز کا جمع ہونا (واحد جھلی اور میکروپینوسومس سے، آٹوفاگوسومز کی دوہری جھلیوں کی ساخت میں فرق کرنا)، اور آخر کار پلازما جھلی کا ٹوٹنا [92]۔ میتھوسس راس سگنلنگ پاتھ وے (مسلسل ایکٹیویشن) کے ساتھ قریبی تعلق رکھتا ہے، جس کی خصوصیت جی بی ایم اور گیسٹرک کارسنوما ہے [93]۔

GIT1 طریقوں کو متاثر کرنے کے لیے GTP کو ہائیڈولائز کر کے Arf6 کو غیر فعال کرنے کے لیے GAP کا کام کرتا ہے۔ اس عمل میں، ہائپر ایکٹو H-Ras Rac1 GEF کو متحرک کرتا ہے، جس سے Rac1-GTP کی مقدار بڑھ جاتی ہے۔ Rac1 اور Clathrin-independent endocytosis (CIE) کے ایکٹیویشن کے ذریعے بڑھا ہوا Micropinocytosis دیر سے اینڈوسومس (Rab7 اور LAMP1) کی کچھ خصوصیات حاصل کرتا ہے۔ دریں اثنا، ایک فیڈ بیک میکانزم موجود ہے جس میں ہائپر ایکٹیو Rac1 Rac{10}GTP کو GIT1 کے ساتھ براہ راست تعامل کرنے، Arf6 کی سرگرمی کو کم کرنے، CIEs کی ری سائیکلنگ کو خراب کرنے، اور lysosomes کے ساتھ فیوز ہونے میں ناکام ہونے کے قابل بناتا ہے۔ آخر کار، یہ نتائج CIE کے جمع ہونے کا باعث بنتے ہیں، اور دیر سے اینڈوسومل ویسیکلز ضم ہو جاتے ہیں، اس طرح بڑے سیال سے بھرے سائٹوپلاسمک ویکیولز بنتے ہیں، جو بالآخر پلازما جھلی کو پھٹتے ہیں اور خلیوں کی موت کا سبب بنتے ہیں [94، 95]۔ تاہم، مندرجہ بالا نتیجہ شلیوم اور ساتھیوں کی فنڈنگ ​​سے متصادم ہے کہ Arf6 (Q67 L) سرگرمی H-Ras (G12V) [96] کو ظاہر کرنے والے خلیات میں ویکیول کی تشکیل کو فروغ دیتی ہے۔ اس رجحان کی سب سے مناسب وضاحت یہ ہے کہ وہ پیدا ہونے والے خلا کو متاثر کرتے ہیں۔

GAPs ٹیومر کی قوت مدافعت کو منظم کرتے ہیں۔

RCD اور قوت مدافعت کا گہرا تعلق ہے۔

ابتدائی طور پر آر سی ڈی کو ایک مدافعتی ٹولیروجینک واقعہ سمجھا جاتا تھا، خاص طور پر اپوپٹوسس [97]۔ تاہم، بعد میں شواہد اور امیونوجینک سیل ڈیتھ (ICD) کے تصور کے تعارف نے آہستہ آہستہ RCD میں مدافعتی سرگرمی کا کردار قائم کیا ہے۔ آئی سی ڈی موت کا ایک آزاد موڈ نہیں ہے، اور اس سے مراد آر سی ڈی کی ایک قسم ہے جس میں تناؤ کی وجہ سے سیل کی موت کے جواب میں سائٹوٹوکسک ٹی لیمفوسائٹس (CTLs) کے ایکٹیویشن کے ذریعے چلنے والی انکولی قوت مدافعت کی موجودگی ہوتی ہے [97، 98]۔ آئی سی ڈی کی نشوونما ایک پیچیدہ عمل ہے جس میں اینٹیجنز کا وجود مردہ خلیوں میں مرکزی رواداری سے احاطہ نہیں کرتا اور نقصان سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن (DAMPs) کی نمائش اور رہائی کلیدی اجزاء ہیں، جنہیں بالترتیب antigenicity اور adjuvanticity کہا جاتا ہے [98] ] DAMPs اینٹیجن پیش کرنے والے خلیات (APCs) کی بھرتی اور پختگی کو فروغ دیتے ہیں، جو CTL پر منحصر مدافعتی ردعمل کو متحرک کرتے ہیں [99]۔ کچھ روایتی کیموتھراپیٹک ایجنٹس، آنکولیٹک وائرس، ٹارگٹڈ اینٹی کینسر ایجنٹس، مخصوص ریڈیو تھراپی کے طریقہ کار، اور دیگر عوامل ICD [100، 101] کے محرک ہوسکتے ہیں۔

اس تلاش کی بنیاد پر، 2013 میں، محققین نے تجویز کیا کہ ICD inducers کے دوسرے immunomodulators کے ساتھ امتزاج مؤثر اینٹی ٹیومر اثرات کا باعث بن سکتا ہے [99]، اور بعد کے مطالعے نے اس بات کی تصدیق کی ہے کہ مونوکلونل اینٹی باڈیز جو کلاسیکی طور پر روکے ہوئے مدافعتی چوکیوں کو نشانہ بناتے ہیں، جیسے سائٹوٹوکسک T-lymphocyteed اینٹیجن 4 (CTLA-4)، پروگرامڈ سیل ڈیتھ-1 (PD-1) اور اس سے متعلقہ ligand PD-L1، ICD [102–104] کے لیے اچھے معاون ہیں۔ حال ہی میں، آئی سی ڈی کو آمادہ کرنے کے لیے نینو ٹیکنالوجی کے ساتھ مل کر کینسر امیونو تھراپی نے بھی نئے امکانات ظاہر کیے ہیں [105، 106]۔ بلاشبہ، دیگر RCDs سیل کا اختتام نہیں ہیں بلکہ مدافعتی ردعمل یا یہاں تک کہ ایک ICD [107] کا آغاز بھی ہو سکتے ہیں۔ مزید یہ کہ یہ RCDs بھی اینٹیٹیمر استثنیٰ [108، 109] میں مصروف ہیں۔ مثال کے طور پر، ٹی سیل اور فیروپٹوسس ٹیومر میں ایک دوسرے کو ثالثی کرتے ہیں۔ امیونو تھراپی سے متحرک CD8 پلس T خلیات نے ٹیومر کے خلیوں میں لپڈ پیرو آکسیڈیشن کو بڑھایا، جس کے نتیجے میں فیروپٹوسس میں اضافہ [110] کے ساتھ امیونو تھراپی کی اینٹی ٹیومر افادیت میں اضافہ ہوا۔ یہ ثبوت یہ ظاہر کرنے کے لیے کافی ہے کہ RCD مدافعتی سرگرمی اور امیونو تھراپی سے جڑا ہوا ہے۔

GAPs مدافعتی مائکرو ماحولیات میں حصہ ڈالتے ہیں۔

متعدد مدافعتی خلیوں کی تشکیل اور بنیادی کام GAPs (تصویر 4A) سے متاثر ہوتے ہیں۔ ٹی خلیات اینٹی ٹیومر استثنیٰ کی بنیادی بنیاد ہیں۔ نادان ڈبل پازیٹو (DP) تھائموسائٹس کو مثبت انتخاب کے بعد جزوی طور پر CD4 پلس یا CD8 پلس سنگل پازیٹو (SP) T خلیوں میں فرق کیا جاتا ہے، جبکہ دیگر DP T خلیات اپوپٹوس سے گزرتے ہیں۔ جس طریقہ کار کے ذریعہ راس-ایم اے پی کے کا راستہ اس عمل کو منظم کرتا ہے اس کا اچھی طرح سے مطالعہ کیا گیا ہے [111، 112]۔
RASA1-کی کمی تھیمس میں، DP خلیات نے apoptosis کے لیے حساسیت میں اضافہ کیا ہے، لیکن CD4 SP سے DP تناسب میں اضافہ بتاتا ہے کہ RASA1 کو حذف کرنے سے مثبت انتخاب کو فروغ ملتا ہے اور Ras-MAPK سگنلنگ پاتھ وے ایکٹیویشن [113] کے ساتھ منسلک کیا جا سکتا ہے۔ اس کے علاوہ، DAB2IP کے پروپوپٹوٹک اثر کو دیکھتے ہوئے، CCR4-تھائیموسائٹس کے مثبت انتخاب میں حصہ لینے کے لیے DAB2IP کو کم نہیں کرتا ہے [114]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ایک اور تحقیق سے پتہ چلتا ہے کہ NF1 خواتین HY TCR Tg چوہوں میں thymocytes کے مثبت انتخاب کو فروغ دیتا ہے، لیکن طریقہ کار واضح نہیں ہے [115]۔ ٹی سیل ریگولیشن کی ایک اور مثال یہ ہے کہ اے آر ایچ جی اے پی 19 ٹی لیمفوسائٹ ڈویژن کے لئے درکار سائٹوسکیلیٹل ریموڈلنگ کو مربوط کرتا ہے اور RhoA [116] کو ریگولیٹ کرکے کروموسوم علیحدگی کو کنٹرول کرتا ہے۔ اے آر ایچ جی اے پی 45 بولی ٹی خلیوں کے سائٹوسکلٹن میں تبدیلیوں کو آرکیسٹریٹ کرنے، ان کی خرابی اور لمف نوڈس (LNs) میں منتقلی کو بڑھانے اور T سیل پروجینٹرز [117] کی تھیمک سیڈنگ کو فروغ دینے کے لیے RHO کو منظم کر سکتا ہے۔

اس کے علاوہ، Rab35 اور اس کے GAP EPI64C (TBC1D10C) کی امیونولوجیکل synapses (ISs) کی تشکیل میں ضرورت ہے، جو T cell-APC تعامل کا ایک حصہ ہیں [118]۔ میکروفیجز مردہ خلیوں کو گھیر کر مدافعتی ردعمل کے بہاو میں کلیدی کردار ادا کرتے ہیں۔ پچھلے مطالعات میں Rho GTPase ممبران Rac1 اور Cdc42 کو مالیکیولر سوئچ کے طور پر نمایاں کیا گیا ہے جو Fc ریسیپٹر ثالثی phagocytosis [119, 120] کو منظم کرنے کے لیے ایکٹین سائٹوسکلٹن ٹشو کو کنٹرول کرتے ہیں۔ Sh3BP1، ArhGAP12، اور ArhGAP25 نے باہمی تعاون سے ریک اور Cdc42 کو وقت اور جگہ میں غیر فعال کیا، اس طرح بڑے ذرات جیسے apoptotic خلیات [121] میں میکروفیجز کے phagocytosis کو ختم کیا۔ میکروفیج پولرائزیشن، حرکت پذیری، اور سیل پھیلانے کی خصوصیات RASA1-پی190RhoGAP ٹرانسلوکیشن [122] کے ثالثی ضابطے سے وابستہ ہیں۔ میکروفیجز میں ایک اور RhoGAP myosin Myo9b کو حذف کرنے کے نتیجے میں سیل کی شکل میں تبدیلی اور نقل مکانی کی صلاحیت کی خرابی ظاہر ہوئی [123]۔ نیوٹروفیلز میں RhoGAP فیملی کا کردار زیادہ وسیع ہے، جس میں بنیادی طور پر نیوٹروفیل کی شکل میں تبدیلی، آسنجن، کیموٹیکسس اور فگوسائٹوسس شامل ہیں، جیسا کہ رولینڈ سیپینی-کومی ایٹ ال نے جائزہ لیا ہے۔ [124]۔

ٹیومر مائکرو ماحولیات کی مصروفیت کے ساتھ، ٹیومر کے خلیے مدافعتی نظام کی نگرانی سے بچ سکتے ہیں اور اس طرح نشوونما کے عمل کے دوران مدافعتی حملوں سے بچ سکتے ہیں۔ NF1، نیوروفائبرومین کو انکوڈنگ کرنا، ٹیومر امیون مائیکرو ماحولیات (تصویر 4B) میں GAPs کے کردار کو واضح کرنے کے لیے ایک اچھی مثال ہے۔ نیوروفائبرومین ایک GTPase کو چالو کرنے والا پروٹین ہے جو RAS کی سرگرمی کو کم کرتا ہے، اور اس طرح، NF1 میں تغیرات RAS سے متعلقہ بہاو سگنلنگ راستوں کو چالو کر سکتے ہیں۔ Neurofibromatosis قسم 1 (NF1) اعصابی نظام کا ایک جینیاتی عارضہ ہے جو نیوروفائبرومین پروٹین GAPs [125] کی سرگرمی کے نقصان کی وجہ سے ہوتا ہے۔ مدافعتی خلیات جیسے دراندازی سوزش مستول خلیات NF1 کا ایک جزو ہیں، اور مدافعتی خلیوں میں NF1 جین کی تبدیلیاں بھی اس بیماری کے لیے ضروری ہیں [126]۔ محققین نے NF1fox/- کو ڈیزائن کیا ہے۔ Krox20- کر چوہوں نے NF1−/− Schwann خلیات اور NF1 پلس /− مستول خلیات کے ساتھ اور پایا کہ شوان سیل کے پھیلاؤ کے ساتھ ساتھ چوہوں نے بڑے پیمانے پر ماسٹ سیل کی دراندازی، کنٹرول چوہوں کے مقابلے میں plexiform neurofibromas تیار کیا۔ یہ تلاش اس حقیقت کو ظاہر کرتی ہے کہ NF1 مستول خلیوں کی haploinsufficiency NF1 پلس /− مدافعتی مائکرو ماحولیات پیدا کرتی ہے جو ٹیومر کے حق میں ہے [127]۔

اس کے علاوہ، NF1−/− Schwann خلیات Nf1 haploinsufficiency mast سیل کی منتقلی کو سٹیم سیل فیکٹر (SCF) کے ذریعے بڑھاتے ہیں اور PIK-3 پاتھ وے [128–130] کی c-kit-mediated ایکٹیویشن کے ذریعے انحطاط کرتے ہیں۔ عام لوگوں کے مقابلے میں، NF1 کے مریض مرکزی اعصابی نظام کے ٹیومر کی نشوونما کا شکار ہوتے ہیں۔ کم درجے کے گلیوما (LGG) میں، محققین نے ایک کلیدی نیورو امیون محور دریافت کیا ہے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ NF1 اتپریورتی نیوران مڈکائن پیدا کرتے ہیں تاکہ T خلیات کو CCL5 پیدا کرنے کے لیے مائیکروگلیہ کو چالو کرنے کے لیے آمادہ کر سکیں، یہ ایک عنصر جو LGG کی ترقی کو فروغ دیتا ہے [131]۔ اسی طرح کے نتائج GBM میں پائے گئے۔

ایک حالیہ مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ Nf1 اور Pten کے کوڈلیٹیشن اور EGFRVIII کے اوور ایکسپریشن کے ساتھ ٹیومر کے ماڈل مدافعتی کلیئرنس اور مدافعتی مائیکرو ماحولیات کی اعلی ڈگری سے بچ سکتے ہیں، اور Nf1 کا نقصان اہم واقعہ تھا [132]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ اگرچہ NF1 ایللیس کا نامکمل اتپریورتن ٹیومر کا ڈرائیور ہے، کچھ محققین اس میں تضاد پیش کرتے ہیں کہ T خلیوں میں NF1 کی عدم موجودگی ٹی سیل کی سرگرمی کو بڑھا سکتی ہے تاکہ ٹیومر کی جسمانی مدافعتی نگرانی کے طریقہ کار کو بڑھایا جا سکے اور مہلک ہجرت کو روکا جا سکے۔ اس تلاش کے مطابق، NF1 مریضوں کا طبی رجحان جس میں NF1 سے وابستہ زیادہ تر ٹیومر غیر مہلک ہوتے ہیں NF1 جین کی تبدیلیوں کی ہماری پہچان [133]۔

اس کے علاوہ، مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ راس پروٹین ایکٹیویٹر نما 1 پروٹین (Rasal1) منفی طور پر T خلیات میں P21Ras-ERK راستے کو منظم کرتا ہے، اس طرح T خلیات کی اینٹیٹیمر قوت مدافعت کو کم کرنے کے لیے T خلیات کی ایکٹیویشن کو روکتا ہے، جبکہ RASAL1 ناک آؤٹ دکھایا گیا تھا۔ B16 میلانوما اور EL-4 لیمفوما [134] میں ٹی خلیوں کی اینٹی ٹیومر سرگرمی کو بڑھانے کے لئے۔ جی پروٹین کے جی اے پی کے طور پر، آر جی ایس فیملی کئی طریقوں سے مدافعتی سرگرمی کے ضابطے میں شامل ہے اور اس میں ٹارگٹڈ امیونو تھراپی کی صلاحیت ہے [135]۔ حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ RGS1 T1 خلیات اور CTLs کو ٹیومر تک پہنچانے سے روکتا ہے، چھاتی کے کینسر میں 'کولڈ ٹیومر' کی تشکیل میں سہولت فراہم کرتا ہے اور اینٹیٹیمر قوت مدافعت کو خراب کرتا ہے [136]۔ دریں اثنا، ماؤس کے تجربات نے ثابت کیا کہ ٹیومر سے متعلق مخصوص CTLs کی منتقلی RGS1 دستک ڈاؤن کے ساتھ PD-L1 کے ساتھ مل کر چھاتی کے کینسر کے لیے ایک امید افزا امیونو تھراپیٹک حکمت عملی ہو سکتی ہے [136]۔

نتائج اور نقطہ نظر

حالیہ برسوں میں بیماریوں، خاص طور پر کینسر میں GAPs پر تحقیق میں اضافہ ہوا ہے۔ کچھ GAPs کینسر کے خلیوں کے پھیلاؤ، ہجرت، منشیات کے خلاف مزاحمت، اور مہلک تبدیلی میں بااثر عوامل ہو سکتے ہیں اور کینسر کے نئے علاج کے اہداف اور تشخیصی نشانات بھی ہو سکتے ہیں۔ RCD کے ساتھ منسلک سگنلنگ راستے اس عمل کے دوران GAPs کے ذریعے ٹیون کیے جا سکتے ہیں۔ سب سے عام مثال کینسر کے خلیوں میں اپوپٹوٹک عمل کو منظم کرنے کے لئے RASGAPs کے ذریعہ RAS سے متعلقہ راستوں کی روک تھام ہے۔ GAPs کے ذریعہ ٹیومر کے استثنیٰ کے ضابطے پر مطالعہ محدود ہیں۔ یہاں، RCD کو ریگولیٹ کرنے میں GAPs کے وسیع کردار کا خلاصہ کرتے ہوئے، ہم قیاس کرتے ہیں کہ یہ ممکن ہو سکتا ہے کہ GAPs RCD سے متعلق مدافعتی سرگرمی میں موجود ہوں یا، زیادہ واضح طور پر، ICD کی حوصلہ افزائی اینٹیٹیمر مدافعتی ردعمل میں۔ اس کے علاوہ، مدافعتی خلیوں میں ظاہر کردہ GAPs مدافعتی خلیوں کے جسمانی افعال کو برقرار رکھنے کے لیے ضروری ہیں اور مدافعتی خلیوں کو منظم کرکے مدافعتی چوری اور اینٹیٹیمر استثنیٰ میں حصہ لیتے ہیں۔

آنکوجینک RAS پروٹین کی ایکٹیویشن کی خصوصیات میں سے ایک لامحدود پھیلاؤ حاصل کرنے کے لئے کینسر کے خلیوں کے apoptosis کو روکنے کی صلاحیت ہے۔ Oncogenic RAS میں ایسے تغیرات ہو سکتے ہیں جو RASGAPs کے ذریعے پیدا ہونے والی ہائیڈرولائٹک روک تھام کے خلاف مزاحمت کرتے ہیں۔

اگرچہ چھوٹی مالیکیول دوائیوں کی تلاش جو RAS-GTP ہائیڈرولیسس کو فروغ دینے کے لیے GAPs کے مساوی کام کر سکتی ہے طویل عرصے سے تجویز کی گئی ہے، لیکن کوئی امید افزا پیش رفت نہیں ہوئی ہے۔ یہ دکھایا گیا ہے کہ سیمفورین 4D GAP-active ریسیپٹر Plexin-B1 پر R-Ras کو غیر فعال کرنے کے لیے کام کرتا ہے اور اس طرح انٹیگرین ایکٹیویشن اور سیل کی منتقلی کو منظم کرتا ہے [137]۔ GAP کی مخصوص سرگرمیوں کے ضابطے کے لیے اضافی مثالیں موجود ہیں۔ مثال کے طور پر، مصنوعی پروٹین ریپلسیو گائیڈنس مالیکیول A (RGMA) ریسیپٹر نیوجینن p120GAP سرگرمی کو اپ گریڈ کرتا ہے، جس کے نتیجے میں راس اور اس کے بہاو اثر اکٹ [138] کی روک تھام ہوتی ہے۔ کینسر میں RASGAPs کے فنکشن کی روک تھام بھی ہو سکتی ہے۔ تاہم، عام طور پر منسلک NF1 بیماری کے علاج کے طریقے اب بھی بہت مشکل ہیں، اور موجودہ حکمت عملیوں میں زیادہ تر RAS/MEK راستے کی روک تھام شامل ہے [139]۔ خلاصہ یہ کہ، اگرچہ GAPs کی بنیادی فعالیت کو اچھی طرح سے سمجھا جاتا ہے، تاہم یہ سمجھنے کے لیے کہ GAPs حیاتیاتی عمل کو کس طرح منظم کرتے ہیں، پیتھولوجیکل ڈیولپمنٹ کو صحیح طریقے سے سمجھنے، اور علاج کے اہداف کی نشاندہی کرنے کے لیے مزید مطالعات ضروری ہیں۔

مخففات

GAP: GTPase کو چالو کرنے والا پروٹین؛ RCD: ریگولیٹڈ سیل ڈیتھ؛ GEFs: گوانائن نیوکلیوٹائڈ ایکسچینج عوامل؛ GDIs: Guanine nucleotide dissociation inhibitors; آر جی ایس: جی پروٹین سگنلنگ کے ریگولیٹرز؛ جی پی سی آر: جی پروٹین مل کر رسیپٹر؛ ACD: حادثاتی سیل کی موت؛ PCD: پروگرام شدہ سیل کی موت؛ DISC: موت کو دلانے والا سگنلنگ کمپلیکس؛ TNF: ٹیومر نیکروسس عنصر؛ ٹریل: TNFrelated apoptosis-inducing ligand; RGS3: G-پروٹین سگنلنگ کا ریگولیٹر 3؛ DLC1: ​​جگر کے کینسر میں حذف شدہ 1; DAB2IP: DOC-2/DAB2 بات چیت کرنے والا پروٹین؛ PITX1: پٹیوٹری ہومیو باکس کا فاسفوریلیشن 1؛ ایچ سی سی: ہیپاٹو سیلولر کارسنوما؛ ceRNA: مقابلہ endogenous RNA؛ پی سی اے: پروسٹیٹ کینسر؛ ECT2: اپیتھیلیل سیل کو تبدیل کرنے کا سلسلہ 2؛ YAP: ہاں سے وابستہ پروٹین؛ TPR: ٹرانسلوکیٹڈ پروموٹر ریجن؛ BLBC: بیسل جیسا چھاتی کا کینسر؛ LV: لیمفیٹک برتن؛ ADCD: آٹوفجی پر منحصر سیل کی موت؛ mTOR: rapamycin کا ​​میکانکی ہدف؛ TMZ: Temozolomide؛ جی بی ایم: گلیوبلاسٹوما؛ G3BP1: Ras-GTPaseactivating پروٹین بائنڈنگ پروٹین 1; Yops: Yersinia بیرونی پروٹین؛ MC: Mitotic تباہی؛ MCT-1: T-cell malignancy 1 میں ایک سے زیادہ کاپیاں؛ ICD: امیونوجینک سیل کی موت؛ CTLs: Cytotoxic T lymphocytes؛ DAMPs: نقصان سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن؛ اے پی سی: اینٹیجن پیش کرنے والے خلیات؛ ڈی پی: ڈبل مثبت؛ NF1: Neurofbromatosis قسم 1؛ SCF: سٹیم سیل عنصر؛ LGG: کم درجے کا گلیوما؛ رسل 1: راس پروٹین ایکٹیویٹر جیسا 1 پروٹین۔

اعترافات

ہم اعداد و شمار اور مخطوطہ کی تصدیق کے لیے پروفیسر یونگ گوانگ تاؤ اور ڈاکٹر لی ژی، اور وینبنگ لیو کا شکریہ ادا کرتے ہیں۔

مصنفین کی شراکتیں۔

YJ اور LC نے جائزہ کے تصور اور ڈیزائن میں تعاون کیا۔ HH اور SW نے مخطوطہ لکھا۔ JH اور HH نے اعداد و شمار اور جدول تیار کیا۔ SJ، LL، اور YL نے حوالہ جات جمع کیے اور بحث میں حصہ لیا۔ تمام مصنفین نے حتمی مخطوطہ کو پڑھا اور منظور کیا۔

فنڈنگ

اس کام کو چائنا کی نیشنل نیچرل سائنس فاؤنڈیشن (81802785 [YJ], 82100490 [LC])، ہنان پراونشل نیچرل سائنس فاؤنڈیشن آف چائنا (2020JJ5382 [YJ]، 2020JJ5381 [LC])، ہنان صوبائی ہیلتھ کے سائنسی تحقیقی پروجیکٹ نے تعاون کیا۔ کمیشن (20200763 [WL]) اور چانگشا سائنس اور ٹیکنالوجی بیورو کا بنیادی تحقیقی منصوبہ (kq2004127 [LX])۔

ڈیٹا اور مواد کی دستیابی

قابل اطلاق نہیں۔

اعلانات

اخلاقیات کی منظوری اور شرکت کے لیے رضامندی۔

قابل اطلاق نہیں۔

اشاعت کے لیے رضامندی۔

قابل اطلاق نہیں۔

مسابقتی مفادات

مصنفین اعلان کرتے ہیں کہ ان کی کوئی مسابقتی دلچسپی نہیں ہے۔

مصنف کی تفصیلات

1 صوبہ ہنان میں ماڈل اینیمل اینڈ سٹیم سیل بیالوجی کی کلیدی لیبارٹری، ہنان نارمل یونیورسٹی، چانگشا 410013، ہنان، عوامی جمہوریہ چین۔ 2 سکول آف میڈیسن، ہنان نارمل یونیورسٹی، چانگشا 410013، ہنان، عوامی جمہوریہ چین۔ 3 ڈیپارٹمنٹ آف ہیڈ اینڈ نیک سرجری، ژیانگیا سکول آف میڈیسن کا ملحقہ کینسر ہسپتال، سنٹرل ساؤتھ یونیورسٹی، چانگشا 410013، ہنان، عوامی جمہوریہ چین۔ 4 کلیدی لیبارٹری آف کارسنوجنیسیس اور کینسر کے حملے، وزارت تعلیم، شعبہ پیتھالوجی، ژیانگیا ہسپتال، اسکول آف بیسک میڈیسن، سینٹرل ساؤتھ یونیورسٹی، چانگشا 410078، ہنان، عوامی جمہوریہ چین۔

حوالہ جات

1. Wennerberg K، Rossman KL، Der CJ. راس سپر فیملی ایک نظر میں۔ جے سیل سائنس 2005;118(Pt 5):843–6۔

2. Takai Y، Sasaki T، Matozaki T. چھوٹے GTP بائنڈنگ پروٹین۔ فزیول Rev. 2001؛ 81(1):153–208۔

3. Bos JL، Rehmann H، Wittinghofer A. GEFs اور GAPs: چھوٹے G پروٹین کے کنٹرول میں اہم عناصر۔ سیل 2007؛129(5):865–77۔4. Cherfls J، Zeghouf M. GEFs، GAPs، اور GDIs کے ذریعے چھوٹے GTPases کا ضابطہ۔ Physiol Rev. 2013;93(1):269–309۔

5. Ligeti E, Welti S, Schefzek K. GTPase کو چالو کرنے والے پروٹین کے ذریعے جسمانی ردعمل کو روکنا اور ختم کرنا۔ Physiol Rev. 2012;92(1):237–72۔

6. راس ای ایم، ولکی ٹی ایم۔ Heterotrimeric G پروٹینز کے لیے GTPase فعال کرنے والے پروٹین: G پروٹین سگنلنگ (RGS) اور RGS نما پروٹین کے ریگولیٹرز۔ اینو ریو بائیو کیم۔ 2000؛ 69:795-827۔

7. شیفزیک کے، احمدین ایم آر، کبش ڈبلیو، ویسمولر ایل، لاوٹوین اے، شمٹز ایف، وِٹنگ ہوفر اے راس-راس جی اے پی کمپلیکس: جی ٹی پیز ایکٹیویشن کی ساختی بنیاد اور آنکوجینک راس اتپریورتنوں میں اس کا نقصان۔ سائنس۔ 1997؛277(5324):333–8۔

8. شیفزیک کے، شیولنگایاہ جی. راس کے لیے مخصوص GTPase فعال کرنے والے پروٹین کے ڈھانچے، میکانزم، اور تعاملات۔ کولڈ اسپرنگ ہارب پرسپیکٹ میڈ۔ 2019;9(3):a031500۔

9. Tang D، Kang R، Berghe TV، Vandenabeele P، Kroemer G. ریگولیٹڈ سیل ڈیتھ کی مالیکیولر مشینری۔ سیل ریس 2019؛ 29(5):347–64۔

10. Galluzzi L, Vitale I, Aaronson SA, Abrams JM, Adam D, Agostinis P, Alnemri ES, Altucci L, Amelio I, Andrews DW, Annicchiarico-Petruzzelli M, Antonov AV, Arama E, Baehrecke EH, Barlev NA, NG, Bernassola F, Bertrand MJM, Bianchi K, Blagosklonny MV, Blomgren K, Borner C, Boya P, Brenner C, Campanella M, Candi E, Carmona-Gutierrez D, Cecconi F, Chan FK, Chandel NS, et al. سیل ڈیتھ کے مالیکیولر میکانزم: سیل ڈیتھ 2018 پر نامزد کمیٹی کی سفارشات۔ سیل کی موت مختلف ہے۔ 2018؛ 25(3):486–541۔

11. Maiuri MC، Zalckvar E، Kimchi A، Kroemer G. Self-eating and Self-Killing: crosstalk between autophagy and apoptosis. نیٹ ریو مول سیل بائیول۔ 2007؛ 8(9):741–52۔

12. کیر جے ایف۔ سکڑنا نیکروسس: سیلولر موت کا ایک الگ طریقہ۔ جے پاتھول۔ 1971؛ 105(1):13-20۔

13. کارنیرو بی اے، ایل ڈیری ڈبلیو ایس۔ کینسر تھراپی میں اپوپٹوس کو نشانہ بنانا۔ نیٹ ریو کلین آنکول۔ 2020؛ 17:395–417۔

14. Czabotar PE، Lessene G، Strasser A، Adams JM. BCL-2 پروٹین فیملی کے ذریعے اپوپٹوس کا کنٹرول: فزیالوجی اور تھراپی کے لیے مضمرات۔ نیٹ ریو مول سیل بائیول۔ 2014؛15(1):49–63۔

15. Seyrek K, Ivanisenko NV, Richter M, Hillert LK, Konig C, Lavrik IN. ڈی ای ڈی پروٹینوں کی پوسٹ ٹرانسلیشنل ترمیم کے ذریعے سیل کی موت کو کنٹرول کرنا۔ رجحانات سیل بائیول۔ 2020؛30(5):354–69۔

16. تائی ڈبلیو ٹی، چن وائی ایل، چو پی وائی، چن ایل جے، ہنگ ایم ایچ، شیاؤ سی ڈبلیو، ہوانگ جے ڈبلیو، تسائی ایم ایچ، چن کے ایف۔ پروٹین ٹائروسین فاسفیٹیس 1B dephosphorylates PITX1 اور p120RasGAP کو ہیپاٹو سیلولر کارسنوما میں منظم کرتا ہے۔ ہیپاٹولوجی. 2016؛63(5):1528–43۔

17. وانلی جی، سیمپوکس سی، وِڈمین سی۔ کیسپیس-3/p120 راس جی اے پی تناؤ کو محسوس کرنے والا ماڈیول جگر کے کینسر کے واقعات کو کم کرتا ہے لیکن گاما سے شعاعی اور کارسنجن سے علاج شدہ چوہوں کی مجموعی بقا کو متاثر نہیں کرتا ہے۔ Mol Carcinog. 2017؛56(6):1680–4۔

18. Yang JY, Michod D, Walicki J, Murphy BM, Kasibhatla S, Martin SJ, Widmann C. caspases کے ذریعے RasGAP کا جزوی کلیوییج ہلکے تناؤ کے حالات میں سیل کی بقا کے لیے ضروری ہے۔ مول سیل بائیول۔ 2004؛24(23):10425–36۔

19. Lu S, Zhou J, Sun Y, Li N, Miao M, Jiao B, Chen H. نان کوڈنگ RNA HOXD-AS1 انسانی hepatocellular carcinoma میں metastasis اور apoptosis phenotype کا ایک اہم ریگولیٹر ہے۔ مول کینسر۔ 2017؛ 16(1):125۔

20. Guo X, Xiang C, Zhang Z, Zhang F, Xi T, Zheng L. BMF کے ذریعے Bax کی نقل مکانی STARD13 3'UTR سے متاثرہ چھاتی کے کینسر کے خلیات کے اپوپٹوسس میں miRNA پر منحصر انداز میں ثالثی کرتی ہے۔ مول فارم۔ 2018؛ 15(1):63–71۔

21. Sánchez-Martín D, Otsuka A, Kabashima K, Ha T, Wang D, Qian X, Lowy DR, Tosato G. DLC1 کی کمی کے اینڈوتھیلیل سیل کے رابطے میں اضافے کی روک تھام اور انجیو سارکوما کی ترقی پر اثرات۔ جے نیٹل کینسر انسٹی ٹیوٹ۔ 2018؛ 110(4):390–9۔

22. Bellazzo A, Di Minin G, Collavin L. Block one, unleash a سو۔ کینسر میں DAB2IP غیر فعال ہونے کا طریقہ کار۔ سیل کی موت مختلف ہے۔ 2017؛24(1):15–25۔

23. Zhou J, Ning Z, Wang B, Yun EJ, Zhang T, Pong RC, Fazli L, Gleave M, Zeng J, Fan J, Wang X, Li L, Hsieh JT, He D, Wu K. DAB2IP نقصان کا اعتراف STAT3 کو چالو کرنے اور apoptosis کو روکنے کے ذریعے پروسٹیٹ کینسر کی اینڈروجن محرومی تھراپی کے خلاف مزاحمت۔ سیل ڈیتھ ڈس۔ 2015؛ 6:e1955۔

24. Yang XM, Cao XY, He P, Li J, Feng MX, Zhang YL, Zhang XL, Wang YH, Yang Q, Zhu L, Nie HZ, Jiang SH, Tian GA, Zhang XX, Liu Q, Ji J, Zhu X، Xia Q، Zhang ZG. Rac GTPase کو چالو کرنے والے پروٹین 1 کا اوور ایکسپریشن سائٹوکینیسیس کو فروغ دینے کے لیے ہپو سگنلنگ کو کم کرکے کینسر کے خلیات کے پھیلاؤ میں معاون ہے۔ معدے. 2018؛ 155(4):1233–49۔

25. Tatsumoto T, Xie X, Blumenthal R, Okamoto I, Miki T. Human ECT2 Rho GTPases کے لیے ایک تبادلے کا عنصر ہے، G2/M مراحل میں فاسفوریلیٹڈ، اور cytokinesis میں ملوث ہے۔ جے سیل بائیول۔ 1999؛147(5):921–8۔

26. چن جے، زیا ایچ، ژانگ ایکس، کارتک ایس، پرتاپ ایس وی، اوئی ایل ایل، ہانگ ڈبلیو، ہوئی کے ایم۔ ECT2 انسانی ہیپاٹو سیلولر کارسنوما میں ابتدائی تکرار کو فروغ دینے کے لیے Rho/ERK سگنلنگ محور کو منظم کرتا ہے۔ جے ہیپاٹول۔ 2015؛62(6):1287–95۔

27. لاسن سی ڈی، فین سی، متین این، بیکر این ایم، جارج ایس ڈی، گراہم ڈی ایم، پیرو سی ایم، برج کے، ڈیر سی جے، روس مین کے ایل۔ Rho GTPase ٹرانسکرپٹوم تجزیہ بیسل جیسے چھاتی کے کینسر میں rho GTPase کو چالو کرنے والے پروٹین کے لئے oncogenic کرداروں کو ظاہر کرتا ہے۔ کینسر ریس 2016؛76(13):3826–37۔

28. Lapinski PE، Lubeck BA، Chen D، Doosti A، Zawieja SD، Davis MJ، King PD. RASA1 چوہوں میں لیمفیٹک برتن والوز کے کام کو منظم کرتا ہے۔ جے کلین انویسٹ۔ 2017؛ 127(7):2569–85۔

29. وانگ زیڈ، ہوانگ ایچ، ہی ڈبلیو، کانگ بی، ہو ایچ، فین وائی، لیاو جے، وانگ ایل، می وائی، لیو ڈبلیو، ژیونگ ایکس، پینگ جے، ژاؤ وائی، ہوانگ ڈی، کوان ڈی، لی کیو، Xiong L, Zhong P, Wang G. G-پروٹین سگنلنگ 5 کا ریگولیٹر JNK1/2 اور P38 دونوں سگنلنگ راستوں کو روک کر چوہوں میں وٹرو کارڈیک اسکیمیا-ریپرفیوژن کے دوران apoptosis کے خلاف کارڈیو مایوسائٹس کی حفاظت کرتا ہے۔ بائیو کیم بائیوفیس ریس کمیون۔ 2016؛473(2):551–7۔

30. Wang H, Fan L, Wang H, Ma X, Du Z. Amyloid بیٹا AIP1 کے اظہار اور کام کو منظم کرتا ہے۔ جے مول نیوروسکی۔ 2015؛55(1):227–32۔

31. سروہی کے، سوروپ جی. آپٹینورین میں گلوکوما سے وابستہ تغیرات کی وجہ سے آٹوفیجی میں نقائص۔ Exp Eye Res. 2016؛ 144:54–63۔

32. شین ایچ ایم، کوڈوگنو پی. آٹوفیجک سیل ڈیتھ: لوچ نیس مونسٹر یا خطرے سے دوچار نسل؟ آٹوفجی۔ 2011؛7(5):457–65۔

33. کریل جے، لوس بی دی گڈ، دی بری اینڈ دی آٹوفاگوسم: آٹوفجی پر منحصر سیل ڈیتھ کے جواب نہ ملنے والے سوالات کی تلاش۔ سیل کی موت مختلف ہے۔ 2019؛ 26(4):640–52۔ 34. Lindqvist LM، Simon AK، Baehrecke EH۔ آٹوفجی میں موجودہ سوالات اور ممکنہ تنازعات۔ سیل ڈیتھ ڈسکو۔ 2015؛ 1:1-7۔

35. امراوادی R، Kimmelman AC، White E. کینسر میں آٹوفیجی کے فنکشن میں حالیہ بصیرت۔ جینز دیو۔ 2016؛30(17):1913–30۔

36. Kimmelman AC, White E. Autophagy and tumor metabolism. سیل میٹاب۔ 2017؛ 25(5):1037–43۔

37. کنزاوا T, Kondo Y, Ito H, Kondo S, Germano I. آرسینک ٹرائی آکسائیڈ کے ذریعہ مہلک گلیوما خلیوں میں آٹوفیجک سیل کی موت کو شامل کرنا۔ کینسر ریس 2003؛63(9):2103–8۔

38. Dasari SK, Bialik S, Levin-Zaidman S, Levin-Salomon V, Merrill AH Jr, Futerman AH, Kimchi A. Signalome-wide RNAi اسکرین GBA1 کو آٹوفیجک سیل کی موت کے مثبت ثالث کے طور پر شناخت کرتی ہے۔ سیل کی موت مختلف ہے۔ 2017؛ 24(7):1288–302۔

39. زین ایل، فلڈا ایس، کوگل ڈی، وین وِک ایس جے ایل۔ منشیات کی حوصلہ افزائی آٹوفجی پر منحصر سیل کی موت کے آرگنیل مخصوص میکانزم۔ میٹرکس بائیول۔ 2021؛ 100–101:54–64۔

40. Elgendy M، Sheridan C، Brumatti G، Martin SJ. Noxa اور Beclin-1 کا oncogenic Ras-حوصلہ افزائی اظہار آٹوفیجک سیل کی موت کو فروغ دیتا ہے اور کلونجینک بقا کو محدود کرتا ہے۔ مول سیل۔ 2011؛42(1):23–35۔

41. سٹین مارک ایچ راب جی ٹی پیز ویسیکل ٹریفک کے کوآرڈینیٹر کے طور پر۔ نیٹ ریو مول سیل بائیول۔ 2009؛10(8):513–25۔

42. ہیٹینن جے ایم، نیتی کوسکی ایم، سلمینین اے، کارنیرانتا کے۔ آٹوفاگوسومز اور اینڈوسوم کی پختگی: Rab7 کے لیے کلیدی کردار۔ بائیوکیم بایوفیس ایکٹا۔ 2013؛1833(3):503–10۔

43. Szatmari Z, Sass M. The autophagic roles of Rab چھوٹے GTPases اور ان کے اپ اسٹریم ریگولیٹرز: ایک جائزہ۔ آٹوفجی۔ 2014؛10(7):1154–66۔

44. Pantoom S، Konstantinidis G، Voss S، Han H، Hofnagel O، Li Z، Wu YW. RAB33B ایک نان کینونیکل RAB بائنڈنگ پروٹین کے ذریعے ATG16L1 کمپلیکس کو phagophore میں بھرتی کرتا ہے۔ آٹوفجی۔ 2020۔ https://doi.org/10.1080/ 15548627.2020.1822629۔

45. Itoh T, Kanno E, Uemura T, Waguri S, Fukuda M. OATL1، ایک ناول autophagosome-resident Rab33B-GAP، آٹوفاگوسومل میچوریشن کو منظم کرتا ہے۔ جے سیل بائیول۔ 2011؛192(5):839–53۔

46. ​​Moskalenko S, Henry DO, Rosse C, Mirey G, Camonis JH, White MA. Exocyst ایک Ral efector کمپلیکس ہے۔ نیٹ سیل بائیول۔ 2002؛4(1):66–72۔

For more information:1950477648nn@gmail.com