ٹھوس ٹیومر میں ٹیومر کے خلاف قوت مدافعت کو ختم کرنے کے لیے TREM1 پلس مائیلوڈ سیلز کو دوبارہ پروگرام کرکے ٹیومر مائیکرو ماحولیات کو ٹیون کرنا

پس منظر

ٹیومر مائیکرو ماحولیات (TME) میں اکثر دبانے والے مائیلائڈ خلیات کی اعلی سطح ہوتی ہے جو فطری چیک پوائنٹ انحیبیٹر (CPI) مزاحمت میں حصہ ڈالتے ہیں۔ Pionyr کے Myeloid Tuning کے نقطہ نظر میں TME میں myeloid خلیات کی ساخت اور/یا فنکشن کو تبدیل کرنا شامل ہے۔

ٹیومر مائیکرو ماحولیات سے مراد ٹیومر ٹشو کے ارد گرد موجود خلیات، مالیکیولز، سگنلز اور مادے ہیں، جن میں ٹیومر سیل، میسینچیمل سیل، امیون سیل، ویسکولر اینڈوتھیلیل سیل، میٹرکس مالیکیولز اور گلیل سیل شامل ہیں۔ ٹیومر مائیکرو ماحولیات میں، ٹیومر کے خلیے بہت سے عوامل اور سگنلنگ مالیکیولز پیدا کرتے ہیں، ارد گرد کے خلیات اور مدافعتی خلیوں کو نشوونما کے عوامل اور کیموکائنز کے اخراج پر آمادہ کرتے ہیں، اور ٹیومر کی نشوونما، حملے اور میٹاسٹیسیس کو فروغ دیتے ہیں۔

مدافعتی نظام ٹیومر کے خلیوں کی شناخت اور تباہ کر سکتا ہے، لیکن ٹیومر مائکرو ماحولیات میں، مدافعتی خلیوں کا کام اکثر دبا دیا جاتا ہے، اور ٹیومر کے خلیے مدافعتی نگرانی سے بچ سکتے ہیں۔ ٹیومر مائکرو ماحولیات میں پیدا ہونے والے مدافعتی عوامل، کیموکائنز، اور میٹابولائٹس مدافعتی خلیوں کے کام میں مداخلت کر سکتے ہیں، ٹیومر کے خلیوں پر ان کے حملے کو روک سکتے ہیں، اور مدافعتی فرار تشکیل دے سکتے ہیں۔ ٹیومر مائکرو ماحولیات اور ٹیومر امیونو تھراپی کی تاثیر میں مدافعتی خلیوں کی تعداد اور کام کلیدی کردار ادا کرتے ہیں۔

لہذا، ٹیومر مائکرو ماحولیات اور استثنیٰ کے درمیان تعلق بہت اہم ہے۔ مدافعتی خلیوں پر ٹیومر مائکرو ماحولیات کے اثر و رسوخ کا مطالعہ کرنا اور ٹیومر امیونو تھراپی کے طریقہ کار اور حکمت عملیوں کو تلاش کرنا ٹیومر امیونو تھراپی کی تاثیر کو بہتر بنانے کے لئے بہت اہمیت کا حامل ہے۔ یہ قوت مدافعت کی اہمیت کو ظاہر کرتا ہے، Cistanche ہماری قوت مدافعت کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتا ہے۔ کٹے ہوئے گوشت میں اینٹی وائرس اور اینٹی کینسر اثرات بھی ہوتے ہیں جو کہ مدافعتی نظام سے لڑنے کی صلاحیت کو مضبوط بنا سکتے ہیں اور جسم کی قوت مدافعت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔

cistanche tubulosa فوائد پر کلک کریں۔

Myeloid reprogramming immunosuppressive myeloid خلیات کے کام کو ایک immunostimulatory phenotype حاصل کرنے کے لیے تبدیل کرتا ہے۔ ٹریگرنگ ریسیپٹر جو مائیلوڈ سیلز پر ظاہر ہوتا ہے-1 (TREM1) ٹیومر سے وابستہ مائیلائڈ سیلز پر افزودہ ایک امیونوگلوبلین سپر فیملی سیل سطح کا رسیپٹر ہے۔

انسداد کینسر کے علاج کی حکمت عملی کے طور پر TREM1 ماڈیولیشن کی صلاحیت کی چھان بین کرنے کے لیے، Pionyr نے ایک fucosylated humanized anti TREM1 مونوکلونل اینٹی باڈی تیار کی جسے PY159 کہا جاتا ہے اور اسے ذیل میں بیان کردہ preclinical اور Translational biomarker Asses میں نمایاں کیا جاتا ہے۔

طریقے PY159 انسانی پورے خون میں ردعمل اور وٹرو میں منقطع پرائمری ٹیومر سیلز کا اندازہ Flow cytometry اور MSD کے ذریعے خفیہ سائٹوکائنز اور کیموکینز کی پیمائش کے ذریعے کیا گیا۔ انسانی ٹیومر میں TREM1 اظہار کی توثیق scRNAseq، فلو سائٹوومیٹری، اور امیونو ہسٹو کیمسٹری (IHC) کے ذریعے کی گئی۔

Vivo میں، سروگیٹ اینٹی ماؤس TREM1 اینٹی باڈی کی افادیت اور فارماکوڈینامک اسٹڈیز، جسے PY159m کہا جاتا ہے، کا جائزہ syngeneic ماؤس ٹیومر ماڈلز کا استعمال کرتے ہوئے کیا گیا، یا تو ایک ایجنٹ کے طور پر یا antiPD-1 کے ساتھ مل کر۔

ٹیومر کی اقسام اور مریضوں کو منتخب کرنے کے لیے جو PY159 تھراپی سے سب سے زیادہ فائدہ اٹھا سکتے ہیں، Pionyr نے گتاتمک اور مقداری مونوپلیکس اور ملٹی پلیکس IHC اسسیس تیار کیے جو انسانی ٹیومر کے ٹشوز میں TREM1 اظہار کی سطح کا پتہ لگاتے ہیں۔

نتائج

PY159 کا علاج وٹرو انڈسڈ سگنلنگ، اپ ریگولیٹڈ مونوسائٹ ایکٹیویشن مارکر، اور حوصلہ افزائی پروانفلامیٹری سائٹوکائنز میں۔ انسانی ٹیومر میں، ٹیومر سے وابستہ نیوٹروفیلز، ٹیومر سے وابستہ میکروفیجز، اور مونوسائٹک مائیلوڈ سے ماخوذ دبانے والے خلیوں پر TREM1 کا پتہ چلا۔

سروگیٹ PY159m اینٹی ماؤس TREM1 اینٹی باڈی نے متعدد syngeneic ماؤس ٹیومر ماڈلز میں اینٹی ٹیومر افادیت کی نمائش کی، دونوں ایک ہی ایجنٹ کے طور پر اور اینٹی PD-1 کے ساتھ مل کر۔

ٹیومر کے ؤتکوں میں TREM1 اظہار کی اسکریننگ نے یہ ظاہر کیا کہ TREM1 پلس ٹیومر سے وابستہ مائیلائڈ خلیات متعدد ٹھوس ٹیومر اشارے کے TME میں انتہائی افزودہ تھے۔ مونوپلیکس اور ملٹی پلیکس IHC اسیسز نے TREM1 پلس مائیلوڈ سیلز کے لوکلائزیشن اور TME میں موجود دیگر مدافعتی خلیوں کے ساتھ ان کے مقامی تعلقات کے بارے میں بصیرت پیش کی تاکہ یہ معلوم کیا جا سکے کہ PY159 تھراپی کے جواب کے لیے کون سی مدافعتی ساخت زیادہ سازگار ہو گی۔

نتائج

مجموعی طور پر، دستیاب نان کلینیکل ڈیٹا PY159 کو TREM1 agonist کے طور پر سپورٹ کرتا ہے جو myeloid خلیات کو دوبارہ پروگرام کرتا ہے اور اینٹی ٹیومر استثنیٰ کو جاری کرتا ہے۔ PY159 کی حفاظت اور افادیت کا فی الحال ایک پہلے انسانوں میں کلینیکل ٹرائل (NCT04682431) میں جائزہ لیا جا رہا ہے جس میں منتخب اعلی درجے کے ٹھوس ٹیومر کے مریض شامل ہیں جو صرف اور صرف CPI کے ساتھ معیاری علاج معالجے کے لیے مزاحم اور ریفریکٹری ہیں۔

TREM1 IHC پرکھ کا استعمال FFPE آرکائیول ٹیومر ٹشوز پر TREM1 اظہار کی سطح کا تعین کرنے کے لیے اندراج شدہ مریضوں سے کیا جا رہا ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com