رابطہ:jerry.he@wecistanche.com

ہونگ بنگ لیو 1

موصول ہوا: 17 نومبر 2019 / قبول کیا گیا: 10 نومبر 2020 / آن لائن شائع ہوا: 4 جنوری 2021

©مصنف 2020

Cistanche گردے کے کام کو بہتر بنا سکتا ہے۔

خلاصہ

ہسٹون ڈیسیٹیلیسس (ایچ ڈی اے سی) اہم ایپی جینیٹک ریگولیٹرز ہیں جو ہسٹون اور نان ہسٹون دونوں پروٹینوں کے ڈیسیٹیلیشن میں ثالثی کرتے ہیں۔ HDACs، خاص طور پر کلاس I HDACs، ترقی پذیر ہونے میں بہت زیادہ اظہار خیال کیا جاتا ہے۔گردےاور ترقیاتی کنٹرول کے تابع۔ HDACs ایک اہم کردار ادا کرتے ہیں۔گردہتشکیل، خاص طور پر نیفران پروجنیٹر کی دیکھ بھال اور تفریق۔ شواہد کی کئی سطریں مختلف کی ترقی اور پیشرفت میں HDACs کے اہم کردار کی تائید کرتی ہیں۔گردہبیماریاں HDAC inhibitors (HDACis) گردے کی بیماریوں کی روک تھام اور علاج میں بہت مؤثر ہیں (بشمولگردہکینسر)۔ گردوں کی بیماری کے روگجنن اور بڑھنے میں ایچ ڈی اے سی کے کردار ( کرداروں) کے تحت مالیکیولر میکانزم کی بہتر تفہیم ممکنہ طور پر زیادہ موثر اور کم زہریلے انتخابی ایچ ڈی اے سی انحیبیٹرز اور مشترکہ علاج کو تیار کرنے میں بہت مددگار ثابت ہوسکتی ہے۔

مطلوبہ الفاظ: ہسٹون ڈیسیٹیلیسز · ہسٹون ڈیسیٹیلیز روکنے والے · گردے کی بیماری · گردے کا کینسر

تعارف

ایپی جینیٹکس سے مراد ڈی این اے کی ترتیب سے آزادانہ طور پر جین کے اظہار اور ضابطے میں وراثتی تبدیلیوں کا مطالعہ ہے۔ حالیہ برسوں نے صحت اور بیماری میں ایپی جینیٹک میکانزم کے اہم کردار کے بارے میں ابھرتی ہوئی بیداری کا مشاہدہ کیا ہے [1]۔ ترقی کے دوران، ایپی جینیٹک تبدیلیاں، جیسے ڈی این اے میتھیلیشن، ہسٹون ایسٹیلیشن، اور ہسٹون میتھیلیشن، کرومیٹن میں سیٹ کی جاتی ہیں تاکہ کرومیٹن کی ساخت میں ردوبدل کے ذریعے جینوم پروگرامنگ کا تعین کیا جا سکے اور اس طرح نقل کی مشینری تک ڈی این اے کی رسائی۔ ماحولیاتی نمائشوں کے نتیجے میں ان ایپی جینیٹک تبدیلیوں کی رکاوٹیں (مثلاً خوراک، زہریلے مادے، ادویات، وائرل انفیکشن) ڈی این اے کی ترتیب کو تبدیل کیے بغیر، جین کے افعال کی بے ضابطگی کا باعث بن سکتی ہیں [1–3]۔ چونکہ ایپی جینیٹک اسامانیتاوں کا انحصار جینوں اور ماحول کے درمیان تعامل پر ہوتا ہے، اس لیے وہ اکثر فینوٹائپک طور پر متغیر ہوتے ہیں، جو کہ پیدائشی بے ضابطگیوں کے وسیع فینوٹائپک نمونے کے ساتھ اچھی طرح سے فٹ ہوتے ہیں۔گردہاور پیشاب کی نالی (CAKUT) اور گردے کی ایک اور بیماری [4-9]۔ لہذا،

* ہانگ بنگ لیو

hliu8@tulane.edu

شعبہ اطفال اور Tulane Hypertension and Renal Center of Excellence, Tulane University School of Medicine, SL-37, 1430 Tulane Avenue, New Orleans,

ایل اے 70112، امریکہ

گردے کی نشوونما کی ایپی جینیٹک بنیاد کو سمجھنا گردے کے پیتھولوجیکل میکانزم کے بارے میں نئی ​​بصیرت فراہم کر سکتا ہے اور امید ہے کہ ایپی جینیٹک موڈیفرز کو نشانہ بنانے والے فارماسیوٹیکل ایجنٹوں کے ذریعے CAKUT کے علاج یا روک تھام کے لیے نئی راہیں کھل سکتی ہیں۔ اس طرح کی ایپی جینیٹک دوائیں پہلے ہی کلینیکل استعمال میں ہیں یا کینسر کے ساتھ ساتھ دیگر بیماریوں کے علاج کے لیے زیر تفتیش ہیں [10]۔

ہسٹون ایسٹیلیشن ایک ایسٹیل گروپ کو لائسین میں ہم آہنگی کے اضافے کی طرف لے جاتا ہے۔ اس طرح کے اضافے کے نتیجے میں ہسٹون ٹیل کے خالص مثبت چارج کو بے اثر کرکے اور منفی چارج شدہ ڈی این اے کے ساتھ اس کی پابندی کو کم کرکے، مقامی اوپن کرومیٹن، جو کہ فعال نقل کا نشان ہے، میں نتیجہ نکلتا ہے۔ اس کے برعکس، ڈیسیٹیلیٹڈ ہسٹونز ڈی این اے کے ساتھ مضبوطی سے تعامل کرتے ہیں اور اس کے نتیجے میں مقامی قریبی کرومیٹن، غیر فعال نقل کا نشان ہوتا ہے۔ پروموٹر اور بڑھانے والے ہسٹونز کا ڈیفرینشل ایسٹیلیشن ترقیاتی عمل، سیلولر پھیلاؤ اور تفریق میں بہت اہم ریگولیٹری کردار ادا کرتا ہے۔ Aberrant acetyla-tion یا deacetylation متنوع عوارض کا باعث بنتا ہے جیسے لیوکیمیا، اپکلا کینسر، نازک X سنڈروم اور Rubinstein-Taybi سنڈروم [11]۔ ہسٹون ڈیسیٹیلیسز (ایچ ڈی اے سی) ارتقائی طور پر محفوظ انزائمز کا ایک بڑا خاندان ہے جو ہسٹون کی دموں سے ایسٹیل گروپس کو ہٹانے کو متحرک کرتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی کی کارروائی کا مقابلہ ہسٹون ایسٹیل ٹرانسفریز (HATs) کے ذریعے کیا جاتا ہے، جو ہسٹون کی دم کو ایسٹیلیٹ کرتے ہیں۔ آج تک، 18 ممالیہ ایچ ڈی اے سی کی شناخت کی گئی ہے۔ فائیلوجینیٹک تجزیہ اور ان کے افعال کے مطابق، HDACs کو چار کلاسوں میں تقسیم کیا گیا ہے: کلاس 1 (Hdac1-3، اور 8)، کلاس II (Hdac4-7،9–10)، کلاس III (Sir2/ Sirt 1–7)، اور کلاس IV (Hdac11)۔ کلاس I، II اور IV کو اپنی اتپریرک سرگرمی کے لیے زنک کی ضرورت ہوتی ہے، جبکہ کلاس III کے اراکین سرگرمی کے لیے NAD پر انحصار کرتے ہیں۔ ان میں، کلاس I HDACs کا بڑے پیمانے پر مطالعہ اور خصوصیات کی گئی ہیں۔ یہ دیکھتے ہوئے کہ ہسٹون ایسٹیلیشن عام طور پر ایکٹو ٹرانسکرپشن کے ساتھ منسلک ہوتا ہے، ایچ ڈی اے سی کو اصل میں عام ٹرانسکرپشن کو-ریپریسرز کے طور پر سمجھا جاتا تھا۔ تاہم، بعد میں، یہ واضح ہو گیا ہے کہ ایچ ڈی اے سی انتہائی منتخب طریقے سے جین کے اظہار کو منظم کرتے ہیں اور جابرانہ اور متحرک اثرات کو ظاہر کرتے ہیں [12]۔ اندرونی DNA بائنڈنگ سرگرمیوں کی کمی کی وجہ سے، HDACs مختلف بنیادی حیاتیاتی عملوں میں اپنے افعال کے لیے اکیلے کام نہیں کر سکتے ہیں [12]۔

یہ واضح ہو گیا ہے کہ HDACs ہسٹون کے علاوہ متعدد ذیلی ذخیروں پر بھی کام کر سکتے ہیں۔ مختلف HDACs کے ہسٹون سبسٹریٹ کی مخصوصیت کا تعین کرنا مشکل ہے۔ اس کی بنیادی وجہ یہ ہے کہ بہت سے پیوریفڈ HDACs میں بہت کم ڈیسیٹیلیشن سرگرمی اور مختلف HDACs کی فنکشنل فالتو پن ہوتی ہے [13]۔ HDACs کے ایک رکن کا نقصان یا دستک مجموعی ہسٹون ایسٹیلیشن کو تبدیل کرنے کے لیے کافی نہیں ہو سکتا۔ اس کے علاوہ، ایچ ڈی اے سی کو ٹرانسکرپشن کمپلیکس (مثلاً Sin3 کمپلیکس، NuRD کمپلیکس، اور Co-REST کمپلیکس) [14] کے ساتھ وابستگی کے ذریعے جینوں کو نشانہ بنانے کے لیے بھرتی کیا جاتا ہے۔ اس طرح، جین ریگولیشن میں ایچ ڈی اے سی کی مخصوصیت کا انحصار پارٹنر پروٹینز پر ہوتا ہے جنہیں وہ مختلف سیل اقسام میں جوڑتے ہیں۔ اگرچہ کلاس I HDACs کے تین ممبران (HDAC1, HDAC2 اور HDAC3) عام طور پر اسی ترتیب کی خصوصیات کا اشتراک کرتے ہیں، کچھ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ HDAC3 (اور شاید تمام کلاس I HDACs) میں الگ الگ ذیلی خصوصیات ہیں [15, 16]۔ بہت امکان ہے، ہر HDAC کا مخصوص ذیلی ذخیرے میں اپنا مخصوص ہدف پروفائل ہوتا ہے، جس کے لیے زیادہ جامع تحقیقات کی ضرورت ہوتی ہے۔ تقریباً تمام انزائمز کی طرح، HDACs کو ان کی سرگرمیوں کے لیے فعال طور پر منظم کیا جاتا ہے۔ مختلف سطحوں پر متعدد ریگولیشن میکانزم میں سے، پروٹین – پروٹین کا تعامل اور پوسٹ ٹرانسلیشن ترمیم (PTMs) دو اچھی طرح سے چلنے والے میکانزم ہیں۔ بہت سے ایچ ڈی اے سی اکیلے کام نہیں کرتے بلکہ ملٹی پروٹین کمپلیکس میں ایک جزو کے طور پر کام کرتے ہیں، جو انفرادی ایچ ڈی اے سی کو زیادہ موثر اور مخصوص انداز میں اپنی اتپریرک سرگرمی کو انجام دینے میں مدد کرتے ہیں [17]۔ ایچ ڈی اے سی کے لیے بڑے پروٹین کمپلیکس کی تشکیل کے ذریعے کام کرنا بہت عام ہے۔ وسیع بائیو کیمیکل تجزیوں سے پتہ چلتا ہے کہ HDAC1 اور HDAC2 تین بڑے ملٹی پروٹین کو-ریپریسر کمپلیکس میں ایک ساتھ موجود ہیں: Sin3، NuRD (نیوکلیوزوم ریموڈیلنگ اور ڈیسیٹیلیشن) اور COREST (عنصر-1-خاموش کرنے والے ٹرانسکرپشن فیکٹر کے لیے کو-ریپریسر) [14 ] HDACs نہ صرف پروٹین میں تبدیلی کرنے والے ہیں، بلکہ وہ مختلف PTMs کے تابع بھی ہو سکتے ہیں۔ فاسفوریلیشن سب سے زیادہ وسیع پیمانے پر مطالعہ کی تبدیلی ہے۔ ایچ ڈی اے سی 1 کو کیسین کناز (سی کے 2) اور سی اے ایم پی پر منحصر کناز پی کے اے [18] کے ذریعہ فاسفوریلیٹ کیا جاسکتا ہے۔ HDAC1 کی انزیمیٹک سرگرمی کے لیے Serine (S) 421 اور S423 دونوں پر فاسفوریلیشن ضروری ہے، اور ان دونوں سائٹس کے تغیرات اس کی سرگرمی اور پیچیدہ تشکیل کو نمایاں طور پر کم کرتے ہیں۔ سی کے 2 سائٹس 422 اور 424 (HDAC1 کے S421 اور S423 کے ہومولوگس) پر بھی HDAC2 کو فاسفوریلیٹ کر سکتا ہے، اور S394 پر، HDAC2 کی اہم فاسفوریلیشن سائٹ [19]۔ مستقل طور پر، ہم نے ترقی پذیر میں S394 فاسفوریلیٹیڈ Hdac2 کی موجودگی بھی پائی۔گردےماس سپیکٹرومیٹری تجزیہ کے ذریعے (لیو ایٹ ال۔، غیر مطبوعہ)۔ اس کے علاوہ، ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 کے فاسفوریلیشن کو پروٹین فاسفیٹیس پی پی 1 [20] کے ذریعہ الٹ ریگولیٹ کیا جاتا ہے۔ مطالعات نے یہ بھی انکشاف کیا کہ PP2A انسانی دل میں ایچ ڈی اے سی 2 کے ایس 394 کو ڈیفاسفوریلیٹ کرکے ہائپر ٹرافک ردعمل کو منظم کرتا ہے [21]۔ مجموعی طور پر، HDACs اہم ایپی جینیٹک ماڈیولر ہیں اور حیاتیاتی عمل کی ایک بڑی تعداد میں کردار ادا کرتے ہیں۔ ان کی سرگرمیوں کو ایک سے زیادہ میکانزم کے ذریعے مضبوطی سے کنٹرول کیا جاتا ہے، جیسے کہ پروٹین – پروٹین کا تعامل، اور PTMs۔ ملٹی پروٹین کمپلیکس کی تشکیل نہ صرف HDACs کی سرگرمی بلکہ ان کے سبسٹریٹ کی مخصوصیت کا بھی تعین کرتی ہے۔ ایچ ڈی اے سی کی مالیکیولر تبدیلیاں انسانی صحت اور بیماری پر اہم اثر ڈالنے کا امکان ہے۔ اس جائزے میں، ہم HDACs کے کردار کی وضاحت کرنا چاہیں گے۔گردہترقی اور بیماری.

گردے کی نشوونما میں HDACs کا کردار

کلاس I HDAC کی ہر جگہ اظہار اور اعلی ڈیسیٹیلیز سرگرمی ان کی عملی اہمیت کے مطابق ہے۔ ایچ ڈی اے سی 1 روایتی ناک آؤٹ چوہے جنین مہلک ہوتے ہیں، جس کے نتیجے میں پھیلاؤ میں شدید نقائص اور نمو میں رکاوٹ پیدا ہوتی ہے [22]۔ حیرت کی بات یہ ہے کہ ایچ ڈی اے سی 1 کا مشروط دستک متعدد ٹشوز میں اچھی طرح سے برداشت کیا جاتا ہے اور چوہے قابل عمل ہوتے ہیں، بہت زیادہ امکان بعد کی نشوونما اور بعد از پیدائش کی زندگی میں ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 کی فنکشنل فالتو پن کی وجہ سے ہوتا ہے [22]۔ ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 کو باہم حذف کرنا جانچے گئے تمام ٹشوز میں نقصان دہ ہے [22]۔ مزید یہ کہ ایچ ڈی اے سی2-دل کی خرابی کی وجہ سے پیدائش کے بعد 24 گھنٹے کے اندر خالی چوہے مر جاتے ہیں [22]۔ میںگردہ، HDACs ہر جگہ اور انتہائی اظہار خیال کیا جاتا ہے۔ RT-PCR تجزیہ بتاتا ہے کہ HDAC1, 2, 3, 4, 7, 9 ترقیاتی کنٹرول کے تابع ہیں اور جنین سے لے کر نوزائیدہ اور بالغ زندگی تک پختگی کے دوران نمایاں طور پر کمی واقع ہوتی ہے [23]۔ کا مغربی دھبہ تجزیہگردہنیوکلیئر لائسیٹس مزید تصدیق کرتے ہیں کہ ایچ ڈی اے سی 1–3 پروٹین جنین میں بہت زیادہ پائے جاتے ہیں۔گردہاور پیدائش کے بعد نیچے ریگولیٹ ہوتے ہیں [23]۔ امیونوسٹیننگ سے پتہ چلتا ہے کہ نوزائیدہ (P0) چوہوں کے گردے میں ترقی پذیر گردے کی مختلف آبادیوں میں ایچ ڈی اے سی 1 اور 2 کا بہت زیادہ اظہار ہوتا ہے، بشمول غیر متفرق میٹانیفرک میسینچیم، برانچنگ ureteric بڈز، اور اسٹروما (تصویر 1۔ )۔ Hdac1 اور 2 ترقی پذیر اور P21 گردے (تصویر 1) میں ظاہر ہونے والے جوہری میں اوورلیپنگ اور خصوصی طور پر ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 3 کا اعلی اظہار بھی ترقی پذیر ہونے میں پایا گیا۔گردہپوڈوسائٹس سمیت۔ اس کے برعکس، Hdac 5، 6، اور 8 کا جزوی طور پر اظہار کیا گیا ہے۔ رینل مائکرو واسکولچر ایچ ڈی اے سی 7، 8 اور 9 کا اظہار کرتا ہے [24]۔ اجتماعی طور پر، کلاس I اور کلاس II HDAC جین اس دوران الگ الگ ریگولیٹ ہوتے ہیں۔گردہترقی گردے میں تمام HDACs کے اظہار کو ایک حالیہ جائزے کے ذریعہ اچھی طرح سے دستاویز کیا گیا تھا [25]۔

تصویر 1 نوزائیدہ (P0) (a, b) اور P21 (c, d) چوہوں کے گردوں میں بالترتیب Hdac1 اور Hdac2 کا اعلی اظہار اور جوہری لوکلائزیشن

تاہم، ایچ ڈی اے سی کی مقامی اور وقتی طور پر محدود تقسیم ہسٹونز H3 اور H4 کی عالمی سطح کو تبدیل نہیں کرتی ہے، جو کہ عام نشوونما کے دوران HAT اور HDAC افعال کے سخت جوڑے کی تجویز کرتی ہے [23]۔

کلاس I HDACs میں، HDAC1 اور HDAC2 ارتقائی طور پر ایک دوسرے سے متعلق ہیں اور دونوں کا بہت سے ٹشوز میں بہت زیادہ اظہار ہوتا ہے۔ ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 ہومو- یا ہیٹروڈیمرز تشکیل دے سکتے ہیں اور تقریباً تمام جوہری پروٹین کمپلیکس میں ایک ساتھ پائے جاتے ہیں، بشمول تین اچھی خصوصیات والے کو-ریپریسر کمپلیکس: Sin3، NuRD اور Co-REST [14، 26]۔ Hoxb7-Cre کے ساتھ ureteric بڈ (UB) نسب میں Hdac1 اور Hdac2 کو مشروط طور پر حذف کرنے سے، مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ Hdac1 اور Hdac2 کے تین سے زیادہ حذف شدہ ایللیس والے چوہوں میں گردے کی نشوونما میں کوئی اہم اسامانیتا نہیں دکھائی دیتی ہے [27] . یہ چوہے نشوونما یا نشوونما میں کسی غیر معمولی بات کے بغیر جوانی تک زندہ رہ سکتے ہیں۔ اس کے برعکس، ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 کے چاروں ایللیس کو ایک ساتھ حذف کرنے کے نتیجے میں 2–4 ہفتوں کی عمر تک ابتدائی موت کے بعد موت واقع ہو جاتی ہے [27]۔ دیگردہP0 میں ناک آؤٹ چوہوں کے ٹشو نے نیفروجینک زون کی عدم موجودگی، کارٹیکل میڈولری پیٹرننگ کی کمی، اور ملٹیپل اپیتھیلیل سسٹس کی تشکیل کو ظاہر کیا، جو کہ ایک اہم کردار اور Hdac1 اور Hdac2 کی فنکشنل فالتو پن کی تجویز کرتا ہے۔گردہتشکیل اور فعل [27]۔ مطالعات یہ بھی ظاہر کرتے ہیں کہ UB اپیتھیلیم میں Hdac1 اور Hdac2 کا نقصان p53 کے استحکام اور نقل کی سرگرمی کو فروغ دینے کے لئے ٹیومر کو دبانے والے پروٹین p53 کے نمایاں ہائپرسیٹیلیشن کا باعث بنتا ہے [27]۔ اگرچہ p53 ایک بہت اہم ٹیومر کو دبانے والا ہے، p53 کی غیر محدود سرگرمی گردے کی تشکیل کے لیے نقصان دہ ہے، زیادہ تر ممکنہ طور پر نامناسب سیلولر موت یا پھیلاؤ کے نقائص کی وجہ سے ہے [28]۔

دیگردہضلعی جسمانی افعال کے ساتھ متعدد خصوصی سیل اقسام پر مشتمل ہے۔گردہستنداریوں میں تشکیل دو بافتوں کی اقسام کے درمیان باہمی تعامل سے شروع ہوتی ہے، ureteric بڈ اور metanephric mesenchyme [5, 29-31]۔ سکس 2 پلس کیپ میسنچائم ایک کثیر قوی خود تجدید کرنے والے نیفران پروجنیٹر سیلز (NPCs) ہے جو فنکشنل نیفران اپیتھیلیم [30] کو جنم دیتا ہے۔ NPC کی بحالی اور تفریق میں HDAC1/2 کے کردار کے بارے میں بصیرت حاصل کرنے کے لئے، ہم نے Hdac1 اور Hdac2 کو Six2eGFPCre (Six2TGC) چوہوں کے ساتھ مشروط طور پر ہٹا دیا [30]۔ ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 (تمام چاروں ایللیس) کے این پی سی مخصوص ڈبل ڈیلیٹیشن والے چوہے نارمل مینڈیلین تناسب میں پیدا ہوئے تھے لیکن پیدائش کے فوراً بعد ہی مر گئے [4]۔ بعد از پیدائش کے دن (P) 0 میں اتپریورتی گردے چھوٹے دکھائے گئے۔گردہسائز، نیفروجینک زون کی غیر موجودگی، نوزائیدہ نیفرون اور گلومیرولی کی کمی، اور متعدد سسٹوں کی تشکیل [4]۔ UB نسب میں Hdac1 اور Hdac2 کو حذف کرنے کی طرح، ایچ ڈی اے سی 1 یا ایچ ڈی اے سی 2 میں سے ایک ایلیل نیفروجنیسیس کو یقینی بنانے کے لیے کافی ہے [4]۔ ہمارے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ ہسٹون ڈیسیٹیلیزس 1 اور 2 (HDAC1/2) نیفران پروجنیٹرز اور رینل ویسیکلز [4] کے ٹرانسکرپشن پروگراموں کو منظم کرنے کے لیے ضروری ہیں۔ ایچ ڈی اے سی 1/2 نیفروجنسیس کے دوران این پی سی کی خود تجدید اور تفریق کو متوازن کرنے کے لیے دوہری کردار ادا کرتا ہے (تصویر 2): ایک طرف، تمام مارکر جینز کے اظہار کے لیے ایچ ڈی اے سی 1/2 کی ضرورت ہے (جیسے سکس2، سیل 1۔ اور Osr1) NPC میں اور ان خلیوں کی خود تجدید؛ دوسری طرف، وہ کیننیکل Wnt ٹارگٹ جینز کے اظہار کو دبانے اور NPCs کو قبل از بالغ تفریق سے روکنے کے لیے بھی اہم ہیں۔ ہمارے بائیو کیمیکل اور ChIP تجزیوں سے یہ بھی انکشاف ہوا ہے کہ HDAC1 اور HDAC2 Six2، Osr1 اور Sall1 کے ساتھ تعامل کرتے ہیں، جو کہ نقلی ریگولیٹرز کا ایک نیٹ ورک ہے جو NPC کے پھیلاؤ اور تفریق کے توازن کو برقرار رکھتا ہے [4]۔ Six2 ترقی پذیر گردے میں ایک ماسٹر ٹرانسکرپشن عنصر ہے اور NPCs کے تفریق کو دوہری طور پر دبا کر اور خود تجدید کو چلا کر خود تجدید کے ایک فعال پول کو برقرار رکھنے میں مرکزی کردار ادا کرتا ہے۔ سکس 2 اور ایچ ڈی اے سی 1/2 غیر متضاد NPCs میں مشترکہ اظہار کیا جاتا ہے اور یہ سب نیفرون پروجینیٹر خلیوں کی دیکھ بھال اور قبل از وقت تفریق کی روک تھام کے لیے ضروری ہیں [4]۔ ہم یہ استدلال کرتے ہیں کہ NPCs کی خود تجدید اور تفریق کو قطعی طور پر کنٹرول کرنے کے لیے Six2 کے دوہری فنکشن کے لیے HDAC1/2 کی ضرورت ہے۔ ایچ ڈی اے سی نہ صرف ہسٹون پروٹین بلکہ نان ہسٹون پروٹین کو بھی ڈیسیٹلیٹ کر سکتے ہیں [12]۔ ایسٹیلیشن سیٹ اینرچمنٹ بیسڈ (اے ایس ای بی) کمپیوٹر پروگرام کی ان سلیکو پیشین گوئی [32] p300 کے ذریعے Six2 acetylation اور Hdac1/2 (ٹیبل 1) کے ذریعے ڈیسیٹیلیشن کے لیے ذمہ دار متعدد ممکنہ سائٹس کی نشاندہی کرتی ہے۔ ان میں، Lysine (K) 46، K52، اور K71 سکس 2 کے سکس ڈومین (1–124) ڈومین پر واقع ہیں، اور K138 سکس2 [33] کے ہومیوڈومین پر واقع ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ چھ ڈومین میں نیوکلئس کا زیادہ مضبوط رجحان ہے۔

جمع اور چھ ڈومین اور ہومیوڈومین پر مشتمل ایک پروٹین خصوصی طور پر نیوکلئس میں پایا گیا تھا [33]۔ لہذا، ان ممکنہ سائٹس کا ایسٹیلیشن سکس 2 پروٹین اور/یا ٹرانسکرپشنی سرگرمی کے نیوکلئس لوکلائزیشن سے بہت زیادہ وابستہ ہوگا۔ حال ہی میں، ہمارے جینوم کے وسیع تجزیے سے پتہ چلتا ہے کہ Hdac1 اور Six2 NPC کی تجدید جین کے بڑھانے والے علاقوں پر قبضہ کرتے ہیں اور Hdac1 کا پابند ہونا NPC [34] میں فعال طور پر نقل شدہ جینوں کے پروموٹر خطے میں کھلے کرومیٹن کی نشاندہی کرتا ہے۔ HDAC1/2 کس طرح Six2 فنکشن کو ریگولیٹ کرتا ہے۔گردہترقی یقینی طور پر مزید تفتیش کی ضمانت دیتی ہے۔

ممالیہگردہmetanephric mesenchyme اور ureteric بڈ کے درمیان باہمی تعامل سے تیار ہوتا ہے۔ اسٹروما، تیسرا نسب جو بیچوالا خلا کو بھرتا ہے، الگ الگ پروجینٹرز سے اخذ کیا گیا ہے جو نقل کے عنصر Foxd1 [35] کا اظہار کرتے ہیں۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ فاکس ڈی 1 کارٹیکل اسٹروما کا اظہار کرنے والا ایک کثیر قوی خود تجدید پروجنیٹر آبادی ہے، جو کارٹیکل اور میڈولری انٹرسٹیشل سیلز، میسنجیئل سیلز اور پیریسیٹس کو جنم دے گا۔گردہ[35]۔ ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 ترقی پذیر اسٹروما میں بھی زیادہ ظاہر ہوتے ہیں۔گردے[4، 23، 27]۔ اسٹروما نسب میں دو HDACs کے کردار کو جانچنے کے لیے، ہم Foxd1-Cre [36] کے ساتھ HDAC1 اور HDAC2 کو مشروط طور پر ہٹانے کے لیے ایک ماؤس ماڈل استعمال کر رہے ہیں۔ ہماری

تصویر 2 ایچ ڈی اے سی 1/2 نیفروجنسیس کے دوران این پی سی کی خود تجدید اور تفریق کو متوازن کرنے کے لیے دوہری کردار ادا کرتا ہے۔

ابتدائی نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ سٹرومل پروجینٹرز میں مخصوص HDAC1/2 کو حذف کرنے سے نیفرون پروجینٹرز (تصویر 3) کی غیر معمولی توسیع ہوتی ہے، اسی طرح کی فینوٹائپ Foxd1-Cre سے چلنے والی Sall1 کو حذف کرنے یا رینل اسٹروما کو ختم کرنے میں مشاہدہ کیا گیا ہے [37] ، 38]۔ سٹرومل ایچ ڈی اے سی 1/2 کی ضرورت سے زیادہ نیفران پھیلاؤ کو کس طرح محدود کرنے اور ان کو منظم کرنے کے بارے میں مزید خصوصیات گردے کی تشکیل کے ایپی جینیٹک ریگولیشن اور اسٹرومل اور نیفران کے درمیان کراس ٹاک کی طرف ہماری سمجھ کو آگے بڑھانے میں مدد کرے گی۔

ایچ ڈی اے سی اور رینل انٹرسٹیشل فبروسس

دائمی گردے کی بیماری (CKD) ایک تیزی سے تسلیم شدہ صحت عامہ کا مسئلہ ہے اور گردے کے فعل میں بتدریج اور ناقابل واپسی کمی کی وجہ سے نشان زد ہے۔ رینل انٹرسٹیشل فبروسس CKD کی ایک پہچان ہے۔ رینل انٹرسٹیشل فبروسس کی خصوصیات رینل ٹیوبلر ایٹروفی، ایکسٹرا سیلولر میٹرکس (ECM) کی غیر معمولی جمع اور fbroblasts کی ترقی پذیر توسیع سے ہوتی ہے۔ بنیادی روگجنک میکانزم پیچیدہ اور متنوع ہیں۔ جمع ہونے والے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ ایچ ڈی اے سی رینل انٹرسٹیشل فبروسس کے روگجنوں میں حصہ لیتے ہیں اور ایچ ڈی اے سی کی روک تھام بنیادی طور پر درج ذیل میکانزم کے ذریعے اینٹی فبروٹک اثرات کا مظاہرہ کرتی ہے: (1) پرو ایفبروٹک ٹی جی ایف سگنلنگ کو دبانا، (2) ٹیوبلر کو روکنا۔ epithelia سیل apoptosis، اور (3) ہڈی morphogenesis پروٹین 7 (BMP7) [39] کے اظہار میں اضافہ. ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر بیٹا (TGF-) ٹرانسفارمنگ گروتھ فیکٹر کا رکن ہے، جو کہ مختلف حیاتیاتی عمل کے ضابطے میں ضروری ہے۔ ستنداریوں میں، TGF کے تین آئسفارمز کی شناخت کی گئی ہے۔گردہ: TGF- 1، TGF- 2، اور TGF- 3۔ ان میں، TGF- 1 Smad اور غیر Smad راستوں کے ذریعے اپنی حیاتیاتی سرگرمی کو بروئے کار لاتا ہے اور رینل فبروسس میں اس کا کردار بہترین خصوصیات والا ہے (Yu et al. 2003; Meng et al. 2016)۔ میں TGF- 1 کی غیر معمولی ایکٹیویشنگردہfbroblast پھیلاؤ اور غیر معمولی ایکسٹرا سیلولر میٹرکس [40] کے جمع ہونے کو فروغ دے کر انٹرسٹیشل فبروسس کا سبب بنتا ہے۔ ابتدائی مطالعات نے ثابت کیا کہ کلاس I اور کلاس II HDACs دونوں کے لیے ٹرائیکوسٹیٹن A (TSA) کے ساتھ علاج، ایک پین HDAC inhibitor (HDACi)، یکطرفہ ureteral obstruction (UUO) ماؤس ماڈل [41] میں رینل فبروسس کو کم کرتا ہے۔ TSA علاج نے بھی نمایاں طور پر غیر فعال fbroblasts. مزید یہ کہ، ایچ ڈی اے سی 1 یا ایچ ڈی اے سی 2 کو خاموش کرنے سے STAT3 کے فاسفوریلیشن (سگنل ٹرانسڈیوسر اور ٹرانسکرپشن 3 کے ایکٹیویٹر) کو کم کرکے رینل فبروبلاسٹ کے پھیلاؤ کو روک دیا گیا، جو رینل فبرو بلاسٹس کے پھیلاؤ اور رینل فبروسس کی نشوونما سے وابستہ ایک سگنلنگ مالیکیول ہے [42]۔ مزید مطالعات نے یہ ثابت کیا کہ TSA علاج BMP کے اظہار کو بھی بڑھاتا ہے-7 اور گردوں کی چوٹ کے روگجنن کو کم کرتا ہے [43, 44]۔ جیسا کہ BMP-7 TGF- -ثالثی رینل فبروسس کے خلاف تحفظ فراہم کرتا ہے، BMP-7 اظہار کی بحالی ایک اور اہم طریقہ کار کی نمائندگی کرتا ہے جس کے ذریعے HDAC روکنا ترقی پسند CKD کو روکتا ہے [44]۔ اس کے علاوہ، MS-275 یا Fk228 (کلاس I HDACs کے سلیکٹیو انحیبیٹرز) کی انتظامیہ گردوں کے fbroblast ایکٹیویشن اور پھیلاؤ کو روک کر گردے کے فبروسس کی ترقی کو نمایاں طور پر کم کرتی ہے، یہ تجویز کرتی ہے کہ کلاس I HDACs رینل فبروسس میں اہم کردار ادا کرتے ہیں [45, 46]۔

اجتماعی طور پر، HDACs رینل فبرو بلاسٹ ایکٹیویشن اور رینل انٹرسٹیشل فبروسس کے لیے اہم کردار ادا کرتے ہیں، اور HDACs (خاص طور پر کلاس I HDACs) کے انابیٹرز کا استعمال اس لیے رینل فبروسس کے خاتمے اور علاج کے لیے موثر تھراپی فراہم کر سکتا ہے۔

ایچ ڈی اے سی اور ذیابیطسگردہبیماری

ذیابیطس دنیا میں 451 ملین سے زیادہ لوگوں کو متاثر کرتا ہے اور ذیابیطس نیفروپیتھی (DN،گردہذیابیطس میں بیماری) CKD کی سب سے عام وجہ ہے۔ اختتامی مرحلہگردہڈس ایزی (ESKD) CKD کا آخری مرحلہ ہے۔ یہ اس وقت ہوتا ہے جب دونوں گردے روزمرہ کی زندگی کے لیے جسم کی ضروریات کو پورا نہیں کر سکتے۔ ریاستہائے متحدہ میں ESRD کی سب سے عام وجوہات ذیابیطس اور ہائی بلڈ پریشر ہیں [47]۔ گلوومیرولر میسانجیم اور ٹیوبولوئنٹرسٹیٹیئم میں ای سی ایم کا ترقی پذیر جمع DN کی پہچان ہے۔ متعدد طبی مطالعات نے ذیابیطس گردے کی بیماری کے تجرباتی ماڈلز میں ایچ ڈی اے سی کی روک تھام کی افادیت کا مظاہرہ کیا ہے [48، 49]۔ ابتدائی مطالعات میں اسٹریپٹوزوٹوسن (STZ) سے متاثرہ ذیابیطس میں HDAC2 کی سرگرمی میں اضافے کی اطلاع دی گئی ہے۔گردےاور چوہے کے گردے کے قریبی نلی نما اپیتھیلیا خلیات (NRK-52E) TGF- 1 [50] کے سامنے آئے۔ HDAC2 کے siRNA دستک ڈاؤن نے NRK-52E خلیوں میں fibronectin اور -SMA کے اظہار کو کم کیا۔ TSA کے علاج نے ECM اجزاء کے اظہار کو کم کیا اور epithelial-mesenchymal-transition (EMT) کو روکا۔ Valproic acid (VPA) (ایک اور HDACI/II inhibitor) یا SK704 (منتخب کلاس I HDAC inhibitor) NRK-52خلیوں پر اسی طرح کے اثرات دیکھے گئے، جو کہ ترقی میں کلاس I HDACs کے ضروری کردار کی حمایت کرتا ہے۔ ذیابیطس گردے کی بیماری [50].

رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی وجہ سے Endoplasmic reticulum (ER) تناؤ DN کی نشوونما سے وابستہ ہے [51]۔ ایپیڈرمل گروتھ فیکٹر ریسیپٹر (EGFR) آکسیڈیٹیو تناؤ میں ثالثی کرتا ہے اور EGFR ایکٹیویشن ذیابیطس کے چوہوں میں ملوث تھا۔ EGFR/AKT/ROS/ER تناؤ سگنلنگ DN کی ترقی میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے اور EGFR کو روکنا DN [51] میں ممکنہ علاج کی حکمت عملی کے طور پر کام کر سکتا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ شوگر کے چوہوں کا vori-nostat کے ساتھ 4 ہفتوں تک علاج کرنے سے EGFR کی سطح میں نمایاں کمی آئی اور اسے دبایا گیا۔گردہنمو اور گلوومیرولر ہائپر ٹرافی، اس بات کا اشارہ کرتے ہوئے کہ ایچ ڈی اے سی ابتدائی ڈی این میں ای جی ایف آر ایکٹیویشن کے ذریعے کردار ادا کر سکتے ہیں [48]۔

پوڈوسیٹس کو ختمی طور پر الگ الگ اپیتھیلیا خلیات ہیں اور اس کا ایک اہم جزو پیش کرتے ہیں۔گردہفلٹریشن رکاوٹ [52]۔ Podocyte نقصان گردے کی فلٹریشن رکاوٹ کی سالمیت کے نقصان کے ذریعے DN کی ترقی کو تیز کرتا ہے، جس کے نتیجے میں پیشاب میں پروٹین کے فرار ہوتے ہیں (پروٹینوریا) [52]۔ ڈیٹا بیس کے تجزیے کے ساتھ، پروٹینورک چوہوں کے گلومیرولی سے مائیکرو رے میں اعلی HDAC1 اور HDAC2 سرگرمی کا پتہ چلا (Inoue et al. 2019)۔ حال ہی میں مطالعات نے مورین اور انسانی گلوومیرولر بیماری کے ضابطے میں پوڈوسائٹ ایچ ڈی اے سی کی سرگرمی کے اہم کردار کو ظاہر کیا ہے، اور سختی سے تجویز کیا ہے کہ ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 کی سرگرمیوں کی روک تھام انسانی پروٹینورک گردے کی بیماری کے بڑھنے کو روک سکتی ہے۔ VPA (ایک کلاس I HDAC inhibitor، FDA سے منظور شدہ دوائی) اور suberanilohydroxamic acid (SAHA) کی انتظامیہ نے پروٹینوریا کو ختم کیا اور بہت سے چوہا گلوومیرولر انجری ماڈلز میں گلومیرولوسکلروسیس کی ترقی کو کم کیا۔ Podocye-specifc HDAC1 اور HDAC2 ablation چوہے ترقی پسند glomerulosclerosis کے خلاف مزاحم تھے۔ اس کے علاوہ، 120 کے طول بلد تجزیہ،000 تجربہ کار عمر رسیدہ کوہورٹ اسٹڈی کے شرکاء نے تخمینہ گلوومیرولر فلٹریشن ریٹ [52] کی کمی پر VPA علاج کے مضبوط حفاظتی اثر کا مظاہرہ کیا۔

خلاصہ طور پر، ذیابیطس کی وجہ سے گردے کی بیماری دائمی گردے کی ناکامی کی سب سے عام وجہ بنی ہوئی ہے، اور HDACi ذیابیطس کے گردے کی بیماری کے علاج کے لیے طبی فائدہ فراہم کرتا ہے۔

ایچ ڈی اے سی اور رینل کارسنوما

ایچ ڈی اے سی روکنے والوں کا کینسر کی مختلف اقسام میں بڑے پیمانے پر مطالعہ کیا گیا ہے۔ رینل سیل کارسنوما (RCC) سب سے عام ہے۔گردہکینسر اور ریاستہائے متحدہ میں بالغوں کے کینسر کے 2–3 فیصد کا حصہ ہے [53]۔ کلاس I HDACs، خاص طور پر HDAC1، 2، اور 3 کا RCC میں بہت زیادہ اظہار کیا جاتا ہے، جو انہیں تھراپی کے لیے دلچسپ ہدف بناتے ہیں [54]۔ حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ گردوں کے کارسنوما خلیوں کی نشوونما اور بقا کے لیے HDAC1 اور HDAC2 کی ضرورت ہے [55]۔ HDACis E-cadherin (سیل آسنجن مالیکیول) اور پلیٹلیٹ سے حاصل شدہ گروتھ فیکٹر ریسیپٹر (PDGFR، RCC میٹاسٹیسیس کی تشکیل کا ایک اہم ڈرائیور) کی کمی کا باعث بنتا ہے [55]۔ کلیئر سیل رینل سیل کارسنوما (ccRCC) رینل سیل کارسنوما کی سب سے عام شکل ہے۔ ccRCC ٹیومر دبانے والے جین وون ہپل لنڈاؤ (VHL) کے غیر فعال ہونے کی خصوصیت ہے [56]۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ایچ ڈی اے سی 1 اور 6 انتہائی اظہار خیال کرتے ہیں اور سی سی آر سی سی [56] میں سیل کے حملے اور منتقلی کو ماڈیول کرتے ہیں۔ حال ہی میں، ہم نے ولمس ٹیومر میں ایچ ڈی اے سی 1 اور ایچ ڈی اے سی 2 کی زیادہ سرگرمی کا بھی پتہ لگایا، جو کہ گردے کا ایک ٹھوس کینسر والا ٹیومر ہے جو ناپختہ بچے سے پیدا ہوتا ہے۔ney خلیات (Liu et al.، غیر مطبوعہ)۔ ہسٹون اور نان ہسٹون دونوں پروٹینوں کو نشانہ بنا کر، ایچ ڈی اے سی ٹھوس ٹیومر کی نشوونما اور ترقی میں اہم کردار ادا کرتے ہیں [57]۔ ایچ ڈی اے سی آئی کو مؤثر طریقے سے نشوونما کی گرفتاری، اپوپٹوسس، اور کینسر کے خلیوں کی تفریق، اور ٹیومر انجیوجینیسیس [57، 58] کی روک تھام کے لیے دکھایا گیا ہے۔

جمع ہونے والے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ HDACi کینسر کے خلیوں کے پھیلاؤ کو روکتا ہے اور سیل سائیکل گرفتاری کو اکساتا ہے [57، 58]۔ آر سی سی خلیوں کے وی پی اے کے علاج کے نتیجے میں پی 21 [59] کو اپ گریڈ کرکے G1 کی گرفتاری ہوئی۔ مزید برآں، LBH589 (panobinostat؛ Farydak®، Novartis Pharms Corp.) نے ارورہ A اور B کی کمی اور Survivin [60] کی کمی کی وجہ سے RCC خلیات کی G2/M گرفتاری کی حوصلہ افزائی کی، جو خاص طور پر HDAC3 اور 6 [60] کے ذریعے ثالثی کی گئی تھی۔ . ارورہ اے اور بی انتہائی محفوظ سیرین/تھریونائن کناز ہیں جو مائٹوسس اور مییوسس کے دوران اہم کردار ادا کرتے ہیں، خاص طور پر G2-M سیل سائیکل پروگریشن میں۔ Survivin apoptosis (IAP) خاندان کا رکن ہے، جو apoptosis یا پروگرام شدہ سیل کی موت کو روکنے کے لیے کام کرتا ہے۔ G2/M گرفتاری بھی KBH-A145 کی طرف سے حوصلہ افزائی کی گئی ہے، ایک -lactam پر مبنی ہائیڈروکسامک ایسڈ مشتق جو HDAC [61] کو روکتا ہے۔ انسانی گردوں کے کینسر کے خلیات میں، KBH-A145 p21 پروموٹر [61] میں HDAC1 کی بھرتی کو روک کر p21 کو اپ گریڈ کرتا ہے۔ اجتماعی طور پر، یہ نتائج بتاتے ہیں کہ HDAC روکنے والے سیل سائیکل ریگولیٹرز، جیسے p21، aurora A، اور aurora B کو متاثر کر کے RCC میں سائیکل گرفتاری کا سبب بنتے ہیں۔

بہت سے کینسر کے علاج کے لیے FDA کی منظوری کے باوجود، HDAC inhibitor (HDACi) کا واحد علاج استعمال ٹھوس ٹیومر کے خلاف محدود علاج کی افادیت رکھتا ہے [62]۔ متعدد مطالعات نے RCC کے علاج کے لیے دیگر کینسر ایجنٹوں کے ساتھ HDACis کے مشترکہ استعمال کے فوائد کو ظاہر کیا ہے [58]۔ مثال کے طور پر، VPA کم خوراک والے انٹرفیرون، یا AEE788 (ایک رسیپٹر ٹائروسین کناز انحیبیٹر)، یا RAD001 (ایک inhibitor ofmTOR) کے ساتھ مل کر ایچ ڈی اے سی کی سرگرمی اور RCC سیل [63] میں سیل کے پھیلاؤ کو روکنے میں زیادہ موثر ہے۔ سنگل آرم فیز I/II مطالعہ کے نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ میٹاسٹیٹک سی سی آر سی سی والے مریضوں میں کلاس 1 ایچ ڈی اے سی انحیبیٹر اینٹینوسٹیٹ کو ہائی ڈوز IL{10}} کے علاج میں شامل کرنا فائدہ مند ہو سکتا ہے [64]۔ اسی گروپ نے یہ بھی رپورٹ کیا کہ کلاس II HDAC inhibitor vorinostat اور VEGF بلاکر bevacizumab کا دوبارہ مجموعہ سنگل آرم فیز I/II کلینیکل ٹرائل میں نسبتاً اچھی طرح سے برداشت کیا جاتا ہے [65]۔

اجتماعی طور پر، یہ مطالعات سختی سے تجویز کرتے ہیں کہ HADC کی روک تھام، خاص طور پر جب اضافی تھراپی ایجنٹوں کے ساتھ مل کر، RCC کے علاج کے لیے ایک مؤثر طریقہ فراہم کر سکتا ہے۔

نتیجہ اور نقطہ نظر

HDACs، خاص طور پر کلاس I HDACs، میں ایک اہم کردار ادا کرنے کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔گردہترقی [4، 23، 27، 9]۔ ایچ ڈی اے سی کی غیر معمولی اظہار کی سطح اور سرگرمی گردے کی مختلف بیماریوں کے روگجنن اور بڑھنے سے گہرا تعلق رکھتی ہے۔ بہت سے HDACi کو علاج میں بہت مؤثر ثابت کیا گیا ہے۔گردہبیماریاں گردے کی بیماری پر ہسٹون ڈیسیٹیلیز انحیبیٹرز کے علاج معالجے کے بارے میں جامع معلومات ایک جائزہ پیپر (چن، 2018) میں فراہم کی گئی تھیں۔ عام طور پر HDACs کے مالیکیولر میکانزم کو بہتر طور پر سمجھنے کے لیے مزید مطالعات ضروری ہیں۔گردہتشکیل اور گردے کی بیماریوں. HDACs اور HDACi پروٹین ایسٹیلیشن کو تبدیل کرکے جین کے اظہار کو منظم (یا تبدیل) کرتے ہیں۔ فی الحال، HDAC-modulated یا HDCAi-ثالثی پروٹین ایسٹیلیشن کا پروفائلگردے(جسمانی یا پیتھولوجیکل حالات میں) اچھی طرح سے معلوم نہیں ہے۔ پروٹومک اپروچز کا استعمال کرتے ہوئے HDAC ناک آؤٹ یا HDAC کی روک تھام کے جواب میں عالمی پروٹین لائسین ایسٹیلیشن کا ایک وسیع تجزیہ گردے کی نشوونما میں HDACs کے ریگولیشن میکانزم کے بارے میں نئی ​​بصیرت فراہم کرے گا اور گردے کی بیماریوں کی روک تھام اور علاج کے لیے نئے علاج کے راستے کھولے گا۔ بیماریاں متعدد مطالعات نے کامیابی کے ساتھ HDAC inhibitors کے renoprotective اثرات کا مظاہرہ کیا، تاہم، ان میں سے اکثر pan-HDAC inhibitors ہیں۔ براڈ اسپیکٹرم ایچ ڈی اے سی کی روک تھام سے نیفروٹوکسیٹی کا زیادہ امکان ہوتا ہے، اور طبی نتائج کو بہتر بنانے اور زہریلے پن کو کم کرنے کے لیے مخصوص ایچ ڈی اے سی انحیبیٹرز کی ترقی کی ضرورت ہوتی ہے۔ HDAC inhibitor کو اضافی ایجنٹوں کے ساتھ ملا کر مشترکہ تھراپی بھی علاج کے لیے فائدہ مند ہو گی۔ مزید برآں، HDACs اور HDAC inhibitors کے کردار کے بارے میں ایک جامع تفہیم بھی نئے ٹولز کی ترقی کے لیے بہت مددگار ثابت ہو گی تاکہ دوبارہ پیدا ہونے والی دوائیوں میں نیفروجنسیس کو دوبارہ بیان کیا جا سکے۔

اعتراف اس مخطوطہ کو تنقیدی طور پر پڑھنے اور اس میں ترمیم کرنے کے لیے ڈاکٹر الدہر کا بہت شکریہ۔ اس اشاعت میں رپورٹ کی گئی تحقیق کو امریکن ہارٹ ایسوسی ایشن (17SDG33660072) نے سپورٹ کیا، نیشنل انسٹی ٹیوٹ آف ہیلتھ P50 DK096373-03 اور P30GM103337 گرانٹ کرتا ہے۔

اوپن رسائی یہ مضمون تخلیقی العام انتساب 4 کے تحت لائسنس یافتہ ہے s) اور ماخذ، Creative Commons لائسنس کا لنک فراہم کریں، اور نشاندہی کریں کہ آیا تبدیلیاں کی گئی ہیں۔ اس آرٹیکل میں موجود تصاویر یا دیگر فریق ثالث کا مواد آرٹیکل کے تخلیقی العام لائسنس میں شامل کیا گیا ہے، جب تک کہ مواد کو کریڈٹ لائن میں دوسری صورت میں اشارہ نہ کیا جائے۔ اگر مواد آرٹیکل کے تخلیقی العام لائسنس میں شامل نہیں ہے اور آپ کے مطلوبہ استعمال کی قانونی ضابطے کی طرف سے اجازت نہیں ہے یا اجازت شدہ استعمال سے زیادہ ہے، تو آپ کو کاپی رائٹ ہولڈر سے براہ راست اجازت حاصل کرنے کی ضرورت ہوگی۔ اس لائسنس کی کاپی دیکھنے کے لیے، http://creativecommons.org/licenses/by/4 ملاحظہ کریں۔{4}}/۔