ٹیومر کا علاج: سی اے آر ٹی سیل تھراپی اور اس کی کلینیکل ایپلی کیشن

رابطہ:joanna.jia@wecistanche.com/ واٹس ایپ: 008618081934791

چیمرک اینٹی جن ریسیپٹر ٹی سیل (چیمرک اینٹی جن ریسیپٹر ٹی سیل، سی اے آر-ٹی) ایمیونوتھراپی جینیاتی طور پر مریضوں یا ایلوجینک ڈونرز سے الگ تھلگ ٹی سیلز کو انجینئر کرنا ہے تاکہ چیمرک اینٹی جن ریسیپٹر (چیمرک اینٹی جن ریسیپٹر) کا اظہار کیا جاسکے۔ ریسیپٹر، سی اے آر)، ایک گود لینے والا سیل تھراپی جو خاص طور پر ٹیومر کے خلیوں کو پہچانتا اور مارتا ہے۔ سی اے آر ٹی حالیہ برسوں میں کینسر ایمیونوتھراپی کے شعبے میں ایک بڑی پیش رفت ہے۔ ہیماٹولوجیکل بدنامی کے علاج میں اس کے بہت فوائد ہیں اور اس میں وسیع ترقی کے امکانات ہیں۔ یہ مضمون سی اے آر ٹی خلیوں کی بنیادی ساخت اور کام، ہیماٹولوجیکل بدنامی میں ان کے اطلاقات اور انہیں درپیش چیلنجوں کا جائزہ لے رہا ہے۔

اینٹی ٹیومر:سیستانچے ڈیزیٹریکولاچیمرک اینٹی جن ریسیپٹر ٹی سیل

سی اے آر ٹی سیل کی ساخت اور فعل

سی اے آر-ٹی مخصوص اینٹی جن ریکوگنیشن ڈومینز اور ٹی سیل ایکٹیویشن سگنلز کے ساتھ جینیاتی مواد کو ٹی خلیوں میں ٹرانسڈوز کرنے کے لئے جین ترمیمی ٹیکنالوجی کا استعمال کرتا ہے، تاکہ ٹی خلیات ٹیومر خلیوں کی سطح پر متعلقہ اینٹی جنکو نشانہ بنا سکیں اور پہچان سکیں، جس سے ایفیکیٹر ٹی خلیات فعال ہو سکیں۔ خلیات، اس طرح ٹیومر مخالف اثر ڈالتے ہیں۔ ہدف کی شناخت کا یہ عمل روایتی ٹی سیل ریسیپٹر (ٹی سی آر) اور بڑے ہسٹو کمپیوٹی کمپلیکس (ایم ایچ سی) کے درمیان تعامل پر منحصر نہیں ہے، اور ایم ایچ سی اظہار کو ڈاؤن ریگولیٹ کرکے ٹیومر کے خلیوں سے گریز کرتا ہے۔ مدافعتی فرار. سی اے آر-ٹی کو اس کی ساخت کے مطابق ماورائے خلوی ڈومین، ایک ٹرانسجھلی ڈومین اور انٹرا سیلولر ڈومین میں تقسیم کیا جاسکتا ہے۔ ماورائے خلوی علاقہ عام طور پر ایک واحد زنجیر متغیر ٹکڑا (ایس سی ایف وی) ہوتا ہے جو اینٹی جن کو نشانہ بناتا ہے اور پہچانتا ہے۔ ٹرانسجھلی علاقہ عام طور پر سی ڈی ٢٨ یا سی ڈی ٨ سے ماخوذ ہوتا ہے اور سی اے آر کے درمیان تعامل کو متاثر کرسکتا ہے۔ انٹرا سیلولر ڈومین CD3ζ سگنلنگ ڈومین ہے، جس میں تین ایمیونوریپٹر ٹائروسین پر مبنی ایکٹیویشن موٹیف (آئی ٹی اے ایم) ہوتے ہیں، جو فاسفورسلیشن ایکٹیویشن کے ذریعے انٹرا سیلولر سگنل ٹرانسڈکشن شروع کرسکتے ہیں، ٹی خلیوں کو فعال کرسکتے ہیں، پھیلاؤ، سائٹوکین رطوبت اور سائٹوٹوکسوکسیٹی کو فروغ دے سکتے ہیں۔

سی اے آر کی پہلی نسل، ایس سی ایف وی اور CD3ζ سگنلنگ ڈومینز پر مشتمل تھی، اس میں ٹی سیل ان ویٹرو میں زہریلا پن مار رہا تھا، لیکن طبی آزمائشوں میں کوئی اینٹی ٹیومر اثر نہیں دکھایا گیا۔ سی اے آر کی دوسری نسل نے پہلی نسل کی بنیاد پر سی ڈی 28 یا 4-1 بی بی سے حاصل کردہ ایک کوسٹیمولیٹری ڈومین شامل کیا جس نے ویوو میں سی اے آر ٹی سیلز کی بقا کے وقت میں توسیع کی اور پھیلاؤ کی صلاحیت اور زہریلے پن کو مارنے میں اضافہ کیا۔ تیسری نسل کے سی اے آر ز نے پہلی نسل کے سی اے آر کی بنیاد پر دو کوسٹیمولیٹری مالیکیول شامل کیے اور ان کے ٹیومر مخالف اثرات کو مزید بہتر بنایا گیا۔ سی اے آر کی چوتھی نسل، جسے "بکتر بند" ٹی خلیات بھی کہا جاتا ہے (ٹی خلیات جو آفاقی سائٹوکین قتل، ٹی آر یو سی کے کے لئے دوبارہ ہدایت کیے جاتے ہیں) مخصوص سائٹوکینز کو خارج کرنے یا اضافی کوسٹیولوری لیگنڈز کا اظہار کرنے کے لئے جینیاتی ترمیم کے ذریعے سی اے آر ٹی کی افادیت میں اضافہ کرتی ہے، جبکہ خودکش جین نظام سی اے آر ٹی سرگرمی کو کنٹرول کرتا ہے اور جب ضروری ہو تو سائٹوٹوکسٹی کو کم کرنے کے لئے فعال کیا جاتا ہے۔

اس وقت دنیا بھر میں کیے جانے والے کلینیکل ٹرائلز میں بنیادی طور پر سی ڈی 28 یا 4-1 بی بی کو-اسٹیمولیٹری ڈومینز پر مشتمل دوسری نسل کے سی اے آر ٹی پر توجہ مرکوز کی گئی ہے۔ ویوو میں سی اے آر ٹی سیلز کے پھیلاؤ اور بقا کو فروغ دینے میں سی ڈی 28 یا 4-1 بی بی کو-اسٹیموری ڈومین بہت اہمیت کا حامل ہے اور یہ سی اے آر ٹی تھراپی حاصل کرنے والے مریضوں کی مکمل معافی کی شرح کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ سی ڈی 28 کو-اسٹیمولیٹری ڈومین زیادہ تیزی سے اینٹی ٹیومر ردعمل پیدا کر سکتا ہے، لیکن کم پائیدار؛ جبکہ 4-1 بی بی میں ٹیومر کلیئرنس کی شرح سست ہے، لیکن مستقل اعلی سطح کے ردعمل کو متاثر کر سکتا ہے، لیکن طبی مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ سی ڈی 28 کے شریک حوصلہ افزا ردعمل کا اظہار۔ حوصلہ افزا ڈومین میں سی اے آر ٹی خلیوں کی طبی افادیت سی اے آر ٹی خلیوں کی طرح ہے جو ہیماٹولوجیکل بدنامی کے علاج میں 4-1 بی بی کا اظہار کرتے ہیں۔ سی ڈی 28 اور 4-1 بی بی کے علاوہ دیگر کوسٹیمولیٹری ڈومینز سے حاصل کردہ سی اے آر ٹی سیلز پر بھی سرگرمی سے تحقیق کی جارہی ہے، جیسے او ایکس 40 (سی ڈی 137)، آئی سی او ایس وغیرہ۔

کا فعلسستانچے عرقاور سی اے آر ٹی سیل: اینٹی ٹیومر

سی اے آر ٹی خلیوں کی طبی ایپلی کیشن

سی اے آر ٹی ایمیونوتھراپی نے ہیماٹولوجیکل بدنامی کے علاج میں ایک پیش رفت کی ہے۔ اس وقت امریکی فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے سی ڈی 19 کو نشانہ بنانے والی چار سی اے آر ٹی سیل مصنوعات یعنی ٹیساگینلیکلیوسیل (ٹیسا سیل، کیمریا)، ایکسیکیبٹاجین سیلولیسیل (ایکسیو سیل، یسکارٹا)، بریشوکابٹاجین آٹولیوسیل (بریکسوسیل، ٹیکارٹس) اور لیسوکابٹاجین مارلیوسیل (لیسو سیل، بریانزی)، یہ مصنوعات بنیادی طور پر بچوں اور نوجوان بالغوں کے علاج کے لئے استعمال کی جاتی ہیں جن میں دوبارہ پیدا ہونے والے/ ریفریکٹری ایکیوٹ بی سیل لمفوبلاسٹک لیوکیمیا (بی سیل ایکیوٹ لمفوبلاسٹک لیوکیمیا، بی- آل) اور بالغوں میں بی سیل نان ہجکن لمفوما (بی این ایچ ایل) کی مخصوص اقسام، بشمول دوبارہ ہونے والا/ ریفریکٹری ڈفیوز لارج بی سیل لمفوما (ڈی ایل بی سی ایل)، ریفیڈ/ریفریکٹری مینٹل سیل لمفوما (مینٹل سیل لمفوما، ایم سی ایل) اور ریفیڈ/ریفریکٹری فولیکولر لمفوما (فولیکولر لمفوما، ایف ایل) اور علاج کا اثر اہم ہے۔ سی اے آر ٹی کلینیکل مطالعات کی ایک بڑی تعداد کی ترقی کے ساتھ، مختلف اہداف کو نشانہ بنانے والے سی اے آر ٹی خلیات کو بی این ایچ ایل، ملٹی پل مائلوما (ایم ایم)، دائمی لمفوسائٹک لیوکیمیا (دائمی لمفوسائٹک لیوکیمیا، سی ایل ایل)، ایکیوٹ مائلوئڈ لیوکیمیا (اے ایم ایل)، ٹی سیل لمفوما اور ٹھوس ٹیومر میں بھی استعمال کیے جانے کی توقع ہے۔

2.1 بی سیل بدنامی

سی ڈی 19 ایک بی سیل مخصوص ہدف ہے جس کا اظہار تقریبا تمام بی سیل کی خرابیوں میں وسیع پیمانے پر کیا جاتا ہے۔ سی ڈی 19 ٹارگٹڈ سی اے آر ٹی تھراپی نے بی سیل کی خرابیوں جیسے بچوں اور بالغوں کے کلینیکل ٹرائلز میں تیزی سے اور پائیدار افادیت کا مظاہرہ کیا جن میں دوبارہ ہونے والے/ ریفریکٹری بی-ایل بی سی ایل، ری فیڈ/ریفریکٹری ڈی ایل بی سی ایل، ری فیڈ/ریفریکٹری ایف ایل، اور سی ایل ایل اینٹی ٹیومر اثر شامل ہیں۔ سی ڈی ٢٠ کا اظہار پلازما خلیوں کے علاوہ تمام تفریق ی مراحل کے بی خلیوں میں کیا جاتا ہے۔ سی ڈی 20 ٹارگٹڈ سی اے آر ٹی خلیات اس وقت ابتدائی کلینیکل ریسرچ مرحلے میں ہیں اور ڈی ایل بی سی ایل اور انڈوئلنٹ نان ہجکن لمفوما کے مریضوں میں ان کی رسپانس ریٹ زیادہ ہے۔ اس کے علاوہ سی ڈی 19، سی ڈی 20 دو مخصوص سی اے آر ٹی خلیوں نے طبی آزمائشوں میں کم زہریلا پن اور اعلی کارکردگی کا مظاہرہ کیا ہے، اور اینٹی جن ڈاؤن ریگولیشن کی وجہ سے منشیات کی مزاحمت کے اعادہ پر قابو پانے کا ایک موثر ذریعہ بن سکتا ہے۔ سی ڈی 22، سیالوڈہیسن خاندان کا ایک رکن، بی خلیوں کے لئے منفرد ہے اور بی سیل کی بڑی اکثریت میں اس کا اظہار کیا جاتا ہے۔ چونکہ سی ڈی 19 ٹارگٹڈ سی اے آر ٹی تھراپی حاصل کرنے والے تقریبا 50 فیصد مریضوں کو منشیات کی مزاحمت دوبارہ ہونے کا تجربہ ہوتا ہے، اور بنیادی طریقہ کار اینٹی جن نقصان کی وجہ سے مدافعتی فرار ہے، سی ڈی 22 ٹارگٹڈ سی اے آر ٹی سیلز کا اطلاق سی ڈی 19 ٹارگٹڈ سی اے آر ٹی سیلز کے لئے فائدہ مند ہوسکتا ہے۔ ٹی تھراپی کے بعد دوبارہ پیدا ہونے والے مریض موثر تھے۔ سی ڈی 22 مخصوص سی اے آر ٹی سیلز کے ساتھ زیر علاج بی آل مریضوں کے کلینیکل ٹرائل میں مکمل ردعمل کی شرح >70 فیصد تھی جس میں بڑی تعداد میں ایسے مریض بھی شامل تھے جو سی ڈی 19 ٹارگٹڈ سی اے آر ٹی تھراپی کے بعد دوبارہ بحال ہوئے۔

سیستانچے ٹبلوسا عرق کا فائدہ: کینسر مخالف

2.2 ملی میٹر

بی سیل میچوریشن پروٹین (بی سی ایم اے) ٹی این ایف سپر فیملی کا ایک رکن ہے، جس کا اظہار کچھ پختہ بی خلیوں، پلازما خلیوں اور تقریبا تمام ایم ایم خلیوں میں کیا جاتا ہے۔ بی سی ایم اے کے ہدف والے سی اے آر ٹی سیلز نے ایم ایم کے علاج میں اطمینان بخش مکمل ردعمل کی شرح ظاہر کی، لیکن مریضوں کو علاج کے بعد 12 ماہ کے اندر اندر دوبارہ ہونے کا خطرہ تھا۔ سیلٹاکیبٹاجین آٹولیوسیل (سیلٹا سیل) ایک سی اے آر ٹی سیل ہے جو دوہری بی سی ایم اے ایپی ٹاپس کا اظہار کرتا ہے، جس میں 4-1 بی بی سے ماخوذ ایک شریک محرک ڈومین اور ایک CD3ζ انٹرا سیلولر سگنلنگ ڈومین شامل ہے۔ مطالعات سے پتہ چلا ہے کہ سیلٹا سیل کا ایک انفیوژن دوبارہ ہونے والے/ریفریکٹری ایم ایم کے مریضوں میں گہرے اور پائیدار جوابات پیدا کر سکتا ہے، انفیوژن کے 1 ماہ کے اندر مکمل ردعمل کی شرح 67 فیصد اور 3 ماہ کے اندر 62 فیصد ہے۔ اس کے علاوہ ایم ایم کے علاج کے دیگر ممکنہ اہداف میں سلم 7، سی ڈی 38، سی ڈی 138، ایمیونوگلوبلن کپا لائٹ چین اور جی پی آر سی 5 ڈی وغیرہ شامل ہیں۔ ان اہداف نے طبی آزمائشوں میں ابتدائی افادیت بھی ظاہر کی ہے۔

2.3 ہوجکن لمفوما

سی ڈی 30 ٹی این ایف ریسیپٹر سپر فیملی کا ایک رکن ہے، جس کا اظہار ریڈ سٹرنبرگ خلیوں میں ہمہ گیر طور پر کیا جاتا ہے، اور یہ دوبارہ ہونے والے/ریفریکٹری ہوجکن لمفوما کے علاج کے لئے ایک محفوظ اور موثر ہدف ہے۔ پہلے مرحلے کے کلینیکل ٹرائل میں، سی ڈی 30 کو نشانہ بنانے والے سی اے آر ٹی خلیات نے اہم اینٹی ٹیومر سرگرمی اور کم زہریلے پن کا مظاہرہ کیا جن کے مریضوں میں دوبارہ ہونے والے / ریفرییکٹری ہوجکن لمفوما کا زیادہ شدت کے ساتھ پہلے سے علاج کیا گیا تھا۔

2.4 ٹی / این کے سیل بدنامی

ٹی / این کے سیل لمفوما پر سی اے آر ٹی تحقیق ابھی ابتدائی مرحلے میں ہے، اور ترقی نسبتا سست ہے. بنیادی حد یہ ہے کہ سی اے آر ٹی خلیوں کی "آدم خوری" سے بچنے کے لئے مناسب اہداف تلاش کرنا مشکل ہے۔ اس وقت کلینیکل ریسرچ میں اہم اہداف سی ڈی ٥ اور سی ڈی ٧ ہیں۔ ان میں سی ڈی 5 کے نشانے پر آنے والے سی اے آر ٹی سیل انڈوجینس سی ڈی 5 کے اظہار کو کم ریگولیٹ کرکے "آدم خوری" سے گریز کرتے ہیں۔ کلینیکل ٹرائلز میں پیریفیرل ٹی سیل لمفوما (پی ٹی سی ایل) اور ایکیوٹ ٹی لمفوسائٹک لیوکیمیا (ٹی سیل ایکیوٹ لمفوبلاسٹک لیوکیمیا، ٹی-آل)) کے مریض موثر ہوتے ہیں۔ سی ڈی 7 ٹارگٹڈ سی اے آر ٹی سیل اپنے سی ڈی 7 اظہار کو نمایاں طور پر ڈاؤن ریگولیٹ نہیں کر سکتے، لیکن سی ڈی 7 ٹارگٹڈ جین میں خلل سی اے آر ٹی سیلز کو اینٹی جن ریکوگنیشن کو متاثر کیے بغیر "آدم خوری" کے خلاف مزاحمت کر سکتا ہے، اس طرح سی ڈی 7 ٹارگٹڈ تھراپی فزیبلٹی کی تصدیق ہوتی ہے۔ ڈونر سے حاصل کردہ سی ڈی 7 کو نشانہ بنانے والے سی اے آر ٹی خلیوں کے کلینیکل ٹرائل میں سی اے آر ٹی سیلز میں ریمشن کی شرح زیادہ تھی اور ان مریضوں میں زہریلا پن کم تھا جن میں دوبارہ شامل/ریفرییکٹری ٹی-اے ایل تھا، حالانکہ سی ڈی 7 مثبت ٹی سیل سیل اور این کے خلیات کو تیزی سے صاف کیا گیا تھا، لیکن سی ڈی 7 منفی ٹی سیلز اور این کے خلیات ڈرامائی طور پر پھیل گئے اور فنگل اور وائرل محرکات کے اثر انداز ہوئے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ یہ خلیات مدافعتی حفاظتی تھے۔

2.5 اے ایم ایل

اے ایم ایل سیل سطح اینٹی جن عام مائلوئڈ سیل سطح اینٹی جن کے ساتھ شیئر کیا جاتا ہے, تو اے ایم ایل اینٹی جن کی براہ راست نشانہ عام مائلوئڈ خلیات پر شدید زہریلے ضمنی اثرات ہوں گے, اس طرح سی اے آر ٹی خلیات کی علاج کی صلاحیت کو محدود. ایک پری کلینیکل ٹرائل میں جین ایڈیٹنگ ٹیکنالوجی کا استعمال کرتے ہوئے آٹولوگس سی ڈی 33-ناک آؤٹ ہیماٹوپوئیٹک سٹیم اور پروجینیٹر سیلز کو جانوروں کے ماڈلز میں منتقل کیا گیا جس نے سی ڈی 33 ٹارگٹڈ تھراپی کے خلاف مزاحمت کرتے ہوئے ہیماٹوپوئیٹک سسٹم قائم کیا اور سی ڈی 33 ٹارگٹڈ سی اے آر ٹی سیلز کو اے ایم ایل کو تلاش کرنے کے قابل بنایا۔ اگرچہ فی الحال کلینک میں تحقیق کو آگے بڑھانا مشکل ہے، لیکن اس آزمائش کے نتائج اس مسئلے کو حل کرنے کا ایک نیا طریقہ فراہم کرتے ہیں۔ اے ایم ایل اہداف تلاش کرنے کے لئے متعلقہ تحقیق بھی فعال طور پر کی جاتی ہے جو عام ٹشوز کے ذریعہ برداشت کی جاتی ہے۔

اینٹی ٹیومر اور قوت مدافعت کو بہتر بنائیںسیستانچے سالسا اور ٹبلوسا فوائد