عمر مروجہ بیماریوں اور موت کا سب سے بڑا خطرہ ہے۔ تاہم، عمر سے متعلقہ جسمانی تبدیلیوں اور عمر کے درمیان تعلق کو بخوبی سمجھا جاتا ہے۔ ہم نے تجزیاتی اور مشین لرننگ ٹولز کو یکجا کیا تاکہ عمر بڑھنے کے عمل کو طولانی پیمائش کے بڑے سیٹوں میں بیان کیا جا سکے۔ یہ فرض کرتے ہوئے کہ عمر بڑھنے کا نتیجہ حیاتیات کی حالت کے متحرک عدم استحکام سے ہوتا ہے، ہم نے ایک گہرا مصنوعی اعصابی نیٹ ورک ڈیزائن کیا جس میں آٹو انکوڈر اور آٹو ریگریشن (AR) اجزاء شامل ہیں۔ اے آر ماڈل نے جسمانی حالت کی حرکیات کو ایک واحد متغیر، "متحرک کمزوری اشارے" (dFI) کے اسٹاکسٹک ارتقاء کے ساتھ جوڑ دیا۔ ماؤس فینوم ڈیٹا بیس سے خون کے ٹیسٹ کے ذیلی سیٹ میں، ڈی ایف آئی میں تیزی سے اضافہ ہوا اور باقی عمر کی پیش گوئی کی۔ ڈی ایف آئی کو محدود کرنے کا مشاہدہ دیر سے زندگی کی موت کی شرح میں کمی کے ساتھ مطابقت رکھتا تھا۔ ڈی ایف آئی عمر بڑھنے کے نشانات کے ساتھ تبدیل ہوا، جس میں کمزوری انڈیکس، سوزش کے مالیکیولر مارکرز، سینسنٹ سیل کا جمع ہونا، اور زندگی کو کم کرنے (زیادہ چکنائی والی خوراک) اور زندگی بڑھانے والے (ریپامائسن) علاج کا ردعمل شامل ہے۔

سیستانچ کا گلائکوسائیڈ دل اور جگر کے بافتوں میں ایس او ڈی کی سرگرمی کو بھی بڑھا سکتا ہے، اور ہر ٹشو میں لیپوفسن اور ایم ڈی اے کے مواد کو نمایاں طور پر کم کر سکتا ہے، مختلف رد عمل آکسیجن ریڈیکلز (OH-، H₂O₂، وغیرہ) کو مؤثر طریقے سے ختم کر سکتا ہے اور DNA کو پہنچنے والے نقصان سے بچا سکتا ہے۔ OH ریڈیکلز کے ذریعہ۔ Cistanche phenylethanoid glycosides میں آزاد ریڈیکلز کو صاف کرنے کی مضبوط صلاحیت ہوتی ہے، وٹامن C کے مقابلے میں زیادہ کم کرنے کی صلاحیت ہوتی ہے، سپرم معطلی میں SOD کی سرگرمی کو بہتر بناتی ہے، MDA کے مواد کو کم کرتی ہے، اور سپرم کی جھلی کے کام پر ایک خاص حفاظتی اثر رکھتی ہے۔ Cistanche polysaccharides D-galactose کی وجہ سے تجرباتی طور پر حساس چوہوں کے erythrocytes اور پھیپھڑوں کے ٹشوز میں SOD اور GSH-Px کی سرگرمی کو بڑھا سکتے ہیں، نیز پھیپھڑوں اور پلازما میں MDA اور کولیجن کے مواد کو کم کر سکتے ہیں، اور elastin کے مواد کو بڑھا سکتے ہیں۔ ڈی پی پی ایچ پر اچھا اثر ڈالتا ہے، سینسنٹ چوہوں میں ہائپوکسیا کے وقت کو طول دیتا ہے، سیرم میں ایس او ڈی کی سرگرمی کو بہتر بناتا ہے، اور تجرباتی طور پر سنسنی والے چوہوں میں پھیپھڑوں کے جسمانی انحطاط میں تاخیر کرتا ہے، سیلولر مورفولوجیکل انحطاط کے ساتھ، تجربات سے معلوم ہوا ہے کہ Cistanche میں اینٹی آکسیڈنٹ کی اچھی صلاحیت ہے۔ اور جلد کی بڑھتی ہوئی بیماریوں کو روکنے اور علاج کرنے کے لیے ایک دوا بننے کی صلاحیت رکھتا ہے۔ ایک ہی وقت میں، Cistanche میں echinacoside میں DPPH فری ریڈیکلز کو ختم کرنے کی قابل ذکر صلاحیت ہے اور اس میں رد عمل آکسیجن پرجاتیوں کو نکالنے اور آزاد ریڈیکل-حوصلہ افزائی کولیجن کے انحطاط کو روکنے کی صلاحیت ہے، اور تھامین فری ریڈیکل ایون کے نقصان پر بھی اچھا اثر ڈالتا ہے۔

Cistanche Tablets کے فوائد پر کلک کریں۔

【مزید معلومات کے لیے: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

عمر بڑھنا خود کو حیاتیات کی تنظیم کے متعدد سطحوں پر ظاہر کرتا ہے۔ اس کے مطابق، جسمانی حالت کے متغیرات کے متنوع سیٹ، جیسے ڈی این اے میتھیلیشن پیٹرن یا بلڈ کمپوزیشن مارکر 1–5، کو بڑھاپے کی مقدار درست کرنے کے لیے استعمال کیا جا سکتا ہے۔ عمر رسیدگی کے جدید ترین بائیو مارکر زیر نگرانی ماڈلز سے نکلے ہیں جن کے لیے تربیت کے لیبل کے طور پر تاریخی عمر یا اموات کی عمر درکار ہوتی ہے (دیکھیں، مثال کے طور پر حالیہ 6)۔ متبادل طور پر، صحت کے خسارے کی تعداد 7 یا جامع کمزوری کے اشاریہ جات 8,9 انسانوں اور حیوانوں کی بیماری کے بوجھ اور بقیہ عمر کے ساتھ تعلق رکھتی ہے9,10 اور لیبارٹری کے تجربات اور انسداد عمر رسیدہ مداخلتوں کے کلینیکل ٹرائلز 3,11,12 میں درخواستیں تلاش کرتے ہیں۔ عمر رسیدہ بائیو مارکروں کا مستقبل میں استعمال عمر رسیدگی کے نشانات، حیاتیاتی عمر کے پیش گوئوں، کمزوری کے اشاریہ جات اور بقیہ عمر کے درمیان تعلق کی بہتر تفہیم پر منحصر ہوگا۔

یہاں، ہم جدید مشین سیکھنے کی تکنیکوں اور ڈائنامک سسٹمز تھیوری سے مستعار طریقہ کار کے امتزاج کا مظاہرہ کرتے ہیں جو ایک ساتھ مل کر کام کرتے ہوئے مقداری اصولوں کی نشاندہی کرتے ہیں جو عمر بڑھنے کے مظاہر پر حکمرانی کرتے ہیں اور بڑے طول بلد بائیو میڈیکل ڈیٹا میں ان کی وجہ اموات سے متعلق ہیں۔ ہم یہ فرض کرتے ہوئے شروع کرتے ہیں کہ عمر بڑھنا ایک پیچیدہ نظام کی حرکیات کا ایک خاص معاملہ ہے جو تقسیم کے قریب یا متحرک استحکام والے خطے کی حدود پر ایک ٹپنگ پوائنٹ کے قریب ہوتا ہے۔ حالات کے تحت، حیاتیات کی حالت کے اتار چڑھاو کو بہت کم لوگوں کی حرکیات سے چلایا جانا چاہیے، اگر کوئی ایک اجتماعی خصوصیت نہ ہو جس میں آرڈر پیرامیٹر کا مطلب غیر مستحکم مرحلے 13–15 سے ہو۔ حیاتیاتی علوم میں اس طرح کی جہتی کمی کی مثالوں میں ترقی16، عمر بڑھنا، اور شرح اموات میں تیزی 5,17,18 شامل ہیں۔

ہم نے اس نظریاتی تصور پر استوار کیا اور ایک گہرا مصنوعی نیورل نیٹ ورک تیار کیا جس میں ایک denoising autoencoder (AE) اور ایک آٹو رجعت پسند (AR) ماڈل شامل ہے - آرڈر پیرامیٹر کی اسٹاکسٹک ڈائنامکس کے لیے ایک کمپیوٹیشنل استعارہ۔ نقطہ نظر کو جانچنے کے لیے، ہم نے فینوٹائپک ڈیٹا کے سب سے بڑے اوپن ایکسیس ماخذ ماؤس فینوم ڈیٹا بیس (MPD) 19 سے خون کی مکمل گنتی (CBC) پیمائش کی بنیاد پر بڑھاپے کا ایک ڈسکرپٹر تیار کرنے کے لیے نیٹ ورک کا استعمال کیا۔ نیٹ ورک آؤٹ پٹ متغیر، اس کے بعد ڈائنامک فیلٹی انڈیکیٹر (dFI) کہا جاتا ہے، آرگنزم سٹیٹ ڈس انٹیگریشن سے وابستہ آرڈر پیرامیٹر کے لیے بہترین عددی تخمینہ ہے اور اس لیے کسی بھی ڈیٹا سے عمر بڑھنا ہے۔ ہم نے یہ ظاہر کیا کہ ڈی ایف آئی کی حرکیات اموات میں تیزی لاتی ہیں اور گومپرٹز موت کے قانون سے دیر سے زندگی کے انحراف کی وضاحت کرتی ہیں۔ ڈی ایف آئی نے حیاتیاتی عمر کے نشان کی انتہائی مطلوبہ خصوصیات کی نمائش کی: اس نے عمر کے ساتھ تیزی سے اضافہ کیا، جانوروں کی بقیہ عمر کی پیش گوئی کی، عمر بڑھنے کے متعدد نشانات کے ساتھ منسلک کیا، اور ان مداخلتوں کا جواب دیا جو تیز کرنے کے لیے جانا جاتا ہے (زیادہ چکنائی والی خوراک) اور سستی (زیادہ چکنائی والی خوراک) rapamycin) چوہوں میں بڑھاپا۔

نتائج

MPD میں CBC کا پرنسپل جزو تجزیہ

ہم نے عوامی طور پر دستیاب سب سے بڑا طول بلد فینوٹائپک ڈیٹا سورس، MPD19 استعمال کیا۔ ابتدائی مطالعات کے ساتھ بہترین ممکنہ مطابقت حاصل کرنے کے لیے، ہم نے ڈیٹا بیس کے ریکارڈز کو اسکین کیا تاکہ ریف میں جسمانی کمزوری انڈیکس (PFI) کی تعمیر میں استعمال ہونے والوں کے لیے عام دستیاب پیمائشوں کی تعداد کو زیادہ سے زیادہ بنایا جا سکے۔ 3. نتیجے کے طور پر، ہم نے نو ڈیٹاسیٹس سے 12 CBC پیمائشوں کے ذیلی سیٹ کا انتخاب کیا، جس میں مجموعی طور پر 6693 جانور شامل ہیں (اس کام میں ماڈلز کی تربیت کے لیے استعمال ہونے والے ڈیٹاسیٹس کی مکمل فہرست کے لیے ضمنی ڈیٹا 1 دیکھیں)۔

MPD سے {{0}} جہتی CBC ڈیٹا کو دیکھنے کے لیے، ہم نے پرنسپل کمپوننٹ اینالیسس (PCA) کیا۔ MPD سلائس کا PCA جو مکمل طور پر بڑھے ہوئے جانوروں کی نمائندگی کرتا ہے (25-ہفتے کی عمر سے زیادہ، متعلقہ عمر کی حد کے تعین سے متعلق تفصیلات کے لیے طریقے دیکھیں) خاص طور پر سادہ نکلا۔ اس صورت میں، ڈیٹا میں زیادہ تر فرق (31 فیصد ) کی وضاحت پہلے پی سی سکور، z0، کے بعد کے پی سی سکور (z1، z2، وغیرہ کے ساتھ، ہر ایک 19 فیصد، 16 فیصد، وغیرہ کی وضاحت کرتا ہے۔ بالترتیب اعداد و شمار میں کل فرق)۔ سی بی سی خصوصیات کے درجہ بندی کے جھرمٹ نے تجویز کیا کہ پہلے دو پی سی سکور بنیادی طور پر سرخ اور سفید خون کے خلیوں کی تعداد کے ساتھ منسلک ہو سکتے ہیں، جیسا کہ تصویر 1a میں بالترتیب دکھایا گیا ہے۔

صرف پہلے پی سی سکور، z0، نے تاریخی عمر کے ساتھ ایک قابل تعریف ارتباط کا مظاہرہ کیا (متعلقہ پیئرسن کے ارتباط کے گتانک r=0.59 (p <10−5 ) اور r=0 تھے۔ .08 (p=0.003) بالترتیب پہلے دو پی سی اسکورز کے لیے (تصویر 1b)۔ پی سی سکور کا تغیر عمر کے ساتھ بڑھتا گیا (تصویر 1b میں انسیٹ دیکھیں)، جو کہ اس کا دستخط ہے۔ ایک اسٹاکسٹک عمل.

حیاتیات کی حالت کی عمر اور اہم حرکیات (نظریاتی نتائج کا خلاصہ)

سب سے سست متحرک عمل کے ساتھ غالب پی سی کے ساتھ اتار چڑھاؤ کی وابستگی (عمر بڑھنے، ہمارے معاملے میں) متحرک نظام کے نظریہ اور اہم مظاہر میں گہری جڑیں رکھتی ہے۔ ایسے نیٹ ورکس میں استحکام سے عدم استحکام کی طرف منتقلی جن کے نیٹ ورک گرافس مخصوص ہم آہنگی نہیں رکھتے ہیں عام طور پر کوڈیمینشن 1 (یا سیڈل-نوڈ) کے بٹوارے 20,21 سے منسلک ہوتے ہیں۔ اس طرح کی منتقلی ریاستی ویکٹر اسپیس میں ایک سمت کے ساتھ استحکام کے نقصان سے نمایاں ہوتی ہے، جو تقریباً پہلے پرنسپل جز کے ساتھ موافق ہوتی ہے۔ اس کے برعکس، دیگر تمام بنیادی اجزاء کی شراکتیں مستحکم رہتی ہیں (اور اس وجہ سے عمر سے آزاد)۔ اس کے مطابق، کافی طویل اوقات میں، جسمانی اشاریہ کے اتار چڑھاو (جیسے سی بی سی خصوصیات)، xi سے توقع کی جاتی ہے کہ وہ آرڈر پیرامیٹر، z کی حرکیات کی پیروی کریں گے، جو کہ عدم استحکام سے وابستہ ہے: xi ≈ biz plus ξi۔ یہاں ξi شور ہے، bi ایک ویکٹر ہے، اور انٹیجر انڈیکس میں ماپا خصوصیات کو شمار کرتا ہوں۔

ٹپنگ پوائنٹ کے قریب، جسمانی حالت کی حرکیات سست اور تقریباً لکیری ہیں۔ لہٰذا متغیر z اسٹاکسٹک لینگیوین مساوات کو مطمئن کرتا ہے جس میں ہائی آرڈر ٹائم ڈیریویٹیو اصطلاحات کو نظر انداز کیا جاتا ہے:

یہاں مساوات کے دائیں جانب لکیری اصطلاح، z، ریگولیٹری نیٹ ورک کی سختی کے اثر کی نمائندگی کرتی ہے جو چھوٹے دباؤ پر جاندار کے ردعمل کو کنٹرول کرتی ہے اور حیاتیات کی حالت کو اس کی انتہائی مستحکم پوزیشن سے معمولی انحراف پیدا کرتی ہے۔ درج ذیل اصطلاح، gz2، ریگولیٹری تعاملات کے سب سے کم ترتیب والے غیر لکیری جوڑے کے اثرات کی نمائندگی کرتی ہے۔

اسٹاکسٹک قوتیں f بیرونی دباؤ اور endogenous عوامل کے اثرات کی نمائندگی کرتی ہیں جو موثر Eq کے ذریعہ بیان نہیں کیے گئے ہیں۔ (1)۔ فطری طور پر، ہم فرض کرتے ہیں کہ حیاتیات کی حالت کی بے ترتیب ہنگامہ آرائیاں سلسلہ وار غیر مربوط ہیں، تاکہ ðtÞf ðt0 Þi ~ Bδðt0 tÞ، جہاں B شور کی طاقت ہے، δ ڈیرک کا ڈیلٹا فنکشن ہے۔ ، اور 〈… 〉 کا مطلب عمر بڑھنے کی رفتار کے ساتھ اوسط کرنا ہے۔ Eq (1) حیاتیات کی حالت کے متغیر کی تبدیلی کی شرح، z_=dz=dt، مساوات کے بائیں جانب، اور deterministic (z, gz2) کے اثرات کے درمیان ایک ریاضیاتی تعلق ہے۔ اور اسٹاکسٹک فورسز (f)، دائیں طرف۔

سختی کے گتانک کے نشان پر منحصر ہے، حیاتیات کی حالت متحرک طور پر مستحکم ہو سکتی ہے (اگر < {{0}}) یا غیر مستحکم (اگر > 0)۔ مؤخر الذکر صورت میں، جاندار کی حالت کے معمولی انحراف وقت کے ساتھ ساتھ تیزی سے بڑھتے جاتے ہیں، اس لیے کوئی توازن ممکن نہیں ہے۔ اس صورت میں، Eq کا حل. (1) ایک عمر رسیدہ حیاتیات کی وضاحت کرتا ہے۔ عام طور پر، چھوٹا ہوتا ہے، اور اس وجہ سے، فزیولوجیکل انڈیکس کا ارتقاء تنقیدی نشانات کو ظاہر کرتا ہے: آرڈر پیرامیٹر کی حرکیات سست ہیں (اہم سست روی)، جب کہ z میں تغیرات کے بعد جسمانی حالت کے اتار چڑھاؤ بڑے ہیں، z2 ~ B expð2 tÞ=2 ≫1 (اہم اتار چڑھاؤ)۔

بہت ابتدائی زندگی میں، اہم نقطہ سے انحراف چھوٹے ہوتے ہیں، اور حیاتیات کی حالت کے ارتقاء پر بازی کا غلبہ ہوتا ہے۔ بعد کی زندگی میں، لکیری اصطلاح اس طرح اختیار کرتی ہے کہ نوجوانی کی حالت سے انحراف تیزی سے تیز ہو جاتا ہے:

جہاں z ~ ðB{{0}} Þ 1=2 اور z0 بالترتیب بے ترتیب اور تعییناتی قوتوں کے جمع شدہ ابتدائی اثرات کی نمائندگی کرنے والے مستقل ہیں۔

آخر میں، ایک بار آرڈر کا پیرامیٹر کافی بڑا ہو جانے کے بعد، z ≳ Z=/g، غیر لکیری اصطلاحات اپنی لپیٹ میں لے لیتی ہیں، جاندار کی حالت کا انحطاط کفایت شعاری سے زیادہ شرح سے آگے بڑھتا ہے، اور جانور ایک محدود حالت میں مر جاتا ہے۔ وقت Eq (1) t کی عمر تک زندہ رہنے والے جانوروں کے حصے کے لیے سادہ تجزیاتی اظہار کو حاصل کرنے کے لیے حل کیا جا سکتا ہے: SðtÞ ≈ ErfðZ=z expð tÞÞ، جہاں Erf(x) غلطی کا فعل ہے18۔ نظریاتی بقا کا فنکشن گومپرٹز موت کے قانون سے مختلف ہے جو ہر عمر میں شرح اموات کی تیز رفتاری کو ظاہر کرتا ہے۔

ماڈل میں تمام وجہ اموات، MðtÞ =  _ SðtÞ=SðtÞ، پھیلاؤ کے غلبہ والے نظام میں پہلے تیزی سے بڑھ جاتی ہے اور پھر عمر میں سست ہو جاتی ہے، تقریباً اوسط عمر کے ساتھ موافق ہوتی ہے {{4} }} logðZ=zÞ. سب سے بڑے جانوروں میں، گومپرٹز موت کے قانون سے اختلاف سب سے زیادہ مضبوط ہے: ماڈل میں موت کی شرح کم ہوتی ہے اور Mðt ≫ tÞ ≈ میں سطح مرتفع تک پہنچ جاتی ہے۔

آخر میں، ہم مشاہدہ کرتے ہیں کہ غیر مستحکم نظام میں حیاتیات کی حالت کے متغیرات کے نمونہ کوویرینس میٹرکس پر آرڈر پیرامیٹر کی حرکیات کا غلبہ ہے:

جہاں 〈…〉 کا مطلب نمونہ اوسط ہے۔ کمزور نان لائنیرٹی کی حد میں، t ≫ 1، اس طرح کے سگنل کا PCA لوڈنگ ویکٹر کو ظاہر کرے گا جو پہلے PC سکور سے مطابقت رکھتا ہے۔ پہلا پی سی سکور z0=(b, x) پھر آرڈر پیرامیٹر z ≈ z0 خود کا تخمینہ ہے۔

طولانی اعداد و شمار سے گہری سیکھنے والے عمر رسیدہ بیان کنندگان

تنقیدی عمر میں اضافہ ایک مفید نظریاتی تصور ہو سکتا ہے۔ تاہم، یہ پی سی اے کی تخمینی درخواست کے علاوہ آرڈر پیرامیٹر کی شناخت کے لیے کوئی عملی الگورتھم فراہم نہیں کرتا ہے۔ پیمائش سے عمر بڑھنے کے عمل کو نمایاں کرنے کے لیے، ہم نے مصنوعی اعصابی نیٹ ورک کی مدد سے نو MPD ڈیٹاسیٹس میں 6,693 نمونوں سے CBC پیمائش کے طول بلد عمر رسیدہ راستے کا تجزیہ کیا (طریقہ اور ضمنی ڈیٹا 1 دیکھیں)۔ الگورتھم میں جہت میں کمی کے لیے ایک ڈیپ آٹو انکوڈر (AE) کا مجموعہ اور Eq کے حل پر اس کے بعد کی پیمائشوں کے نیٹ ورک کی نمائندگی کے لیے ایک سادہ اے آر ماڈل شامل تھا۔ (1) (AE–AR؛ طریقہ دیکھیں)۔

AR مسئلہ کا حل، z، الگورتھم کا آؤٹ پٹ ہے اور آرگنزم کی حالت کے ٹوٹنے اور اس وجہ سے دستیاب ڈیٹا سے عمر بڑھنے سے وابستہ آرڈر پیرامیٹر کا بہترین فٹ تخمینہ ہے۔ ذیل میں ہم عمر بڑھنے، کمزوری، اور شرح اموات کے نشانات کے ساتھ z کی انجمنیں قائم کرتے ہیں۔ اسی مناسبت سے، ہم نے ڈی ایف آئی کا حوالہ دینے کا انتخاب کیا۔ z بطور ڈی ایف آئی۔

اے آر ماڈل کی کارکردگی کا مظاہرہ dFI کی خودکار ارتباط کی خاصیت کی منصوبہ بندی کے ذریعے کیا گیا، جو کہ ٹیسٹ ڈیٹاسیٹ MA{{8 میں 14 اور 28 ہفتوں کے درمیان عمر کے پوائنٹس پر ایک ہی چوہوں کی عمر رسیدہ رفتار کے ساتھ ماپا جانے والی dFI اقدار کے درمیان ارتباط ہے۔ }}072 (تصویر 2)۔ متعلقہ عمر کے مطابق dFI تخمینوں کے درمیان متعلقہ پیئرسن کے ارتباط کے گتانک r=0.71 (p < 0 {{20}}01) اور r=0 تھے۔ .70 (p <0.001)۔ اسی چوہوں کے لیے پہلے پی سی سکور z0 کے خود کار ارتباط سے dFI آٹو ریلیشنز بہتر تھے، ضمنی تصویر 2 دیکھیں۔ متعلقہ پیئرسن کی ارتباطی قدریں r=0.55 (p < 0.001) اور r=0.71 (p <0.001) 14- اور 28- ہفتے کے وقت کے وقفے کے لیے تھیں۔ .

ٹیسٹ ڈیٹاسیٹ میں سی بی سی خصوصیات کے ہم آہنگی کے ایک نیم مقداری درجہ بندی کے جھرمٹ نے مدافعتی نظام (سفید خون کے خلیوں کی گنتی اور متعلقہ مقدار)، میٹابولک ریٹ/آکسیجن کی کھپت (خون کے سرخ خلیوں کی گنتی اور ہیموگلوبن کی تعداد) سے وابستہ خصوصیات میں باہمی ربط پیدا کیا۔ )، اور پلیٹلیٹس کے ذریعے تشکیل پانے والا ایک آزاد ذیلی نظام (ضمنی شکل 6)۔

ٹیسٹ اور ٹریننگ سیٹ دونوں میں جانوروں کی عمر کے ساتھ ڈی ایف آئی میں اضافہ ہوا (بالترتیب تصویر 3 اور ضمنی شکل 3)۔ جیسا کہ Eq کے معیاری حل سے توقع کی جاتی ہے۔ (1)، dFI اوسط جانوروں کی عمر کے مطابق عمر تک بڑھ گیا (ہمارے معاملے میں ~ 100 ہفتے)۔ ہم نے Eq کی شکل میں ایک کفایتی فٹ کا مظاہرہ کیا۔ (2) ٹیسٹ ڈیٹاسیٹس کے ڈیٹا پر (ماسوائے ان جانوروں کو جو کہ تناؤ کی اوسط عمر سے زیادہ زندہ رہے اور ڈیٹاسیٹ MA0073 سے اپنی زندگی کے اختتام پر جانور)۔ حساب کتاب نے dFI کی شرح نمو=0.02 فی ہفتہ واپس کی۔

تربیت اور ٹیسٹ ڈیٹاسیٹس میں اوسط عمر سے زیادہ ڈی ایف آئی کی سنترپتی نے ایک محدود قدر کا انکشاف کیا جو جانوروں کی بقا سے مطابقت نہیں رکھتی۔ اس امکان کو اجاگر کرنے کے لیے، ہم نے MA0073 کے تجربے سے "غیر صحت مند" چوہوں کے ایک الگ گروہ سے dFI رینجز کی منصوبہ بندی کی، جو لیبارٹری کی ضروریات (تصویر 3، سرخ ستارے) کے تحت یوتھاناسیا کے لیے مقرر کردہ جانوروں کی نمائندگی کرتے ہیں۔

عمر کے ساتھ dFI سرعت کا کردار اور شرح اموات کی رفتار سے مماثل dFI دوگنا ہونے کی شرح (برابر 0.037 فی ہفتہ22) dFI اور شرح اموات کے درمیان تعلق کے اچھے اشارے ہیں۔ اس مشاہدے کی dFI "سرعت" (یعنی کسی جانور کے dFI اور متعلقہ عمر اور جنس سے مماثل گروہوں میں اس کی اوسط قدر کے درمیان فرق) اور موت کی ترتیب کے درمیان اسپیئر مین کے درجہ کے ارتباط کی گنتی کرکے اس کی مزید تائید کی جاسکتی ہے۔ ایک ہی عمر اور جنس کے جانوروں کے درمیان ہونے والے واقعات (ٹیبل 1 دیکھیں)۔ ہم نے dFI اور تمام گروہوں کے لئے بقیہ عمر کے درمیان اہم ارتباط حاصل کیا۔

ایک بینچ مارک کے طور پر، ہم نے ایک زیر نگرانی Cox متناسب خطرات (PH) ماڈل بھی تیار کیا جو اسی ڈیٹا میں جانوروں کی بقا کی پیش گوئی کرتا ہے۔ خاص طور پر، عمر اور جنس کے لحاظ سے ایڈجسٹ شدہ dFI نے اسی ڈیٹا میں تربیت یافتہ نگرانی شدہ ماڈل سے لاگ خطرے کے تناسب کے پیشن گو سے بقیہ عمر کی یکساں طور پر اچھی یا معمولی حد تک بہتر پیشین گوئی کی ہے (cf قطاریں جو "dFI" اور "HRCBC" کے مطابق ہیں۔ 1)۔

ڈی ایف آئی نے بعد کی زندگی میں باقی ماندہ عمر جسمانی وزن (BW) یا انسولین نما گروتھ فیکٹر 1 (IGF1) سیرم لیول سے بہتر پیش گوئی کی۔ دونوں عوامل کو پہلے refs میں اموات سے وابستہ دکھایا گیا تھا۔ 23 اور 24۔ جیسا کہ حوالہ میں اشارہ کیا گیا ہے۔ 24 اور یہاں چیک کیا گیا، سیرم میں IGF1 کا ارتکاز نمایاں طور پر عمر کے ساتھ وابستہ تھا (r=− 0.28, p=0.008) صرف ایک چھوٹی عمر میں، {{ 12}}ہفتہ پرانے نر چوہے ریفری کے مطابق۔ 23 اور ہمارے حساب سے، BW سب سے کم عمر جانوروں (عمر 26 اور 52 ہفتوں) میں اموات سے بہتر طور پر وابستہ ہے۔

دیر سے زندگی کی موت کی شرح میں کمی اور شرح اموات کو محدود کرنا

MPD میں ریکارڈ شدہ عمر والے جانوروں کی تعداد گومپرٹز موت کے قانون سے شرح اموات کے انحراف کو سمجھنے کے لیے ناکافی تھی، جیسا کہ سب سے زیادہ ترقی یافتہ عمروں میں کریٹیکلٹی ماڈل میں عمر بڑھنے کی پیش گوئی کی گئی ہے۔ خوش قسمتی سے، ہزاروں چوہوں پر مشتمل ایک بڑے تجربے میں غیر علاج شدہ کنٹرول کے اعداد و شمار کا استعمال کرتے ہوئے دیر سے موت کی شرح کا ایک مقداری تجزیہ کیا جا سکتا ہے۔ گومپرٹز کی شرح اموات نے عمر کے لیے درج ذیل تخمینے تیار کیے، t، گومپرٹز ایکسپوننٹ، اور ابتدائی شرح اموات، M0 مردوں کے لیے الگ سے: t=100:3 ہفتے،=0۔ 0385 ± 0۔{21}}002 فی ہفتہ، M0=(4.1 ± 0.1)⋅ 10−4 فی ہفتہ؛ اور خواتین کے لیے: t=115:8 ہفتے،=0.0568 ± 0.0003 فی ہفتہ، M0=(3.4 ± 0.1)⋅ 10−5 فی ہفتہ۔

دونوں جنسوں میں زندگی کے آخر میں، تجرباتی بقا کے منحنی خطوط گومپرٹز موت کے قانون کی پیشین گوئیوں سے سست ہوتے ہیں (بالترتیب تصویر 4a اور ضمنی تصویر 4a میں ٹھوس نیلی اور نارنجی رنگ کی لکیریں دیکھیں)۔ یہ شرح اموات میں کمی کی علامت ہے۔ تصویر 4b اور سپلیمنٹری تصویر 4b میں نیلی لکیریں تجرباتی اموات کے منحنی خطوط ہیں۔ سرمئی ڈیش والی لکیریں سطح مرتفع کی نظریاتی توقع سے مطابقت رکھتی ہیں، جو کہ نظریاتی محدود اموات Mðt ≫ tÞ=سے مطابقت رکھتی ہیں، جہاں گومپرٹز فٹ سے شرح اموات دگنی ہے۔

شرح اموات کی سطح بندی خواتین کی جماعت (تصویر 4) میں بہتر طور پر بیان کی جاتی ہے اور یہ ہمارے ماڈل میں مرتفع مرتفع کی آخری زندگی کی نظریاتی پیشین گوئی سے مطابقت رکھتی ہے۔ نر گروہوں میں، جانور سطح مرتفع تک پہنچنے سے پہلے ہی ختم ہو جاتے ہیں (ضمنی شکل 4)، ممکنہ طور پر 40 اور 100 ہفتوں کے درمیان زندگی کے اوائل میں پس منظر کی شرح اموات کی وجہ سے۔ یقینی طور پر اسی ترتیب کا ہے جیسا کہ) مردوں کے گروہوں میں بھی پیش گوئی کی گئی محدود قدر۔

ڈی ایف آئی اور عمر بڑھنے کی خصوصیات

ڈی ایف آئی کو بڑھاپے کے بائیو مارکر کے طور پر مزید توثیق کرنے کے لیے، ہم نے PFI سے اس کے تعلق کی جانچ کی، جو کہ عمر رسیدگی اور کمزوری کا ایک مقداری پیمانہ ہے جو حال ہی میں ریف میں تجویز کیا گیا ہے۔ 3. dFI اور PFI مضبوطی سے منسلک پائے گئے (Pearson's r=0.64, p < 0.001), تصویر 5a۔ PFI ایک جامع کمزوری سکور ہے اور اس کے تعین کے لیے CBC اقدامات پر بھی منحصر ہے۔ تاہم، PFI کے حساب کتاب میں مزید عوامل شامل ہیں، جن میں جانوروں اور انسانوں میں کمزوری کے روایتی اقدامات شامل ہیں، جیسے گرفت کی طاقت، قلبی صحت، سوزش کے نشانات وغیرہ۔ قابل ذکر بات یہ ہے کہ PFI اور dFI کے درمیان تعلق جنس اور عمر کی ایڈجسٹمنٹ کے بعد بھی اہم رہا ( ضمنی شکل 5، پیئرسن کا r=0.59، p <0.001)۔

جیسا کہ تصویر 5b اور ضمنی شکل 6، 7 میں واضح کیا گیا ہے، ہم نے مشاہدہ کیا کہ ڈی ایف آئی آزاد فنکشنل سب سسٹمز (سب سے خاص طور پر، لیکن محدود نہیں، مائیلوڈ سیل نسب) میں سی بی سی خصوصیات کے ایک توسیعی سیٹ کے ساتھ نمایاں طور پر منسلک تھا۔ ڈی ایف آئی اور مائیلوڈ سیل کی خصوصیات کے درمیان تعلق تربیتی سیٹ میں کم گہرا تھا، جس میں متعدد تناؤ شامل تھے (ضمیمہ تصویر 7)۔ ارتباط کا گتانک dFI کے انفرادی CBC خصوصیات کے تغیرات کے ردعمل کا ایک پیمانہ ہے اور ماؤس کے مختلف تناؤ میں مختلف ہوتا ہے (بعض اوقات مخالف علامت بھی) (ضمنی شکل 8)۔ انفرادی خصوصیات اور dFI کی انجمنوں کا تغیر کسی بھی لکیری ماڈل کے لیے ایک اہم چیلنج ہو گا اور یہ AE کے غیر لکیری کردار کا مظاہرہ ہے۔

ڈی ایف آئی سرخ خون کے خلیات کی تقسیم کی چوڑائی (RDW) اور BW (تصویر 5b) کے ساتھ مضبوطی سے وابستہ تھی، جو چوہوں اور انسانوں دونوں میں کمزوری کے معروف پیش گو ہیں۔ dFI C-reactive پروٹین (CRP,r=0.39, p < 0 001) اور مورین کیموکائن CXCL1 (KC, r {{) کی سطح سے بھی مضبوطی سے وابستہ تھا۔ 9}}.28، p <0.001)، یہ دونوں سیسٹیمیٹک سوزش اور اموات کے معروف نشان ہیں 28,29۔

عمر بڑھنے کا تعلق سینسنٹ سیلز کے بڑھتے ہوئے بوجھ سے ہوتا ہے 30–32، جسے وسیع پیمانے پر دائمی جراثیم سے پاک نظامی سوزش کا ایک ذریعہ سمجھا جاتا ہے، "سوجن" 33۔ سینسنٹ سیلز (SC) کو عام طور پر vivo میں p16/Ink4a-مثبت خلیوں کی آبادی کے طور پر پایا جاتا ہے۔ p16/Ink4a پروموٹر سے چلنے والے رپورٹرز کی سرگرمی سے پہچانی گئی عمر۔ ہم نے ہوموزائگس p16/Ink4a رپورٹر چوہوں کا استعمال کیا جس میں ایک p16/Ink4a ایلیل فائر فلائی لوسیفریز cDNA35 کے ساتھ دستک دی گئی۔ شکل 6a جانوروں کی عمر اور سینسنٹ سیلز کی موجودگی کے درمیان تعلق کو ظاہر کرتا ہے، جیسا کہ p16/Ink4a پروموٹر سے چلنے والے لوسیفریس سرگرمی (r=0.54، p=0.008) سے ماپا جاتا ہے۔

dFI کے ساتھ اس SC پراکسی (کل luciferase flux) کا ارتباط اور بھی مضبوط تھا (r {{0}}.69، p <0.001؛ تصویر 6b)۔ مشاہدہ ہماری نظریاتی پیشین گوئی کے ساتھ اچھی طرح فٹ بیٹھتا ہے: آرڈر پیرامیٹر (dFI) کے لیے حرکی مساوات خود مختار ہے (اس کے گتانک وقت پر منحصر نہیں ہیں)۔ اس کا مطلب یہ ہے کہ حیاتیات کی حالت کے متغیرات، بشمول سینسنٹ سیل بوجھ کے اقدامات، واضح طور پر عمر پر منحصر نہیں ہوسکتے ہیں، لہذا عمر کا انحصار صرف dFI پر انحصار کے ذریعے ہی آسکتا ہے۔

dFI عمر میں ترمیم کرنے والی مداخلتوں کا جواب دیتا ہے۔

عمر بڑھنے پر مداخلتوں کے اثرات کے تجزیے کے لیے dFI کی افادیت کا اندازہ لگانے کے لیے، ہم نے سابقہ ​​تجربہ3 کے اعداد و شمار کا استعمال کرتے ہوئے زیادہ چکنائی والی خوراک (HFD) کے جواب میں dFI اور بقیہ عمر سے اس کے تعلق کا سابقہ ​​انداز میں جائزہ لیا۔ نر چوہوں کو 50 ہفتوں کی عمر سے شروع ہونے والی باقاعدہ خوراک (RD) کے بجائے HFD کھلایا گیا تھا جس سے عمر میں نمایاں کمی واقع ہوئی تھی (ضمنی شکل 9a) اور ہفتہ 78 (p=0) میں اوسط dFI میں نمایاں اضافہ بھی دکھایا گیا تھا۔ 05، طالب علم کا دو دم والا ٹی ٹیسٹ؛ تصویر 6c) RD سے کھلائے جانے والے مردوں کے مقابلے میں۔ اس کے برعکس، مادہ چوہوں کو HFD کھانا کھلانے سے عمر یا اوسط ڈی ایف آئی (ضمنی شکل 9b اور تصویر 6d) پر کوئی اثر نہیں ہوا۔ اس طرح، dFI HFD کے لیے حیاتیات میں صنف پر منحصر فرق کا ایک اچھا پیش گو ثابت ہوا، جس کی بنیادی وجوہات کی وضاحت کرنا باقی ہے۔

ہمارے حساب سے پتہ چلتا ہے کہ ڈی ایف آئی کی طرف سے پکڑی گئی عمر رسیدہ رفتار PFI (p=0.02 کے مطابق سٹوڈنٹ کے ٹی ٹیسٹ کے مطابق) میں مردوں میں پہلے رپورٹ کردہ فائدہ سے متفق ہے اور اسی میں ہفتہ 78 میں مادہ چوہوں پر کوئی اثر نہیں ہوا۔ تجربہ یہ dFI کی حساسیت کے حوالے سے ایک قابل ذکر بیان ہے کیونکہ PFI کو MA0071 کے تجربے میں تیار کیا گیا تھا (تربیت یافتہ) اور اس کے تعین کے لیے محض CBC سے زیادہ (18 بمقابلہ 12) متغیرات استعمال کیے گئے ہیں۔ اس کے برعکس، ہم نے ڈی ایف آئی ماڈل کو تربیت دینے کے لیے MA0071-73 ڈیٹا سیٹس سے کوئی ڈیٹا استعمال نہیں کیا۔ شکل 6c، d بیرونی ڈیٹاسیٹ میں آزادانہ طور پر تیار کردہ PFI کی نسبت dFI کارکردگی کو ظاہر کرتا ہے۔

ایک اور تجربے میں، ہم نے ایک مختصر علاج کے لیے ڈی ایف آئی کے ردعمل کا تجربہ کیا جو ایک قائم شدہ زندگی کو بڑھانے والے ایجنٹ، ریپامائسن 36,37 کے ساتھ تھا۔ یہاں ہم 60 60- ہفتہ پرانے C57BL/6 نر چوہوں کے ساتھ ایک تجربے کے نتائج پیش کرتے ہیں۔ 48 جانوروں (علاج کے گروپ) کا 8 ہفتوں تک روزانہ 12 ملی گرام / کلوگرام کی خوراک پر ریپامائسن کے ساتھ علاج کیا گیا۔ دیگر 12 جانوروں (کنٹرول گروپ) نے اسی شیڈول پر گاڑی وصول کی۔

BWs کی پیمائش ہر ہفتے کی گئی اور کنٹرول گروپ (تصویر 6e) میں توقع کے مطابق اضافہ ہوا۔ اس کے برعکس، ریپامائسن کے زیر علاج گروپ میں BW 10 ہفتوں کے مشاہدے کی پوری مدت میں ابتدائی قدر کے قریب تقریباً مستقل رہا۔ کنٹرول گروپ 3,38 کے مقابلے ریپامائسن سے علاج شدہ چوہوں کے لیے کم BW عام ہے۔ اس تجربے میں چوہوں کے لیے dFI کی قدریں پیدا کرنے کے لیے، ہم نے ہر دو ہفتے بعد ہر جانور کے خون کے نمونوں سے CBC اکٹھا کیا اور تیار کیا (تصویر 6f)۔

تجربے میں نمونے لینے کا طول بلد کردار ہمیں dFI کی حرکیات اور اس وجہ سے عمر بڑھنے پر کسی دوا کے ممکنہ اثرات کا پتہ لگانے کے لیے آٹوریگریشن تجزیہ کا استعمال کرنے دیتا ہے۔ جب بھی ایک غیر بے ترتیب قوت (جو کہ دوا کا اثر ہے) Eq میں موجود ہو۔ (1)، ایک ہی جانور سے کسی بھی نتیجے کی پیمائش کے درمیان dFI میں چھلانگ کو ترمیم شدہ Eq کو پورا کرنا چاہئے۔ (7):

جہاں J پیمائش کے درمیان عمر بڑھنے کی رفتار کے ساتھ دوا کا جمع اثر ہے۔ وقت کے وقفے عام طور پر بہت چھوٹے ہوتے ہیں، Δt ≪ 1، اور اس وجہ سے آٹوریگریشن گتانک r ≈ 1۔ لہذا، ہم توقع کرتے ہیں کہ ڈی ایف آئی انکریمنٹ کی تقسیم کا موازنہ کر کے ریپامائسن کے اثر کی نشاندہی کریں، ΔdFI=z(t پلس Δt) − z(t)، جانوروں میں جو علاج شدہ اور کنٹرول گروپوں میں پیمائش کے درمیان علاج حاصل کرتے ہیں یا نہیں کرتے ہیں (شماریاتی تجزیہ کی تفصیلات کے لیے طریقے دیکھیں)۔ ڈی ایف آئی انکریمنٹس کے شماریاتی تجزیے نے ریپامائسن کے علاج سے وابستہ عمر بڑھنے میں نمایاں کمی کا مظاہرہ کیا (تصویر 6 جی، پی=0.05، طالب علم کا دو دم والا ٹیسٹ)۔

بحث

ہم نے بڑے بائیو میڈیکل ڈیٹا سے عمر اور کمزوری کے بائیو مارکر کو ظاہر کرنے کا ایک نیا طریقہ متعارف کرایا جس میں طولانی پیمائش شامل ہے، یعنی عمر رسیدہ رفتار کے ساتھ اکٹھے کیے گئے ایک ہی جانوروں کے متعدد نمونے۔ یہ نقطہ نظر غیر زیر نگرانی سیکھنے کے الگورتھم کی کلاس سے تعلق رکھتا ہے جیسے کہ اس کے لیے عمر، اموات، اور بیماری سے وابستہ لیبلز کی ضرورت نہیں ہے۔ اس کی مثال سی بی سی کی روایتی اور خودکار پیمائشوں اور MPD کے ڈیٹا سے تربیت یافتہ چوہوں میں عمر بڑھنے کے بائیو مارکر، ڈی ایف آئی کی دریافت اور خصوصیت سے دی جا سکتی ہے۔

عمر بڑھنا ایک بہت ہی سست عمل ہے جو خصوصیت کے وقت کے پیمانے پر ہوتا ہے جو مالیکیولر عمل یا حیاتیات کے فعال ذیلی نظاموں کے کاموں سے وابستہ اوقات سے زیادہ ہوتا ہے۔ عام طور پر، ترازو کا ایسا درجہ بندی تنقید سے پیدا ہوتا ہے، جو ایک متحرک نظام کا ایک خاص معاملہ ہے جو مستحکم اور غیر مستحکم خطے کو الگ کرنے والے ٹپنگ پوائنٹ کے قریب کام کرتا ہے15-17,39۔ حوالہ میں 18، ہم نے تجویز کیا کہ عمر بڑھنے کا نتیجہ بنیادی ریگولیٹری نیٹ ورکس کے موروثی متحرک عدم استحکام سے ہوتا ہے اور خود کو حیاتیات کے ریاستی متغیرات (جسمانی اشاریے) کے چھوٹے انحراف کے طور پر ظاہر کرتا ہے اور تیزی سے بڑھ جاتا ہے اور شرح اموات کی تیز رفتاری کا باعث بنتا ہے۔ پہلا پرنسپل جزو سکور پھر آرڈر پیرامیٹر کا تخمینہ ہے جو غیر مستحکم مرحلے کی خصوصیت رکھتا ہے اور جانور کی زندگی کے دوران جمع ہونے والی ریگولیٹری غلطیوں کی کل تعداد کا معنی رکھتا ہے۔ لہذا، ہم سمجھتے ہیں کہ تنقیدی قیاس پر عمر بڑھنے کی تحقیق40–42 میں ایک نیم مقداری ٹول کے طور پر پرنسپل کمپونینٹس اینالیسس (PCA) کی کامیابی کے لیے ایک اچھی وضاحت فراہم کرتی ہے۔

عدم استحکام سے وابستہ آرڈر پیرامیٹر کا خیال تھرموڈینامکس میں مرحلے کی منتقلی کو بیان کرنے کے لیے ابتدائی طور پر Ginzburg-Landau تھیوری میں متعارف کرائے گئے ایک تصور کی عمومیت ہے۔ اس خیال کو مزید ایپلی کیشنز کے لیے "غلام بنانے کے اصول" 13 کی شکل میں غیر متوازن نظام کو کھولنے کے لیے تیار کیا گیا تھا، جس میں کہا گیا ہے کہ اہم نقطہ کے آگے، نظام کے تیز رفتار (مستحکم) اجزاء کی حرکیات کا مکمل طور پر تعین کیا جاتا ہے۔ صرف چند 'آرڈر پیرامیٹرز' کی 'سست' حرکیات۔ آرڈر پیرامیٹر کے قریب کے طور پر شناخت شدہ dFI پھر مخصوص پیشین گوئیوں کے لیے تیار کردہ محض مشین لرننگ ٹول نہیں ہے بلکہ ایک غیر متوازن نظام کے طور پر عمر رسیدہ جاندار کی بنیادی میکروسکوپک خاصیت ہے۔

تاہم، لکیری درجہ میں کمی کی تکنیکوں کی صلاحیتیں، جیسے کہ PCA، عمر بڑھنے کی درست متحرک وضاحت کو کھولنے کے لیے درج ذیل وجوہات کی بناء پر محدود ہیں۔ سب سے پہلے، اس بات پر یقین کرنے کی کوئی وجہ نہیں ہے کہ مختلف متحرک ذیلی نظاموں کے درمیان غیر خطی تعاملات کے اثرات کم ہیں۔ یہی وجہ ہے کہ اس طرح کے لکیری تجزیے سے تیار ہونے والے بائیو مارکر سے مختلف حیاتیاتی سیاق و سباق (تناؤ، لیبارٹری کے حالات، یا علاج کی مداخلت جیسے منشیات) میں اچھی کارکردگی کی توقع نہیں کی جا سکتی۔ دوسرا، حیاتیاتی پیمائش اکثر شور ہوتی ہے۔ لہذا، موثر ریگولرائزیشن کی کمی والی سادہ تکنیکیں اویکت متغیرات کی جگہ کو درست طریقے سے دوبارہ بنانے میں ناکام ہو سکتی ہیں جب تک کہ ممنوعہ طور پر بڑی تعداد میں نمونے حاصل نہ کر لیے جائیں۔ آخر میں، آرڈر پیرامیٹر کے ساتھ پہلے پرنسپل جزو کی وابستگی صرف ایک تخمینی بیان ہے۔ بنیادی طور پر، ڈیٹا سے نظام کی حرکیات کو پہچاننے کا کوئی طریقہ نہیں ہے، جس میں عمر بڑھنے کی رفتار کے ساتھ ایک ہی جاندار کی متعدد پیمائشوں میں خود حرکیات شامل نہیں ہیں۔

پی سی اے کی خرابیوں کی تلافی کرنے اور ڈیٹا سے ڈی ایف آئی کا درست تخمینہ پیدا کرنے کے لیے ایک موثر طریقہ کا مظاہرہ کرنے کے لیے، ہم نے ایک مصنوعی نیورل نیٹ ورک، ایک گہرے انکار کرنے والے AE اور ایک AR ماڈل کا مجموعہ استعمال کیا۔ الگورتھم کا AE حصہ PCA کا ایک غیر لکیری جنرلائزیشن ہے اور اس کا استعمال باہم مربوط اور ضروری طور پر شور والی حیاتیاتی پیمائشوں کو اویکت متغیرات کے ایک کمپیکٹ سیٹ میں کمپیکٹ کرنے کے لیے کیا گیا تھا، جو کہ حیاتیات کی حالت کی کم جہتی نمائندگی ہے۔ نیٹ ورک کا AR بازو کچھ اور نہیں بلکہ موجودہ پیمائش سے ایک ہی جانور کی مستقبل کی حالت کی بہترین ممکنہ پیش گوئی ہے۔ نیٹ ورک کی طرف سے فراہم کردہ AR مسئلہ کا حل دیئے گئے ڈیٹا، ڈائنامک فیلٹی انڈیکیٹر (dFI) سے آرڈر پیرامیٹر کا تخمینہ ہے۔

یہاں لاگو کردہ نیٹ ورک آرکیٹیکچر گہرے درجے میں کمی کے فن تعمیر سے متاثر تھا، جو حال ہی میں بڑے غیر لکیری متحرک نظام 44,45 کے عددی حل کی خصوصیت کے لیے استعمال ہوتا ہے۔ وسیع تر معنوں میں، ہم مکمل طور پر قابل تشریح (ماڈل پر مبنی) الگورتھم کی نشوونما اور خصوصیت کی اطلاع دیتے ہیں، جو کہ گہرے سیکھنے46,47 کی مدد سے ڈیٹا سے بنیادی متحرک نظام کی حرکت کی مساوات کی شناخت کی ایک خاص مثال ہے۔ فزیکل سائنسز کے معیار کے مطابق، چوہوں میں بڑھاپا "بالکل قابل حل" ثابت ہوتا ہے۔ ہم نے ایک تجزیاتی طور پر قابل عمل ماڈل کا مظاہرہ کیا جس میں جسمانی حالت کی حرکیات اور ایک واحد عمر پر منحصر مقدار کے ارتقاء، غیر مستحکم مرحلے کے آرڈر پیرامیٹر، اور ایک سادہ فرسٹ آرڈر اسٹاکسٹک تفریق مساوات پر عمل کرتے ہوئے بقا کی تمام وجوہات کو جوڑ دیا گیا۔

سی بی سی کی خصوصیات اور ڈی ایف آئی کے درمیان گہرے ارتباط پورے جاندار کی عمر کا تعین کرنے میں ہیماٹوپوائٹک ٹشو کی عمر بڑھنے میں کلیدی کردار کی عکاسی کر سکتے ہیں۔ خون کے عالمگیر نظامی جسمانی فعل کے پیش نظر یہ تصور بدیہی طور پر قابل قبول ہے۔ متبادل وضاحت کے طور پر، خون کے پیرامیٹرز میں عمر پر منحصر تبدیلیاں ثانوی واقعات ہو سکتے ہیں جو باقی جانداروں (یعنی مختلف ٹھوس ٹشوز) کی عمر بڑھنے سے پیدا ہوتے ہیں۔ تاہم، جمع تجرباتی شواہد اس کے خلاف دلیل دیتے ہیں۔ متعدد رپورٹیں بوڑھے جانوروں پر جوان ہیماٹوپوئٹک نظام کے "دوبارہ جوان ہونے والے" اثرات کو ظاہر کر رہی ہیں یا تو بون میرو ٹرانسپلانٹیشن یا پیرابیوسس (ریفری 48 میں جائزہ لیا گیا)۔ مزید برآں، نوجوان بمقابلہ بوڑھے عطیہ دہندگان سے ہیماٹوپوئٹک سٹیم سیلز (HSCs) کی پیوند کاری کے ذریعے ماؤس ہیماٹوپوائسز کی بحالی نے یہ ظاہر کیا کہ عمر رسیدہ HSCs کو جوان جسم کے ماحول سے جوان نہیں کیا جا سکتا49۔ نیز، HSC سے ماخوذ خصوصیات پر عمر کے انحصار کی تشریح کو بڑھاپے کے ثانوی اثرات کے طور پر رسمی مشکلات کا سامنا کرنا پڑے گا کیونکہ اس طرح کے عوامل کی حرکیات کو کم سے کم، درحقیقت کم از کم دو گنا چھوٹا، dFI کے مقابلے میں دوگنا وقت اور شرح اموات کے دوگنا ہونے کا وقت دکھانا چاہیے۔

ہمارے تجزیے کا ایک عجیب نتیجہ یہ ہے کہ ہمارا ڈیٹا مضبوطی سے مائیلوڈ نسب کی طرف اشارہ کرتا ہے جو لیمفائیڈ نسب کے پیرامیٹرز کے مقابلے میں حیاتیاتی عمر کے بہت زیادہ درست پیش گو فراہم کرتا ہے۔ یہ متضاد ہے کیونکہ عمر بڑھنے کو عام طور پر استثنیٰ میں اچھی طرح سے دستاویزی عام کمی کے ساتھ منسلک ہونا قبول کیا جاتا ہے جسے امیونوسینسنس50 کہا جاتا ہے، یہ واقعہ ویکسینیشن کی کم کارکردگی اور بڑی عمر کے جانداروں میں متعدی بیماریوں اور کینسر کی بڑھتی ہوئی تعدد اور مہلکیت سے ظاہر ہوتا ہے۔ اس کے باوجود، ایسے مضبوط تجرباتی شواہد موجود ہیں جو ہماری اس تلاش کے لیے ایک میکانکی وضاحت کی حمایت اور فراہم کرتے ہیں کہ حیاتیاتی عمر کے اشارے کے طور پر مائیلائڈ پیرامیٹرز کا وزن لیمفائیڈ سے زیادہ ہوتا ہے۔ HSC عمر بڑھنے کے ایپی جینیٹک میکانزم کے ایک جامع مطالعہ میں، Beerman et al.49 نے عمر پر منحصر ایپی جینیٹک ری پروگرامنگ کو بیان کیا جو HSCs49,53 کی عمر کی نسل کے myeloid نسب کی تفریق کی طرف ایک اہم تبدیلی کا باعث بنتا ہے۔ یہ تبدیلی HSCs کے DNA کی میتھیلیشن میں مخصوص تبدیلیوں سے ہوتی ہے جو ماؤس کی عمر بڑھنے کے دوران ہوتی ہے۔ حیرت انگیز طور پر، میتھیلیشن میں یہ تبدیلیاں، جو جین کے اظہار کو تبدیل کرتی ہیں، جینوم کے اس حصے میں نہیں ہوتی ہیں جو HSC فینوٹائپ کو کنٹرول کرتا ہے، بلکہ DNA ریجنز کو انکوڈنگ کرنے والے جینز میں ترمیم کرتے ہیں جو نیچے کی دھارے میں فرق کے مراحل کو کنٹرول کرتے ہیں۔ قابل ذکر بات یہ ہے کہ ایچ ایس سی کی عمر بڑھنے سے وابستہ ڈی این اے میتھیلیشن تبدیلیوں کا نمونہ اسی عمل کی نمائندگی کرتا ہے جسے پہلے ڈی این اے میتھیلیشن پر مبنی گھڑی 1,49 کے طور پر بیان کیا گیا تھا، اور اس وجہ سے، اسی ایپی جینیٹک کنٹرول شدہ بنیادی عمر رسیدہ طریقہ کار کا حصہ ہو سکتا ہے۔ ایک اور عنصر جو حیاتیاتی عمر کے نشانات کے طور پر لیمفائیڈ نسب سے متعلق پیرامیٹرز کے اثرات کو کم کر سکتا ہے وہ ہیماٹوپوائسز کی اس شاخ کی رد عمل کی نوعیت ہے، جو وائرل یا بیکٹیریل انفیکشن جیسے چھٹپٹ واقعات کا تیزی سے جواب دیتی ہے، زخم لگنا، اور دیگر قسم کے تناؤ کی ضرورت ہوتی ہے۔ ایک ہنگامی ردعمل عام طور پر شدید سوزش کی صورت میں۔ چونکہ اس طرح کے واقعات کے وقوع پذیر ہونے کا وقت غیر متوقع ہوتا ہے، لہٰذا لمفائیڈ کمپارٹمنٹ میں بڑے پیمانے پر عمر کے غیر متعلقہ اتار چڑھاو سے آنے والے شور سے عمر سے وابستہ تبدیلیوں کو چھپایا جا سکتا ہے۔

ان مشاہدات کا مطلب یہ نہیں ہے کہ خون ہی عمر بڑھنے کا واحد عامل ہے (بصورت دیگر، حیاتیاتی عمر 100 فیصد ایچ ایس سی کی عمر کے حساب سے بیان کی جائے گی)، لیکن کم از کم، اسے اس عمل کے بڑے محرکات میں شامل کریں اور ہماری کامیابی کو قابل اعتماد طریقے سے بیان کریں۔ خون کے ٹیسٹ کے اعداد و شمار سے حیاتیاتی عمر کا تعین ہمارے ماڈل میں بڑھاپا باہمی تعاون کے ساتھ ابھرتا ہے تاکہ آرڈر پیرامیٹر کی شکل میں "عمر بڑھنے والی گھڑی" کے ظاہر ہونے کے باوجود یا ڈیٹا، dFI سے اس کے تخمینہ کے باوجود، کسی جانور میں کوئی مخصوص سب سسٹم ٹریکنگ ٹائم (یا عمر) نہیں ہے۔

حیاتیات کی حالت کی حرکیات کو ایک خود مختار Eq کے ذریعہ بیان کیا گیا ہے۔ (1)، جہاں کوئی بھی ماڈل گتانک واضح طور پر وقت پر منحصر نہیں ہے۔ اس کے مطابق، کوئی بھی جسمانی حالت متغیر جانوروں کی عمر پر واضح طور پر انحصار نہیں کر سکتا، صرف واضح طور پر اجتماعی متغیر، dFI پر انحصار کے ذریعے۔ یہی وجہ ہے کہ ہم نے ایک طرف dFI کے درمیان ارتباط کا مشاہدہ کیا، اور دوسری طرف، ایک سے زیادہ عمر رسیدگی اور کمزوری کے اقدامات جنہیں عام طور پر عمر بڑھنے کی علامت کہا جاتا ہے، دوسری طرف۔ ان میں گرفت کی طاقت، BW، RDW، اور سوزش کے نشانات جیسے CRP اور KC (IL-8) شامل ہیں۔ dFI نے p16-لوسیفریز فلوکس کے ساتھ بھی اچھی طرح سے منسلک کیا، جو عمر رسیدہ چوہوں میں سینسنٹ سیلز کی تعداد کے لیے ایک پراکسی ہے۔ اس کے برعکس، ہم پیش گوئی کرتے ہیں کہ ڈی ایف آئی کو تبدیل کرنے والے اینٹی ایجنگ ٹریٹمنٹ کو ایک ہی وقت میں بڑھاپے کے دیگر نشانات کو نمایاں طور پر ختم کرنا چاہیے۔ ممکنہ طور پر زندگی کو بڑھانے والے اثرات کے ساتھ مداخلتوں میں یہ خاصیت غیر معمولی نہیں ہے55۔

مزید برآں، جاندار کی حالت کے عدم استحکام کا مطلب یہ ہے کہ جانور تھوڑی دیر تک ہنگامہ آرائی کے بعد بھی کسی توازن میں آرام نہیں کر سکتے ہیں (رسمی طور پر، یہ خاصیت اپنے آپ کو dFI کے طویل عرصے تک مضبوط خود کار ارتباط کے طور پر ظاہر کرتی ہے)۔ لہذا، مختصر علاج کے اثرات ممکنہ طور پر زندگی کے اختتام تک برقرار رہنے چاہئیں۔ اس کے مطابق، اس طرح کے عارضی علاج کے اثرات، اصولی طور پر، صرف چند ہفتوں میں طول البلد dFI پیمائشوں پر مشتمل مختصر تجربات میں معلوم کیے جا سکتے ہیں۔ اگرچہ مختصر تناظر میں ریپامائسن ٹریٹمنٹ کے تجربے میں اثر کا سائز اور سگنل ٹو شور کا تناسب بہت بڑا نہیں ہے، لیکن اس کام میں عمر بڑھنے میں جو کمی دیکھی گئی ہے وہ عارضی ریپامائسن کے علاج کے پہلے بتائے گئے تاحیات طویل العمر اثرات کے ساتھ مطابقت رکھتی ہے۔

عمر بڑھنے کے عام بائیو مارکر کسی جاندار کی جوانی کی حالت سے انحراف کے انفرادی یا جامع اقدامات پر انحصار کرتے ہیں۔ قابل ذکر مثالیں کمزوری انڈیکس (FI) کی شکلیں ہیں جو کسی بھی دستیاب سگنل8,9 میں جمع خسارے کے تناسب کے طور پر بیان کی گئی ہیں یا خاص طور پر خون کے ٹیسٹ کے ڈیٹا9–11,56,57 میں۔ چونکہ ہم آرڈر پیرامیٹر پر انحصار کے علاوہ عمر کے لحاظ سے جسمانی حالت کے متغیرات کے کسی بھی انحصار کی توقع نہیں کرتے ہیں، اس لیے عمر بڑھنے اور ڈی ایف آئی کے جامع مارکروں کے درمیان اچھی ہم آہنگی ہونی چاہیے۔ درحقیقت، ہم نے ریف سے dFI اور PFI کے درمیان ایک بہت ہی اعلی درجے کی ہم آہنگی کا مشاہدہ کیا۔ 3، جو کہ مہالانوبس کے پرانے سے نوجوان ریاستوں کے فاصلے کی ایک مثال ہے اور سی بی سی، جسمانی تندرستی، قلبی صحت، اور بایو کیمسٹری سمیت متعدد خصوصیات سے ماخوذ ہے۔

اس طرح کے تمام اقدامات میں سے، dFI اکیلے حرکت کی ایک قائم کردہ مساوات کے ساتھ آتا ہے (1) اور اس لیے انفرادی عمر کے راستے کے ساتھ بہترین خود کار ارتباط کی خاصیت رکھتا ہے (دیکھیں، مثال کے طور پر، dFI کا خود کار ارتباط اور تصویر 2 میں پہلا PC۔ اور ضمنی شکل 2، بالترتیب)۔ علاج سے پہلے اور علاج کے دوران ایک ہی جانوروں کی حیاتیات کی حالت کا موازنہ کرنے والے تجربات میں عمر بڑھنے پر منشیات یا دیگر مداخلتوں کے اثرات کا تعین کرنے کے لیے یہ پراپرٹی آسان ہے۔

【مزید معلومات کے لیے: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】