Neuroinflammation میں Prokineticins اور Prokineticin ریسیپٹرز کا ورسٹائل کردار حصہ 2

3.2 پارکنسنز کی بیماری

پارکنسنز کی بیماری سی این ایس کا ایک عام نیوروڈیجینریٹو عارضہ ہے جس کی خصوصیت سبسٹینیا نیگرا پارس کمپیکٹا میں ڈوپامینرجک نیوران کے نقصان سے ہوتی ہے، جس کے نتیجے میں سٹرائٹم میں ڈوپامائن کے ارتکاز میں کمی واقع ہوتی ہے۔

پارکنسن کی بیماری ایک اعصابی بیماری ہے جو بنیادی طور پر موٹر سکلز کو متاثر کرتی ہے۔ تاہم، حالیہ مطالعات سے معلوم ہوا ہے کہ پارکنسنز کی بیماری یادداشت کو بھی متاثر کر سکتی ہے۔

اگرچہ بہت سے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ پارکنسنز کی بیماری سے یادداشت متاثر ہوتی ہے، لیکن ضروری نہیں کہ یہ اثر منفی ہو۔ پارکنسنز کی بیماری کا علاج کروانے کے بعد کچھ مریضوں کی یادداشت میں بہتری آئی ہے۔

پارکنسنز کے مرض کے مریضوں کے مطالعے سے معلوم ہوا ہے کہ مریض اکثر بیماری کے ابتدائی مراحل میں ہی یادداشت کی ہلکی کمزوری کا تجربہ کرنے لگتے ہیں۔ یہ خرابی عام طور پر عالمی میموری کی کمی کے بجائے مخصوص تفصیلات کو بھول جانے کے طور پر ظاہر ہوتی ہے۔ تاہم، جیسے جیسے بیماری بڑھتی ہے، یادداشت کی خرابی کی ڈگری بڑھ سکتی ہے۔

بہر حال، اس بات کو نظر انداز نہیں کیا جانا چاہیے کہ پارکنسنز کی بیماری کا علاج بیماری کے ابتدائی مراحل میں شروع کرنے سے مریضوں کو بیماری کے بڑھنے میں تاخیر کرنے میں مدد مل سکتی ہے، اس طرح ان کی یادداشت کی بہتر حفاظت ہوتی ہے۔

اس کے علاوہ، محققین نے یہ بھی پایا ہے کہ موٹر ٹریننگ اور علمی تربیت بھی پارکنسنز کی بیماری کے علاج میں مریضوں کی یادداشت کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتی ہے۔ یہ تربیتی کورس مریضوں کو دماغ کے مختلف حصوں کو ورزش کرنے میں مدد دے سکتے ہیں، اس طرح یادداشت اور علمی افعال کو بہتر بنا سکتے ہیں۔

آخر میں، اس بات پر زور دینا ضروری ہے کہ اگرچہ پارکنسن کی بیماری یادداشت کو متاثر کر سکتی ہے، لیکن اس کا مطلب یہ نہیں ہے کہ تمام مریض ایسے نتائج بھگتیں گے۔ بہت سے مریض مناسب طبی علاج حاصل کرنے کے بعد بھی اچھی یادداشت برقرار رکھ سکتے ہیں۔ جب تک ہم مثبت ہیں، پارکنسنز کی بیماری ہمیں بہتر زندگی کی تلاش سے نہیں روکے گی۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے۔ Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ اس میں اینٹی آکسیڈینٹ، اینٹی سوزش اور عمر بڑھنے کے اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کے رد عمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح اعصابی نظام کی صحت کی حفاظت کرتے ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche اعصابی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح عصبی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی موجودگی کو بھی روک سکتے ہیں۔

قلیل مدتی میموری کو بہتر بنانے کے لیے Know پر کلک کریں۔

اگرچہ صحیح ایٹولوجی ابھی تک واضح نہیں ہے، نیوروئنفلامیشن کو پیتھالوجی کے ممکنہ محرک کے طور پر شناخت کیا گیا ہے۔ درحقیقت، متعدد سائنسی اعداد و شمار PD [45] کے مریضوں میں مضبوط مائکروگلیئل ایکٹیویشن اور سائٹوکائن کی پیداوار کا مظاہرہ کر رہے ہیں۔

پوسٹ مارٹم دماغوں پر کی گئی ایک تحقیق میں صحت مند افراد کی نسبت PD مریضوں کے سٹرائٹم اور سیریبروسپینل فلوئڈ (CSF) میں سائٹوکائنز اور پرو اپوپٹوٹک پروٹینز کی اعلی سطح ظاہر ہوئی [46]۔

ویوو کے ایک طبی مطالعہ نے یہ ظاہر کیا ہے کہ PK2، جس کا جسمانی طور پر بہت کم سطح پر اظہار کیا جاتا ہے، PD کے ساتھ چوہوں کے سٹرائیٹم میں نمایاں طور پر اپ گریڈ کیا جاتا ہے۔ دونوں1-میتھائل-4-فینائل-1,2,3،6-ٹیٹراہائیڈروپائرڈائن (MPTP) ماڈل اور PD کے MitoPark ٹرانسجینک ماؤس ماڈل میں، PK2 کی اوور ایکسپریشن پہلے ہی میں دیکھی گئی ہے۔ موٹر علامات کے آغاز سے پہلے نیورونل انحطاط کا پہلا مرحلہ۔

PK2 نیورو پروٹیکٹو افعال کی نمائش کرتا ہے۔ ڈوپامینرجک نیورونز میں اپنے ریسیپٹرز کو پابند کرنے سے، PK2 MPTP کی حوصلہ افزائی والے نیورونل سیل کی موت، آکسیڈیٹیو تناؤ، اور مائٹوکونڈریل dysfunction کو کم کرتا ہے۔

PK2 پیروکسوم پرولیفریٹر-ایکٹیویٹیڈ ریسیپٹر-گاما کو ایکٹیویٹر (PGC-1) اور mitochondrial ٹرانسکرپشن فیکٹر A (TFAM) کو اپ ریگولیٹ کرکے اور بقا کے سگنلنگ پاتھ ویز ERK اور AKT کو چالو کرکے مائٹوکونڈریل بائیو جینیسس کو بھی فروغ دیتا ہے۔

مزید برآں، چوہوں میں PK2 کی انٹرا سٹریٹالڈ ایڈمنسٹریشن MPTP کے ذریعے پیدا ہونے والے بائیو کیمیکل اور رویے کے خسارے کو بدل دیتی ہے۔ اس کے برعکس، PKR مخالف PKRA7 کے ساتھ علاج MPTP کے ذریعے پیدا ہونے والے اثرات کو بڑھاتا ہے۔

اسی تحقیق میں، اسی عمر کے صحت مند افراد کے مقابلے میں پوسٹ مارٹم برین اور AD مریضوں کے سیرم میں PK2 کی اعلی سطح پائی گئی [47]۔ سیرم میں پی کے 2 کا اضافہ CSF میں لییکٹیٹ کی کمی کے ساتھ تعلق رکھتا ہے، آکسیڈیٹیو اسٹریس اور مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن کا ایک اشاریہ، PK2 کے اینٹی آکسیڈینٹ فنکشن کی نشاندہی کرتا ہے۔

ایک ہی وقت میں، سیرم PK2 کا اضافہ CSF میں A 1–42 کے اضافے کے ساتھ تعلق رکھتا ہے، جو Synaptic [48] اور نیوران-astrocyte سطح [25] پر PK2 کے حفاظتی کردار کی نشاندہی کرتا ہے۔

Astrocytes، جو نیوروٹوکسک تناؤ کے دوران رد عمل کا شکار ہو جاتے ہیں، PD مریضوں کے نیوسٹریٹم کے ساتھ ساتھ PD جانوروں کے ماڈلز [49] میں بھی واضح ہوتے ہیں۔ Astrocytes نقصان دہ پرو سوزش A1 فینوٹائپ یا ایک فائدہ مند اینٹی سوزش A2 فینوٹائپ [50] میں تبدیل ہو سکتے ہیں۔

PK2 PD میں ڈوپیمینرجک نیوران کی حفاظت کرتا ہے، A2 ایسٹروسائٹ شفٹ اور نیورو پروٹیکٹو عوامل (جیسے Nrf2) کی پیداوار اور گلوٹامیٹ اپٹیک میں اضافہ کرکے [25]۔

PD میں مشاہدہ کردہ PK2 کے نیورو پروٹیکٹو کردار کے بارے میں یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ PKRs کے لیے agonists dopaminergicneuronal موت کا مقابلہ کرنے کے لیے نئے ممکنہ علاج ہو سکتے ہیں جو اس پیتھالوجی کو نمایاں کرتی ہے۔ اس کے علاوہ، PD میں سختی سے ریگولیٹڈ سیرم پی کے 2 کی سطح کو بیماری کے ابتدائی بائیو مارکر کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے۔

3.3 مضاعفِ تصلب

ایک سے زیادہ سکلیروسیس (ایم ایس) سی این ایس کی ایک خود کار قوت اور نیوروڈیجینریٹو بیماری ہے جو ڈیمیلینیشن اور ایسٹروگلیل پھیلاؤ (گلیوسس) کے ساتھ سوزش کی طرف سے خصوصیات ہے اور نوجوان بالغوں میں غیر صدمے والی اعصابی معذوری کی بڑی وجہ ہے [51]۔

ڈیمیلینیشن کا عمل اشتعال انگیز ردعمل سے شروع ہوتا ہے جس میں مختلف سیل ٹائپس جیسے ٹی لیمفوسائٹس، بی سیلز، ایکٹیویٹڈ مائیکروگلیہ اور میکروفیجز شامل ہوتے ہیں، جب کہ نیوروڈیجنریشن مختلف عملوں سے شروع ہوتا ہے، جیسے آکسیڈیٹیو تناؤ جس سے ٹومیٹوکونڈریل نقصان ہوتا ہے، جو کہ حوصلہ افزائی یا ثالثی کے ذریعے ہوتا ہے۔ ]

آج کل، ایم ایس امیونو پیتھولوجی کی تفہیم میں ایک تصوراتی تبدیلی ہے، جو کہ خلیے کی دیگر اقسام کی شمولیت کی طرف مکمل طور پر T- یا B- سیل کے ثالثی کردار سے دور ہے۔ خاص طور پر، مرمت اور دوبارہ بنانے کے عمل میں مائیکروگلیہ کے کردار کو اچھی طرح سے بیان کیا گیا ہے، جس سے یہ تجویز کیا گیا ہے کہ مائیکروگلیہ منشیات کے نئے علاج کے لیے ممکنہ ہدف ہو سکتا ہے [53]۔

PK2 اور اس کے رسیپٹرز کا اظہار CNS [15]، بون میرو سیلز، اور گردشی لیوکوسائٹس [14] میں ہوتا ہے۔ PK2 ہیماٹوپوائٹک سیل کو متحرک کرنے اور تفریق پیدا کرتا ہے [18] اور سوزش کو متحرک کرتا ہے [24]۔ PK2 ایکسپریشن کا مطالعہ چوہوں میں تجرباتی آٹو امیونس فالومیلائٹس (EAE) کے ساتھ کیا گیا ہے، جو MS کا ایک جانور ماڈل ہے، اور relapsing-remitting Disease MS [14] کے مریضوں میں۔

EAE چوہوں میں، PK2 کو ریڑھ کی ہڈی میں، mRNA اور پروٹین دونوں میں، سوزش میں گھسنے والے سفید مادے کے خلیوں میں الگ کر دیا جاتا ہے۔ یہ PK2 نہ صرف CNS میں بلکہ اس کے دائرے، لمف نوڈ سیلز (LNC) اور EAE چوہوں کے سیرم میں بھی قابل شناخت ہے۔

اس کے علاوہ، انسانی مطالعات میں، صحت مند افراد کے مقابلے میں پی کے 2 کی سطح ری لیپسنگ-ریمیٹنگ ایم ایس کے مریضوں کے سیرم میں نمایاں طور پر زیادہ ہوتی ہے، اور پی کے 2 ٹرانسکرپٹس میں نمایاں طور پر اندرونی خون کے مونو نیوکلیئر سیلز (PBMC) میں اضافہ ہوتا ہے [14]۔

چونکہ میکروفیجز سی این ایس کی سوزش کی دراندازی کے اہم اجزاء ہیں، دونوں INEAE اور MS، وہ GCSF کی حوصلہ افزائی PK2 [54] کا ذریعہ ہو سکتے ہیں۔ دونوں دائمی EAE اور ری لیپسنگ/ریمیٹنگ (Proteolipid Protein, PLP) جانوروں کے ماڈلز میں، PKR مخالفوں، PC1 یا PC7 کے ساتھ حفاظتی اور علاج معالجہ، بیماری کی شدت اور CNS کی سوزش اور ڈیمیلینیشن کو نمایاں طور پر کم کرتا ہے۔

مزید برآں، PKR مخالفوں کے ساتھ علاج انٹرفیرون (IFN)-، IL-17، اور IL-6 کی پیداوار کو کم کرتا ہے، جو EAE میں نقصان دہ ہیں کیونکہ وہ Th17 ایکٹیویشن کو فروغ دیتے ہیں اور LNC میں myelinantigen کے خلاف خود کار مدافعتی ردعمل کو ماڈیول کرتے ہیں۔ 14]۔ ان اعداد و شمار کے ساتھ معاہدے میں، انہی مصنفین نے ظاہر کیا کہ PK2 وٹرو میں Th1 اور Th17 ردعمل کو بھی بڑھا سکتا ہے، اسپلینوسائٹس میں جو مائیلیننٹیجن کے خلاف چالو ہوتا ہے، اور یہ کہ یہ اثر PC7 کے ساتھ پہلے سے علاج کے ذریعے مخالف ہے۔

PK2 IL-1b اور IL-12 کے سراو کو بڑھا کر اور ماؤس میکروفیجز اور splenocytes [24] میں IL-10 اور IL-4 کی رطوبت کو کم کرکے aTh1 فینوٹائپ کو فروغ دیتا ہے۔

MS پیتھالوجی میں PK2 کا ابھرتا ہوا کردار مستقبل میں علاج کے استعمال کے لیے ایک اہم ممکنہ ہدف کے طور پر اس کی شناخت کا باعث بنتا ہے۔ اس کا مقصد انتہائی موثر اور قابل برداشت دوائیں تلاش کرنا ہے جو خاص طور پر بیماری کے ابتدائی مراحل میں مستقل معذوری کے واقع ہونے سے پہلے مفید ہوں۔

3.4 اسٹروک

خون کے دماغ کی رکاوٹ ایک اصطلاح ہے جو سی این ایس کے ویسکولیچر کے پاس موجود خصوصیات کے ایک سیٹ کو بیان کرنے کے لئے استعمال ہوتی ہے۔ BBB خون اور CNS کے درمیان آئنوں، غذائی اجزاء اور خلیات کی نقل و حرکت کو منظم کرتا ہے۔

دماغی اسکیمیا کی وجہ سے خون کی نالیوں کے بند ہونے یا بند ہونے سے BBB میں خلل ایک طرف تو غذائی اجزاء کی ترسیل میں کمی اور CNS میں پانی اور پلازما پروٹین کی نقل و حرکت میں اضافہ ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں ورم کی تشکیل ہوتی ہے، دوسری طرف [55,56]۔

اسکیمک نیوکلئس میں، غذائی اجزاء کی کمی کی وجہ سے اے ٹی پی کی کمی نیچے کی دھارے میں آنے والے انٹرا سیلولر سگنلنگ کے واقعات کی طرف لے جاتی ہے جیسے کہ تیزی سے جھلی کا ڈیپولرائزیشن بہت زیادہ گلوٹامیٹ کا اخراج، ایکسٹرا سینیپٹک این ایم ڈی اے ریسیپٹرز کا ایکٹیویشن، غیر معمولی کیلشیم کی آمد، اور ری ایکٹیو سیلولر مائیکولوجین کی تشکیل، غیر فعال موت کی وجہ سے ہوتا ہے۔

ایسی چوٹوں میں، ہائپوکسیا اور گلوٹامیٹ کا تیزی سے اخراج مختلف قسم کے جینز کو متحرک کرتا ہے جو فائدہ مند اثرات کے ساتھ پروٹین تیار کرتے ہیں، جیسے نیوروٹروفینز، اور دیگر مضر اثرات کے ساتھ، جیسے پروانفلامیٹری سائٹوکائنز۔

یہ اینڈوتھیلیل سیلز اور میکروفیجز کی ایکٹیویشن اور بی بی بی کے ذریعے ٹی سیلز کی بھرتی کے ذریعے ٹشو کو پہنچنے والے نقصان میں اضافے کا باعث بنتا ہے [57]۔ PK2 mRNAExpression اسکیمک کارٹیکس اور سٹرائٹم میں مختلف پیتھولوجیکل انسلٹس کے بعد پیدا ہوتا ہے، بشمول ہائپوکسیا، ری ایکٹو آکسیجن اسپیسز، اور ایکزائٹوٹوکسک گلوٹامیٹ۔

آفٹر اسٹروک انجری، پی کے 2 انڈکشن بائفاسک ہے: چوٹ کے 1–3 گھنٹے بعد، گلوٹامیٹ ابتدائی پی کے 2 اوور ایکسپریشن کو اکساتا ہے، جب کہ دوسری چوٹی 24 گھنٹے کے بعد دیکھی جاتی ہے، جو ہائپوکسیا-انڈیکیبل فیکٹر 1 الفا (HIF1) [58] کے فعال ہونے کی وجہ سے ہے۔

PK2 کی سطح میں اضافہ، جو سوزش کے حق میں ہے، اسکیمک اسٹروک کے پیتھو فزیولوجیکل ردعمل کو بری طرح متاثر کرتا ہے۔ درحقیقت، PK2 ریسیپٹر مخالف کی انتظامیہ یا RNAi کے ساتھ pk2 genew کو خاموش کرنے سے infarct کے حجم میں کمی اور مرکزی سوزش کی ناکہ بندی ہوتی ہے۔

پی کے 2 کے اس کردار کی حال ہی میں انسانی مطالعات میں تصدیق ہوئی ہے جس میں پیٹ کی شہ رگ کے پھٹنے کے بعد پی کے 2 کے اظہار میں اضافہ ہوتا ہے [59]۔

تاہم، prokinetics neurodegeneration اور neuroprotection میں دوہری کردار ادا کر سکتا ہے۔ درحقیقت، PK2 دماغی اسکیمیا کے اپوپٹوٹک اور نیکروٹک ماڈلز میں بھی حفاظتی اثر رکھتا ہے، خاص طور پر، ERK1/2 اور AKT سگنلنگ [60] کو چالو کرنے کے ذریعے اسکیمک رواداری کی نشوونما کا باعث بنتا ہے۔ حال ہی میں، PK2 کو لیپڈ پیرو آکسیڈیشن سبسٹریٹس، arachidonic ایسڈ فاسفولیپڈز، لانگ چین فیٹی ایسڈ CoA ligase 4 (Acsl4) کے انحطاط، اور inhiidation کے inhiidation کی ترکیب کو دبا کر فیروپٹوسس کے ذریعے ٹرامیٹک برین انجری میں نیورونل سیل کی موت کو روکنے کے لیے دکھایا گیا تھا۔ 61]۔

4. توانائی کے تحول کا کنٹرول

PK2 پاتھ وے کی تبدیلیاں خوراک کے رویے میں تبدیلیوں اور توانائی کے ہومیوسٹاسس کو متاثر کرنے والی غیر حساسیت کا تعین کرتی ہیں۔ کالمن سنڈروم (KS) PK2 اور PKR2 جینوں کے تغیرات ہارمونل تولیدی محور اور انوسمیا کی تبدیلیوں کا باعث بنتے ہیں اور اس کا تعلق موٹاپے سے بھی ہو سکتا ہے [22]۔

4.1 موٹاپا

ہائپوتھیلمس جسم کے وزن کے استحکام کو دو مختلف نیورونل سرکٹس کے ذریعے کنٹرول کرتا ہے: بالترتیب POMC/CART اور AgRP/NPY نیورونز کے ساتھ anorexigenic اور orexigenications۔

ان نیورونل سرکٹس کے درمیان توازن کھانے کی مقدار اور توانائی کے اخراجات کے ضابطے کی نگرانی کرتا ہے اور بے ضابطگی موٹاپے کے رجحان کا باعث بنتی ہے۔ زیادہ چکنائی والی خوراک میں، زیادہ گردش کرنے والے مفت فیٹی ایسڈز ہائپوتھیلمس کی سطح پر دماغ تک پہنچتے ہیں اور مائکروگلیئل پھیلاؤ اور گردش کرنے والی سائٹوکائنز میں اضافے سے وابستہ مقامی سوزش کو متحرک کرتے ہیں۔

ہائپوتھیلمس میں یہ سوزش ممکنہ طور پر سینیپٹک دوبارہ تشکیل دینے اور نیوروڈیجنریشن کا سبب بنتی ہے جس کے نتیجے میں ترپتی کے اشاروں میں ردوبدل ہوتا ہے۔ اس تناظر میں، پری اڈیپوسائٹس میں فرق ہوتا ہے اور اڈیپوسائٹس سائز میں بڑھتے ہیں، جس کے نتیجے میں اڈیپوکائنز کا اظہار بدل جاتا ہے۔

اس کے ساتھ امیونولوجیکل تبدیلیاں بطور ریذیڈنٹ میکروفیجز ہوتی ہیں، جن میں سوزش آمیز M2-جیسے دبلی پتلی اڈیپوز ٹشوز میں پولرائزیشن، M1-جیسے پولرائزیشن کی طرف منتقلی ہوتی ہے، جس سے پروانفلامیٹری میڈیٹرز کا اظہار ہوتا ہے اور ان کی بھرتی ہوتی ہے۔ گردش کرنے والی monocytes [62]۔ Prokineticin 2، ایک ناول ایڈیپوکائن جو G-پروٹین کے ساتھ مل کر ریسیپٹر PKR1 پر کام کرتا ہے، کھانے کی مقدار کو کنٹرول کرتا ہے [14,63]۔

PK2 کے anorexic اثرات کا انحصار Arcuate Nucleus (ARC) نیوران کے ایکٹیویشن پر ہوتا ہے جو melanocyte-stimulating hormone جاری کرتے ہیں اور PKR1 [64,65] کے ساتھ آلات میلانوکارٹن ریسیپٹر 2 پروٹین (MRAP2) کے مخصوص جسمانی تعامل سے ماڈیول ہوتے ہیں۔

اس کے برعکس، PK2 کی پیریفرل ایڈمنسٹریشن فیڈنگ میں اضافے کے رجحان کو ظاہر کرتی ہے، ممکنہ طور پر اس کی STAT3 فاسفوریلیشن [66] کو دلانے کی محدود صلاحیت کی وجہ سے۔ چوہا ہائپوتھیلمس [67]۔ ابتدائی نوزائیدہ مدت کے دوران، ہائپوتھیلمس میں PK2 کا اظہار مرد اور خواتین میں بڑھ جاتا ہے، ممکنہ طور پر بھوک کو منظم کرنے والے دیگر نظاموں کی ناپختگی کی تلافی کرتا ہے۔

سیرم پی کے 2 کی سطح موٹے بچوں اور میٹابولک سنڈروم کے ساتھ چینی آبادی میں نمایاں طور پر بڑھی ہے، اور یہ اضافہ باڈی ماس انڈیکس (بی ایم آئی) [68,69] میں اضافے سے منسلک ہے۔ پی کے 1 میٹابولک طور پر صحت مند موٹے مریضوں میں دبایا جاتا ہے جو باریاٹرک سرجری سے گزرتے ہیں [70]۔

پی کے 2 پردیی انتظامیہ کے بعد انوریکسک اثرات بھی دکھاتا ہے اور پریڈیپوسائٹ پھیلاؤ اور تفریق [14,71,72] کو دبا کر ایڈیپوز ٹشو کی توسیع کو روکتا ہے۔

درحقیقت، PKR1-کی کمی والے چوہے preadipocyteproliferation اور تفریق کی سرعت دکھاتے ہیں۔ ایڈیپوز ٹشو کا پھیلاؤ ایک ہائپوکسک ماحول پیدا کرتا ہے جو HIF1 کے ایکٹیویشن کے ذریعے انجیوجینیسیس اور سوزش کو جوڑتا ہے اور باہمی طور پر منظم کرتا ہے، VEGF کے اظہار کے ساتھ ساتھ prokineticins [71,73] کو بھی منظم کرتا ہے۔

PK2 کو ماؤس میکروفیجز کی سوزش والی فینوٹائپ کو فروغ دینے اور ماؤسپلینوسائٹس [24] میں سوزش مخالف سائٹوکائنز IL-10 اور IL-4 کی پیداوار کو کم کرنے کے لیے دکھایا گیا ہے۔ PK2 ممکنہ طور پر M1 سے M2 تک فینوٹائپک سوئچ کو متحرک کرنے اور مناسب اڈیپوسائٹ فنکشن کو برقرار رکھنے کے لئے M2 پولرائزیشن کو برقرار رکھنے میں کردار ادا کر سکتا ہے، لیکن اس عمل میں PK2 کے صحیح کردار کو واضح کرنا باقی ہے۔

PK2 PKR1signaling کو چالو کرنے سے کھانے کی مقدار کم ہوتی ہے [74]، یہ تجویز کرتا ہے کہ PKR1 کے منتخب ایگونسٹس موٹاپے کے علاج کے لیے علاج کی صلاحیت رکھتے ہیں۔

4.2 ذیابیطس

ٹائپ 2 ذیابیطس (T2D) اڈیپوسائٹس، پٹھوں اور دیگر انسولین پر منحصر خلیات میں انسولین کی حساسیت کے نقصان کی وجہ سے ہوتی ہے، جس کے نتیجے میں گلوکوز کے ارتکاز پر موثر کنٹرول ختم ہوجاتا ہے، جس کے نتیجے میں سوزش اور میٹابولک راستے میں خلل پڑتا ہے۔

اینڈوتھیلیل سیلز کا ایک مونولیئر انٹرسٹیٹیئم کو خون اور لمف سے الگ کرتا ہے اور خون کی رکاوٹ (BB) کے پار محلول، میکرو مالیکیولس اور انسولین کی دو طرفہ منتقلی کا تعین کرتا ہے میٹابولک طور پر فعال ٹشوز جیسے کہ پٹھوں، چربی اور دماغ میں۔

ذیابیطس میں، proinflammatory cytokines اور oxidative stress کے ذریعے فروغ پانے والی chroniclow-grade inflammation BB کی سالمیت کو نقصان پہنچاتی ہے اور خون سے ٹشوز تک انسولین اور غذائی اجزاء کے پھیلاؤ کو بدل دیتی ہے، جس سے ذیابیطس کے اہم پیتھولوجیکل نتائج سامنے آتے ہیں، جیسے کہ حمل، حمل اور کارڈیا کی بیماری۔ ]

انسولین ریسیپٹر IRS1 نوڈ دو اہم سگنلنگ پاتھ ویز، ERKand AKT کو چالو کرتا ہے، جو گلوکوز کے اخراج اور استعمال کو ریگولیٹ کرکے سیل کی نشوونما اور میٹابولزم کو کنٹرول کرتا ہے۔

ذیابیطس میں، سوزش والی سائٹوکائنز میں اضافہ IRS1 فاسفوریلیشن کی بے ضابطگی کا باعث بنتا ہے، جو AKT ایکٹیویشن کو مسدود کرتے ہوئے ERK سگنلنگ پاتھ ویز کے حق میں انسولین سگنل کی نقل و حمل کو متاثر کرتا ہے۔ pk2 جین T2D کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے [76].

پی کے آر 1 اینڈوتھیلیل انسولین کے اخراج اور کیپلیری کی تشکیل کو منظم کرنے میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔ اینڈوتھیلیل مخصوص PKR1 نقصان کے فنکشن کے ساتھ ماؤس ماڈل نے اینڈوتھیلیل خلیوں میں انسولین کی مقدار کو کم کیا اور AKT ایکٹیویشن کو کم کیا، نیز آکسیڈیٹیو نائٹروجن سنتھیس کی خرابی اور ایکٹیویشن [77]۔

PKR1 اینڈوتھیلیل سیلز کے ذریعے کنکال کے پٹھوں میں انسولین کے اخراج کو بھی منظم کرتا ہے، یہ ایک محدود مرحلہ انگلوکوز کی مقدار ہے۔ کنکال کے پٹھوں میں، پی کے آر 1 کو انسولین کے خلاف مزاحمت کے حالات میں کم کیا جاتا ہے، اور اے کے ٹی فاسفوریلیشن کو کم کیا جاتا ہے [78]۔

میٹفارمین (Met) T2D کے لیے وسیع پیمانے پر استعمال ہونے والا علاج ہے کیونکہ یہ AMP کناز کو چالو کرکے گلوکوز کی مقدار کو اکٹھا کرتا ہے۔ میٹ ایڈمنسٹریشن کارڈیو مایوسائٹس اور ٹیسٹس میں PK2، PKR1، اور PKR2 کے اظہار کی حوصلہ افزائی کرتی ہے، جو AKT/GSK3 راستے کو ریگولیٹ کرکے ذیابیطس سے متعلق کارڈیک اور ورشن کو پہنچنے والے نقصان کے خلاف فائدہ مند اثرات فراہم کرتی ہے۔

یہ تلاش پچھلے اعداد و شمار کی تصدیق کرتی ہے جس میں دکھایا گیا ہے کہ PK2 AKT اور STAT3 راستوں [79,80] کے ذریعے کارڈیک پٹھوں کی بقا اور انجیوجینیسیس میں شامل ہے۔ انسولین کے خلاف مزاحمت ثانوی ہائپرانسولینمیا کی طرف لے جاتی ہے، جو حمل کی پیچیدگیوں جیسے کہ بار بار اسقاط حمل اور پری لیمپسیا کے ساتھ ساتھ میٹابولک عوارض جیسے کہ پولی سسٹیکووری سنڈروم (PCOS) کے لیے اہم ہے۔

انسولین، HIF1 کے ذریعے، انسانی اینڈومیٹریئم کے سٹرومل خلیات میں پرو انجیوجینک فیکٹر PK1 کے اظہار کو منظم کرتا ہے، جس سے ان کی منتقلی اور اس کے نتیجے میں ایمبریو کی صحیح امپلانٹیشن متاثر ہوتی ہے۔ Dihydrotestosterone (DHT)، لیکن Nottestosterone، PK1 کی سطح کو بڑھانے میں انسولین کے اثر کو بڑھاتا ہے [81]۔ ذیابیطس شدید نیورو انفلامیٹری پیچیدگیوں کی طرف لے جاتا ہے جیسے نیوروپیتھک درد۔

چوہوں میں اسٹریپٹوزوٹوسن کے ذریعہ پیدا ہونے والے ذیابیطس نیوروپتی کے جانوروں کے ماڈل میں، PK2 اور اس کے ریسیپٹرز PKR1 اور PKR2 کے اظہار میں اضافہ اسکائیٹک اعصاب اور ریڑھ کی ہڈی میں ظاہر کیا گیا ہے، اور یہ اوور ایکسپریشن مکینیکل ایلوڈینیا کی نشوونما سے تعلق رکھتا ہے [82]۔

PC1 مخالف کے ساتھ علاج پروکینیٹکن کی سطح کو معمول پر لاتا ہے، سوزش مخالف سائٹوکائنز کے توازن کو بحال کرتا ہے، اور ذیابیطس کے چوہوں کی ریڑھ کی ہڈی اور اعصاب میں پردیی مدافعتی ایکٹیویشن کو کم کرتا ہے، اس طرح بیماری کے تحت الوڈنیا اور سوزش کے واقعات دونوں کو روکتا ہے [8]۔

5. گیسٹرو آنتوں کی سوزش

انترک اعصابی نظام (ENS)، پردیی اعصابی نظام کی ایک بڑی تقسیم، انترک اور گلیل نیورونز کے ایک وسیع نیٹ ورک پر مشتمل ہے جو معدے میں مختلف عملوں کو منظم کرتا ہے، بشمول حرکت پذیری، مقامی خون کا بہاؤ، نقل و حمل، اور میوکوسلسیکریشن۔ یہ بنیادی افرینٹ نیوران کے مائیکرو سرکٹس کو سمجھتا ہے جو مقامی محرکات کا جواب دیتے ہیں اور معلومات کو مربوط کرنے والی موٹر آؤٹ پٹ کو مربوط کرتے ہیں۔

ENS اس لیے منفرد حسی اور موٹر خصوصیات کا حامل ہے۔ ENS کے قیام میں نقائص انترک نیوروپتھیز کا باعث بنتے ہیں، بشمول Hirschsprung's disease (HSCR)، جس کی خصوصیت بڑی آنت کے دور دراز حصے میں انٹریک نیورل کریسٹ سیلز (NCC) کی عدم موجودگی سے ہوتی ہے۔

پروکینیٹکن سگنل کی نقل و حمل کا نظام انسانی انترک نیورل کرسٹ سیلز میں موجود ہے اور، Glial Cell line-derived Neurotrophic Factor (GDNF) اور RET سگنلنگ کے ساتھ تعامل کرتے ہوئے، انترک NCC پھیلاؤ اور تفریق کو برقرار رکھنے کے لیے سگنلنگ کی ایک اضافی سطح فراہم کرتا ہے [83]۔

RET (دوبارہ ترتیب دینا ٹرانسفیکشن) ایک ٹرانس میبرن گلائکوپروٹین ریسیپٹر ٹائروسین کناز ہے جو برانن کے دوران گردوں اور اندرونی اعصابی نظام کی نشوونما میں شامل ہے۔

GDNF فیملی ligands کے کمپلیکس کو GDNF فیملی ریسیپٹرز کے ساتھ RETBinding سیلولر پھیلاؤ میں ملوث سگنل کی منتقلی کے متعدد جھڑپوں کو چالو کرتا ہے، بشمول MAPKand STAT3 راستے [84]۔ HSCR کے مریضوں کے ایک گروپ میں تغیراتی تجزیہ، pkr2 کے ثبوت اور ترتیب، pkr12 کے ثبوت۔ pk2 جینز، جو کہ بعض صورتوں میں GDNFor RET اتپریورتنوں کے ساتھ مل کر موجود ہوتے ہیں، جو انہیں HSCR کے لیے حساسیت والے جین کے طور پر ماننے کا پہلا ثبوت فراہم کرتے ہیں [23]۔

جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، پروکینیٹکس کا نام ileal گنی پگز کے طولانی ہموار پٹھوں کی پٹیوں کو طاقتور طریقے سے معاہدہ کرنے کی صلاحیت کے لیے رکھا گیا ہے [5]۔ اس کے علاوہ، oralPK1 انتظامیہ prostaglandinreceptors [85] کو چالو کرکے آنتوں کے سیال کے اخراج کو بڑھاتی ہے۔ یہ مشاہدات، اس دریافت کے ساتھ کہ PK2 آنتوں کے آئن کی نقل و حمل کو تبدیل کر سکتا ہے، اس امکان کو بڑھاتا ہے کہ PK2 روکنے والے معدے کے امراض میں کچھ طبی افادیت رکھتے ہیں، جیسے چڑچڑاپن آنتوں کے سنڈروم اور آنتوں کی سوزش کی بیماری [86]۔

Pk2 جین کے اظہار کو السرٹیو کولائٹس (RCU) والے مریضوں کے بایپسی نمونوں میں مضبوطی سے اپ گریڈ کیا جاتا ہے اور اسی طرح کے اضافہ سوزش والی کولائٹس [87,88] کے جانوروں کے ماڈلز میں دیکھا گیا ہے۔ دودھ پلانے کے دوران زچگی میں کورٹیکوسٹیرون کی کم سطحوں کی نمائش، اولاد (CORT-نرسڈ چوہوں) کو 2,4،6-Trinitrobenzenesulfonicacid (TNBS) سے متاثرہ کولائٹس [88] سے محفوظ رکھتی ہے۔

اس کمی کو Pk2 جین [88,89] کے اظہار میں شامل NF-κB کی کم ایکٹیویشن سے منسوب کیا جا سکتا ہے۔ معدے کی سوزش کے نتیجے میں PK2 کی سطح بلند ہوتی ہے، پروکینیٹین ریسیپٹرز کے ذریعے عصبی درد کو بھی متاثر کرتی ہے۔ درحقیقت، ایک PKR مخالف سوزشی عصبی درد کو ریورس کر سکتا ہے [86]۔

6. نتائج

نیوروئنفلامیشن کی تعریف دماغ یا ریڑھ کی ہڈی کے اندر ایک اشتعال انگیز ردعمل کے طور پر کی جاتی ہے جو کہ سائٹوکائنز اور کیموکائنز کی نمایاں پیداوار کے ساتھ گلیا کے ایکٹیویشن سے منسلک ہوتا ہے، پردیی مدافعتی خلیوں کی دراندازی، ورم، پارگمیتا میں اضافہ، اور خون دماغی رکاوٹ میں خلل پڑتا ہے۔ یہ نقصان دماغ میں مدافعتی خلیوں کی دراندازی کا باعث بن سکتا ہے جس کے نتیجے میں مرکزی سوزش بڑھ جاتی ہے۔

نیورو انفلامیشن، جو موٹاپا، ذیابیطس، پارکنسنز، اور الزائمر میں دیکھا جاتا ہے، کئی اوورلیپنگ نیوروڈیجینریٹیو میکانزم کا سبب بنتا ہے، بشمول آکسیڈیٹیو تناؤ، مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن، اور سوزش [90,91]۔ پروکینیٹکن سسٹم نیورو فلیمیشن میں ایک مرکزی کھلاڑی ہے۔ نیورو انفلامیٹری بیماریوں کے لیے ایک نیا علاج کا ہدف ہو سکتا ہے۔

تاہم، چونکہ یہ نظام مختلف بافتوں میں موجود ہے اور متعدد جسمانی عملوں میں شامل ہے، اس لیے ایسی دوا کا استعمال جو پروکینیٹکس کے سوزش کے حامی اثر کو مخالف کرنے کی صلاحیت رکھتا ہے، ضمنی اثرات کے آغاز کو بھی آمادہ کر سکتا ہے۔

شکل 2. اشتعال انگیز حالت کی منصوبہ بندی کی نمائندگی۔ نیوروئنفلامیشن نیوروڈیجنریشن اور مائیکروگلیہ اور ایسٹروسائٹس کے زیادہ فعال ہونے کا باعث بنتا ہے جو سوزش کے حامی سائٹوکائنز اور کیموکائنز (نیلے حلقے) جاری کرتے ہیں۔ کیموکین نما پروٹین PK2 (سرخ حلقے) نیورونز اور ایسٹروسائٹس کے ذریعے خارج ہوتے ہیں۔ اینڈوتھیلیل سیلز پر PKR1 اور PKR2 ریسیپٹرز کے پابند ہونے پر یہ سانجیوجینیسیس اور عروقی پارگمیتا کو فروغ دیتا ہے۔

مصنف کی شراکتیں: RL اور RM نے مخطوطہ میں یکساں تعاون کیا۔ تمام مصنفین نے مخطوطہ کے شائع شدہ ورژن کو پڑھا ہے اور اس سے اتفاق کیا ہے۔

فنڈنگ: اس تحقیق کو کوئی بیرونی فنڈنگ ​​نہیں ملی۔

ادارہ جاتی جائزہ بورڈ کا بیان: قابل اطلاق نہیں ہے۔

باخبر رضامندی کا بیان: قابل اطلاق نہیں ہے۔

ڈیٹا کی دستیابی کا بیان: قابل اطلاق نہیں ہے۔

مفادات کے تصادم: مصنفین مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کرتے ہیں۔

حوالہ جات

1. گونزالز، ایچ. Pacheco، R. T-cell-mediated regulation of neuroinflammation ملوث neurodegenerative disease. J. Neuroinfl.2014، 11، 201.

2. Bagyinszkya, E.; وان جیوا، وی. شیما، کے. سکب، کے. اینا، ایس ایس اے؛ کم، SY الزائمر کی بیماری کے بڑھنے اور تشخیص میں سوزش کے مالیکیولز کا کردار۔ جے نیورول سائنس 2017، 376، 242–254۔ [کراس ریف]

3. لینگ، ایف۔ ایڈیسن، P. الزائمر کی بیماری میں نیوروئنفلامیشن اور مائکروگلیئل ایکٹیویشن: ہم یہاں سے کہاں جائیں گے؟ نیٹ Rev.Neurol. 2021، 17، 157–167۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

4. Sofroniew، MV Astrocyte neurotoxic سوزش میں رکاوٹیں۔ نیٹ Rev. Neurosci. 2015، 16، 249–263۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

5. Liddelow, SA; بیریس، بی اے ری ایکٹیو ایسٹروسائٹس: پروڈکشن، فنکشن، اور علاج کی صلاحیت۔ استثنیٰ 2017، 46، 957–967۔[CrossRef]

6. کیسر، اے. Winklmayr، M.؛ لیپرڈنگر، جی؛ کریل، جی اے وی آئی ٹی پروٹین فیملی۔ مخفی سیسٹین سے بھرپور کشیرکا پروٹین متنوع افعال کے ساتھ۔ EMBO Rep. 2003, 4, 469–473. [کراس ریف]

7. Miele, R.; لاتنزی، آر. Bonaccorsi di Patti, MC; پیارڈینی، اے۔ نیگری، ایل۔ Barra, D. رسیپٹر بائنڈنگ کے لیے ساختی خصوصیات کی شناخت کے لیے Pichia pastoris میں Bv8 کا اظہار۔ Protein Expr. پیوریف۔ 2010، 73، 10-14۔ [کراس ریف]

8. لاتنزی، آر. Sacerdote، P.؛ Franchi, S.; کینیسٹریلی، ایم. Miele, R.; Barra, D.; Visentin, S.; DeNuccio، C.؛ Porreca, F.; ڈی فیلیس، ایم؛ وغیرہ۔ Bv8 ینالاگ کی فارماسولوجیکل سرگرمی کو پوزیشن 24 میں تبدیل کیا گیا ہے۔ Br. جے فارماکول۔ 2012، 166، 950-963۔ [کراس ریف]

9. مارسانگو، ایس. Bonaccorsi di Patti, MC; Barra, D.; Miele، R. ثبوت کہ prokineticin receptor 2 vivo میں dimer کے طور پر موجود ہے۔ سیل۔مول۔ لائف سائنس. 2011، 68، 2919–2929۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

10. سپوسینی، ایس. Caltabiano, G.; Hanyaloglu, AC; Miele, R. ٹرانس میبرن ڈومینز کی شناخت جو مقامی انتظامات اور پروکینیٹین ریسیپٹر 2 ڈائمرز کی سرگرمی کو منظم کرتی ہے۔ مول سیل اینڈو کرائنول۔ 2015، 399، 362–372۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

11. Désaubry, L.; کنتھاسامی، اے جی؛ Nebigil، CG Prokineticin دل دماغی ترقی کے محور میں سگنلنگ: دل اور دماغ کی چوٹوں کے علاج کے اختیارات۔ فارم۔ Res. 2020، 160، 105190۔ [کراس ریف] [پب میڈ]

12. چن، جے؛ Kuei، C.؛ سوٹن، ایس. ولسن، ایس؛ یو، جے؛ کامے، ایف۔ مزور، سی. لوونبرگ، ٹی. لیو، سی. پروکینیٹین ریسیپٹر کے لیے سلیکٹیو لیگنڈ کے طور پر پروکینیٹکن 2 بیٹا کی شناخت اور فارماسولوجیکل خصوصیات 1. Mol. فارماکول۔ 2005، 67، 2070-2076[کراس ریف] [پب میڈ]

For more information:1950477648nn@gmail.com