دل اور گردے کے درمیان کنیکٹر کیا ہیں؟

رابطہ: emily.li@wecistanche.com

کیرولینا وکٹوریہ کروز جونہو، وغیرہ

خلاصہ:

یوکرائیوٹک خلیوں کی نشوونما کے دوران، جارحانہ ایجنٹوں کے خلاف دفاع کرنے کی صلاحیت فراہم کرنے کے لیے اندرونی میکانزم تیار کیے گئے ہیں۔ اس لحاظ سے، پروٹین کا ایک گروپ کئی پروٹینوں کی پیداوار کو کنٹرول کرنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے، جس سے خلیوں کی بقا کی ضمانت ہوتی ہے۔ ہیٹ شاک پروٹین (HSPs)، پروٹینوں کا ایک خاندان ہے جو مختلف سیلولر افعال سے منسلک ہوتا ہے، سیلولر تناؤ کے حالات میں فعال ہوتا ہے، نہ صرف تھرمل تغیرات سے مسلط ہوتا ہے بلکہ ٹاکسن، تابکاری، متعدی ایجنٹ، ہائپوکسیا وغیرہ کے حوالے سے۔ پیتھولوجیکل حالات جیسا کہ کارڈیورینل سنڈروم (CRS) میں دیکھا گیا ہے، HSPs کو مدافعتی نظام کے ساتھ ایک اہم کنیکٹر ہونے کے علاوہ، جین ٹرانسکرپشن اور انٹرا سیلولر سگنلنگ کے کنٹرول میں اہم ثالث کے طور پر دکھایا گیا ہے۔ CRS کو شدید یا دائمی کے طور پر درجہ بندی کیا جاتا ہے اور چوٹ کا شکار ہونے والے پہلے عضو کے مطابق، جو دل (CRS ٹائپ 1 اور ٹائپ 2)، گردے (CRS ٹائپ 3 اور 4) یا دونوں (CRS ٹائپ 5) ہو سکتے ہیں۔ CRS کی تمام اقسام میں،مدافعتینظام, redox توازن، mitochondrial dysfunction، اور tissue remodeling ادب میں متعدد مطالعات کا موضوع رہے ہیں تاکہ طریقہ کار کو واضح کیا جا سکے اور نئی علاج کی حکمت عملیوں کی تجویز کی جا سکے۔ اس لحاظ سے، HSPs کو محققین کے درمیان اہم کنیکٹر کے طور پر نشانہ بنایا گیا ہے۔گردہاوردل. اس طرح، موجودہ جائزے میں کارڈیک اور رینل الٹریشنز کے پیتھوفیسولوجی میں HSPs کے کردار کے ساتھ ساتھ گردے – دل کے محور میں ان کے کردار کے بارے میں آرٹ کی حالت کو پیش کرنے پر توجہ دی گئی ہے۔

مطلوبہ الفاظ:گرمی جھٹکا پروٹین؛گردوںبیماریاں; دل کی بیماریاں؛مدافعتینظام; کارڈیورینل سنڈروم

Cistanche گردے کے لیے اچھا ہے۔

1. ہیٹ شاک پروٹینز: تعریف اور فنکشن

ہیٹ شاک پروٹینز (HSPs) پروٹینوں کا ایک خاندان ہے جو یونی سیلولر اور pluricellular دونوں جانداروں کے ذریعہ تناؤ کے حالات کے مختلف زمروں کے جواب میں تیار کیا جاتا ہے اور ابتدائی طور پر ڈروسوفیلہ میلانوگاسٹر [1,2] میں 1960 کی دہائی کے اوائل میں فیروچیو ریتوسا نے بیان کیا تھا۔ تاہم، یہ 1980 کی دہائی تک نہیں تھا کہ ولیم کیوری نے دل کے بافتوں [3-5] میں ان پروٹینوں کا گہرائی سے مطالعہ کیا تھا۔

HSPs تناؤ والے پروٹین ہیں جن کے مالیکیولر سائز 10 سے 150 kDa تک ہوتے ہیں، اور وہ تمام پرنسپل سیلولر کمپارٹمنٹس میں پائے جاتے ہیں۔ یہ پروٹین سب سے پہلے سیل پروٹیکٹرز کے طور پر دریافت ہوئے تھے جو اعلی درجہ حرارت کی نمائش کے بعد کام کرتے ہیں [6]۔ بعد میں محققین نے مشاہدہ کیا کہ HSPs مالیکیولر چیپیرونز کے طور پر بھی کام کرتے ہیں جو پروٹین فولڈنگ، انٹرا سیلولر پروٹین کی اسمگلنگ، اور گرمی اور دیگر تناؤ کے نتیجے میں کھلے اور منحرف پروٹین کے ردعمل میں اہم کردار ادا کرتے ہیں۔ لہذا، HSPs کے مطالعہ میں دھماکہ خیز اضافہ ہوا ہے۔ تاہم، کارڈیورینل سنڈروم (CRS) کے تناظر میں ان کا کردار بڑی حد تک غیر دریافت ہے۔

HSPs وہ پروٹین ہیں جو یوکرائٹس کے پورے ارتقاء میں مضبوطی سے محفوظ رہتے ہیں، اور وہ جانداروں کو نقصان دہ محرکات سے بچاتے ہیں [7]۔ پروٹین فولڈنگ کے قدرتی طریقہ کار، نقل و حمل کے سگنلز کی دیکھ بھال اور ترقی کے لیے HSPs کی عام سطح کی ضرورت ہوتی ہے [8]۔ پیتھولوجیکل حالات کے دوران، HSPs کو درجہ حرارت، ٹاکسن، ہائپوکسیا، متعدی ایجنٹوں، نائٹرک آکسائیڈ (NO)، تابکاری، اور دیگر تناؤ کی وجہ سے ہونے والی چوٹوں کا جواب دینے کی اطلاع دی گئی ہے۔ ان محرکات کے دوران، HSPs کا بہت زیادہ اظہار کیا جاتا ہے [7]۔

عام طور پر، ایچ ایس پیز پروٹین کمپلیکس کی تشکیل اور اسمگلنگ، مائٹوکونڈریل اور ڈینیچرڈ پروٹینز کی ریفولڈنگ، پروٹین کو کھولنے اور جمع کرنے کی روک تھام اور/یا روک تھام، اور اپوپٹوسس [9] کو منظم کرتے ہیں۔ اپنے اینٹی اپوپٹوٹک کردار میں، یہ پروٹینز کیسپیسز، سی-جون این ٹرمینل کناز (جے این کے) پاتھ وے، اور نیوکلیئر فیکٹر کپا بی (این ایف-کے بی) پاتھ وے [10] کی سرگرمی کو منظم کرتے ہیں۔ ان کے سوزش کے خلاف کردار میں، HSPs NF-kB کو دباتے ہیں، سوزش کے حامی سائٹوکائن کی سطح کو کم کرتے ہیں، اور/یا نقصان سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن (DAMPs) کو اس انداز میں متحرک کرتے ہیں جو ان کو بڑھاتا ہے [10]۔

HSP خاندانوں کو ان کے مالیکیولر وزن کے مطابق خصوصیت دی گئی ہے۔ ان خاندانوں میں سب سے زیادہ زیر مطالعہ چھوٹے HSPs (sHSPs)، HSP60، HSP70، اور HSP90 ہیں۔ انہیں تناؤ کی حوصلہ افزائی کے طور پر بھی درجہ بندی کیا جاسکتا ہے (جب وہ تناؤ کے جواب میں تیزی سے اور انتہائی اظہار خیال کیا جاتا ہے) اور وہ جو تناؤ سے آزادانہ طور پر کام کرتے ہیں (جب وہ خلیوں میں جزوی طور پر ظاہر ہوتے ہیں) [11]۔ اپنے افعال کو انجام دینے کے لیے، HSP خاندانوں کے پاس واحد ساختی ڈومینز اور خصوصیات ہیں۔

sHSPs chaperones کا ایک گروپ ہیں جو بنیادی طور پر cytosol میں واقع ہیں اور ATPase ڈومین نہیں رکھتے ہیں۔ ان پروٹینوں میں صرف ایک کور کرسٹالن ڈومین (ACD) ہوتا ہے جو متغیر N-ٹرمینل اور C-ٹرمینل ڈومینز کے ذریعے دیا جاتا ہے۔ انہیں 12–43 kDa سائز کے چھوٹے پروٹین تصور کیا جاتا ہے۔ عام طور پر، ایس ایچ ایس پیز زخمی پروٹینوں کو مستحکم کرنے کے لیے کام کرتے ہیں تاکہ ان پروٹینوں کے ہائیڈروفوبک اوشیشوں کو بے نقاب کرکے غلط فولڈ پروٹین کے تعاملات اور غیر معمولی پروٹین جمع کو روکا جا سکے [12]۔ اس قسم کے HSPs ایک مقررہ ترتیب میں ATP پر منحصر کمپلیکس کے ذریعے دوبارہ فولڈنگ کی کوششوں سے پہلے کام کرتے ہیں جس میں ACD کا جھکاؤ، دوسرے sHSPs کے ساتھ پولی ڈسپرسیو سیلف ملٹیمرائزیشن کا استعمال، ذیلی یونٹ کو تبدیل کرنا، اور سیل کو منظم کرنا، اور یہ عمل ترجمہ کے بعد کی متعدد ترمیمات شامل ہیں [12]۔ انسانوں میں، sHSPs کے لیے 10 الفا-کرسٹلین ڈومینز کی شناخت کی گئی ہے، اور ان میں HSPB1، HSPB2، HSPB3، HSPB4، HSPB5، HSPB6، HSPB7، HSPB8، HSPB9، اور Hsbp10 شامل ہیں۔

HSP40/DNAJs خاندان شریک چیپیرونز کے ایک متفاوت گروپ کی نمائندگی کرتا ہے جس کی خصوصیت نمایاں طور پر محفوظ J-ڈومین کی موجودگی سے ہوتی ہے، جو HSP70s کی ATPase سرگرمی کے ضابطے کے لیے ذمہ دار ہے۔ DNAJs/HSP40s بذات خود چپیرونز ہیں کیونکہ وہ کھلے ہوئے اور نوزائیدہ پولی پیپٹائڈس کے بے نقاب ہائیڈروفوبک باقیات سے منسلک ہوتے ہیں اور HSP70s [13-15] کے ساتھ مشترکہ ذیلی جگہوں کا اشتراک کرتے ہیں۔

HSP60 چیپیرونز کے ایک گروپ پر مشتمل ہے جو بنیادی طور پر مائٹوکونڈریا میں واقع ہیں اور دو منحنی ہیپٹامریک حلقوں کے طور پر منظم ہیں جن میں تین ڈومینز (اپیکل، انٹرمیڈیٹ، اور استوائی) ہیں جو بنیادی طور پر مائٹوکونڈریل پروٹین فولڈنگ اپریٹس کو جمع کرنے کے لیے کام کرتے ہیں [16]۔ HSP60s میں ATPase سرگرمی ہوتی ہے جیسا کہ غلط فولڈ مالیکیولز کی آزاد توانائی میں ATP اضافے سے ظاہر ہوتا ہے۔ وہ پیپٹائڈس کو سائٹوسول سے مائٹوکونڈریا تک پہنچانے کے لیے HSP10 کے ساتھ تعامل کرتے ہیں [17]۔ ان کا سائز 60 kDa ہے، اور ان کے کلاسیکل HSP فنکشن کے علاوہ، HSP60s بھی mitochondrial DNA [18] کی نقل میں بہت زیادہ شامل ہیں۔ سوزش کو چالو کرنے کے عمل میں ایکسٹرا سیلولر HSP60 کی شمولیت بھی پہلے بیان کی جا چکی ہے۔ اس قسم کا HSP کئی ریسیپٹرز جیسے کہ ٹول نما ریسیپٹرز (TLRs) اور CD40 کے لیے ایک ligand کے طور پر کام کر سکتا ہے جو سوزش والی سائٹوکائنز کی رہائی کو متحرک کرتے ہیں [19]۔ پچھلے مطالعات نے اس بات کا ثبوت فراہم کیا ہے کہ HSP60 سوزش کے حامی اور مخالف ردعمل پیدا کر سکتا ہے، اس طرح گرمی کے جھٹکے کے تضاد کی تصدیق کرتا ہے جس پر جلد ہی مزید نظر ثانی کی جائے گی۔ HSP60 ٹی سیل ایکٹیویشن کو بھی متحرک کر سکتا ہے اور انٹرفیرون گاما (IFN-)، ٹیومر نیکروسس فیکٹر-الفا (TNF-)، NO، اور IL-1, IL-6, IL{{ کے افعال کو فروغ دے سکتا ہے۔ 23}}، اور IL-15 TLR پاتھ وے [20] کے ذریعے فبرونیکٹین کے لیے Th1-قسم کے ردعمل اور T-سیل کو چپکنے کے لیے۔

HSP70 گروپ ایک cytosol/nuclear molecule کی خصوصیت رکھتا ہے جس میں N-ٹرمینل (44 kDa ATPase ڈومین، ATP پر منحصر) ہوتا ہے جو پولی پیپٹائڈس کے مختصر لچکدار لنکر سے منسلک C-ٹرمینل سبسٹریٹ (28 kDa) ڈومین سے منسلک اور ہائیڈولائز کرتا ہے۔ [21]۔ اس گروپ کا کام تناؤ کے دوران پروٹین کی اسمگلنگ اور منحرف پروٹینوں کی تنزلی سے وابستہ ہے، اور یہ پروٹین اینٹی اپوپٹوٹک خصوصیات بھی رکھتے ہیں [22]۔ HSP70s TLR4 پاتھ وے [23] کے ذریعہ پیتھوجین سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن (PAMPs) کی پہچان میں اہم معلوم ہوتے ہیں۔ تاہم، HSP70 کو ایک DAMP بھی سمجھا جاتا ہے جو TLR جھرن کو چالو کرتا ہے، جیسا کہ ریکومبیننٹ HSP70 کا مشاہدہ اس سے قبل پرو انفلامیٹری سائٹوکائنز (TNF-، IL-1، اور IL-6 کی ترکیب کو متحرک کرتا ہے۔ ) اور NO بذریعہ اینٹیجن پیش کرنے والے خلیات (APC) [22]۔ آخر میں، یہ HSP گروپ apoptosis میں اہم طور پر ملوث ہے۔ HSP70-1 apoptosis protease-activating factor 1 (Apaf-1) سے منسلک ہوتا ہے اور apoptosome اور caspase 3 [24,25] میں procaspase 9 کو روکتا ہے۔ HSP70 اینٹی اپوپٹوٹک خصوصیات کی نمائش کرتا ہے اور اندرونی اور بیرونی راستوں کے ذریعے پروگرام شدہ سیل کی موت کو روک سکتا ہے۔ یہ پروٹین پروٹین کی اسمگلنگ اور تناؤ کے تحت منحرف پروٹینوں کے انحطاط میں بھی ملوث ہے اور مدافعتی نظام میں ایک مبہم فعل رکھتا ہے، جہاں یہ کہاں واقع ہے اس پر منحصر ہے کہ یہ سوزش اور سوزش دونوں سائٹوکائنز پیدا کر سکتا ہے۔ سائٹوسول میں واقع HSP70 سوزش کے حامی راستوں کو کم کرنے میں اپنا کردار ادا کرتا دکھائی دیتا ہے، جبکہ ایکسٹرا سیلولر HSP70 (جسے چیپیرون بھی کہا جاتا ہے) مضبوط مدافعتی محرک اثرات رکھتا ہے [28]۔ یہ Matzinger کے بیان کردہ "خطرے کے نظریے" کے ساتھ متفق ہے، جہاں HSPs، خاص طور پر HSP70، جو تباہ شدہ خلیات سے خارج ہوتے ہیں، DAMPS کے طور پر کام کرتے ہیں اور APC [29] کے ذریعے تسلیم کیے جاتے ہیں۔ اس کے بعد اے پی سی کو سوزش کی حامی سائٹوکائنز تیار کرنے اور NF-κB کو متحرک کرنے کے لیے چالو کیا جاتا ہے، اس طرح انکولی مدافعتی ردعمل کا آغاز ہوتا ہے [30]۔ HSP70 کمپلیکس دو شریک چیپیرونز، HSP40 اور HSP110 کے ساتھ۔ HSP40 ATP ہائیڈولیسس کو متحرک کرتا ہے، جب کہ HSP110 نیوکلیوٹائڈ ایکسچینج عنصر کے طور پر کام کرتا ہے جو HSP70 [31,32] سے ADP کی علیحدگی کو تیز کرتا ہے۔

ایچ ایس پی 90 فیملی میں دو آئسوفارمز (الفا اور بیٹا) کے ساتھ ایک سائٹوسولک ہوموڈیمر کی خصوصیت ہے، جہاں سی ٹرمینس پر ڈائمرائزیشن ہوتی ہے اور نیوکلیوٹائڈ ایکسچینج N-ٹرمینس پر ہوتا ہے [33]۔ یہ پروٹین ایسے چیپیرونز ہیں جو متعدد چارٹر پروٹینز کے ساتھ تعامل کرتے ہیں اور پروٹین کمپلیکس کنفارمیشنز کو ایڈجسٹ کرنے کے لیے کام کرتے ہیں جیسے کہ RNA پولیمریز II، ٹیلومیر کمپلیکس، کینیٹوچور، snoRNA، PI3K سے متعلق پروٹین کناز (PIKK)، RNA-حوصلہ افزائی سائیلنسنگ کمپلیکس۔ (RISC)، اور 26S پروٹیزوم [34]۔ HSP90 خلیات میں متضاد کردار ادا کرتا ہے اور میٹابولزم کی بحالی اور سیل اپوپٹوسس کے لیے ضروری ہے۔ اس کے عام کردار میں صحت مند خلیوں کی دیکھ بھال شامل ہے۔ تاہم، کینسر کے خلیات میں بے ضابطگی کے دوران، HSP90 سرطان پیدا کرنے میں مدد کر سکتا ہے۔ یہی وجہ ہے کہ HSP90 inhibitors کا استعمال بعض قسم کے کینسر کے علاج کے لیے کیا جاتا ہے، اس طرح اس کی قدر کو علاج کے ہدف کے طور پر تجویز کیا جاتا ہے [35]۔

HSP110 فیملی HSP70 پروٹین دونوں کے لیے نیوکلیوٹائڈ ایکسچینج عوامل کے طور پر کام کرتی ہے، جیسا کہ ذکر کیا گیا ہے۔ انہوں نے یہ بھی جانا جاتا ہے کہ پروٹین کو فولڈنگ کی صلاحیت میں رکھنے کے لئے انتہائی قابلیت (انفولڈ)، نیوکلیوٹائڈس کے درمیان جوڑے کے عوامل کے طور پر کام کرتے ہیں [36]۔

جیسا کہ اوپر بیان کیا گیا ہے، HSPs پیتھولوجیکل حالات کے دوران دوہرا کردار ادا کر سکتے ہیں اور سوزش اور پرو آکسیڈیٹیو تناؤ کے جواب میں چیپیرونز اور اینٹی اپوپٹوٹک ماڈیولٹرز کے طور پر کام کر سکتے ہیں۔ یہ ظاہر کیا گیا ہے کہ انٹرا سیلولر اور ایکسٹرا سیلولر HSPs چوٹ کے دوران الگ الگ افعال رکھتے ہیں [26]۔ جب کہ ایکسٹرا سیلولر HSPs کو TLRs اور DAMPS کے لیے agonists کے طور پر بیان کیا گیا ہے، انٹرا سیلولر HSPs سوزش کو کم کرتے دکھائی دیتے ہیں اور رد عمل آکسیجن پرجاتیوں (ROS) کی رہائی کو روکتے ہیں [7]۔ کئی سالوں کے مطالعے کے بعد اس تضاد کے تحت فعال میکانزم کو سمجھنے پر توجہ مرکوز کی گئی، Demeester et al. نے انکشاف کیا کہ جب HSP سوزش کا سبب بنتا ہے، cytoprotection کو فروغ دیا جاتا ہے، اور جب سوزش HSP کو چالو کرتی ہے، سیل کی موت کو فروغ دیا جاتا ہے [30]۔ اس تضاد کی تجویز کے بیس سال بعد، صرف چند مطالعات نے اسے مزید واضح کرنے کی کوشش کی ہے۔ اس تضاد کی زیادہ تر موجودہ وضاحتوں میں NF-κB کی شرکت اور یہ جوہری عنصر پیتھولوجیکل حالات کے دوران کیسے برتاؤ کرتا ہے شامل ہے [7]۔

HSPs کی اپنی ذیلی خصوصیت کے طور پر قلبی شمولیت بہت ابتدائی مرحلے میں ہے۔ ادب میں، دل اور گردے کی پیتھالوجیز میں HSPs کے مضمرات کو پہلے الگ الگ خصوصیت دی گئی ہے، اس طرح ان بیماریوں کے ابھرنے اور بڑھنے میں انٹرا اور ایکسٹرا سیلولر HSPs کے دوہرے کردار کو تقویت ملتی ہے (ٹیبل 1)۔

2. قلبی امراض میں HSPs کی شرکت

2.1 HSPs اور دل

ڈروسوفلا میں ابتدائی دریافتوں سے اتفاق کرتے ہوئے کیری نے یہ ظاہر کیا کہ دل میں میٹابولک تناؤ بھی اعلیٰ "SP71" ترکیب پیدا کرنے کے قابل تھا [37]۔ مزید برآں، HSPs کا اظہار نہ صرف میٹابولک انسلٹس [38] بلکہ دیگر قسم کے تناؤ جیسے دل کی سطح پر اسکیمیا [39] سے بھی بڑھتا ہے۔ اس طرح، Dillmann et al کے طور پر. کتے کے دلوں کے اسکیمک ایریا میں بائیں پچھلی اترتی کورونری شریان کے بند ہونے کے بعد مشاہدہ کیا گیا [40]، پرفیوزڈ چوہوں کے دلوں میں کیوری نے یہ ظاہر کیا کہ HSP70 سیلولر تناؤ کے اشارے کے طور پر کام کرتا ہے، اس طرح یہ ظاہر ہوتا ہے کہ نہ صرف اسکیمیا بلکہ پرفیوژن بھی supra-optimal میں ہوتا ہے۔ درجہ حرارت اس پروٹین کی ترکیب کو ایک عام ہیٹ شاک ردعمل کے طور پر بڑھاتا ہے [5]۔ دل میں، HSP70 بیماری کو روکتا ہے اور cardiomyocytes کو تناؤ سے بچاتا ہے [41]۔ کارڈیک سرجری، جنرل سرجری، یا اسکیمیا [42] کے بعد مایوکارڈیل ٹشوز میں HSP70 کا اظہار بلند ہوتا ہے۔ مطالعات نے انٹرا سیلولر HSP70 کی اعلی سطح والے مریضوں میں پوسٹ آپریٹو ایٹریل فبریلیشن (AF) کے کم واقعات کی اطلاع دی ہے، اور یہ نتائج کم HSP70 والے مریضوں کے برعکس ہیں جو پوسٹ آپریٹو AF [43–45] کے بڑھتے ہوئے خطرے کو ظاہر کرتے ہیں۔

ایک طویل بحالی کی مدت کے بعد ہائپر تھرمک علاج نہ صرف وٹرو میں بلکہ ویوو میں بھی دکھایا گیا تھا (اس صورت کے برعکس جہاں SP71 کا کوئی ذخیرہ نہیں ہے) حفاظتی طریقہ کے طور پر SP71 کی ترکیب کو دبانے کے لیے [4,5]۔ ان مطالعات نے دل کی پیوند کاری کے طریقہ کار [46,47] میں ریفرفیوژن کے دوران اسکیمک دل کے علاقے کو کم کرنے کے لئے متبادل تھراپی کے امکان کو اجاگر کیا۔

HSP70 کی ترکیب کی اصل کو مزید جانچنے کے لیے، Dybdahl et al. نے ایک مطالعہ کیا جس میں مریضوں کو شامل کیا گیا جو کورونری آرٹری بائی پاس گرافٹنگ سے گزرے تھے، ایک ایسا طریقہ کار جو تناؤ کی وجہ سے سوزش کے ردعمل کا سبب بنتا ہے اور اس تناؤ کے جواب میں HSP70 پروٹین کو متحرک کرتا ہے۔ Dybdahl et al کے ذریعہ انجام دیا گیا مطالعہ۔ نے انکشاف کیا کہ TLR2 اور TLR4 HSP70 سگنلنگ پاتھ ویز میں ضروری کردار ادا کرتے ہیں جو اس پروٹین کو مدافعتی ردعمل سے جوڑتے ہیں، اس طرح HSPs کے کردار کو ٹشو کو نقصان پہنچانے والے مارکر کے طور پر اجاگر کرتے ہیں [48]۔ اس کے علاوہ، کورونری دل کی بیماریوں [49] اور ہائی بلڈ پریشر سے متاثرہ کارڈیک ہائپر ٹرافی اور فائبروسس [50] دونوں میں HSP70 کی سطح میں اضافہ ہوا۔ مزید یہ کہ Cai et al. انٹرا سیلولر اور ایکسٹرا سیلولر HSPs کے کردار کے درمیان فرق، کیونکہ وہ مختلف افعال کی نمائش کرتے ہیں جہاں ایکسٹرا سیلولر HSPs اسکیمیا اور میٹابولک تناؤ کے خلاف تحفظ میں زیادہ متعلقہ ہوتے ہیں [50]۔

کئی کاموں نے جینیاتی طور پر ہیرا پھیری والے چوہوں میں HSP70 کے کردار کو بھی دریافت کیا۔ اس طرح، Hutter el at. نے یہ ظاہر کیا کہ ایچ ایس پی 72 اوور ایکسپریشن نے مایوکارڈیل اسکیمیا اور ریپرفیوژن [51] کے ویوو ٹرانسجینک ماؤس ماڈل میں اس میں انفارکٹ کے سائز کو کم کیا۔ اسی لائن میں، Rad ford et al. مایوکارڈیم میں انسانی 70-کے ڈی اے ہیٹ شاک پروٹین کو ظاہر کرنے کے لیے ٹرانسجینک چوہوں کی لکیریں بنائی گئی ہیں جو دل کی پوسٹ اسکیمک بحالی کو بڑھانے کے لیے 70-kDa ہیٹ شاک پروٹین کے براہ راست کارڈیو پروٹیکٹو اثر کو ظاہر کرتی ہیں [52]۔ اہم بات یہ ہے کہ HSP70 اوور ایکسپریشن ٹرانسجینک چوہوں کا استعمال کرتے ہوئے، Naka et al. ڈوکسوروبیسن [53] کے ذریعہ دل کی خرابی کے خلاف اس پروٹین کے قلبی حفاظتی اثر کو ظاہر کرنے کے قابل تھے۔ اس کے برعکس، ان اعداد و شمار کے ساتھ، Bernardo et al. نے ظاہر کیا کہ HSP70 کا مستقل حد سے زیادہ اظہار کارڈیک dysfunction، ترسیل کی اسامانیتاوں، fifibrosis، یا ناکام دل کے خصوصیت کے مالیکیولر مارکروں کو روکنے کے لیے کافی نہیں تھا۔ تاہم، مصنفین نے مشورہ دیا کہ یہ حد سے زیادہ اظہار قلبی تناؤ کی شدید ترتیبات میں تحفظ فراہم کر سکتا ہے، لیکن دل کی دائمی بیماری کے حالات میں دل کی حفاظت کے لیے ناکافی دکھائی دیتا ہے [54]۔

جیسا کہ HSP40 HSP70 کے شریک چیپرون کے طور پر ظاہر ہوتا ہے، dilated cardiomyopathy کو روکنے میں mitochondrial Hsp40 کا ایک اہم کردار ہے۔ حیاشی وغیرہ۔ نے HSP کی شرکت کو mitochondrial biogenesis کے لیے اہم قرار دیا جب یہ پتہ چلا کہ بات چیت کرنے والے پروٹین نے DNA پولیمریز گاما (Polga) کے الفا سبونائٹ کو کلائنٹ پروٹین کے طور پر شناخت کیا ہے [15]۔

کارڈیک ٹشو میں ایکسٹرا سیلولر HSPs TLR4 ایکٹیویشن کے ذریعے سوزش کے حامی سائٹوکائنز کو متحرک کرنے کے لیے کام کر سکتے ہیں، اور اسی لیے، کارڈیک فنکشن کے تحفظ میں HSPs کا کردار TLR4 پاتھ وے دبانے پر قابو پا سکتا ہے [55]۔ اس سلسلے میں، مصنفین نے مستقل طور پر یہ ظاہر کیا کہ HSP70 کی پیشگی شرط کارڈیک TNF-، NF-κB، اور انٹر سیلولر آسنجن مالیکیول 1 (ICAM-1) ​​کی سطح کو کم کرتی ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ مصنفین نے یہ بھی انکشاف کیا کہ اینڈوٹوکسین کے TNF ردعمل کو وٹرو میں میکروفیجز میں HSP70 پیشگی شرط سے کم کیا جاتا ہے۔

کارڈیک فنکشن میں HSPs کے کردار کی وجہ سے، ان مالیکیولز کو بھی اہم بائیو مارکر کے طور پر شناخت کیا گیا ہے۔ اس کی حمایت کرنے والے ثبوت ایکیوٹ کورونری سنڈروم (ACS) سے متعلق مطالعات کے ذریعہ فراہم کیے گئے تھے۔ Zhang et al. نے ثابت کیا کہ پلازما میں HSP70 کی موجودگی اور قلبی خلل پیدا ہونے کے خطرے کے درمیان گہرا تعلق ہے۔ مزید یہ کہ HSP70 کی اعلی سطح اور پلازما کے اندر اینٹی HSP70 کی کم سطح دل کی خرابی کے زیادہ خطرے اور ان خلل کی زیادہ شدت سے وابستہ ہیں [56]۔

ایٹریل فیبریلیشن (اے ایف) کے سلسلے میں، یہ دیکھا گیا کہ سیرم ایچ ایس پیز (ایچ ایس پی 70 یا ایچ ایس پی 27) کی بلند سطح ابلیٹو تھراپی [57,58] کے بعد اعلی AF تکرار کے اشارے تھے۔ یہ بائیو مارکر کے طور پر ان پروٹینوں کی مطابقت کو نمایاں کرتا ہے، کیونکہ دل کو پہنچنے والے نقصان کے بعد HSPs کا زیادہ اظہار ایک حفاظتی اثر کی عکاسی کرتا ہے [59]۔ یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ وین ماریون وغیرہ۔ دل کی بیماری کی موجودگی یا اعادہ کے دوران HSP اور AF کی بنیادی سطحوں کے درمیان ایسوسی ایشن کا مشاہدہ نہیں کیا۔ مصنفین نے مشاہدہ کیا کہ AF کے مریضوں نے پلمونری رگوں کو الگ تھلگ کرنے کے بعد ایک سال کے اندر HSP27 سیرم کی سطح میں اضافہ پیش کیا، اس طرح یہ تجویز کیا گیا کہ HSP27 کی سطح ابلیٹیو تھراپی کے بعد AF کے دوبارہ ہونے کی پیش گوئی کر سکتی ہے [58]۔ ان نتائج سے اتفاق کرتے ہوئے، Hu et al. نے انکشاف کیا کہ HSP27 سیرم کی سطح بائیں ایٹریل وولٹیج، بائیں ایٹریل قطر، اور فریکشن شدہ وقفوں سے متعلق تھی، اور وہ کیتھیٹر کے اخراج کے بعد AF کے دوبارہ لگنے کی پیش گوئی کر سکتے ہیں [60]

ایسا لگتا ہے کہ HSP110 مایوکارڈیل ریموڈلنگ کے دوران بھی موجود ہے۔ محمد وغیرہ نے ظاہر کیا کہ HSPA4 (HSP110 فیملی ممبر) کے لئے KO جانوروں اور خلیات نے چیپیرون کی سرگرمیوں کو خراب کیا اور کارڈیو مایوسائٹ ایریا میں اضافہ، ہائپر ٹرافی جینوں کا اظہار، اور سنکچن [31]۔

Krenek et al. Vivo [61] میں بائیں ویںٹرکلز کے ناکام ہونے میں HSP90 اظہار میں اضافہ کا مظاہرہ کیا۔ تاہم، HSP90 ہائی گلوکوز اور ہائپوکسک پوسٹ کنڈیشنگ [62,63] کی وجہ سے دل کی چوٹوں میں سائٹو پروٹیکٹو کردار ادا کر سکتا ہے۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ چوٹ کی قسم HSP کے سیلولر میکانزم کو متاثر کرتی ہے۔ مزید برآں، کیروٹائڈ ایتھروسکلروسیس کے مریضوں میں سیرم HSP90 کی سطح بھی بلند ہوتی ہے [64] اور HSP90 کو انسانی ایتھروسکلروٹک تختیوں [64,65] میں حد سے زیادہ متاثر ہونے کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ مطالعات نے انکشاف کیا ہے کہ ایچ ایس پی 90 ہائپر ٹرافی اور کولیجن جمع کرنے کے ذریعہ کارڈیک ریموڈلنگ میں حصہ لیتا ہے، یہ دونوں ایسے عمل ہیں جو کارڈیک فنکشن سے سمجھوتہ کرتے ہیں اور ان کا تعلق دل کی ناکامی [66-68] سے ہے۔ پچھلی دہائی میں، کارڈیک فنکشن کو بہتر بنانے کے لیے HSPs کے اظہار اور افعال کو ماڈیول کرنے کے لیے فارماسولوجیکل مداخلتیں سامنے آئی ہیں۔ HSPs کی نہ صرف انٹرا سیلولر لیولز بلکہ ایکسٹرا سیلولر HSPs کی سطحوں کا بھی جائزہ لینے والے مطالعات نے دل کی ناکامی اور ممکنہ علاج [69] کی تشخیص کے لیے نئے راستوں کی نئی بصیرت کا انکشاف کیا ہے۔ اس طرح، ان HSPs کی روکنا/ماڈیولیشن ایک ممکنہ علاج کے ہدف کے طور پر ابھری ہے۔

اس سلسلے میں یون وغیرہ۔ ظاہر کیا کہ HSP کی روک تھام کے ذریعے 2- Phenylethane sulfonamide attenuated cardiac hypertrophy induced by aortic banding and phenylephrine in neonatal ventricular cardiomyocytes [70]۔ اس کے ساتھ اتفاق کرتے ہوئے، Marunouchi et al. حال ہی میں یہ ظاہر کیا گیا ہے کہ HSP90 کی روک تھام کے ذریعے علاج کے اثرات کو فروغ دیا گیا تھا جس سے کارڈیک ہائپر ٹرافی میں RIP1-RIP3-MLKL پاتھ وے کے محرک کو کم سے کم کیا گیا تھا [71]۔ اس کے علاوہ، Liu et al. نے یہ ظاہر کرنے کے لیے ایک ڈوکسوروبیسن کی حوصلہ افزائی بائیں ویںٹرکولر بازی اور دل کی خرابی کا ماڈل استعمال کیا کہ اینٹی باڈیز کے ساتھ HSP70 کی سرگرمی کو مسدود کرنے سے کارڈیک ہارٹ فنکشن کو نمایاں طور پر بہتر کیا جاتا ہے [72]۔

2.2 کارڈیورینل سنڈروم

گردے اور دل ضروری اعضاء ہیں جو جسم کے مناسب کام کے لیے ضروری ہیں۔ دل کا کام پورے جسم میں خون پمپ کرنے سے ہوتا ہے، جبکہ گردے خون کو صاف کرتے ہیں، زہریلے مادوں اور اضافی میٹابولائٹس کو دور کرتے ہیں اور بلڈ پریشر کو کنٹرول کرتے ہیں۔ اگرچہ یہ بظاہر آسان اسائنمنٹس ہیں، لیکن وہ نازک اور درست عمل کا مطالبہ کرتے ہیں جو ایک دوسرے پر منحصر ہیں۔ 1830 کی دہائی سے دل اور گردوں کے درمیان تعلق کا مطالعہ کیا جا رہا ہے۔ اس تعلق کی جانچ کرنے والا پہلا مطالعہ 1836 میں رابرٹ برائٹ کے ذریعہ شائع کیا گیا تھا جب اس نے گردوں کی بیماری والے مریضوں میں قلبی امراض (CVD) کے پھیلاؤ کا مشاہدہ کیا تھا جو پیشاب کی البومین کے سراو کے ساتھ تھے [73]۔

اس ابتدائی مشاہدے کے بعد، دل اور گردوں کے درمیان تعلق کی جانچ کرنے والے مطالعے سے ایک مخصوص عارضے کا انکشاف ہوا جسے کارڈیورینل سنڈروم (CRS) کہا جاتا ہے۔ 2008 میں، Acute Dialysis Quality Initiative نے CRS کی تازہ ترین تفصیل اور درجہ بندی کی وضاحت کی جس میں ابتدائی پیتھالوجی کی بنیاد پر دو بڑے CRS گروپس (cardiorenal اور reno-cardiac) شامل تھے۔ یہ مزید ذیلی گروپ ہیں CRS کی پانچ اقسام میں [74]۔ اس کی بنیاد پر، CRS کی تعریف دل اور گردے کے بامعنی رابطوں سے کی جاتی ہے جو پیتھوفزیالوجی میں مماثلتوں کو تقسیم کرتے ہیں، جہاں ایک اعضاء میں چوٹ دوسرے میں چوٹ کا باعث بنتی ہے۔

ٹائپ 1 اور ٹائپ 2 دونوں کو کارڈیو رینل سمجھا جاتا ہے جہاں بنیادی چوٹ دل میں ہوتی ہے۔ سی آر ایس ٹائپ 1 کے نام سے جانا جاتا ہے، ایکیوٹ کارڈیورینل سنڈروم کو ابتدائی طور پر کارڈیک فنکشن کے شدید نقصان سے بیان کیا جاتا ہےگردہچوٹ(AKI) جو بنیادی طور پر ہیموڈینامک میکانزم کے ذریعے ہوتا ہے۔ سی آر ایس ٹائپ 2، دائمی کارڈیو رینل سنڈروم کی تعریف ایک دائمی دل کی بیماری کے طور پر کی جاتی ہے جو دائمی ہوتی ہے۔گردہبیماری(CKD)۔ دل کے واقعات کی وجہ سے دائمی گردوں کی بھیڑ دباؤ میں اضافہ کرتی ہے، اور اس سے CKD کا خطرہ بڑھ جاتا ہے [75]۔

اقسام 3 اور 4 کو رینو کارڈیک سمجھا جاتا ہے، جہاں بنیادی چوٹ گردوں میں ہوتی ہے۔ CRS قسم 3 کہا جاتا ہے، شدید رینو کارڈیک سنڈروم کی تعریف AKI کے طور پر کی جاتی ہے اور دل کی شدید چوٹ کا سبب بنتی ہے۔ CRS قسم 4 کہا جاتا ہے، دائمی رینو کارڈیک سنڈروم کی تعریف CKD سے متاثرہ مریضوں میں قلبی خرابی سے ہوتی ہے۔ آخر میں، قسم 5 سی آر ایس کی تعریف سیسٹیمیٹک بیماریوں جیسے سیپسس، ہیپاٹورینل سنڈروم، ذیابیطس، اور مدافعتی نظام سے متعلق بیماریوں کے طور پر کی گئی ہے جو بیک وقت کارڈیک اور رینل ڈسکشن کو متاثر کر سکتی ہیں [76,77]

CRS کا مطالعہ مؤثر طبی علاج تیار کرنے کے لیے انتہائی اہمیت کا حامل ہے، کیونکہ دل کے مسائل دنیا میں ہر سال تقریباً 15 ملین اموات کی سب سے بڑی وجہ کی نمائندگی کرتے ہیں [78]۔ ورلڈ ہیلتھ آرگنائزیشن (ڈبلیو ایچ او) کے مطابق، سی وی ڈی کی وجہ سے ہونے والی تقریباً 43 فیصد اموات ایسے مریضوں میں ہوئیں جن کے گردے کی خرابی کی کسی نہ کسی سطح کی نمائش ہوئی، اس طرح طبی طور پر دل اور گردوں کے درمیان تعلق کا ثبوت ملتا ہے۔ اشتعال انگیز عمل CRS کی تمام اقسام کا ایک قسم کے نقطہ آغاز کے طور پر احاطہ کرتا ہے۔ سائٹوکائن کی رہائی بنیادی کارڈیورینل کنیکٹر معلوم ہوتی ہے، کیونکہ سائٹوکائنز براہ راست دل کے بافتوں کے ساتھ تعامل کر سکتی ہیں۔ یہ قائم کیا گیا ہے کہ خون کے ٹیومر نیکروسس فیکٹر الفا (TNF-)، انٹرلییوکن (IL-) 1، اور IL-6 سبھی CRS [79,80] کے دوران بڑھ جاتے ہیں۔ اس سوزشی عمل کو HSPs کے ذریعے شروع یا برقرار رکھا جا سکتا ہے، ضروری پروٹین جو کہ جین ٹرانسکرپشن اور انٹرا سیلولر سگنلنگ کے کنٹرول میں شامل ہیںمدافعتینظام[6].

2.3۔ کارڈیورینل سنڈروم میں HSPs کا کردار

HSP90 پروٹین کئی سیل سگنلنگ راستوں کی ماڈیولیشن میں تنقیدی طور پر شامل ہیں۔ تاہم، اظہار اور یہاں تک کہ HSP90 کے افعال کو پیتھولوجیکل حالات کے تحت تبدیل کیا جا سکتا ہے [81]۔ درحقیقت، HSP90 اظہار انڈوکسیل سلفیٹ سے متاثر ہوتا ہے، ایک uremic ٹاکسن جو CKD بڑھنے کے دوران جسم میں جمع ہوتا ہے۔ میلانیسی وغیرہ۔ نے ثابت کیا کہ انڈوکسیل سلفیٹ گردے کے فائبرو بلاسٹس (NRK-49F خلیات) میں HSP90 اظہار پیدا کرتا ہے [82]۔ تاہم، ان خلیات میں سلیکٹیو HSP90 روکنا مونوسائٹ کیموآٹریکٹنٹ پروٹین-1 (MCP-1)، -ہموار پٹھوں کے ایکٹین، کولیجن I، اور تبدیل کرنے والے گروتھ فیکٹر- (TGF-) پر انڈوکسائل سلفیٹ کے اثر انگیز اثر کو الٹ دیتا ہے۔ اظہار، اس طرح اشارہ کرتا ہے کہ HSP90 اس میں حصہ ڈالتا ہے۔گردہسوزشاور سیلولر سطح پر فائبروسس [72]۔ Vivo میں، مصنفین نے انڈوکسیل سلفیٹ [82] کے ساتھ علاج کیے جانے والے چوہوں کے گردوں میں HSP90 اظہار میں اضافہ بھی دیکھا۔ مزید برآں، طبی مطالعات نے یہ ثابت کیا ہے کہ HSP90 isoform CKD والے بچوں میں سیرم کی بلند سطح پر کنٹرول گروپ کی سطح کے مقابلے میں موجود ہے [83]۔

HSP90 براہ راست اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس (eNOS) کے ساتھ تعامل کرتا ہے، اور یہ تعامل انزائم کی سرگرمی کو بڑھاتا ہے اور اس کے نتیجے میں NO کی پیداوار میں اضافہ کرتا ہے، جو اینڈوتھیلیم پر منحصر واسوڈیلیشن میں ایک اہم ثالث ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ Amador Martinez et al. HSP90 اور eNOS کے درمیان تعامل میں کمی کا مظاہرہ CKD ماڈل چوہوں کے دلوں میں ہوا [84]۔ یہ NO جیو دستیابی کو کم کرنے میں معاون ثابت ہوسکتا ہے، جو کہ اینڈوتھیلیل dysfunction کا نشان ہے۔ یہ نتائج بتاتے ہیں کہ CKD میں گردوں کا نقصان CRS قسم 4 ماڈل کے تناظر میں قلبی نظام میں HSP90 فنکشن میں تبدیلیاں لاتا ہے۔ ایک اور مطالعہ میں، Barrera-Chimal et al. نے یہ ظاہر کیا کہ AKI ماڈل چوہوں [85] میں IRI میں HSP90 اور eNOS تعاملات بھی خراب ہیں۔ مصنفین نے یہ ظاہر کیا کہ IRI کا نشانہ بننے والے جانوروں میں گردوں کے خون کے بہاؤ میں کمی اور NO کی تشکیل کا مظاہرہ کیا گیا جیسا کہ پیشاب کی نائٹریٹ اور نائٹریٹ کے اخراج میں نمایاں کمی سے اندازہ لگایا گیا ہے۔ تاہم، ان اثرات کو HSP90 اور HSP90 isoforms کے انٹرا رینل ٹرانسفیکشن [85] کے ذریعے کم کیا گیا تھا۔ مزید یہ کہ، ریڈیکول کا استعمال کرتے ہوئے HSP90 کی روک تھام جانوروں کے ماڈلز میں GFR اور گردوں کے خون کے بہاؤ پر منفی اثر ڈالتی ہے [83]۔ لہذا، یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ HSP90 NO/eNOS کے راستے اور رینل ویسکولر ٹون [85,86] کے ریگولیشن میں حصہ ڈالتا ہے۔

خاص طور پر، HSP90 کی روک تھام ایتھروسکلروسیس [65,87] میں سوزش کے ردعمل، پرو آکسیڈیٹیو عوامل، اور عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں (VSMC) کی منتقلی اور پھیلاؤ کو کم کرتی ہے۔ اس سلسلے میں، متعدد مطالعات سے یہ بھی معلوم ہوا ہے کہ HSP90 کی روک تھام دیگر بیماریوں سے پیدا ہونے والے قلبی عوارض میں فائدہ مند کردار ادا کر سکتی ہے۔ Lazaro et al. نے یہ ظاہر کیا کہ HSP90 روکنا ذیابیطس کے ماؤس ماڈل میں ایتھروسکلروٹک گھاووں اور گردوں کے نقصان کو کم کرتا ہے [88]۔ یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ HSP90 عروقی چوٹ کو بہتر بنا سکتا ہے اور اس کے ساتھ ساتھ ذیابیطس میں نیفروپیتھی کا تعلق قلبی اور شریانوں سے مضبوطی سے ہے۔گردہخرابیاور CRS کی ترقی سے وابستہ ہے [89,90]۔

خاص طور پر، HSP90 کی روک تھام ایتھروسکلروسیس [65,87] میں سوزش کے ردعمل، پرو آکسیڈیٹیو عوامل، اور عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں (VSMC) کی منتقلی اور پھیلاؤ کو کم کرتی ہے۔ اس سلسلے میں، متعدد مطالعات سے یہ بھی معلوم ہوا ہے کہ HSP90 کی روک تھام دیگر بیماریوں سے پیدا ہونے والے قلبی عوارض میں فائدہ مند کردار ادا کر سکتی ہے۔ Lazaro et al. نے یہ ظاہر کیا کہ HSP90 روکنا ذیابیطس کے ماؤس ماڈل میں ایتھروسکلروٹک گھاووں اور گردوں کے نقصان کو کم کرتا ہے [88]۔ یہ اعداد و شمار بتاتے ہیں کہ HSP90 عروقی چوٹ کو بہتر بنا سکتا ہے اور اس کے ساتھ ساتھ ذیابیطس میں نیفروپیتھی کا تعلق قلبی اور شریانوں سے مضبوطی سے ہے۔گردہخرابیاور CRS کی ترقی سے وابستہ ہے [89,90]۔

وٹرو اسٹڈیز میں HSP72 (HSP70 فیملی کا ایک فرد) کی سطح میں اضافہ ہوا ہے جو یوریا کی بلند سطح [96,97] کے تحت ایک اہم سائٹو پروٹیکٹو اثر ڈالتے دکھائی دیتے ہیں۔ اس کے برعکس، ایک پچھلی تحقیق میں CKD کے مریضوں کے خون کے مونوسائٹس میں ایچ ایس پی 72 کی سطح میں کمی کا مشاہدہ کیا گیا تھا، جبکہ سی کے ڈی والے بچوں میں ایچ ایس پی 70 کی غیر تبدیل شدہ سیرم لیول کا پتہ چلا تھا [83,98]۔ Lebherz-Eichinger et al. ثابت ہوا کہ CKD کے مریضوں نے 4 اور 5 مرحلے میں HSP70 کی پیشاب کی قدروں کی نمائش کی اور صحت مند کنٹرول کے مقابلے میں مرحلے 5 میں HSP70 کے جزوی اخراج میں اضافہ کیا، جب کہ زیادہ تر سیرم کے نمونوں میں ایسی اقدار کی نمائش کی گئی جو حد سے نیچے تھیں [99]۔ پیشاب میں HSP70 گردوں کے خلیوں سے uremic تناؤ میں اضافے کے ردعمل کے طور پر اخذ کیا جا سکتا ہے اور اسے جلدی سے خارج کیا جا سکتا ہے، اور یہ وضاحت کرتا ہے، کم از کم جزوی طور پر، سیرم کی سطح کیوں غیر متاثر رہتی ہے [99]۔

ڈائیلاسز کے علاج سے گزرنے والے مریضوں کے بارے میں، پیریفرل بلڈ مونوسائٹس کی جانچ کرنے والے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ ایچ ایس پی 72 ایم آر این اے کی سطح ہیموڈالیسس (ایچ ڈی) سے گزرنے والے بالغوں میں ان کے کنٹرول میں ہونے کے مقابلے میں نمایاں طور پر کم تھی۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ جب صحت مند کنٹرول سے کاٹے گئے یوریا سے علاج شدہ میکروفیجز کو گرمی کے تناؤ کا سامنا کرنا پڑا تو صرف یوریا کے ساتھ انکیوبیشن کے فوراً بعد HSP72 کے اظہار میں نمایاں اضافہ دیکھا گیا۔ ان نتائج نے تجویز کیا کہ اگرچہ CKD کی وجہ سے تناؤ کے ردعمل کو تبدیل کیا گیا تھا، لیکن تناؤ کے ردعمل کو مکمل طور پر منسوخ نہیں کیا گیا تھا [100]۔ Aufricht et al. وٹرو میں انکشاف کیا گیا ہے کہ کمرشل پیریٹونیل ڈائلیسس فلوئڈ (پی ڈی ایف) کے سامنے آنے والے میسوتھیلیل خلیوں نے HSP70 کے تیزی سے جمع ہونے کی نمائش کی ہے [101]۔ اسی گروپ نے 2003 [99] میں یہ ظاہر کیا کہ پی ڈی ایف میں میسوتھیلیل سیلز کی ویوو نمائش HSP72 اوور ایکسپریشن [102] کو آمادہ کرتی ہے۔ بینڈر وغیرہ۔ HSP27 اور HSP72 [99] کے اظہار کو دلانے کے ذریعے وٹرو میں میسوتھیلیل خلیوں کی حالت کو بہتر بنانے کے لئے گلوٹامین کے اضافے کے ذریعے پیریٹونیل ڈائیلیسس سلوشن (PDS) کی فارماسولوجیکل ہیرا پھیری کا استعمال کیا۔ ایک ان ویوو ماڈل میں، گلوٹامین کے اضافے نے پروٹین کی مقدار کو بھی کم کیا جو PDS [103] میں کھو گیا تھا۔

لو وغیرہ۔ نے یہ ظاہر کیا کہ HSP72 شامل کرنا انسانی شہ رگ کے ہموار پٹھوں کے خلیوں میں عروقی کیلکیفیکیشن کی نشوونما کو روک سکتا ہے [104]۔ ویسکولر کیلسیفیکیشن کا تعلق قلبی اموات سے ہے اور عام طور پر کورونری دمنی کی بیماری اور سی آر ایس ٹائپ 4 [105,106] کے ذریعہ شروع کردہ CKD کے مریضوں میں دیکھا جاتا ہے۔ طبی مطالعات نے گردش کرنے والے HSP72 اور کورونری شریان کی بیماری کی موجودگی اور ایتھروسکلروسیس کی ڈگری کے درمیان ایک الٹا تعلق بھی ظاہر کیا ہے [107]۔

خود قلبی تعلق کے حوالے سے، چند مطالعات نے CRS ماڈل میں HSPs کے تعامل کی جانچ کی ہے۔ ان میں سے ایک مطالعہ Trentin-Sonoda et al کا تھا۔ جس میں رینل IRI کے ماڈل کا استعمال شامل کیا گیا جس کا تجزیہ qPCR نے جنگلی قسم اور TLR2 اور TLR4-/- چوہوں کے دل کے بافتوں میں HSP60 اور 70 کے جین اظہار کا اندازہ کرنے کے لیے کیا تھا۔ جنگلی قسم کے چوہوں میں، ان پروٹینوں کے اظہار میں اضافہ ہوا جو ناک آؤٹ چوہوں میں نہیں دیکھا گیا، اس طرح اس خیال کی تائید ہوتی ہے کہ TLRs اور HSP60/70 راستے میں تعامل کرتے ہیں جو کہ گردوں کے IRI کی حوصلہ افزائی کارڈیک ہائپر ٹرافی میں اختتام پذیر ہوتا ہے۔ dysfunction [80].

جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے، HSP27 کا تعلق sHSPs کے خاندان سے ہے اور یہ اپوپٹوٹک انٹرا سیلولر پاتھ وے کا ایک متعلقہ روکنے والا ہے، کیونکہ یہ پرو اپوپٹوٹک اجزاء جیسے کیسپیس پاتھ وے [108] کے ساتھ تعامل کرسکتا ہے۔ HSP27 Glutathione کی انٹرا سیلولر لیول کو بڑھا کر اور انٹرا سیلولر آئرن [109] کو کم کرکے ROS کی سطح کو کم کرنے کے لیے اینٹی آکسیڈینٹ سرگرمی کا استعمال کرتا ہے۔ مزید برآں، HSP27 کم کثافت لیپوپروٹین (LDL) آکسیڈیٹیو ترمیم میں مدد کر سکتا ہے جس کی وجہ سے ROS کی تشکیل کم ہو جاتی ہے اور میکروفیجز کے ذریعے oxLDL اپٹیک کے ساتھ مقابلہ کرنے کی صلاحیت میں بھی اضافہ ہوتا ہے، اس طرح یہ ظاہر کرتا ہے کہ HSP27 atherogenesis [110]111 میں حفاظتی کردار ادا کرتا ہے۔ Keezer et al. یہ ظاہر کیا کہ HSP27 اینڈوتھیلیل سیل کے پھیلاؤ اور منتقلی سے بچ سکتا ہے اور اینڈوسٹیٹین اور تھرومبوسپونڈن کے ذریعے محرک منتقلی سے بھی بچ سکتا ہے-1 [113]۔ مزید برآں، HSP27 monocytes کے ذریعے سوزش مخالف سائٹوکائنز کی پیداوار کو فروغ دیتا ہے اور TLR4 اظہار اور ڈینڈریٹک خلیوں میں تفریق کو روکتا ہے [114]۔

ACS کے مریضوں میں انسانی atherosclerotic plaques میں HSP27 اظہار کی جانچ کرنے والے ایک مطالعہ میں، Park et al. کنٹرول برتنوں کے مقابلے میں ملحقہ نارمل ظاہر ہونے والے برتن والے علاقوں میں HSP27 اظہار میں نمایاں اضافہ دیکھا گیا [115]۔ ڈی سوزا وغیرہ۔ ایسے مریضوں کے کارڈیک بایپسیوں کا تجزیہ کیا جنہوں نے دل کی پیوند کاری کروائی تھی اور ان مریضوں میں HSP27 کے اظہار میں 20-گنا اضافہ دیکھا جنہوں نے CAV تیار کیا تھا ان مریضوں کے مقابلے کارڈیک ایلوگرافٹ ویسکولو پیتھی (CAV) تیار نہیں کیا، اس طرح HSP27 کی ایسوسی ایشن کا مشورہ دیا گیا۔ CAV [116] سے آزادی کے ساتھ۔ مزید برآں، HSP27 اظہار کو CVD کی طرح دل کی ناکامی [117] میں تبدیل کیا جاتا ہے۔ متعدد مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ اسکیمیا ریپرفیوژن [118–120] کے بعد کارڈیک مایوکیٹس میں HSP27 زیادہ متاثر ہوتا ہے۔ مزید برآں، HSP27 کی بڑھی ہوئی سطحوں کو کارڈیو پروٹیکشن [121] میں کافی کام کرنے کی اطلاع دی گئی ہے۔ اس سلسلے میں، ایچ ایس پی 27 اپنی اینٹی اپوپٹوٹک اور اینٹی آکسیڈینٹ خصوصیات اور مائیکرو ٹیوبلز اور ایکٹین سائٹوسکیلیٹن کی سالمیت کو برقرار رکھنے کے ذریعے قلبی حفاظتی عمل کی نمائش کرتا ہے، اور یہ تختی کے اندر سوزش کو تبدیل کرنے کے بعد ایتھروجنیسیس کو بھی کم کرتا ہے۔ HSP27 لپڈ اپٹیک کو بھی ماڈیول کر سکتا ہے اور اسکیمک اینڈوتھیلیم کی حفاظت کرنے کی صلاحیت رکھتا ہے [122]۔

HSP27 کا پتہ عام انسانی گردوں کے اینڈوتھیلیم کے ساتھ ساتھ ڈسٹل نلیاں اور جمع کرنے والی نالیوں میں پایا جاتا ہے [123]۔ Guo et al. شدید اسکیمک کے بعد HSP27 اظہار میں اضافہ دیکھا گیا۔گردہنقصانچوہوں میں [124]۔ جیسا کہ ذکر کیا گیا ہے، Lebherz-Eichinger et al. نے ایک مطالعہ کیا جس میں CKD کے مریضوں کی جانچ کی گئی اور انکشاف کیا کہ 3 اور 5 مرحلے میں مریضوں میں HSP27 کے سیرم کی سطح صحت مند کنٹرول کی سطحوں کے مقابلے میں بڑھی ہے [99]۔ CKD کے مراحل 2 اور 5 میں پیشاب کی HSP27 کی زیادہ مقدار دیکھی گئی۔ اس کے برعکس، eGRF اور HSP27 سیرم کی سطح کے درمیان منفی تعلق دیکھا گیا۔ مصنفین تجویز کرتے ہیں کہ HSP27 پیشاب کی سطح میں اضافہ HSP27 سیرم کی سطح میں اضافے کی وجہ سے گردوں کی معاوضہ کی سرگرمی کا نتیجہ ہو سکتا ہے اورگردہنقصان[99]۔ Jaroszy ´nski et al. نے یہ ظاہر کیا کہ ایچ ڈی کے مریضوں میں ایچ ایس پی 27 کی کم سیرم کی سطح کیروٹائڈ ایتھروسکلروسیس اور آکسیڈیٹیو تناؤ سے متعلق ہے، اور انہوں نے یہ بھی انکشاف کیا کہ ایچ ایس پی 27 ایچ ڈی کے علاج سے گزرنے والے مریضوں میں اچانک کارڈیک موت (ایس سی ڈی) سے آزادانہ طور پر وابستہ ہے۔ ان نتائج کی بنیاد پر، یہ امکان ہے کہ ایچ ایس پی 27 ایچ ڈی مریضوں میں قلبی اموات کو متاثر کرنے والے بہت سے منسلک مالیکیولز میں سے ایک کے طور پر کام کرتا ہے [110]۔

گلوومیرولر بیماریوں کے بارے میں ایک مطالعہ نے مشاہدہ کیا کہ HSP40 (DNAJB9) پروٹین پروٹومکس تجزیہ [14] کے بعد سب سے زیادہ پرچر پروٹینوں میں سے ایک تھا۔ گروپ نے اس پروٹین کو فائبرلری گلوومیرولونفرائٹس کے 100 فیصد حساسیت اور 100 فیصد مخصوص بائیو مارکر کے طور پر مقرر کیا۔ Glomerulonephritis ایک عام گردوں کی دائمی بیماری ہے جس کا مطالعہ پہلے سے ہی دل کی چوٹوں جیسے ہائی بلڈ پریشر، دل کی خرابی، پلمونری ورم، اور دیگر اعضاء کو پہنچنے والے نقصان کے ساتھ ساتھ سوزش والی سائٹوکائنز [125] میں اضافہ، CRS قسم 4 [75] کا حوالہ دیتے ہوئے کیا جا چکا ہے۔ .

HSP60، جسے HSPD60 یا HSPD1 بھی کہا جاتا ہے، مائٹوکونڈریل پروٹین فولڈنگ کے لیے ایک اہم چیپرون کے طور پر کام کرتا ہے اور اپوپٹوس کو بھی ماڈیول کرتا ہے [126]۔ تاہم، کشیدگی کے حالات میں HSP60 کو سائٹوسولک کمپارٹمنٹ میں منتقل کیا جا سکتا ہے، سیل کی سطح پر منتقل کیا جا سکتا ہے، اور سیل سے جاری کیا جا سکتا ہے [127,128]۔ ایکسٹرا سیلولر اسپیس میں، HSP60 امیونوجینک ہے اور مدافعتی نظام کے لیے سگنل کے طور پر کام کر سکتا ہے [126,127,129]; شدید مایوکارڈیل انفکشن، کورونری دل کی بیماری، اور کیروٹائڈ ایتھروسکلروسیس کے مریضوں میں، HSP60 کے سیرم کی سطح بلند ہوتی ہے [130,131]۔

ایک اور تحقیق کے مطابق، HSP60 کے سیرم کی سطح شدید دل کی ناکامی کے مریضوں میں موت اور دوبارہ داخل ہونے کے خطرے سے وابستہ تھی [132]۔ ایک تجرباتی ماڈل میں، یہ ظاہر کیا گیا تھا کہ ایکسٹرا سیلولر HSP60 TLR4 [133] کے ذریعے کارڈیک مایوسائٹس میں apoptosis کو اکساتا ہے۔ ہمارے گروپ کے پچھلے مطالعے نے کارڈیو مایوسائٹ ہائپر ٹرافی میں HSP60 کی شمولیت اور سوزش اور TLR4 ایکٹیویشن کے ساتھ اس کی وابستگی کا مشاہدہ کیا۔ اس مطالعہ میں، HSP60 کے ساتھ علاج کیے جانے والے کارڈیو مایوسائٹس کے بنیادی کلچر میں ہائپر ٹرافی، تکمیلی نظام کے اجزاء، C3 اور فیکٹر B میں اضافہ کے ساتھ ساتھ IL-6 اور TNF- اظہار میں اضافہ [134] ظاہر ہوا۔

یہ بھی قائم کیا گیا ہے کہ کارڈیک مایوسائٹس HSP60 کو exosomes میں جاری کر سکتے ہیں۔ تاہم، ایکسٹرا سیلولر ویسیکلز کے ذریعے انٹر سیلولر مواصلت میں HSP60 کا کردار واضح نہیں ہے [135]۔ مزید برآں، مطالعات نے ثابت کیا ہے کہ ایتھروسکلروٹک گھاووں میں HSP60 اظہار میں اضافہ ہوتا ہے [136]۔ HSP60 اہم سیلولر میکانزم کو بھی منظم کر سکتا ہے جیسے کہ VSMC ہجرت اور پھیلاؤ جو atherosclerosis اور endothelial نقصان [137] میں حصہ ڈال سکتا ہے۔

قلبی نظام میں اس کی اہمیت کے باوجود، چند مطالعات نے گردے کی بیماریوں میں HSP60 کے کردار کی تحقیقات کی ہیں۔ فینگ وغیرہ۔ یہ ظاہر کیا کہ HSP60 miR-382 کا ایک ہدف ہے جو گردوں کے خلیوں میں اس کے اظہار کو کم کرتا ہے اور کم از کم جزوی طور پر، گردوں کے tubulointerstitial fifibrosis میں حصہ ڈالتا ہے جو CKD بڑھنے سے متعلق ہے [138]۔ ذیابیطس نیفروپیتھی میں، HSP60 گردوں کے نلی نما خلیوں کی خرابی [139,140] میں بھی ملوث ہو سکتا ہے۔

خلاصہ طور پر، مایوکارڈیل رینل HSP-ٹارگیٹڈ کا سب سے طاقتور نظام تصویر 1 میں دکھایا گیا ہے۔ عام طور پر، TLR2/4 راستہ وہ ہے جو دونوں اعضاء اور پیدائشی مدافعتی نظام کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ دل – گردے کے محور اور HSPs کے درمیان یہ گفتگو عمل کے مختلف مالیکیولر میکانزم پر منحصر ہے۔ عام طور پر، HSP27، 60، یا 70 جوڑے TLRs سے IKK یا MAPK/p38 راستے کو چالو کرتے ہیں۔ نیوکلئس میں، NF-kB سوزش والے جین کے اظہار کے لیے ذمہ دار ہے جبکہ p38 اپوپٹوٹک جینز کو متحرک کرتا ہے [27,141]۔ یہ سوزش آمیز ردعمل خود CRS [80] کے علاوہ کئی دل کی چوٹوں اور گردے کی بیماریوں میں بھی دیکھا جاتا ہے۔ نہ صرف یہ سوزش CRS میں HSPs کی طرف سے حوصلہ افزائی کی جا سکتی ہے، بلکہ سنڈروم [41,142] کے دوران مشاہدہ شدہ fifibrosis بھی. TGF- کے رسیپٹر کے ساتھ HSP90 کے تعامل کو SMAD2/3 کے ذریعے گردوں کے بافتوں میں فائبروسس کو متحرک کرنے کے لیے بیان کیا گیا ہے اور یہ دل میں فائبروسس کو بھی فروغ دے سکتا ہے [143]۔ آخری، لیکن کم اہم نہیں، CRS کی وجہ سے تناؤ کے عوامل (فری ریڈیکلز، ہائپوکسیا، ماحولیاتی عوامل وغیرہ) HSF1 فاسفوریلیشن کے ذریعے HSPs کے اظہار میں براہ راست اضافہ کر سکتے ہیں۔ HSF1 کو چالو کرنے کا پہلے ہی مطالعہ کیا گیا ہے کہ وہ کارڈیک dysfunction [144] اور گردوں کی چوٹ کے دوران زیادہ اپوپٹوس کا سبب بنتا ہے [145]۔

لہذا، قلبی اور گردوں کے نظام مضبوطی سے جڑے ہوئے ہیں اور ایک پیچیدہ رشتہ پیش کرتے ہیں جس میں HSPs ان دونوں نظاموں کو متاثر کرنے والے پیتھولوجیکل عمل میں متعلقہ ہو سکتے ہیں (شکل 2)۔ تاہم، CRS میں HSPs کے کردار سے متعلق ہمارا علم نامکمل ہے، اور مزید مطالعات کی ضرورت ہے۔ قلبی اور گردوں کی بیماریوں کے درمیان تعلق کی پیچیدگی کی بنیاد پر، اس عمل میں شامل پیتھو فزیولوجیکل میکانزم کو سمجھنا، بشمول HSPs کا ممکنہ کردار، CRS کے لیے نئی علاج کی حکمت عملیوں کی ترقی کے لیے متعلقہ ہو سکتا ہے۔

3. حتمی تحفظات

HSPs کو عام سیلولر افعال میں حصہ لینے کے لیے جانا جاتا ہے جیسے کہ پروٹین فولڈنگ میں ان کا معروف کردار۔ تاہم، مختلف پیتھولوجیکل عمل کے تناظر میں HSPs کے کردار کو مکمل طور پر واضح کرنا باقی ہے، اور فی الحال ان کے سیلولر میکانزم کی تفہیم کو آگے بڑھانے کے لیے مطالعات جاری ہیں تاکہ تشخیص اور علاج کے لیے امید افزا نئی حکمت عملیوں کی ترقی میں ممکنہ طور پر مدد مل سکے۔

قلبی اور گردے کی بیماریوں کے سلسلے میں، ادب نے پیتھولوجیکل ریاستوں کے آغاز اور دیکھ بھال میں HSPs کے کردار پر بڑے پیمانے پر توجہ مرکوز کی ہے۔ HSPs کی مختلف قسم کی چوٹوں کے بعد جین ٹرانسکرپشن کو کنٹرول کرنے کی صلاحیت جیسے کارڈیک اسکیمک عمل یا AKI فی الحال سائنسی برادری کے سخت مطالعہ کے تحت ہے۔ مزید برآں، نیفروپیتھیز اور ایتھروسکلروسیس جیسی سوزشی پیتھالوجیز نے HSPs کی سطحوں اور ان بیماریوں میں دیکھی جانے والی اموات کی شرح کے درمیان ایک اہم تعلق کو ظاہر کیا ہے۔ اس بات کو اجاگر کرنا ضروری ہے کہ اشتعال انگیز عمل اور اس کے نتیجے میں، مدافعتی ردعمل کو HSPs کے ذریعے ماڈیول کیا جاتا ہے، اس طرح ان کی شناخت پیچیدہ مالیکیولز کے طور پر ہوتی ہے جن میں عمل کا ایک وسیع میدان ہوتا ہے۔

اس لحاظ سے، گردے اور دل کی بیماریوں سے بچاؤ کے ایک ذریعہ کے طور پر HSPs کے اظہار کو دلانے یا روکنے کے لیے فارماسولوجیکل ایجنٹوں کے استعمال کا امکان، اور یہاں تک کہ اعضاء کی پیوند کاری میں، ترجمہی مطالعات کے مطابق اہم ثابت ہوا ہے۔ سیلولر عمل میں HSPs کے کردار کے بارے میں علم میں زبردست ترقی کے باوجود، ہم ابھی تک پورے عمل کو سمجھنے سے بہت دور ہیں۔ اس طرح، ایس پیز کس طرح گردے کے دل کے محور کی بیماری میں ثالثی کرتے ہیں اس کی بہتر تفہیم درکار ہے۔

فنڈنگ:مصنفین ساؤ پالو ریسرچ فاؤنڈیشن (FAPESP) کی جانب سے تعاون کو تسلیم کرتے ہیں 2008/10175-4، 2015/19107-5، 2018/03089-6، 2019/11077-0، فیڈرل یونیورسٹی آف Paraná Grants02/2019 اور 2020, Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior—Brasil (CAPES)—Finance Code 001, CNPq 310681/2018-9, FAPERJ 232734۔

ڈیٹا کی دستیابی کا بیان:قابل اطلاق نہیں۔

مفادات میں تضاد:مصنفین کا اعلان ہے کہ یہ تحقیق کسی تجارتی یا مالی تعلقات کی عدم موجودگی میں کی گئی تھی جسے مفادات کے ممکنہ تصادم کے طور پر سمجھا جا سکتا ہے۔

مخففات

ACD

-کرسٹل ڈومین

ACS ایکیوٹ کورونری سنڈروم

ADHF شدید سڑے دل کی ناکامی۔

اے ایف ایٹریل فائبریلیشن

AKI شدید گردے کی چوٹ

Apaf-1 apoptosis protease-activating factor 1

اے پی سی اینٹیجن پیش کرنے والا سیل

CAV کارڈیک ایلوگرافٹ ویسکوولوپیتھی

CKD دائمی گردے کی بیماری

CRS کارڈیورینل سنڈروم

CVD قلبی امراض

DAMPs سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن کو نقصان پہنچتا ہے۔

eNOS اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائڈ سنتھیس

ESKD آخری مرحلے کے گردے کی بیماری

GFR گلوومیرولر فلٹریشن کی شرح

جی ایس کے 3

گلائکوجن سنتھیز کناز 3-

ایچ ڈی ہیموڈالیسس

HSPs ہیٹ شاک پروٹین

ICAM-1 انٹر سیلولر آسنجن مالیکیول 1

آئی ایل انٹرلییوکن

IRI اسکیمیا اور ریپرفیوژن چوٹ

JNK c-Jun N-ٹرمینل کناز

ایل ڈی ایل کم کثافت لیپو پروٹینز

MCP-1 monocyte chemoattractant پروٹین-1

ایم کے بی پی میوٹونک ڈسٹروفی کناز بائنڈنگ پروٹین

NF-kB جوہری عنصر کپا B

نائٹرک آکسائیڈ نہیں ہے۔

PAMPs پیتھوجین سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن

پی ڈی ایف پیریٹونیل ڈائلیسس فلوئڈ

پی ڈی ایس پیریٹونیل ڈائلیسس حل

PIKK PI3K سے متعلق پروٹین کناز

RISC RNA-حوصلہ افزائی سائیلنسنگ کمپلیکس

آر او ایس ری ایکٹیو آکسیجن پرجاتی

SCD کی اچانک کارڈیک موت

sHSPs چھوٹے HSPs

TGF-

تبدیلی کا عنصر

TLRs ٹول نما رسیپٹرز

TNF-

ٹیومر نیکروسس فیکٹر الفا

VSCM عروقی ہموار پٹھوں کے خلیات

ڈبلیو ایچ او ورلڈ ہیلتھ آرگنائزیشن

منجانب: 'دل اور گردے کے درمیان کنیکٹر کیا ہیں؟' کی طرف سےکیرولینا وکٹوریہ کروز جونہو، وغیرہ

--- سیلز 2021، 10، 1939