نیورو ڈیولپمنٹل ڈس آرڈرز میں آٹوفجی کی کمی حصہ 2

پیچیدہ ترقیاتی عوارض

WIPI2، خمیر Atg18 کا ممالیہ ہومولوگ، آٹوفجی کا ایک کلیدی ریگولیٹر ہے۔ WIPI2 ATG16L1 کے ساتھ تعامل کرتا ہے اور ATG12-ATG5-ATG16L1 کمپلیکس کو phagophore میں بھرتی کرتا ہے اور اس وجہ سے LC3 لپڈیشن اور اس کے نتیجے میں آٹوفاگوسم کی تشکیل کو فروغ دیتا ہے [25]۔

انسانی یادداشت ایک شاندار طریقہ کار ہے جو ہمیں ماضی کے تجربات کی یادوں کو برقرار رکھنے اور کسی بھی وقت ان سے مفید معلومات طلب کرنے کی اجازت دیتا ہے۔ تاہم، کچھ لوگوں کو معلوم ہو سکتا ہے کہ ان کی یادداشت کمزور ہے، جو ان کی زندگی اور کام کو متاثر کر سکتی ہے۔ جدید سائنس نے تصدیق کی ہے کہ کلیدی ریگولیٹرز لوگوں کی یادداشت بڑھانے اور دماغی صحت کی حفاظت میں مدد کر سکتے ہیں۔

کلیدی ریگولیٹرز ان عوامل کا حوالہ دیتے ہیں جو انسانی میٹابولک ریٹ اور زندگی اور صحت کو متاثر کر سکتے ہیں۔ ان کلیدی ریگولیٹرز میں صحت مند غذا، مناسب ورزش، اچھی نیند اور دماغی صحت شامل ہیں۔ یہ عوامل لوگوں کی یادداشت کو بڑھانے اور دماغی صحت کو برقرار رکھنے میں مدد کے لیے مل کر کام کرتے ہیں۔

آئیے پہلے خوراک کو دیکھتے ہیں۔ غذا دماغی صحت کے لیے بہت اہم ہے کیونکہ یہ ہمارے دماغ کو ضروری غذائی اجزاء فراہم کرتی ہے۔ مختلف وٹامنز اور معدنیات جیسے وٹامن بی 6، فولک ایسڈ اور وٹامن ای سبھی دماغی افعال اور یادداشت کو بہتر بنانے میں مثبت کردار ادا کرتے ہیں۔ اس کے علاوہ، پروٹین اور چکنائی سے بھرپور غذا بھی یادداشت کی حفاظت اور بڑھانے میں ہماری مدد کر سکتی ہے۔

آپ کے دماغ کو صحت مند رکھنے اور آپ کی یادداشت کو بہتر بنانے کے لیے ورزش بھی ایک اہم عنصر ہے۔ ورزش دل کے افعال اور خون کی گردش کو بڑھانے میں مدد کرتی ہے، اور دماغ کو آکسیجن کی فراہمی کو فروغ دیتی ہے۔ ساتھ ہی، ورزش دماغ کو ڈوپامائن، اینڈورفنز اور دیگر ہارمونز کے اخراج کے لیے بھی متحرک کر سکتی ہے، جو موڈ، سوچنے کی صلاحیت اور یادداشت کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتی ہے۔

اچھی نیند بھی دماغی صحت کو برقرار رکھنے میں سب سے اہم عوامل میں سے ایک ہے۔ جب ہم سوتے ہیں تو دماغ اس میں جمع ہونے والے زہریلے مادوں کو نکالتا ہے، نیوران کے درمیان تعامل کو مربوط کرتا ہے اور یادداشت کی حفاظت اور بڑھانے میں ہماری مدد کرتا ہے۔ اس لیے ضروری ہے کہ مناسب نیند اور دن میں کم از کم 7-8 گھنٹے کی نیند کو یقینی بنایا جائے تاکہ دماغ کو آرام اور مرمت کے لیے کافی وقت ملے۔

آخر میں، دماغی صحت بھی بہت اہم ہے. مختلف نفسیاتی عوامل جیسے تناؤ، اضطراب، تناؤ اور ڈپریشن دماغی افعال اور یادداشت کو متاثر کر سکتے ہیں۔ اس لیے ہمیں ان منفی جذبات کو زیادہ سے زیادہ ختم کرنے، دوستوں اور خاندان والوں کے ساتھ زیادہ سے زیادہ بات چیت کرنے، مختلف سرگرمیوں میں بڑھ چڑھ کر حصہ لینے اور صحت مند ذہنیت کو برقرار رکھنے کی ضرورت ہے۔

خلاصہ یہ کہ کلیدی ریگولیٹرز اہم عناصر ہیں جو صحت مند رہنے اور ہماری یادداشت کو بڑھانے میں ہماری مدد کرتے ہیں۔ خوراک، ورزش، اچھی نیند اور دماغی صحت ہمارے دماغ کو غیر معینہ مدت تک صحت مند حالت میں رکھنے کے لیے مل کر کام کرتی ہے۔ تو آئیے اب سے اپنی صحت پر توجہ دینا شروع کریں! یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche deserticola نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے، کیونکہ Cistanche deserticola میں اینٹی آکسیڈینٹ، اینٹی انفلامیٹری، اور اینٹی ایجنگ اثرات ہوتے ہیں، جو دماغ میں آکسیڈیشن اور سوزش کے رد عمل کو کم کرنے میں مدد کر سکتے ہیں، اس طرح دماغ کی حفاظت کرتا ہے۔ اعصابی نظام کی صحت. اس کے علاوہ، Cistanche deserticola عصبی خلیوں کی نشوونما اور مرمت کو بھی فروغ دے سکتا ہے، اس طرح عصبی نیٹ ورکس کے رابطے اور کام کو بڑھاتا ہے۔ یہ اثرات یادداشت، سیکھنے کی صلاحیت، اور سوچنے کی رفتار کو بہتر بنانے میں مدد کر سکتے ہیں، اور ادراک کی خرابی اور نیوروڈیجنریٹی بیماریوں کی نشوونما کو بھی روک سکتے ہیں۔

قلیل مدتی میموری کو بہتر بنانے کے لیے Know پر کلک کریں۔

ذہنی پسماندگی، تقریر، اور زبان کی خرابی کے ساتھ ساتھ دیگر اعصابی اور نفسیاتی اسامانیتاوں سمیت پیچیدہ ترقیاتی عوارض کے ساتھ متاثرہ افراد پر مکمل exome کی ترتیب کو انجام دینے سے، ایک حالیہ مطالعہ نے WIPI2 جین میں ایک نون مترادف ہوموزائگس میوٹیشن (V249M) کی نشاندہی کی [26]۔

اسی مطالعہ میں بتایا گیا ہے کہ WIPI2b پر V231M تغیر (WIPI2a میں V249M کے مساوی) نے ATG16L1 اور ATG5-12کمپلیکس [26] کے ساتھ اس کے تعامل کو نمایاں طور پر کم کردیا۔ کنٹرولز کے مقابلے میں، V249M اتپریورتن لے جانے والے مریضوں سے حاصل ہونے والے فائبرو بلاسٹس نے LC3 لپڈیشن کو کم کیا، جس کا تعلق WIPI2 پنکٹا کے کم ہونے سے ہے، اور اس کے نتیجے میں آٹوفجی فلوکس کی کم سطح [26]۔

نتائج سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ آٹوفاگوسوم کی تشکیل کی خرابی نیورو ڈیولپمنٹل عوارض کا سبب بن سکتی ہے۔ اس تصور کے مطابق، ایک ایسے خاندان پر مکمل ایکسوم سیکوینسنگ انجام دے کر جس میں چار بچوں میں سے ایک شدید کورٹیکل ایٹروفی، ذہنی خرابی، گٹائی اور دیگر اعصابی علامات ظاہر کرتا ہے، Keays et al. متاثرہ کیس میں VPS15 میں سنگل ہوموزائگس کوڈنگ اتپریورتن (L1224R) کی نشاندہی کی[27]۔

VPS15 VPS15-VPS34-Beclin1complex میں ایک کلیدی جز ہے جو آٹوفاگوسم فارمیشن میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ Keays et al. کی طرف سے کئے گئے تجربات یہ ظاہر کرتے ہیں کہ کنٹرول کے مقابلے میں، متاثرہ افراد سے حاصل کردہ ڈرمل فائبرو بلاسٹس VPS15، VPS34، اور Beclin1 کے پروٹین کی سطح میں کمی، لائسو ٹریکر کے داغ میں کمی، اور p62 کے پروٹین کی سطح میں اضافہ ظاہر کرتے ہیں، ایک آٹوفجی کارگو ریسیپٹر [27]۔

مزید مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ L1224R مریض خلیوں میں جنگلی قسم کے VPS15 کا ایکٹوپک اظہار VPS15 کے پروٹین کی سطح کو بڑھاتا ہے، VPS34 اور Beclin1 کو مستحکم کرتا ہے، اور p62 کے پروٹین کی سطح کو کم کرتا ہے [27]۔

ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ VPS15 میں L1224R mutation کا تعلق VPS15-VPS34-Beclin1 کمپلیکس کے کام سے سمجھوتہ کرکے انسانی اعصابی نشوونما سے متعلق ہے جو آٹوفجی میں ہے۔

حال ہی میں، جینیاتی اور طبی تجزیہ کر کے، Taylor et al. پانچ غیر متعلقہ خاندانوں سے تعلق رکھنے والے 12 افراد میں دونوں ATG7 ایللیس میں غیر فعال اور نقصان کے فنکشن اتپریورتنوں کی نشاندہی کی، جو پیچیدہ نیورو ڈیولپمنٹل عوارض بشمول ایٹیکسیا اور ترقیاتی تاخیر کی نمائش کرتے ہیں [15]۔

مریضوں سے ماخوذ fibroblasts اور کنکال کے پٹھوں میں کئے گئے تجربات سے پتہ چلتا ہے کہ ATG7 کا اظہار مریضوں سے اخذ کردہ خلیوں میں کم ہوتا جا رہا ہے، جس کے نتیجے میں LC3lipidation اور autophagy flux خراب ہو جاتا ہے [15]۔

چوہوں اور خمیر میں فنکشنل تکمیلی تجربات نے ATG7 [15] میں غلط فہمی کی مختلف حالتوں سے پیدا ہونے والی فنکشنل کمیوں کی تصدیق کی۔ ایک ساتھ مل کر، مطالعہ انسانی اعصابی ترقی اور سالمیت میں بیسل آٹوفجی کے اہم کردار کو ظاہر کرتا ہے۔

نیورو ڈیولپمنٹل ڈس آرڈرز میں آٹوفیجی ڈس ریگولیشن

بڑھتے ہوئے شواہد mTORin ASD [28-30] کی بے ضابطگی کی نشاندہی کرتے ہیں۔ ایم ٹی او آر متنوع سیلولر عمل کا مرکزی ریگولیٹر ہے جس میں آٹوفجی بھی شامل ہے۔ ایم ٹی او آر منفی طور پر ٹیوبرس سکلیروسیس کمپلیکس 1/2 (TSC1/2) [16، 31، 32] کے ذریعے منظم ہوتا ہے۔

پچھلے مطالعات میں بتایا گیا ہے کہ TSC2 ± چوہے ایم ٹی او آر کی تشکیلاتی ہائپر ایکٹیویٹی، آٹوفجی کی ناکہ بندی، اور اس کے نتیجے میں ریڑھ کی ہڈی کی کٹائی کے نقائص دکھاتے ہیں [33]۔ مزید یہ کہ، ایک ایم ٹی او آر انحیبیٹر ریپامائسنکن ٹی ایس سی 2 ± چوہوں میں ریڑھ کی ہڈی کی کٹائی کے نقائص اور ASD سے متعلقہ رویے کو درست کرتا ہے، لیکن TSC2 ±: ATG7 cKOmice [33] میں نہیں۔

ایک تازہ ترین مطالعہ نے پاروالبومین (PV) سیل سے محدود TSC1 مشروط ہیپلوانسفیشینٹ اور ناک آؤٹ چوہوں میں اسی طرح کے نتائج کی اطلاع دی ہے، جو کہ ٹرانسجینٹ آٹوفیجی ڈس فکشن، پیرسومیٹک انرویشن کا نقصان، اور سماجی رویے کے خسارے کو ظاہر کرتے ہیں [34]۔

مزید برآں، ایک حساس مدت میں ریپامائسن کے ساتھ علاج TSC1 مشروط ہیپلوئنفیسنٹ چوہوں میں PV سیل کنیکٹیویٹی اور سماجی رویے کو بچاتا ہے [34]۔ ASD کے TSC1/2 ماڈلز کے علاوہ، حالیہ مطالعات میں ASD کے جانوروں کے ماڈلز بشمول Cc2d1a± اور ADNP ± چوہوں [35، 36] میں آٹوفجی سے متعلق پروٹین بیکلن 1 کے خراب اظہار کی اطلاع دی گئی ہے۔

ان مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ آٹوفجی کی بے ضابطگی ASD میں نیورون پیتھولوجی اور غیر معمولی سماجی رویوں میں حصہ ڈال سکتی ہے۔ فریجائل ایکس سنڈروم (FXS)، آٹزم کی ایک اہم جینیاتی وجہ، ذہنی معذوری کی ایک وراثتی شکل ہے جس میں آٹسٹک رویے، توجہ کی کمی، جذباتی کمزوری، کمزور ادراک شامل ہیں۔ اور دیگر اعصابی معذوری [37-39]۔

Fragile X ذہنی پسماندگی (Fmr1) FXS [40] کے لیے ایک کارآمد جین ہے۔ Fragile Xmental retardation protein (FMRP)، جو Fmr1 جین کے ذریعے انکوڈ کیا گیا ہے، ایک RNA- بائنڈنگ پروٹین ہے جو کہ ایک سے زیادہ نیورونل mRNAs کی اہم ٹونیورونل ڈیولپمنٹ اور Synaptic plasticity [41, 42] کے افعال کو مضبوطی سے منظم کرتا ہے۔ Fmr1-KO چوہے ہیں۔ FXS کا اچھی خصوصیات والا ماڈل[40]۔

پچھلے مطالعات میں FXS چوہوں اور FXS والے انسانوں میں ایم ٹی او آر سگنلنگ کی بے ضابطگی کی اطلاع دی گئی ہے [43، 44]۔ ایک حالیہ مطالعہ یہ ظاہر کرتا ہے کہ آٹوفجی کے بائیو کیمیکل مارکر جیسے LC3IIpuncta، p-ULK1 اور p-Beclin1 کی فعال شکل، اور اس کے نتیجے میں آٹوفجی فلوکس نمایاں طور پر کم ہو گئے ہیں، جب کہ p62 FmrO mi کے ہپپوکیمپل نیورونز میں جمع ہوتا ہے،{8}, شاید ڈی ریگولیٹڈ ایم ٹی او آر سگنلنگ [45] کے نتیجے میں۔

میکانکی تحقیقات سے پتہ چلتا ہے کہ ایم ٹی او آر سی 1 کی سرگرمی میں اضافہ کیا گیا ہے اور ایم ٹی او آر سی 1 کا ایک متعین جزو ریپٹر، لائزوزوم [45] میں نقل کرتا ہے۔ اور Raptorin کی مخصوص ناک ڈاؤن ہپپوکیمپل نیوران آٹوفجی کو چالو کرتی ہے اور Fmr1-KO چوہوں [45] میں خراب Synaptic plasticity اور cognition کو بچاتی ہے۔

نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ FXS میں ان ٹی او آر پر منحصر آٹوفجی خراب ہے اور ایم ٹی او آر کی روک تھام کے ذریعے آٹوفجی کو چالو کرنا FXS میں نیورونل خسارے کو روکتا ہے۔

حالیہ مطالعات میں Schaaf-Yang سنڈروم (SHFYNG) اور Koolen-de Vries syndrome (KdVS) سمیت دیگر اعصابی ترقی کے عوارض میں mTOR پر منحصر آٹوفجی کی بے ضابطگی کی اطلاع دی گئی ہے[46, 47]۔

SHFYNG ایک نیورو ڈیولپمنٹل عارضہ ہے جو MAGEL2 اتپریورتنوں کی وجہ سے ہوتا ہے اور SHFYNG والے مریض کھانا کھلانے میں مشکلات، فکری معذوری علمی خرابی، اور ASD [48-50] کے بڑھتے ہوئے پھیلاؤ کو ظاہر کرتے ہیں۔ Schaaf et al. نے اطلاع دی ہے کہ ان ٹی او آر کی سرگرمی میں اضافہ ہوا ہے، اس کے ساتھ MAGEL2 نال چوہوں اور SHFYNG کے مریضوں سے حاصل کردہ فائبرو بلاسٹس میں کمی کے بہاؤ کے ساتھ۔

SHFYNG کے مریضوں سے inducedpluripotent stem cell (iPSC) سے حاصل کردہ نیوران خراب ڈینڈرائٹ کی تشکیل کو ظاہر کرتے ہیں جسے ریپامائسن کے علاج سے بچایا جا سکتا ہے[46]۔ KdVS ایک نیورو ڈیولپمنٹل عارضہ ہے جو KANSL1 جین اور KdVS ظاہری مرگی کے مریض، پیدائشی خرابی، اور نشوونما میں تاخیر [51–53] کے ساتھ کام کرنے میں کمی کے ساتھ تبدیلیوں کی وجہ سے ہوتا ہے۔

حال ہی میں، کسری وغیرہ۔ نے اطلاع دی ہے کہ KdVS کے مریضوں سے آئی پی ایس سی سے ماخوذ نیورون اتیجاتی synapses میں جمع شدہ آٹوفاگوسومز دکھاتے ہیں، جس کے نتیجے میں Synaptic کثافت میں کمی اور نیورونل نیٹ ورک کی سرگرمی خراب ہوتی ہے [47]۔

میکانکی طور پر، انھوں نے پایا کہ ان iPSC سے حاصل کردہ نیورونز میں، ایم ٹی او آر کی سرگرمی میں اضافہ ہوتا ہے اور لائزوزوم فنکشن میں کمی واقع ہوتی ہے، اس طرح آٹوفاگوزوم کی کلیئرنس کو روکتا ہے [47]۔ ایک ساتھ مل کر، یہ نتائج بتاتے ہیں کہ ان نیورو ڈیولپمنٹل عوارض میں ایم ٹی او آر پر منحصر آٹوفجی میں خلل پڑتا ہے۔

آٹوفیجی نیوروجنسیس کو کنٹرول کرتی ہے۔

اس بات کا ثبوت کہ لازمی آٹوفیجی جینز میں فنکشن میں کمی کی تبدیلی نیورو ڈیولپمنٹل عوارض کا باعث بنتی ہے نیورو ڈیولپمنٹ میں آٹوفجی کے اہم کردار کو ظاہر کرتی ہے۔ نیورو ڈیولپمنٹ کو کنٹرول کرنے میں آٹوفیجی کے کام کا بنیادی طریقہ کار کیا ہے؟ آٹوفیجی CNS کی نشوونما میں جزوی طور پر فعال ہے [54]۔

زہریلے پروٹینوں کو ہضم کرنے اور خراب شدہ آرگنیلز کو ہضم کرنے کے ذریعے، آٹوفیجی نیورونل نشوونما کے دوران نیورونل پلاسٹکٹی کو تنقیدی طور پر منظم کرتی ہے۔ آٹوفیجی میں اعصابی پھیلاؤ اور نیورونلسٹیم سیلز (این ایس سی) کی دیکھ بھال کے کردار میں بڑھتی ہوئی دلچسپی کو دیکھتے ہوئے، یہاں ہم آٹوفیجی کو نیوروجینیسیس سے جوڑنے والے شواہد کا جائزہ لیتے ہیں۔

ناک آؤٹ حکمت عملیوں کا استعمال کرتے ہوئے، پچھلے مطالعات نے برانن نیوروجنسیس میں آٹوفجی کے کردار کی تحقیقات کی ہیں [55]۔ جیاؤ وغیرہ۔ ابتدائی دماغی نشوونما کے دوران کارٹیکل نیوروجنسیس میں آٹوفجی کا ایک اہم کردار دکھایا گیا ہے [56]۔

انہوں نے پایا کہ کارٹیکل ترقی اور تفریق کے دوران ATG5 اظہار میں اضافہ ہوا [56]۔ شارٹ ہیئرپین shRNAs کی الیکٹروپوریشن کا استعمال کرتے ہوئے ATG5 کو دبانے سے نیورل پروجینیٹر سیلز (NPCs) کی تفریق میں کمی واقع ہوتی ہے، اور اس کے نتیجے میں کارٹیکل نیورونز [56] کی خراب شکل پیدا ہوتی ہے۔

میکانکی تحقیقات سے پتہ چلتا ہے کہ ATG5-ثالثی آٹوفجی -کیٹنین سگنلنگ پاتھ وے کو منظم کرتی ہے، جو کہ NPCs کے پھیلاؤ اور نیورو ڈیولپمنٹ میں تفریق کے لیے اہم ہے۔

انہوں نے ظاہر کیا کہ دماغ کی نشوونما کے دوران ایمبریونک نیوروجینیسیس میں کارٹیکل این پی سی کے پھیلاؤ اور تفریق کو ماڈیول کرنے کے لیے آٹوفجی -کیٹنین کے ساتھ تعاون کرتی ہے [56]۔ مزید برآں، ایک اور تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ اے ٹی جی 5 کی کمی وٹرو میں اور ترقی پذیر ماؤس کورٹیکس میں ایسٹرو سائیٹ تفریق کو دباتی ہے، جبکہ اے ٹی جی 5 کا زیادہ اظہار آسٹرو سائیٹ تفریق کو بڑھاتا ہے [57]۔

اضافی شواہد نے اشارہ کیا کہ SOCS2 کے انحطاط کو فروغ دینے کے ذریعے، ATG5-ثالثی آٹوفجی JAK2-STAT3 سگنلنگ کو چالو کرتی ہے، جو ایسٹروسائٹس کی تفریق کو منظم کرتی ہے، جبکہ ATG5 کی کمی کی وجہ سے ہونے والی خرابی astrocyte تفریق کو [SOCK2 kno کی کمی کے ذریعے بچایا جا سکتا ہے۔ 57]۔ان مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ ابتدائی دماغ کی نشوونما کے دوران ATG5-ثالثی آٹوفیجیریگیلیٹ نیوروجینیسیس اور گلیوجینیسیس دونوں کو کنٹرول کرتی ہے۔

For more information:1950477648nn@gmail.com