دماغی رینن – انجیوٹینسن نظام الزائمر کی بیماری کے لیے ایک نئے اور ممکنہ علاج کے ہدف کے طور پر

رابطہ: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ای میل:audrey.hu@wecistanche.com

Raul Loera-Valencia 1,*, Francesca Eroli 1, Sara Garcia-Ptacek 2,3 اور Silvia Maioli 1,*

1 سینٹر فار الزائمر ریسرچ، ڈیپارٹمنٹ آف نیورو بائیولوجی کیئر سائنسز اینڈ سوسائٹی، ڈویژن آف نیوروجیریاٹرکس، کیرولنسکا انسٹی ٹیوٹ، 171 64 اسٹاک ہوم، سویڈن؛

2 سینٹر فار الزائمر ریسرچ، ڈیپارٹمنٹ آف نیورو بائیولوجی کیئر سائنسز اینڈ سوسائٹی، ڈویژن آف کلینیکل جیریاٹرکس، کیرولنسکا انسٹی ٹیوٹ، 171 64 اسٹاک ہوم، سویڈن؛

3 بڑھاپے اور سوزش والی تھیم، ایجنگ برین تھیم، کیرولنسکا یونیورسٹی ہسپتال، 141 57 اسٹاک ہوم، سویڈن

خلاصہ

دماغ کے رینن-انجیوٹینسن سسٹم (RAS) کا فعال ہونا ادراک کی پیتھوفیسولوجی میں ایک اہم کردار ادا کرتا ہے۔ اگرچہ ہائی بلڈ پریشر کے تناظر میں دماغ RAS کا پہلے مطالعہ کیا گیا ہے، نیورونل فنکشن اور اس کے ماڈیولیشن کے سلسلے میں اس کے کردار اور ضابطے کے بارے میں بہت کم معلوم ہے۔ دماغ میں خون کے مناسب بہاؤ کے ساتھ ساتھ میٹابولک ضمنی مصنوعات کی مناسب صفائی نیوروڈیجینریٹو عوارض جیسے کہ الزائمر کی بیماری (AD) کی موجودگی میں اہم بن جاتی ہے۔ RAS inhibition (RASi) دوائیں جو مرکزی اعصابی نظام میں داخل ہو سکتی ہیں، AD کے مریضوں میں ادراک کو بہتر بنانے میں غیر واضح نتائج حاصل کرتی ہیں۔ نتیجتاً، AD کو تبدیل کرنے کے لیے کلینیکل ٹرائلز میں صرف ایک راسی تھراپی زیر غور ہے۔ مزید یہ کہ، AD کی پیتھوفیسولوجی میں ہائپرکولیسٹرولیمیا جیسے غیر جینیاتی عوامل کا کردار بڑی حد تک غیر واضح رہتا ہے، یہاں تک کہ جب ثبوت موجود ہوں کہ یہ جانوروں کے ماڈلز میں RAS اور ادراک کی تبدیلی کا باعث بن سکتا ہے۔ یہاں ہم ادراک اور AD روگجنن میں دماغ RAS کے کام کے ثبوت پر نظر ثانی کرتے ہیں اور ان شواہد کا خلاصہ کرتے ہیں جو اسے ہائپرکولیسٹرولیمیا اور دیگر خطرے والے عوامل سے جوڑتے ہیں۔ ہم راسی تھراپی کے لیے موجود ادویات کا جائزہ لیتے ہیں اور نئی دوائیوں پر تحقیق کرتے ہیں، بشمول چھوٹے مالیکیولز اور نینو ڈیلیوری کی حکمت عملی جو ممکنہ اعلیٰ خصوصیت کے ساتھ دماغی RAS کو نشانہ بنا سکتی ہیں۔ ہم امید کرتے ہیں کہ دماغ کے RAS فنکشن اور ماڈیولیشن کے بارے میں مزید تحقیق جدید علاج کی طرف لے جائے گی جو آخر کار AD نیوروڈیجنریشن کو بہتر بنا سکتی ہے۔

مطلوبہ الفاظ: الزائمر کی بیماری؛ renin-angiotensin نظام؛ ماؤس ماڈل؛ ادراک ہائی بلڈ پریشر

cistanche deserticola نچوڑ کے اثرات

1 دماغ میں رینن-اینجیوٹینسن سسٹم (RAS)

چونکہ یہ 120 سال پہلے پہلی بار بیان کیا گیا تھا، اس لیے متنوع بافتوں اور جسمانی حالتوں میں رینن-انجیوٹینسن سسٹم (RAS) کے نئے اجزا مسلسل دریافت ہوتے رہتے ہیں، جو ہمیں اس کی موروثی پیچیدگی کے بارے میں سکھاتے ہیں [1]، جو دماغ میں بلند ہو جاتی ہے، جہاں پیچیدہ نیوروگلیئل نیٹ ورک اور ویسکولیچر، فلوڈ ہومیوسٹاسس اور میٹابولک سرکیڈین کنٹرول کے درمیان تقسیم نے اسے الگ تھلگ کرنا اور مطالعہ کرنا مشکل بنا دیا ہے۔ اگرچہ دماغ میں RAS کی مطابقت کے بارے میں ایک گرما گرم بحث ہوتی ہے کہ وہ قلبی فعل اور بلڈ پریشر (BP) کے ضابطے [2,3] کو کنٹرول کرتا ہے، دماغی RAS نظام کی سب سے اہم خصوصیت کو نظر انداز کیا جاتا ہے، اور یہ ہے اس کا کردار۔ ادراک اور نیوروڈیجنریشن میں۔ دماغی RAS نظام کے لیے اس اہم کردار کو تیار کرنے کے لیے، ہم دماغی RAS نظام کے وجود کی حمایت کرنے والے کچھ شواہد کا جائزہ لیں گے اور پھر ادراک میں اس کی مطابقت اور الزائمر کی بیماری (AD) جیسی نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں سے متعلق بحث کریں گے۔ اس کے علاوہ، پچھلے سال میں، پیریفرل RAS کو COVID-19 کے روگجنن میں ملوث پایا گیا تھا، کیونکہ SARS-CoV2 اپنے داخلے میں ثالثی کرنے کے لیے انجیوٹینسن اینزائم 2 (ACE2) کے اظہار کو استعمال کرتا ہے اور اسے ماڈیول کرتا ہے۔ mucosa [4]. اعصابی علامات کی اطلاعات تھیں، اور یو کے بائیو بینک کی جانب سے ایک حالیہ امیجنگ اسٹڈی (پری پیئر کا جائزہ لیا گیا) نے بائیں پیراہیپوکیمپل، مداری اور انسولر علاقوں میں حجم میں کمی کو ظاہر کیا، یہاں تک کہ ہلکے COVID{12}} انفیکشن کے بعد بھی، یہ ظاہر کرتا ہے کہ مرکزی اعصابی نظام بھی COVID-19 سے متاثر ہوتا ہے۔ ان اعصابی اثرات میں RAS [5] شامل ہوسکتا ہے، خاص طور پر چونکہ ACE2 کا اظہار نیوران اور مائیکروگلیہ (اعداد و شمار 1 اور 2) میں ہوتا ہے۔

شکل 1. ماؤس کے دماغ کے خلیات میں RAS نظام کے جین۔ اعداد و شمار ماؤس دماغ کی اہم سیل اقسام میں ظاہر کردہ جین دکھاتا ہے، جو سنگل سیل کی ترتیب سے حاصل کیا جاتا ہے۔ سیاہ رنگ کے جین اس خلیے کی قسم میں اظہار کو بڑھاتے ہیں (کاپی نمبر اور ظاہر کرنے والے واحد خلیوں کی تعداد دونوں)۔ Agt-Angiotensinogen. Ace-Angiotensin-converting enzyme. Ace2 Angiotensin-converting enzyme 2. Agtr2-Type-2 angiotensin II رسیپٹر۔ Agtr1a-Type-1A angiotensin II رسیپٹر۔ Agtr1b-Type{{15}B angiotensin II رسیپٹر۔ Agtrap-Type-1 angiotensin II ریسیپٹر سے وابستہ پروٹین۔ Atp6ap2-رینن ریسیپٹر۔ رین1-رینن-1۔ MasR-Mas سے متعلق G-پروٹین کپلڈ ریسیپٹر۔ AP-A-Aminopeptidase A (Enpep کے نام سے بھی جانا جاتا ہے)۔ AP-N-Aminopeptidase N (Anpep کے نام سے بھی جانا جاتا ہے)۔ Rnpep aminopeptidase B (جسے AP-B بھی کہا جاتا ہے) کا جین ہے۔ Lnpep انجیوٹینسن IV ریسیپٹر کے لئے جین کوڈنگ ہے۔ نوٹ کریں کہ ایکسپریشن ڈیٹا ڈبلیو ٹی جانور سے حاصل کیا گیا تھا اور بعض سیل اقسام میں جین کے اظہار کی کمی کا مطلب یہ ہو سکتا ہے کہ اس طرح کے جین کسی خاص صورت حال میں ظاہر ہوتے ہیں، جیسے سوزش یا AD۔

تصویر 2. دماغ RAS کے اجزاء۔ دماغ میں خلیوں کی اقسام میں سے، نیوران وہ ہیں جو ان جینز کا اظہار کرتے ہیں جو کلاسیکی انجیوٹینسن پاتھ وے پر مشتمل ہوتے ہیں، انجیوٹینسینوجن (AGT) کی نسل سے، جسے رینن کے ذریعے انجیوٹینسن I (AngI) میں تبدیل کیا جاتا ہے، جو پھر انجیوٹینسین میں تبدیل ہو جاتا ہے۔ II (AngII) بذریعہ انجیوٹینسن تبدیل کرنے والے انزائم (ACE)۔ رینن رینن ریسیپٹرز (RENR) کو سگنل دے سکتا ہے، جس کے لیے نیورونز کا اظہار کی سطح زیادہ ہوتی ہے (سیاہوں میں نشان زد)۔ AngII ریسیپٹرز AT1R اور AT2R کو سگنل دے سکتا ہے، جو نیوران میں موجود ہیں۔ AngII کو AT1Rs سے باندھنا عام طور پر نقصان دہ سمجھا جاتا ہے (سرخ تیر)، جبکہ AT2R کے پابند ہونے کے نیورو پروٹیکٹو اثرات ہوتے ہیں (نیلے تیر)۔ AngII کو اینجیوٹینسن کنورٹنگ انزائم 2 (ACE2) کے ذریعے Ang1-7 میں تبدیل کیا جا سکتا ہے، اور اس کا Mas ریسیپٹر (MASR) کے ساتھ پابند ہونا اکثر واسوڈیلیشن، سوزش مخالف اثرات، اور آکسیڈیشن کی کمی (بھی نیلے رنگ) سے متعلق ہوتا ہے۔ تیر)۔ ناول کے لیے، RAS پاتھ ویز، امینو پیپٹائڈیسز A اور B (AP-A/AP-B) AngII کو انجیوٹینسن III (AngIII) میں تبدیل کر سکتے ہیں، جسے پھر aminopeptidase B کے ذریعے angiotensin IV (AngIV) میں تبدیل کر دیا جاتا ہے۔ یہ قابل ذکر ہے کہ اگلا راستے میں aminopeptidase، aminopeptidase-N (AP-N) کا اظہار صرف oligodendrocytes کے ایک چھوٹے سے ذیلی سیٹ میں ہوتا ہے، جس سے یہ سوال پیدا ہوتا ہے کہ آیا AngIII AngIV میں تبدیل کرنے کے لیے oligodendrocytes تک پہنچ سکتا ہے، جو پھر تمام قسم کے خلیوں میں واقع AT4Rs کو باندھ دے گا۔ اسی طرح، oligodendrocytes اور microglia بالترتیب صرف ACE اور ACE2 کا اظہار کرتے ہیں، اس طرح اس کے کینونیکل سبسٹریٹس کی اصلیت کا سوال اٹھتا ہے۔ اس کے علاوہ، ایسٹروسائٹس میں AGT اظہار کی اعلی سطح ہوتی ہے، جس سے پتہ چلتا ہے کہ وہ اسے میٹابولزم کے لیے نیوران تک پہنچا سکتے ہیں۔ آخر میں، AngII دائرہ سے بھی آسکتا ہے کیونکہ اینڈوتھیلیل خلیات ACE کا اظہار کرتے ہیں۔ ممکنہ طور پر، AD (ستارہ کی شکل) میں BBB میں خلل دماغ میں AngII کی دراندازی اور اسے ایسٹروائٹس اور مائیکروگلیہ سے منسلک کرنے میں سہولت فراہم کرتا ہے، جس میں صرف AT1Rs ہوتے ہیں اور وہ سوزش کے جھرنے کو چالو کر سکتے ہیں جبکہ ایک ہی وقت میں vasoconstriction پیدا کرتے ہیں۔ AD نیلے رنگ کو کم کرتے ہوئے سرخ تیروں کو بڑھا سکتا ہے۔ یہ اعداد و شمار واحد خلیے کے اظہار کے اعداد و شمار پر مبنی ہے جو شکل 1 میں دکھائے گئے ہیں۔ سیل کی قسمیں پیمانہ نہیں ہیں، اور اس خاکہ میں آرگنیل لوکلائزیشن کا ارادہ نہیں ہے۔

2. RAS کے تمام اہم کھلاڑی دماغ میں موجود ہیں۔

اعصابی خلیوں اور عام طور پر دماغ میں رینن اور رینن جیسی سرگرمی کی موجودگی کے کئی دہائیوں پر محیط ثبوت موجود ہیں۔ رینن کی شناخت چوہوں کے پرائمری نیورونل اور گلیل سیلز میں کی گئی تھی [7] اور امیونو ہسٹو کیمیکل طریقے چوہے اور چوہے کے دماغوں میں رینن جیسی سرگرمی کو ظاہر کرتے ہیں [8]۔ مالیکیولر طریقوں کا عروج یہ ظاہر کرتا ہے کہ کئی RAS جینز کے فروغ دینے والے علاقے دماغ میں فعال ہیں [9]، لیکن آج کل RAS جینز کے اظہار کے لیے چوہوں اور انسانی دماغوں سے سنگل سیل کی ترتیب والی لائبریریوں میں مشورہ کیا جا سکتا ہے، جہاں یہ واضح ہے۔ کہ RAS سسٹم کے بہت سے اجزاء جیسے کہ رینن، انجیوٹینینوجن، امینو پیپٹائڈیسز، اور RAS مخصوص سیکنڈ میسنجر ایک یا کئی دماغی خلیوں کی اقسام میں ظاہر ہوتے ہیں، جیسا کہ اعداد و شمار 1 اور 2 [6,10-12] میں دکھایا گیا ہے۔ یہ بنیادی نتائج کی تصدیق کرتا ہے جہاں انجیوٹینینوجن ایم آر این اے اظہار پہلے ایسٹروائٹس [13] میں بیان کیا گیا تھا اور بعد میں نیوران میں بھی بیان کیا گیا تھا [14]۔ آخر میں، دماغی RAS نظام کے کام کرنے اور اس کے اثرات کے لیے وسیع جسمانی ثبوت موجود ہیں، مثال کے طور پر، جب رینن یا انجیوٹینسن II (Ang II) چوہوں کے دماغ میں مرکزی طور پر دیا جاتا ہے، جس سے سیسٹیمیٹک بلڈ پریشر (BP) میں اضافہ ہوتا ہے۔ [15]، یا ٹرانسجینک چوہوں کے استعمال سے جن میں دماغی انجیوٹینینوجن کی کمی ہوتی ہے، جو سیسٹیمیٹک BP میں کمی کے ساتھ ذیابیطس insipidus پیدا کرتے ہیں [16]۔

cistanche deserticola کا فائدہ

3. RAS سگنلنگ کا جائزہ

گردے میں بلڈ پریشر کی RAS ماڈیولیشن کا کلاسیکی راستہ خون کے دھارے میں گردوں کی شریانوں کے ذریعے رینن کے اخراج سے شروع ہوتا ہے۔ رینن پھر انجیوٹینسینوجن (Agt) کو انجیوٹینسن I (Ang I) میں تبدیل کرتا ہے، جو پھر انجیوٹینسین کو تبدیل کرنے والے انزائم (ACE) کے ذریعے انجیوٹینسین II (Ang II) میں تبدیل ہوجاتا ہے۔ انجیوٹینسن 1 ریسیپٹرز (AT1Rs) کے ساتھ Ang II کے پابند ہونے کے نتیجے میں vasoconstriction ہوتا ہے، جبکہ angiotensin 2 ریسیپٹرز (AT2Rs) سے منسلک ہونے سے واسوڈیلیشن ہوتا ہے [17]۔ دماغ کے سیاق و سباق میں، رینن اور انجیوٹینینوجن دونوں ایسٹروائٹس اور دیگر خلیات جیسے کہ ہپپوکیمپس کے امیگڈالا، ریٹیکولر فارمیشن، CA1 اور CA3 خطوں میں تیار کیے جائیں گے [9]۔ اس کے بعد، بی پی ماڈیولیشن کی سرگرمی کا انحصار اینڈوتھیلیل سیلز اور ہموار پٹھوں کے خلیات پر ہوتا ہے جو ATRs اور G-پروٹین کپلڈ MAS ریسیپٹرز (MasR) کا اظہار کرتے ہیں، جو vasoconstriction یا vasodilation کو آمادہ کر سکتے ہیں۔ ہم نے سنگل سیل ایکسپریشن ڈیٹا کی بنیاد پر مختلف سیل اقسام میں دماغی RAS سگنلنگ کا ایک جائزہ تیار کیا، جو کہ شکل 2 میں دکھایا گیا ہے۔ اس فریم ورک میں Ang II اور AngIII کی نسل کو عام طور پر اعصابی فعل کے لیے نقصان دہ سمجھا جاتا ہے، بشرطیکہ AT1Rs کا پابند ہو۔ vasoconstriction کے لیے، جو کہ پروٹین کو جمع کر سکتا ہے اور نیوران کے لیے گلوکوز کی دستیابی کو کم کر سکتا ہے، جیسا کہ اس کام میں بعد میں بات کی جائے گی۔ اسی فریم ورک میں، Ang 1–7 کو glial خلیات میں MasRs کا پابند کرنا اکثر واسوڈیلیشن اور سوزش کے اثرات کا باعث بنتا ہے [18]۔ شکل 2 میں، ہم فرض کرتے ہیں کہ نیورونل فنکشن کے لیے نقصان دہ راستے (سرخ رنگ میں نشان زد) کو AD میں بڑھایا جائے گا، جب کہ نیورو پروٹیکٹو راستے (نیلے رنگ میں تیر) کو کم کیا جائے گا۔ ہم اس بات پر زور دینا چاہتے ہیں کہ ہمارا مجوزہ فریم ورک دماغ کے واحد خلیات کے اظہار کی پروفائل پر مبنی ہے۔ اس طرح، دماغی RAS جینوں کی نیورون-گلیا تعاملات، ماڈیولیشن، اور سرگرمی کو مکمل طور پر واضح کرنا باقی ہے۔ اسی طرح، بعض جینوں کی غیر موجودگی تجویز کر سکتی ہے کہ ان کا اظہار مختلف جسمانی یا پیتھولوجیکل حالات، جیسے سوزش یا نیوروڈیجنریشن کے تحت کیا جائے گا۔

4. ادراک اور الزائمر کی بیماری میں دماغ RAS کی مطابقت

ہائی بی پی AD [19,20] کے لیے ایک معروف خطرے کا عنصر ہے۔ ہائی بی پی دماغی پرفیوژن، خون کے دماغ میں رکاوٹ کی پارگمیتا، اور امائلائیڈ-بیٹا ویسکولر کلیئرنس کو منفی طور پر متاثر کرکے AD اور ڈیمنشیا کی دیگر اقسام کی نشوونما میں حصہ ڈال سکتا ہے۔ دماغ کے خون کے بہاؤ کی حرکیات میں RAS کے اثرات کو نظر انداز نہیں کیا جا سکتا۔ نیوروڈیجنریشن سپورٹ کے لیے میٹابولک تھیوریز جو دماغ میں خون کے بہاؤ کو کم کرتی ہیں اور نیوران تک گلوکوز کی ترسیل میں کمی آتی ہے وہ سیل کی موت کا سبب ہیں اور نیورو انفلامیشن کو خراب کر سکتے ہیں [21-23]۔ مزید برآں، ہائیپرکولیسٹرولیمیا کے طور پر ایک قلبی رسک فیکٹر (CVD) امینو پیپٹائڈیسس A اور N (AP-A اور AP-N) کی تبدیلی کے ذریعے اس اثر میں حصہ ڈال سکتا ہے، جیسا کہ پہلے ٹرانسجینک ماؤس ماڈل (CYP27Tg) پر رپورٹ کیا گیا تھا، زیادہ پیداوار {{9} }} ہائیڈروکسی کولیسٹرول (27-OH)، ایک کولیسٹرول میٹابولائٹ جو خون کے دماغ کی رکاوٹ (BBB) ​​کو عبور کر سکتا ہے۔ اس ماڈل میں، دماغ کے تمام بڑے علاقوں میں گلوکوز کی مقدار کم ہو جاتی ہے کیونکہ 27-OH کی بڑھتی ہوئی سطحوں کی وجہ سے۔ AP-A اور AP-N میں تبدیلیوں کے ساتھ، ان جانوروں نے 9 ماہ کی عمر میں مورس واٹر بھولبلییا میں مقامی میموری کو کم کیا [24]۔ اہم بات یہ ہے کہ حالیہ جینوم وائڈ ایسوسی ایشن اسٹڈیز نے ACE کی شناخت AD [25] کے لیے حساسیت سے منسلک جین کے طور پر کی ہے۔ ان ACE کوڈنگ کی مختلف حالتوں میں سے ایک (ACE1 R1279Q) حال ہی میں ناول ماؤس ماڈلز میں چھان بین کی گئی تھی اور اسے ہپپوکیمپل نیوروڈیجنریشن اور سوزش کا باعث پایا گیا تھا۔ یہ نیوروڈیجنریشن خواتین چوہوں میں زیادہ واضح تھی، جو خواتین میں AD کے لیے زیادہ حساسیت کا ممکنہ طریقہ کار تجویز کرتی ہے [26]۔

AD دماغی بافتوں میں ACE اظہار amyloid-beta (A) بوجھ اور AD کی شدت سے وابستہ تھا۔ ACE کی دماغی اسپائنل فلوئڈ (CSF) کی سطح A لیول [27] اور دیر سے شروع ہونے والے AD [28] کے خطرے سے وابستہ تھی۔ CSF ACE کی سطح ہلکی علمی خرابی (MCI) اور AD کے معاملات میں بلند ہوئی [29] اور کولیسٹرول اور 27-OH کا مثبت تعلق AD مریضوں میں RAS سسٹم کے اداکاروں کے ساتھ پایا گیا، جو کولیسٹرول میٹابولزم کو دماغی RAS ریگولیشن سے جوڑتا ہے۔ ایک اور مطالعہ میں، AD دماغوں میں ACE کی سرگرمی کو بلند کیا گیا تھا اور بریک مراحل کے ساتھ منسلک کیا گیا تھا، جبکہ ACE کی سطح AD مریضوں سے CSF میں کم پائی گئی تھی [30]۔ مزید برآں، دماغی پوسٹ مارٹم کے تجزیوں سے پتہ چلتا ہے کہ AD کے مریضوں میں Agt اور Angi/II کی سطح میں اضافہ ہوا ہے۔ Agt کا اضافہ بنیادی طور پر glial خلیات [29] میں پایا گیا، جو AD کے آخری مراحل میں Agt کی ترکیب یا درار کے ممکنہ خلل کی تجویز کرتا ہے۔ Ang II AD [31] میں متعدد نیوروپیتھولوجیکل عمل میں ثالثی کرتا ہے اور اسے حال ہی میں AD [32] کے مرحلے II کے کلینیکل ٹرائلز میں مداخلت کے لئے نشانہ بنایا گیا تھا۔ حالیہ شواہد نے تجویز کیا ہے کہ انجیوٹینسن IV (AngIV) اور اس کا رسیپٹر (AT4R) ممکنہ علاج کے اہداف ہو سکتے ہیں [33,34] کیونکہ الزائمر کی بیماری کے ماؤس ماڈلز [35,36] کے دماغ میں اس کے سگنلنگ بہتر ادراک اور عروقی بہاؤ پر مداخلتوں سے۔ اس طرح، ہم نے AngIV کی نسل اور AT4Rs سے اس کے پابند ہونے کو ایک فائدہ مند راستے کے طور پر اجاگر کیا ہے (شکل 2)۔ اس کے باوجود، ان نتائج کا انسانوں میں ترجمہ ہونا باقی ہے اور AT4Rs کی وسیع سرگرمی اور لوکلائزیشن اسے ایک مشکل فارماسولوجیکل ہدف بناتی ہے۔ دماغ میں بی پی ماڈیولیشن بھی حال ہی میں بیان کردہ گلیمفیٹک نظام سے براہ راست منسلک ہے۔ لیمفیٹک نظام ایک پیچیدہ نیٹ ورک ہے جو دماغ میں ویسکولیچر اور ایسٹروگلیہ کے اختتامی عمل کے درمیان خلا سے تشکیل پاتا ہے [37]۔ یہ نظام نیورونل سرگرمی سے پیدا ہونے والے زہریلے میٹابولائٹس کو صاف کرنے کی نگرانی کرتا ہے اور اسے سرکیڈین تال کے ذریعے کنٹرول کیا جاتا ہے۔

نیند کے دوران، perivascular جگہ میں CSF کے بہاؤ میں اضافہ ہوتا ہے اور زہریلے پروٹین جیسے amyloid-beta جاگنے والی حالتوں کے مقابلے میں بڑھتی ہوئی شرح سے صاف ہو جاتے ہیں [38]۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ ہائی بلڈ پریشر دماغ میں خون کے شریانوں کے داخلے کے ساتھ تعلق کی وجہ سے لیمفیٹک نظام کے ذریعے CSF کے بہاؤ کو کم کرتا ہے [39]۔ یہ تجویز کیا گیا ہے کہ گلیمفیٹک نظام کے فنکشن میں تبدیلیاں پروٹین کی جمع کو اہم بنا سکتی ہیں اور مختلف پروٹینوپیتھیوں میں نیوروڈیجنریشن میں حصہ ڈال سکتی ہیں، بشمول AD [39]۔ چونکہ گلیمفیٹک نظام کا مطالعہ کرنا مشکل ہے، اس لیے RAS inhibition (RASi) تھراپی پر اس کا ردعمل، نظامی طور پر یا مرکزی طور پر، ہمارے علم میں نہیں بتایا گیا ہے، تاہم، لیمفیٹک نظام میں تبدیلیاں بے ساختہ ہائی بلڈ پریشر والے چوہوں میں واضح ہیں [39]، جس کے مضمرات ہیں۔ دماغ سے A کی خرابی کے لیے۔ لہذا، دماغ کے لیمفیٹک نظام کے ذریعے CSF صاف کرنے کے ساتھ تعلق میں RAS ماڈیولیشن ایک بہت ہی ناول ہے، اور تحقیق کی ممکنہ طور پر امید افزا لائن ہے۔

اینٹی سوزش cistanche deserticola اقتباس

5. AD میں RAS ادویات

CVD رسک اور AD کے درمیان تعلق کی وجہ سے، ادراک اور AD کے سلسلے میں سیسٹیمیٹک RAS کے فارماسولوجیکل ریگولیشن کا مطالعہ کیا گیا۔ پچھلے سالوں کے دوران، AD تھیراپی کے لیے اینٹی ہائپرٹینسی دوائیوں کی دوبارہ تیاری کو زیادہ سے زیادہ مدنظر رکھا گیا ہے [40]۔ RASi تھراپی متعدد وبائی امراض کے مطالعے میں علمی زوال [20] کی تاخیر سے بڑھنے اور ڈیمنشیا کے واقعات کے کم خطرے کے ساتھ وابستہ تھی [41,42]۔ اضافی شواہد نے عمر بڑھنے میں علمی کمی اور مڈ لائف کے دوران پائے جانے والے ہائی بلڈ پریشر کے درمیان تعلق ظاہر کیا، جن کا علاج نہ کیے جانے والے ہائی بلڈ پریشر کے شرکاء میں [43]۔

اس کے باوجود، دیگر مطالعات میں RASi تھراپی اور علمی کمی [44–47] کے درمیان کوئی واضح تعلق نہیں ملا۔ ایک میٹا تجزیہ پایا کہ RASi تھراپی نے ادراک کو نمایاں طور پر بہتر نہیں کیا [48]۔ تاہم، دو مشاہداتی مطالعات نے RASi تھراپی [49,50] کے طور پر انجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکرز (ARBs) کے ساتھ علمی بہتری اور خون کے بہاؤ کے پیرامیٹرز میں بہتری کی اطلاع دی۔ اینجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکرز (ARBs) کا تعلق نیورو امیجنگ اسٹڈیز [51] اور پوسٹ مارٹم اسٹڈی [52] میں کم AD پیتھالوجی کے ساتھ مریضوں میں امیلائڈ برقرار رکھنے میں کمی کے ساتھ ہے۔ رامپریل نے CSF [53] میں A کی سطح کو تبدیل نہیں کیا، جبکہ ARBs نے ہلکی علمی خرابی (MCI) [54] کے مریضوں میں تاؤ اور p-tau کی نمایاں کمی ظاہر کی اور CSF A کی عمر سے متعلق کمی کو کم کیا -42 صحت مند مریضوں میں 24 ماہ کے علاج کے بعد دیگر اینٹی ہائپرٹینسی دوائیوں کے مقابلے [51]۔ ماؤس ماڈلز میں RAS ادویات پر کئی مطالعات دماغ اور AD میں RAS کے طریقہ کار اور کردار کو واضح کرنے میں مدد کر رہے ہیں، جسے ہم ذیل کے حصے میں بیان کرتے ہیں اور جدول 1 میں خلاصہ کرتے ہیں۔

6. AD ماؤس ماڈلز میں RAS ادویات

6.1۔ ACE روکنے والے

پچھلی دہائی میں، ڈیمنشیا کے ماؤس ماڈلز میں کئی مطالعات کی گئیں تاکہ یہ معلوم کیا جا سکے کہ آیا RAS سسٹم کو نشانہ بنانے والی اینٹی ہائپرٹینسی دوائیں ادراک اور اس کے پیچھے موجود میکانزم پر فائدہ مند اثرات مرتب کر سکتی ہیں (ٹیبل 1 دیکھیں)۔ مرکزی طور پر فعال ACE inhibitor perindopril کی زبانی انتظامیہ نے دماغی ACE سرگرمی کی روک تھام کے ذریعے AD ماؤس ماڈلز میں علمی خرابی کو روکا اور بہتر کیا [55,56]۔ کیپٹوپریل، ایک اور BBB مستقل ACE روکنے والا، ہپپوکیمپل ACE سرگرمی اور متعلقہ ROS کی پیداوار [57] کو کم کرکے Tg2576 کی عمر کے چوہوں میں نیوروڈیجنریشن علامات کی نشوونما میں تاخیر کرتا ہے۔ اس کے برعکس، وہی مطالعات جو اوپر بیان کیے گئے ہیں [55,56] نے بتایا کہ دماغ میں داخل نہ ہونے والے ACE inhibitors enalapril اور imidapril نے A-حوصلہ افزائی علمی خسارے کو نمایاں طور پر متاثر نہیں کیا۔ وٹرو اسٹڈیز میں پتہ چلا ہے کہ ACE کا اظہار A 40 اور A 42 کلیئرنس کو فروغ دیتا ہے اور یہ کہ اینٹی ہائپر ٹینشن دوائیوں کے ذریعہ ACE کی روک تھام A جمع (ٹیبل 1) [65-67] کو بڑھا سکتی ہے۔ ان وٹرو مشاہدات کے برعکس، زیادہ تر vivo کے نتائج دماغ A پروٹین کی سطح کے ریگولیشن میں ACE کے جسمانی کردار کی حمایت نہیں کرتے ہیں۔ درحقیقت، ACE کی کمی والے چوہوں نے A concentration [68] میں تبدیلی نہیں دکھائی اور perindopril اور captopril کے ذریعے ACE کی روک تھام AD ماؤس ماڈل [55,56,69] میں دماغی A کے جمع ہونے اور تختی کی تقسیم کو متاثر کرتی دکھائی نہیں دی۔ چوہوں میں BBB-کراسنگ ACE inhibitors کے ممکنہ نیورو پروٹیکٹو اثر کو، اس وجہ سے، اس کی سطح یا تختی کی تشکیل میں تبدیلی کی بجائے A کی طرف سے حوصلہ افزائی کی سوزش اور آکسیڈیٹیو تناؤ [56] میں کمی سے منسوب کیا جا سکتا ہے۔ دوسری طرف، اے پی پی ٹرانسجینک چوہوں پر ایک تازہ ترین تحقیق میں اس کے بجائے پتہ چلا ہے کہ کیپٹوپریل کے ذریعہ ACE کی روک تھام نے A جمع کو نمایاں طور پر بڑھایا ہے اور ACE کی کمی والے چوہوں نے A 42/A 40 کا تناسب بڑھا دیا ہے [70]۔ علامتی Tg2576 چوہوں میں ACE2 کی فارماکولوجیکل ایکٹیویشن ہپپوکیمپس میں A 42 اور IL1- کی سطح کو کم کرتی ہے اور علمی کمی سے بچاتی ہے، یہ تجویز کرتی ہے کہ ACE2 اظہار A سے متعلق علمی عوارض میں مثبت کام کر سکتا ہے [71]۔ مزید یہ کہ Kehoe et al. اس سے قبل انسانی AD دماغوں میں ACE2 کی سرگرمی کو کم کیا گیا تھا [72]۔ اس کے برعکس، ایک اور حالیہ تحقیق میں بتایا گیا ہے کہ AD مریضوں کے دماغ میں ACE2 کو بڑھاوا دیا گیا تھا [73]۔ یہ متنازعہ مشاہدات بتاتے ہیں کہ ACE2 جین کے اظہار اور RAS محور میں اس کی انزیمیٹک سرگرمی کے درمیان ارتباط کو واضح کرنے کے لیے مزید تحقیق کی ضرورت ہے۔ اس طرح، دماغ میں A جمع کرنے میں ACE کے کردار کے بارے میں متنازعہ نتائج ہیں، اور ACE ماڈیولیشن سے متعلق فائدہ مند اثرات میں ثالثی کرنے والے اہداف کی نشاندہی کرنے کے لیے مزید تفتیش ضروری معلوم ہوتی ہے۔

6.2 عمر رسیدہ چوہوں میں ACE روکنے والے

ACE inhibitors کے فائدہ مند اثرات عمر بڑھنے کے دوران کمزوری اور جسمانی افعال سے بھی متعلق ہیں، جو ادراک سے باہر ہیں۔ عمر رسیدہ نر اور مادہ جنگلی قسم کے چوہوں پر ایک حالیہ مطالعہ طولانی طور پر کمزوری [74] پر enalapril کے اثر کا اندازہ کرنے کے لئے انجام دیا گیا تھا۔ پرانے نر چوہوں کی نسبت مادہ چوہوں میں اینالاپریل کی کمزوری کے ساتھ دائمی علاج، بلڈ پریشر پر اثر کے بغیر۔ مزید برآں، اینالاپریل کے علاج کے نتیجے میں سیرم پرو سوزش والی سائٹوکائنز کی سطح میں کمی واقع ہوئی جس میں مردوں کے مقابلے خواتین میں زیادہ فائدہ مند اثرات مرتب ہوتے ہیں، کنٹرول جانوروں کے مقابلے میں [74]۔ یہ جنس سے متعلق مخصوص اور نظامی سوزش کے اثرات غیر BBB پارمیبل ACEi کے ذریعے کیے گئے دماغ کے اعلی افعال میں ACEi کے مثبت نتائج میں کردار ادا کر سکتے ہیں۔ معاملات کو مزید پیچیدہ کرنے کے لیے، بہت سی RAS ادویات کی دماغی پارگمیتا قائم نہیں ہوتی، خاص طور پر دائمی استعمال کے حوالے سے یا زیادہ BBB پارگمیتا والے بوڑھے مریضوں میں [40]۔

6.3 انجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکرز

انجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکرز (ARBs)، اور خاص طور پر انجیوٹینسن II قسم 1 ریسیپٹر (AT1R) مخالف، کو بھی AD کے جانوروں کے ماڈلز میں ادراک پر مثبت اثرات مرتب کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے۔ اس بات کے ثبوت کی اطلاع دینے والے وسیع مطالعات موجود ہیں کہ AT1R بلاکرز، جیسے لوسارٹن، والسارٹن، ٹیلسمارٹن، اور اولمیسارٹن AD چوہوں [59–62,75] میں ادراک کی خرابی کو بچا سکتے ہیں یا ان کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ پھر بھی، ARBs کے نیورو پروٹیکٹو اثرات سے متعلق طریقہ کار ابھی تک واضح نہیں ہے۔ جیسے کہ ACE روکنے والی دوائیں، اس بارے میں متضاد اعداد و شمار موجود ہیں کہ آیا علمی افعال پر ARBs کے مثبت اثرات امائلائیڈ پیتھالوجی کی تبدیلی سے ثالثی کرتے ہیں یا نہیں۔ والسرٹن نے کورٹیکو-ہپپوکیمپل نیورونز [61] کی بنیادی ثقافتوں میں دماغ A کی سطح کو کم کرنے کی صلاحیت ظاہر کی۔ اس کے برعکس، لاسارٹن نے اے پی پی ٹرانسجینک چوہوں [59,60] میں مختلف A-species کی مقدار یا تختی کے بوجھ کو تبدیل نہیں کیا۔ اس کے بجائے، لوسارٹن کو AD چوہوں کے کارٹیکس اور ہپپوکیمپس میں آکسیڈیٹیو تناؤ کے مارکر کو جنگلی قسم کی سطح تک نمایاں طور پر کم کرنے کی اطلاع دی گئی تھی [75]۔ دیگر انجیوٹینسن ریسیپٹر ذیلی قسموں کا مطالعہ کیا گیا تاکہ AT1R مخالفانہ فوائد کے تحت میکانزم کو واضح کیا جاسکے۔ انجیوٹینسن II قسم 2 ریسیپٹرز (AT2Rs) کی ناکہ بندی کے نتیجے میں AT1R بلاکرز کے ذریعہ تیار کردہ نیورو پروٹیکٹو واقعات کو ختم کیا جاتا ہے، جو AT2Rs کو ARBs کے ذریعے حاصل ہونے والے کچھ فوائد میں ممکنہ معاون کے طور پر ظاہر کرتا ہے۔ اس کے باوجود، AT2Rs کی براہ راست ایکٹیویشن چوہوں میں AD سے متعلقہ علامات اور نیوروپیتھولوجی کو بچانے میں ناکام رہی [75]۔ اس سے پتہ چلتا ہے کہ ARBs کے اثرات میں AT2Rs ایک کردار ادا کرتے ہیں، حالانکہ AD سنجشتھاناتمک خرابیوں کو بحال کرنے کے لیے امیدوار کے علاج کے طور پر اکیلے AT2Rs کی اذیت ناکافی ہو سکتی ہے۔ انجیوٹینسن IV ریسیپٹر (اے ٹی 4 آر) فنکشن نوجوان اے پی پی جانوروں میں مقامی سیکھنے اور میموری کو بچانے کی لوسارٹن کی صلاحیت کو برقرار رکھنے کے لیے ضروری ثابت ہوا [35]، مزید مختلف انجیوٹینسن/انجیوٹینسن ریسیپٹر جھرنوں کے مضمرات کی تجویز کرتا ہے۔ اسی اے پی پی ماؤس ماڈل میں ہونے والی ایک حالیہ تحقیق میں واقعتاً پتا چلا ہے کہ انجیوٹینسن IV انتظامیہ اے پیتھالوجی [36] سے آزادانہ طور پر آکسیڈیٹیو تناؤ میں کمی کے ساتھ A سے متعلقہ علمی خرابیوں کو بحال کرنے کی صلاحیت رکھتی ہے۔ اس مشاہدے کی تائید سیلولر پھیلاؤ، نوزائیدہ سیل نمبر، اور انجیوٹینسن IV کے ساتھ علاج کیے جانے والے AD چوہوں میں ہپپوکیمپل نیوران کے ڈینڈریٹک آربورائزیشن میں اضافے سے ہوئی۔ سنجشتھاناتمک بہتری کے ساتھ دماغی کام کی بحالی بھی تھی۔ یہ نتائج ARBs، اور خاص طور پر، angiotensin IV/AT4R جھرنے والے اجزاء کو تجویز کرتے ہیں، جو کہ AD سے متعلق نیورونل اور ویسکولر خسارے کی روک تھام اور علاج کے لیے امید افزا اہداف ہیں [33,34]۔

6.4 RAS دوائیوں کے ذریعہ نیوروئن فلیمیشن کی ماڈیولیشن

حالیہ برسوں سے بڑھتے ہوئے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ AD [76,77] سے منسلک نیوروئنفلامیشن میں RAS کا کردار ہے، RASi ادویات کو نیوروپروٹیکٹو کے طور پر تجویز کرتا ہے اور اس وجہ سے دماغی امراض میں ممکنہ علاج کے ایجنٹ ہیں۔ پچھلی دہائی میں، ڈیمنشیا اور AD کے ماؤس ماڈل میں کئی مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ glial ایکٹیویشن کی ماڈیولیشن ایک ممکنہ میکانزم میں سے ایک ہے جو ادراک پر RAS inhibitors کے مثبت اثرات میں ثالثی کرتا ہے۔

ACE inhibitors perindopril اور captopril AD [56,58] کے ماؤس ماڈلز کے ہپپوکیمپس اور کارٹیکس میں مائیکروگلیہ اور ایسٹروسائٹس کو چالو کرنے سے روک سکتے ہیں۔ دائمی کیپٹوپریل علاج [78] کے بعد پارکنسنز کی بیماری کے ماؤس ماڈل میں مائکروگلیہ ایکٹیویشن میں بھی اسی طرح کی کمی دیکھی گئی۔ اے آر بی کی انتظامیہ پر AD کے اندر گلیل فنکشن کی سرگرمی پر RAS کی شمولیت کی مزید تفتیش کی گئی۔ Telmisartan کو وٹرو [63] میں مورائن مائکروگلیئل سیلز کے ذریعہ سوزش کے حامی ثالثوں اور ROS کی پیداوار میں نمایاں کمی کرتے ہوئے دکھایا گیا تھا۔ مزید برآں، اسی مطالعہ نے 5XFAD چوہوں میں Vivo میں ہپپوکیمپل/کورٹیکل مائکروگلیہ اور میکروفیج ایکٹیویشن میں کمی کا مشاہدہ کیا۔ یہ نتائج دماغ میں RASi کی طرف سے پیدا ہونے والے فائدہ مند اثرات کے پیچھے مائکروگلیہ کا ایک بڑا کردار تجویز کرتے ہیں۔ RAS کے مرکزی طور پر ایکٹو بلاکرز/انحیبیٹرز، اس لیے، معیاری AD علاج جیسے کہ cholinesterase inhibitors کے علاوہ ایک امید افزا علاج کی نمائندگی کر سکتے ہیں۔ اس نظریے کی حمایت میں، RAS کی روک تھام دماغی امراض کے دیگر جانوروں کے ماڈلز، جیسے کہ نیوروپسیچائٹرک لیوپس اور ڈپریشن [79-81] میں مائکروگلیہ سے متعلق نیوروئنفلامیشن کو کم کرکے علمی خلل کو کم کرنے کے لیے پائی گئی۔

cistanche deserticola کا فائدہ: اینٹی سوزش

7. ناول RAS منشیات

دماغ میں aminopeptidase-A (AP-A) اور aminopeptidase-N (AP-N) کی ماڈیولیشن نے چوہوں [82,83] میں intracerebroventricular انجیکشن کے ذریعے سیسٹیمیٹک بی پی میں مؤثر تبدیلیاں دکھائی ہیں۔ ان کاموں میں تجویز کردہ بی پی ریگولیشن کے طریقہ کار یا تو AngIII [82] کی پیداوار ہیں یا اس کے میٹابولزم میں اضافہ [83]۔ ایک اور تحقیق سے پتا چلا ہے کہ ہپپوکیمپس میں امینو پیپٹائڈز کی سرگرمی اینکیفالن جیسے نیوروپروٹیکٹو پیپٹائڈس کو ہائیڈولائز کر سکتی ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ بیسٹٹین کا علاج آکسیجن-گلوکوز کی کمی [84] کی وجہ سے ہونے والی CA1 نیورونل موت کے خلاف نیورو پروٹیکٹو ہے۔ دماغ RAS میں اس کی سرگرمی کے علاوہ، AP-A حال ہی میں A کے N-ٹرمینل ٹرنکیشن کے ذریعے amyloid کی جمع میں شامل تھا۔ اس مطالعے میں، RB150 کے ساتھ AP-A کی روک تھام نے مشروم ڈینڈریٹک ریڑھ کی ہڈی کی کثافت کو بحال کیا اور ہپپوکیمپل آرگنوٹائپک سلائسس میں فلوپوڈیا جیسی نادان ریڑھ کی ہڈی کو کم کیا۔ مزید یہ کہ، کام نے AD [85] کے ابتدائی معاملات میں AP-A کی سرگرمی میں اضافہ دکھایا۔ جیسا کہ اس جائزے میں پہلے بحث کی گئی ہے، AD کے لیے ماحولیاتی خطرے کے عوامل، جیسے کولیسٹرول میٹابولائٹس کو AP-A اور AP-N کے اظہار کو تبدیل کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے اور چوہوں میں مقامی میموری میں کمی کے ساتھ منسلک کیا گیا ہے [24]۔ اس طرح، AP-A اور AP-N بلڈ پریشر کو منظم کرنے میں ثابت افادیت کے ساتھ فارماسولوجیکل اہداف کی نمائندگی کرتے ہیں۔ تاہم، ادراک میں اور AD کے لیے ایک احتیاطی حکمت عملی کے طور پر ان کے ماڈلن کا اثر صرف نمایاں ہونا شروع ہوا ہے۔ دماغ میں AP-A اور AP-N کے اظہار کو تبدیل کرنے کے لیے، متنوع ادویات تیار ہو رہی ہیں، اور ہم چھوٹے مالیکیولز کی ایک نئی کلاس کے بارے میں وضاحت کریں گے جو BBB کو منتقل کرنے کے قابل ہیں، اور نینو پارٹیکل ویکٹر جو رکاوٹوں کے مسائل کو بھی دور کر سکتے ہیں۔ دماغ کی ترسیل.

7.1 APA اور APN ماڈیولیشن کے لیے چھوٹے مالیکیولز۔

EC33 اور اس کا Prodrug RB150/Firibastat EC33 ((S)-3-amino-4-mercapto-butyl سلفونک ایسڈ) زبانی طور پر زیر انتظام AP-A روکنے والا ہے جو BBB [86] کو عبور نہیں کر سکتا۔ اس کے باوجود، جب وینٹریکلز (100 مائیکروگرام تک) میں انٹرا سیریبرلی انجیکشن لگایا جاتا ہے، تو EC33 نے ہوش میں آنے والے چوہوں میں 12 سے 50 مائیکروگرام رینج میں دماغی AP-A کی سرگرمی کو روکا [87] اور، ایک مختلف تحقیق میں، یہ AngIII کی پیداوار کو روکتا ہے جیسا کہ مشاہدہ کیا گیا ہے۔ [3H]Ang III [88] کے ریڈیو لیبلنگ کے ذریعے۔ چونکہ EC33 دماغ میں داخل نہیں ہو سکتا، اس لیے prodrug RB150، جسے firibastat بھی کہا جاتا ہے، تیار کیا گیا تھا۔ جب زبانی طور پر استعمال کیا جائے تو فریبسٹیٹ بی بی بی کو عبور کر سکتا ہے اور عام چوہوں میں بی پی کو تبدیل نہیں کرتا ہے۔ یہ پروڈرگ BBB کو عبور کر کے دماغ میں داخل ہو سکتا ہے، جہاں دماغ کے ریڈکٹیسز کے ذریعے اس کے مرکزی ڈسلفائیڈ برج کی کلیویج EC33 کے دو مالیکیولز کو جاری کرتی ہے۔ چوہوں میں، اس نے انتظامیہ کے بعد 2 سے 15 گھنٹے تک بی پی میں کمی کی سرگرمی ظاہر کی [89]۔ جیسا کہ اس کام میں پہلے ذکر کیا گیا ہے، نیوروڈیجنریشن کے لیے فیریباسٹیٹ کی ثابت شدہ سرگرمی A سے زیادہ امینو پیپٹائڈیس کی سرگرمی کی روک تھام پر مبنی ہے، جو زہریلے A پرجاتیوں کی کثرت اور نیورونل فزیالوجی پر اس کے اثرات کو کم کرتی ہے [85]۔

ہم نے یہ بھی ذکر کیا ہے کہ vasoconstriction اور glymphatic بہاؤ میں کمی دماغ میں پروٹین کی جمع کو فروغ دے سکتی ہے۔ لہذا دماغ میں EC33 کی سرگرمی کے ذریعے، firibastat ممکنہ طور پر ان خطرے والے عوامل کو بہتر بنا سکتا ہے جو AP-A سرگرمی اور AngIII کی سطح کو کم کرکے براہ راست ادراک کو متاثر کرتے ہیں۔ Firibastat NEW-HOPE (NCT03198793) نامی کلینیکل ٹرائل فیز IIb تک پہنچ گیا، جس میں اس نے اعلی خطرے والی آبادیوں میں بی پی کو کم کرنے والی سرگرمی کو حفاظت اور افادیت ظاہر کی [90]۔

7.2 NI929 اور NI956/QGC006

EC33 سب سے پہلے ایک نظامی AP-A روکنے والے کے طور پر ڈیزائن کیا گیا تھا اور اس نے ظاہر کیا کہ AP-A کا پابند ہونا اس کی سرگرمی [86] کو کم کرنے کے لیے کافی تھا۔ نان پیپٹائڈک NI929 ([3S,4S]-3-امائنو- 4-mercapto-6-فینائل-ہیکسین-1-سلفونک ایسڈ)، ایک چھوٹا مالیکیول ہے جس میں AP-A کے طور پر طاقتور سرگرمی ہوتی ہے۔ inhibitor، EC33 in vitro (Ki=30 nmol) سے 10 گنا زیادہ طاقتور اور BBB کو دماغ میں عبور کرنے کے قابل [91]۔ جب NI929 کو ڈسلفائیڈ پل کے ذریعے ڈائمرائز کیا جاتا ہے، تو یہ NI956 کہلانے والا ایک ڈائمر بناتا ہے، جس کا بڑا فائدہ BBB کو عبور کرنے کی صلاحیت ہے جب اسے زبانی طور پر استعمال کیا جاتا ہے۔ مزید برآں، NI956 پلازما سوڈیم اور پوٹاشیم کے ارتکاز میں ردوبدل کیے بغیر AP-A کی سرگرمی کو مؤثر طریقے سے کم کر دے گا جس کی مقدار RB150 کے لیے درکار 10-گنا فریکشن خوراک ہے۔ بدقسمتی سے، اس دوا کا صرف جانوروں میں تجربہ کیا گیا ہے، اور کلینیکل ٹرائل کی اطلاع نہیں دی گئی ہے۔

7.3 RASi تھراپی کے لیے ملٹی اسٹیج ڈیلیوری ویکٹر (MDVs) اور نینو پارٹیکلز

MDVs کی ترقی ایک ترسیل کے نظام کی ضرورت کی تعمیل کرتی ہے جو BBB میں ٹرانسپورٹرز کو فعال طور پر استعمال کر سکتی ہے، جیسے ٹرانسفرین [92,93]۔ یہ خلیات میں موجود کسی مخصوص ہدف یا اہداف کے گروپ کو نشانہ بنانے کی ضرورت کی بھی پیروی کرتا ہے، جسے سیل کے مخصوص ہدف کے طور پر بھی استعمال کیا جا سکتا ہے [94]۔ MDVs کو ابتدائی طور پر مخصوص قسم کے ٹیومر کے علاج کے لیے تیار کیا گیا تھا، جو کینسر کے اسٹیم سیلز کو اپنے مرکز میں رکھتے ہیں اور جوڑنے اور عروقی ٹشو کی وسیع تہوں کو پیدا کرتے ہیں [92]۔ ان ٹیومر میں، MDVs میں ایک ابتدائی کوٹنگ ہوتی ہے جو ویکٹر کو ٹشو کی پہلی پرت (زبانیں) میں داخل ہونے دیتی ہے، جو ویکٹر کو ایک لیگنڈ کے ساتھ لیپت جاری کرتی ہے جو ہدف کی مخصوصیت فراہم کرتا ہے۔ لیگنڈ ریسیپٹر بائنڈنگ کے بعد، ویکٹر کو خلیوں میں داخل کیا جاتا ہے اور دوائی جاری کی جاتی ہے، جو علاج کے اثرات مرتب کرتی ہے۔ تاہم، بی بی بی کے طور پر ٹیومر کی پرت کو دیکھنے سے دماغ میں براہ راست پہنچانے کے لیے ملٹی اسٹیج کوٹنگ کا استعمال کرنے کا خیال پیدا ہوا [95,96]۔

MDVs اب کوئی نیا خیال نہیں لگتا ہے، تاہم، lysosomal سگنلنگ پر حالیہ دریافتوں نے نئی ایپلی کیشنز کے لیے سڑک کھول دی ہے جو MDV کی ترسیل سے فائدہ اٹھا سکتی ہے۔ کینسر کی بعض اقسام میں، درد کا اشارہ G کپلڈ ریسیپٹرز (GPCRs) کے ذریعے منتقل کیا جاتا ہے، جو ایکٹیویشن کے بعد عصبی خلیوں میں داخل ہو جاتے ہیں [97]۔ عام طور پر، یہ طریقہ کار GPCRs کی اپنے ligands کو باندھنے کے لیے دستیاب نہ ہونے کی وجہ سے درد کے سگنلنگ میں کمی کا باعث بنتا ہے، تاہم، کینسر میں، اندرونی GPCRs اندرونی لائزوزوم کے اندر سے سگنلنگ جاری رکھ سکتے ہیں، جو دائمی درد میں ترجمہ کرتا ہے جو جواب نہیں دیتا۔ اوپیئڈ علاج [98]۔ اس مسئلے سے نمٹنے کے لیے، جمنیز-ورگاس اور ساتھی کارکنوں نے ایک نینو پارٹیکل سسٹم ڈیزائن کیا جو لائزوزوم کے اندر موجود تیزابی پی ایچ کا فائدہ اٹھاتا ہے جہاں GPCRs کو اندرونی بنایا جاتا ہے۔ ان نینو پارٹیکلز میں ایک ligand ہوتا ہے جو GPCRs کے نیچے کی طرف آنے والے G پروٹین سگنلنگ کو غیر فعال کرتا ہے اور صرف lysosome امیڈک حالات کے تحت جاری کیا جاتا ہے، GPCRs inhibitors کے ساتھ منسلک غیر مخصوص پابندی سے گریز کرتے ہوئے اور شدت کے حکم میں موثر خوراک کو کم کرتے ہوئے [99]۔

انجیوٹینسن سگنلنگ کا انحصار، کم از کم جزوی طور پر، GPCRs پر ہوتا ہے جو انجیوٹینسن ریسیپٹرز کو غیر حساسیت کے طریقے کے طور پر اندرونی بنانے کے لیے گرفتاریوں کو بھرتی کرتے ہیں [1,100]۔ انجیوٹینسن ریسیپٹر-آرریسٹن کمپلیکس کو اینڈوسوم کی طرف رکھا جاتا ہے، تاکہ ریسیپٹرز کی ری سائیکلنگ یا انحطاط میں مدد ملے [101]۔ بہر حال، متبادل سگنلنگ اور اسکافولڈنگ اے ٹی آر-گرفتار کرنے والے کمپلیکس کی تشکیل کے بعد ہو سکتی ہے، کیونکہ گرفتاری کئی سگنلنگ مالیکیولز کو پہلے سے ہی اینڈوسومس میں ڈوک ہوئے ریسیپٹرز میں بھرتی کر سکتے ہیں [100]۔ یہ دماغی RAS کے لیے ممکنہ سگنلنگ روٹ کی نمائندگی کرتا ہے جو انجیوٹینسن پیپٹائڈس کے موجود نہ ہونے کے بعد بھی برقرار رہتا ہے، ممکنہ طور پر RASi کے علاج میں رکاوٹ ہے۔ اس طرح، انجیوٹینسن ریسیپٹر بلاکرز کو ہدایت کرنا ممکن ہو گا جو صرف تیزابیت والے اینڈوسومل حالات میں پابند ہوں گے، دماغ میں موجود انجیوٹینسن آئسوفارمز کی مقدار سے قطع نظر بلڈ پریشر سگنلنگ کو منظم کرنے کی اجازت دیتے ہیں۔ اس کا مطلب یہ ہوگا کہ اے ٹی آرز کی اینڈوسومل ری سائیکلنگ میں تبدیلیاں ہوں گی کیونکہ ان کو اینڈوسومس میں بلاک کرنے سے پروٹیزوم یا آٹوفیجی میکانزم کے ذریعے اس کے انحطاط کو بڑھا سکتا ہے۔ مزید برآں، چونکہ اے ٹی آر بلاکرز چھوٹے مالیکیولز ہو سکتے ہیں، اس لیے وہ MDVs کے پابند ہونے کے لیے موزوں ہیں اور ممکنہ طور پر نظامی طور پر زیر انتظام ہیں [101,102]۔ ہم تجویز کرتے ہیں کہ دماغ میں انجیوٹینسن سگنلنگ کو روکنے کا مجموعی اثر glial ایکٹیویشن (صرف AT1Rs کے ان کے اظہار کو دیکھتے ہوئے)، اور ممکنہ طور پر vasoconstriction، خون کے بہاؤ کو بہتر بنانے اور نیورونل فنکشن کے لیے گلوکوز کی دستیابی کو روکنے کے لیے کام کر سکتا ہے۔ جانوروں کے ماڈلز میں تصوراتی علاج کے ثبوت سے پتہ چلتا ہے کہ BP کم کرنے والے اثرات کے ساتھ RAS inhibitors کو پولیمر پر مبنی نینو پارٹیکلز سے باندھنا ممکن ہے [103]۔ اس کے علاوہ، انجیوٹینینوجن کے لیے siRNA پر مشتمل لپڈ نینو پارٹیکلز نے چوہوں میں بی پی کو کم کرنے والے اثرات دکھائے [104]، حالانکہ یہ تھراپی سگنلنگ پاتھ وے کے اوپری حصے میں واقع ہے، جب کہ ہم ATRs کے چالو ہونے کے بعد سگنلنگ کو ریگولیٹ کرنے کی تجویز پیش کرتے ہیں، اس سے زیادہ مخصوص تھراپی کو یقینی بنانا۔ جو کہ، مثال کے طور پر، Astrocytes میں RAS سگنلنگ کو روکتا ہے لیکن عالمی Ang کی سطح کو تبدیل کیے بغیر عروقی خلیوں میں نہیں۔

cistanche deserticola کے اثرات

8. مستقبل کے تناظر

یہاں ذکر کردہ مطالعات سے، دماغ RAS میں تحقیق کے کئی راستوں کی نشاندہی کی جا سکتی ہے۔ ہم نے اے ٹی آر کی ایکٹیویشن کے بعد آر اے ایس سگنلنگ کو روکنے کے لیے نینو پارٹیکلز کے استعمال کا ذکر کیا، تاہم، دماغی آر اے ایس میں لائسوسومل سگنلنگ اور سہاروں پر مشتمل میکانزم بڑی حد تک غیر دریافت ہیں۔ مثال کے طور پر، AT1R ایکٹیویشن دوسرے میسنجر سگنلنگ کی طرف لے جاتا ہے جو جھلی پروٹیز جیسے ADAM کو متحرک کرتا ہے، جو بدلے میں دوسرے ٹائروسین کناز ریسیپٹرز کو چالو کر سکتا ہے [105]۔ ہمارے علم کے مطابق، یہ واضح نہیں ہے کہ آیا یہ رجحان دماغ میں ایسٹروسائٹس یا عروقی خلیوں میں ہوتا ہے۔

24-S-hydroxycholesterol (24-OH) اور 27-OH کولیسٹرول میٹابولائٹس ہیں جو وٹرو [24,106] میں نیورونل سیلز میں RAS کو فعال کر سکتے ہیں۔ مزید برآں، یہ آکسیسٹرول Synaptic فنکشن پر واضح ماڈیولیٹری اثرات رکھتے ہیں، CYP46A1 ایکٹیویشن بطور نیوروپروٹیکٹو [107–111] اور اعلی سطح 27-OH بطور نقصان دہ [24,112–114]۔ جب AD کے لیے جانوروں کے ماڈلز کی بات آتی ہے تو ایسی بہت کم مثالیں ہیں جو خطرے کے عوامل جیسے ہائپرکولیسٹرولیمیا کو معلوم جینیاتی تبدیلیوں کے ساتھ جوڑتی ہیں جو امائلائیڈوسس کا باعث بنتی ہیں۔ CYP27Tg چوہوں میں اپنے طور پر نیوروڈیجنریشن نہیں ہوتا ہے، تاہم، یہ معلوم نہیں ہے کہ یہ فینوٹائپس جینیاتی ماڈلز کے ساتھ کس طرح ہم آہنگ ہوں گے جو نیورونل موت کو فروغ دینے کے لیے امائلائیڈ بیٹا کو زیادہ پیدا کرتے ہیں۔ اس کے برعکس، CYP46A1 ایکٹیویشن کا مطالعہ الزائمر کی بیماری اور ہنٹنگٹن کی بیماری [107,109,110] کے فارماسولوجیکل ہدف کے طور پر کیا گیا تھا، لیکن نیورو پروٹیکشن کی پیشکش کرنے والے میکانزم کو ابھی تک اچھی طرح سے سمجھا نہیں گیا ہے۔ CYP46Tg، 24-OH [115] کی اعلی سطحوں کے ساتھ CYP46A1 کو اوور ایکسپریس کرنے والا ایک ماؤس ماڈل، AD نیوروڈیجنریشن کے تناظر میں مطالعہ نہیں کیا گیا ہے، جہاں یہ نیورو پروٹیکشن کو فروغ دے سکتا ہے اور عمر بڑھنے کے دوران ادراک کو برقرار رکھ سکتا ہے، جیسا کہ CYP46Tg پر رویے کے مطالعے سے تجویز کیا گیا ہے۔ تنہا [107]۔

دماغ کے کلیئرنگ سسٹم کی سرکیڈین ماڈیولیشن پر حالیہ دریافتیں پروٹینوپیتھیز پر نئے علاج کے مطالعہ کا راستہ کھولتی ہیں۔ amyloidosis کے علاج کے لیے علاج کے طریقوں نے کبھی اس بات پر غور نہیں کیا کہ نیند کے دوران دماغ میں کلیئرنس کی زیادہ شرح ہوتی ہے [116]، جس سے فوری طور پر پتہ چلتا ہے کہ مریضوں میں melatonin اور RASi علاج کے درمیان کچھ تعلق پایا جا سکتا ہے۔ چوہوں میں، میلاٹونن نے پائنل غدود میں انسولین ریگولیٹڈ امینو پیپٹائڈیس (IRAP) کی ماڈیولیشن ظاہر کی [117]، اور پہلے یہ تجویز کیا گیا تھا کہ IRAP کی روک تھام ادراک کو بڑھا سکتی ہے [118]۔ تاہم، انسانوں میں ان مالیکیولز کے درمیان تعلق کا مطالعہ کرنا باقی ہے۔

آخر میں، اس بات کے پختہ ثبوت موجود ہیں کہ AD ملٹی فیکٹوریل ہو سکتا ہے [119–122]، جو نیوروڈیجنریشن میں مطالعاتی مداخلتوں کے لیے ہم آہنگی کے استحکام کی اہمیت کو اجاگر کرتا ہے۔ APOE genotype [123] کے خطرے کا اندازہ لگانے کے لیے عمر کی سطح بندی کوہورٹس کے تجزیہ کو بہتر بناتا ہے۔ اس کے علاوہ، AD اور Parkinson's disease [124] میں تشخیص اور تشخیص کو بہتر بنانے کی حکمت عملی کے طور پر سوزش والے بائیو مارکرز کی درست مریض کی مخصوص پروفائلنگ کا مطالعہ کیا گیا۔ لہذا، انسانوں میں RASi کے علاج کے استعمال پر نظر رکھنے والے مطالعات کو دماغی RAS فنکشن اور ادراک کے درمیان مزید واضح وابستگیوں کو تلاش کرنے کے لیے مناسب اور متعلقہ مریض کی سطح بندی کے ساتھ تقویت دینے کی ضرورت ہے۔ یہ یقینی طور پر بہتر اہداف کی دریافت کا باعث بنے گا تاکہ دماغی RAS کی ماڈیولیشن کے ذریعے علمی افعال کو بہتر بنایا جا سکے اور AD اور دیگر نیوروڈیجنریٹی بیماریوں میں علاج کے متبادل کو بڑھایا جا سکے۔