جمنا، پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز، اور ذیابیطس گردے کی بیماری: ENOS کی کمی والے چوہوں سے سبق

اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس(eNOS) dysfunction کی ترقی اور تشخیص کو بڑھاوا دینے کے لیے جانا جاتا ہے۔ذیابیطس گردے کی بیماری(DKD)۔ ایک طریقہ کار جس کے ذریعے یہ حاصل کیا جاتا ہے وہ یہ ہے کہ ای این او ایس کی کم سطح ہائپرکوگولیبلٹی سے وابستہ ہے، جو گردے کی چوٹ کو فروغ دیتی ہے۔ خارجی کوایگولیشن جھرن میں، ٹشو فیکٹر (فیکٹر III) اور ڈاون اسٹریم کوایگولیشن عوامل، جیسے کہ ایکٹو فیکٹر X (FXa)، پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز (PARs) کو چالو کرنے کے ذریعے سوزش کو بڑھاتے ہیں۔ حال ہی میں، یہ دکھایا گیا ہے کہ ذیابیطس کے چوہوں میں eNOS اظہار کی کمی یا کمی، اعلی درجے کی DKD کے ماڈل کے طور پر، گردوں کے ٹشو فیکٹر کی سطح اور PAR1 اوران کے گردوں میں 2 اظہار. مزید برآں، دواسازی کی روک تھام یا جمنے والے عوامل یا PARs کا جینیاتی حذفDKD میں سوزش کو کم کرناچوہوں میں eNOS کی کمی ہے۔ اس جائزے میں، ہم eNOS، coagulation، اور PARs کے درمیان تعلق کا خلاصہ کرتے ہیں اور اس کے انتظام کے لیے ایک نیا علاج معالجہ تجویز کرتے ہیں۔ڈی کے ڈی والے مریض. 

مطلوبہ الفاظ: ذیابیطس glomerulosclerosis; فیکٹر Xa؛ سوزش؛ ٹشو عنصر

گردے کے کام کے لیے 25% ایکیناکوسائیڈ اور 9% ایکٹیو سائیڈ کے ساتھ قدرتی آرگینک سیسٹانچ ایکسٹریکٹ حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

Wecistanche کی معاون خدمت - چین میں سب سے بڑا cistanche برآمد کنندہ:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

مزید تفصیلات کے لیے خریداری کریں:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

تعارف

کے ساتھ مریضوں کی تعدادذیابیطس گردے کی بیماری(DKD) دنیا بھر میں بڑھ رہا ہے (de Boer et al. 2011; Kainz et al. 2015; Ogurtsova et al. 2017)۔ DKD ذیابیطس کی پیچیدگیوں والے مریضوں میں اموات کی ایک بڑی وجہ ہے (Afkarian et al. 2013)۔ مزید برآں، DKD ترقی پسند ہے اور اس کی بنیادی وجہ ہے۔آخری مرحلے میں گردے کی بیماریکی ضرورت ہےگردوں کی تبدیلی کی تھراپی(Gregg et al. 2014؛ Liyanage et al. 2015)۔ جاپان میں،ذیابیطس نیفروپتیڈائلیسس کے نئے مریضوں میں سے 39% سے زیادہ ہیں (Nitta et al. 2020)۔ لہذا،ناول علاج کی ترقیDKD والے مریضوں کو سنبھالنے کے لیے اختیارات درکار ہیں۔

میں کوایگولیشن سسٹم کے کردار میں دلچسپی بڑھ رہی ہے۔ڈی کے ڈی روگجنن.HypercoagulabilityDKD (Goldberg 2009; Domingueti et al. 2016) سے وابستہ ہے۔ خون میں فائبرنوجن کی بلند سطح کو کم تخمینہ شدہ گلوومیرولر فلٹریشن ریٹ، ہائی پروٹینوریا، اور شدید ہسٹولوجیکل چوٹ کے ساتھ منسلک دکھایا گیا تھا، اور یہ گردے کی بیماری کے آخری مرحلے میں بڑھنے کا پیش خیمہ تھا (Dalla Vestra et al. 2005؛ Pan et al. al. 2018؛ Zhang et al. 2018)۔ کچھ مطالعات نے D-dimer کی سطح، ایک فائبرن انحطاط کی مصنوعات، اور DKD میں گردوں کی خرابی کے درمیان تعلق ظاہر کیا ہے (Domingueti et al. 2018؛ Pan et al. 2018)۔ DKD میں Hypercoagulability کا تعین ممکنہ طور پر متعدد عوامل سے ہوتا ہے۔ مثال کے طور پر، renin-angiotensin-aldoste rone نظام ٹشو فیکٹر (TF، فیکٹر III) کو چالو کرتا ہے اور تھرومبوٹک واقعات کو بڑھاتا ہے (Dielis et al. 2005)۔ دوسری صورت میں، ہائپرگلیسیمیا، ڈسلیپیڈیمیا، سوزش، یا اینڈوتھیلیل ڈسکشن DKD روگجنن (گولڈبرگ 2009) کے تحت پرو تھرومبوٹک حالت میں شامل ہیں۔

Endothelial dysfunction DKD میں موجود ہے جو مائکرو واسکولر پیچیدگیوں کی طرف بڑھتا ہے (Goldberg 2009; Nakagawa et al. 2011)۔ خراب شدہ اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس (ای این او ایس) کی پیداوار یا ای این او ایس کی سرگرمی میں کمی (مثلاً، ای این او ایس فاسفوریلیشن کی خرابی) ڈی کے ڈی میں اینڈوتھیلیل ڈیسفکشن کی علامت ہے (نکاگاوا ایٹ ال۔ 2011؛ ​​چینگ ایٹ ال۔ 2012)۔ ہم نے دکھایا ہے کہ eNOS اظہار کا نقصان TF کی سطح میں بلندی اور خارجی کوایگولیشن سسٹم کی سرگرمی (Li et al. 2010؛ Wang et al. 2011a) سے منسلک تھا، جو دائمی گردے کے مریضوں میں تھرومبوٹک واقعات سے گہرا تعلق رکھتا ہے۔ امراض (Kolachalama et al. 2018)۔

تھرومبوٹک واقعات کے بلند خطرے کے علاوہ، کوایگولیشن پروٹیز، جیسے ایکٹو فیکٹر FVII (FVIIa)، ایکٹیو فیکٹر (FXa)، اور تھرومبن، جو کہ خارجی کوایگولیشن جھرن میں موجود ہوتے ہیں، پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر کے ذریعے ٹشو کی چوٹ میں ثالثی کرتے ہیں۔ PAR) پر منحصر میکانزم (مدھوسدھن ایٹ ال۔ 2016؛ پوسما وغیرہ۔ 2019)۔ اس جائزے میں، ہم ذیابیطس کے چوہوں سے حاصل کردہ نتائج کا خلاصہ کرتے ہیں جن میں eNOS کی کمی ہے اور coagulation-PAR پاتھ وے، eNOS لیولز، اور DKD روگجنن کے درمیان تعلق پر تبادلہ خیال کرتے ہیں۔

ٹشو فیکٹر/ پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز پاتھ وے

ٹشو فیکٹر (TF)، جسے فیکٹر III کہا جاتا ہے، ایک 47 kDa ٹرانس میمبرین پروٹین ہے جو فیکٹر VII (FVII) (Grover and Mackman 2018) کے ساتھ تعامل کرتا ہے۔ TF/FVIIa کمپلیکس بیرونی کوایگولیشن کیسکیڈ کا ایکٹیویٹر ہے اور FX اور FIX کے ایکٹیویشن کو متحرک کرتا ہے۔ FXa اور ایکٹیویٹڈ کو فیکٹر V (FVa) ایک پروٹرومبوٹک کمپلیکس بناتے ہیں جو تھرومبن پیدا کرتا ہے۔ آخر میں، تھرومبن فائبرنوجن کو فائبرن میں تبدیل کرتا ہے، جس کے نتیجے میں تھرومبی (Grover and Mackman 2018) بنتا ہے۔ TF کا اظہار عروقی ہموار پٹھوں کے خلیوں اور ایڈونٹیشل فائبرو بلاسٹس دونوں میں ہوتا ہے۔ اشتعال انگیز حالات میں، اس کا اظہار اینڈوتھیلیل خلیوں یا گردش کرنے والے خلیوں جیسے مونوکیٹس (Østerud and Bjørklid 2006) میں ہوتا ہے۔

پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز (PARs) G-protein-Coupled ریسیپٹر کے ارکان ہیں جو کہ چار PAR پروٹینز (PAR1-4) پر مشتمل ہیں۔ PARs N-ٹرمینل کے آخر میں پروٹیز کے ذریعے کلیویج سے گزرتے ہیں اور ایک ٹیتھرڈ لیگنڈ پر مشتمل ایک نئے N-ٹرمینس کے پابند ہونے پر چالو ہو جاتے ہیں۔ PARs (PAR1-4) کے چار اراکین مخصوص کوگولیشن پروٹیز کے ذریعے چالو ہوتے ہیں: TF اور FVIIa کمپلیکس PAR2 کو چالو کرتا ہے، فیکٹر Xa PAR1 اور PAR2 دونوں کو چالو کرتا ہے، اور تھرومبن PAR1، PAR3، اور PAR4 کو چالو کرتا ہے (کیمرر ایٹ ال۔ 2000؛ کفلین 2005؛ روتھمیئر اور روف 2012؛ Zhao et al. 2014)۔ TF، coagulation proteases، اور PARs کے درمیان تعلق تصویر 1 میں دکھایا گیا ہے۔

PARs کو گردوں کے خلیوں میں وسیع پیمانے پر اظہار خیال کیا جاتا ہے اور وہ گردے کی چوٹ کی پیتھوفیسولوجی میں شامل ہیں۔ PAR1 اور PAR2 دونوں کا اظہار glomerular endothelial خلیات، mesangial خلیات، اور گردے کے نلی نما خلیوں میں ہوتا ہے جو انسان یا ماؤس سے حاصل ہوتے ہیں۔ PAR2، PAR3، اور PAR4 کا اظہار انسانی پوڈوسائٹس میں ہوتا ہے۔ PAR1، PAR3، اور PAR4 کا اظہار مورین پوڈوسیٹس میں ہوتا ہے (Tanaka et al. 2005; Vesey et al. 2005; Madhusudhan et al. 2012; Dong et al. 2015; Madhusudhan et al. 2016)۔

اگرچہ گردے کی چوٹ میں PARs کے نقصان دہ یا حفاظتی اثرات کا مظاہرہ کیا گیا ہے، جمع ہونے والے اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ PARs سائٹوکائنز اور کیموکینز کی پیداوار کو تحریک دے کر سوزش کو بڑھاتے ہیں (Rothmeier and Ruf 2012؛ Isermann 2017؛ Posma et al. اس کھوج کے ساتھ مطابقت رکھتے ہوئے، PAR1 اور PAR2 agonists سوزش کے ثالثوں کے اظہار کو فروغ دیتے ہیں، جیسے کہ monocyte chemotactic protein 1 (MCP1) اور plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)، اور endothelial میں pro-fibrotic مالیکیولز۔ , mesangial، اور گردے کے نلی نما خلیے (Vesey et al. 2005; Vesey et al. 2013; Ellinghaus et al. 2016; Waasdorp et al. 2016; Oe et al. 2019)۔ Vivo اسٹڈیز میں، PAR1 کی کمی یا PAR1 inhibitors کی موجودگی نے کریسنٹک گلوومیرولونفرائٹس یا رکاوٹ گردے کی چوٹ کے ماڈلز میں سوزش کو کم کیا (Cunningham et al. 2000؛ Waasdorp et al. 2019؛ Lok et al. 2020)۔ اسی طرح، گردے کی چوٹوں میں PAR2 کی روک تھام کے علاج کے اثرات گردوں میں سوزش میں کمی کے ساتھ تھے (Hayashi et al. 2016; Du et al. 2017; Han et al. 2019; Watanabe et al. 2019)۔

DKD میں Endothelial Nitric Oxide Synthase Polymorphisms

Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) تین NOS isoforms میں سے ایک ہے، اور یہ vascular endothelium (Walford and Loscalzo 2003) میں NO کی پیداوار میں معاون ہے۔ ویسکولر اینڈوتھیلیم میں eNOS کے ذریعہ تیار کردہ NO عروقی نرمی، سوزش کو روکنے اور تھرومبس کی تشکیل کو روکنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے (Walford and Loscalzo 2003)۔ خراب eNOS اظہار DKD کی ترقی سے وابستہ ہے۔ حال ہی میں انسانوں پر کیے گئے میٹا تجزیوں سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ eNOS (NOS3) جینز میں G894T (rs1799983)، C-786T (rs2070744)، اور intron 4b/4a ​​(rs869109213) کے ساتھ قریبی تعلق ہے۔ DKD کی ترقی (Dellamea et al. 2014؛ Zhang et al. 2015؛ Dong et al. 2018)۔ ان قسموں میں سے، ENOS فنکشن میں G894T (Glu298Asp) پولیمورفزم کے کردار کو اچھی طرح سے نمایاں کیا گیا ہے۔ NO یا نائٹریٹ کے جمع ہونے کی کم پیداوار 298Glu والے خلیوں کے مقابلے میں 298Asp کے ساتھ منتقلی CHO خلیوں میں ظاہر کی گئی تھی (Noiri et al. 2002)۔ اجتماعی طور پر، یہ نتائج بتاتے ہیں کہ انسانوں میں DKD کے بڑھنے کے لیے eNOS dysfunction کے ذریعے NO کی کم پیداوار اہم ہے۔

تصویر 1. کوایگولیشن عوامل اور پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز (PARs) کے درمیان تعلق۔ خارجی کوایگولیشن جھرن میں، ٹشو فیکٹر (TF) اور ایکٹو FVII (FVIIa) کمپلیکس پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر 2 (PAR2) کو چالو کرتا ہے، ایکٹو FX (FXa) PAR1 اور PAR2 دونوں کو چالو کرتا ہے، اور تھرومبن اہداف PAR1، PAR3 اور PAR4 کو متحرک کرتا ہے۔ کوایگولیشن پروٹیز کے ذریعے PARs کے N-ٹرمینل تسلسل کی کلیویج ایک نئی N-ٹرمینل ترتیب کو ظاہر کرتی ہے جو ٹیچرڈ لیگنڈ کے طور پر کام کرتا ہے اور سوزش کو فروغ دیتا ہے۔

ذیابیطس کے چوہوں میں انسانی ذیابیطس نیفروپیتھی کے ماڈل کے طور پر eNOS کی کمی ہے۔

نوول علاج کے اختیارات کے مطالعہ کے لیے انسانی DKD سے مشابہت رکھنے والے قابل اعتماد preclinical ماڈلز کا قیام ضروری ہے۔ ای این او ایس پولیمورفزم اور ڈی کے ڈی کے درمیان تعلق کو ظاہر کرنے والے شواہد کی بنیاد پر، کئی مطالعات نے یہ ثابت کیا ہے کہ ٹائپ I اور ٹائپ II DM کے eNOS ناک آؤٹ ماڈلز انسانی DKD کی نقل کرنے والے کچھ کامیاب ماڈل ہیں (Brosius et al. 2009; Azushima et al. 2018)۔ یہ ظاہر کیا گیا تھا کہ اسٹریپٹوزوٹوسن کی حوصلہ افزائی ذیابیطس کے چوہوں میں ای این او ایس کی کمی شدید البومینیوریا، میسنجیئل پھیلاؤ، گلوومیرولر تہہ خانے کی جھلی کا گاڑھا ہونا، اور آرٹیریولر ہائیلینوسس پیدا ہوتا ہے، جو انسانی ڈی کے ڈی سے مشابہت رکھتا ہے (نکاگاوا ایٹ ال۔ 2007)۔ اسی طرح، قسم II ذیابیطس کے چوہوں (db/db) میں eNOS کی کمی میں شدید گلوومیرولوسکلروسیس اور البومینوریا ظاہر ہوا (Zhao et al. 2006)۔

ای این او ایس کی کمی والے ذیابیطس کے چوہوں میں بلند TF

NO thrombus کی تشکیل اور پلیٹلیٹ جمع کو روکتا ہے (Walford and Loscalzo 2003)۔ چونکہ ذیابیطس کے چوہوں میں گلوومیرولر تھرومبس کی تشکیل کا مشاہدہ کیا گیا تھا جس میں eNOS کی کمی تھی (Nakagawa et al. 2007)، eNOS کی کمزوری کا اظہار TF پر منحصر coag ulation میں اضافے سے ممکنہ طور پر وابستہ ہے۔ ڈی کے ڈی میں ای این او ایس اور ٹی ایف کے درمیان تعلق کو ہماری پچھلی رپورٹس میں حل کیا گیا ہے (لی ایٹ ال۔ 2010؛ وانگ ایٹ ال۔ 2011 اے؛ او ای ایٹ ال۔ 2016) (تصویر 2)۔

ای این او ایس اظہار کی کمی یا کمی ذیابیطس اکیٹا چوہوں میں گردوں کی ٹی ایف کی سرگرمی کو بڑھاتی ہے۔

ہم نے ذیابیطس اکیتا (Ins2Akita/+) چوہوں میں TF اظہار کی خصوصیت کی، قسم I DM کا ایک ماڈل، eNOS (eNOS+/+، eNOS+/-، اور eNOS-/-) کی مختلف سطحوں کے ساتھ (Wang et al. 2011a)۔ ہم نے پایا کہ DKD کی شدت کم eNOS اظہار کے ساتھ وابستہ تھی۔ پیشاب کی البومن کا اخراج، گلوومیرولوسکلروسیس، اور گلوومیرولر فلٹریشن کی شرح میں کمی کو درج ذیل ترتیب میں بڑھا دیا گیا: eNOS+/+; Ins2Akita/+ < eNOS+/-; Ins2Akita/+ < eNOS-/-; Ins2Akita/+ دلچسپ بات یہ ہے کہ eNOS+/- میں گردے کے TF کے اظہار اور سرگرمی میں اضافہ کیا گیا تھا۔ Ins2Akita/+ اور eNOS-/-; Ins2Akita/+ چوہوں کے مقابلے eNOS+/+ والے چوہوں کے ساتھ؛ Ins2Akita/+ چوہے۔ Glomerular fibrin جمع eNOS+/- میں بھی قابل ذکر تھا۔ Ins2 Akita/+ اور eNOS-/-; Ins2 Akita/+ چوہے مزید برآں، گردوں کے Tf mRNA اظہار کا تعلق بیماری کی شدت، پیشاب کی البومین کے اخراج، اور گردوں کی سوزش والی سائٹوکائن اظہار کے ساتھ تھا۔