مدافعتی چیک پوائنٹ روکنے والوں کی نیفروٹوکسٹی: 2013 سے 2020 تک غیر متناسب تجزیہ

نتائج

وضاحتی تجزیہ

A total of 52,583,692 records from the FAERS database were involved in this study, and 7,204 reports were AEs of nephrotoxicity after treatment with ICIs. The clinical characteristics of patients with kidney toxicity using ICIs are shown in Tables 2 and 3. Among all reports of nephrotoxicity associated with ICIs, the proportion of males was larger than that of females (63.66% vs. 29.96%). With further analysis, the signal was also detected (ROR025 = 2.32, IC025 = 0.49). Among all reports of nephrotoxicity associated with each ICI, the signal of males was larger than that of females (Table 4). Significant differences existed between different age groups, too. The proportion of the elderly (>65) غیر بزرگوں سے بڑا تھا (< 65) (51.94% vs. 33.94%), and the difference was significant (ROR025 = 1.12, IC025 = 0.04), which might be attributed to the degenerative change of the elderly. The most frequently reported severe outcomes were other serious medical events and hospitalization. Hospitalization (ROR025 = 2.18, IC025 = 0.79), death (ROR025 = 1.50, IC025 = 0.53), and life-threatening (ROR025 = 2.08, IC025 = 1.01) events associated with renal AEs after ICI treatment were reported, indicating the potentially life-threatening nature ofآئی سی آئی سے متعلق نیفروٹوکسٹی.

ٹیبل 2 مریضوں کی طبی خصوصیات کو ظاہر کرتا ہے۔گردے زہریلاICIs اور دیگر ادویات کا استعمال۔ تعداد اور فیصد دکھایا گیا ہے۔ FAERS ڈیٹا بیس میں قدر غائب ہے۔ AEs، منفی واقعات؛ IC025، IC کے 95% اعتماد کے وقفے کا نچلا حصہ؛ ROR025، ROR کے 95% اعتماد کے وقفے کی نچلی حد؛ خالی خلیات؛ شمار کرنے کے لیے کافی ڈیٹا نہیں ہے۔

گردے کے کام کے لیے 25% ایکیناکوسائیڈ اور 9% ایکٹیوسائیڈ کے ساتھ قدرتی آرگینک سیسٹانچ ایکسٹریکٹ حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

Wecistanche کی معاون خدمت - چین میں سب سے بڑا cistanche برآمد کنندہ:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

واٹس ایپ٪ 2ftel٪3a٪7b٪7b0٪7d٪7d

مزید تفصیلات کے لیے خریداری کریں:

https://www.xjcistanche.com٪2014-شاپ

تاہم، تمام ICI رجیموں میں مختلف مخصوص نیفروٹوکسک AEs میں فرق دیکھا گیا۔ Nephrotoxicity کے AEs کی تمام رپورٹس میں، گردے کی شدید چوٹ (2,404, 33.37%), گردوں کی ناکامی (1,128, 15.66%), گردوں کی خرابی (778, 10.8%), tubulointerstitial nephritis (617, 8,50%)، nephrotitis (8.50%) 4. یہ رپورٹس تمام رپورٹس کا 77.47 فیصد بنتی ہیں۔ Nephrotoxicity کے AEs کی دیگر رپورٹس کو نایاب سمجھا جاتا ہے۔

Nephrotoxicity AEs کا سپیکٹرم امیونو تھراپی کے طریقہ کار میں مختلف ہے عام طور پر، ICIs کا شاید ہی گردوں کے AEs سے تعلق تھا۔

جب مزید تجزیہ کیا گیا تو، مجموعی طور پر نیفروٹوکسیسیٹی اور ایٹیزولیزوماب سے متعلق AEs کے درمیان ایک اہم فرق تھا (IC025: 0۔{38}}5؛ ROR025: 1.04)، لیکن نہیں دیگر ICIs (ٹیبل 6)۔ گیارہ ترجیحی اصطلاحات (PTs) نمایاں طور پر atezolizumab علاج کے ساتھ وابستہ تھیں، جن میں فونفرینائٹس (ROR025=1.20، IC025=0.07) سے لے کر گلوومیرولونفرائٹس دائمی (ROR025=51.95، IC{ {13}}.17)۔ نیوولومب رینل AEs کے وسیع ترین اسپیکٹرم کے ساتھ تھا جس میں 26 PTs سگنل کے طور پر پائے گئے تھے، انوریہ (ROR025=1.02، IC025=−0.03) سے لے کر آٹومیمون نیفرائٹس (ROR025=29.03 تک) , IC025=3.46)۔ اکیس PTs نمایاں طور پر پیمبرولیزوماب کے علاج سے وابستہ تھے، رینل ٹیوبلر نیکروسس (ROR025=1.06، IC025=0.04) سے لے کر مدافعتی ثالثی رینل ڈس آرڈر (ROR025=185.22) , IC025=1.69)۔ نیفروٹک سنڈروم (ROR025=1.08، IC025=−0.04) سے لے کر آٹومیمون نیفرائٹس (ROR025=72.67، IC{{42}) تک نو پی ٹیز نمایاں طور پر ipilimumab علاج سے وابستہ تھے۔ 77)۔ Durvalumab کے لیے، 7 غیر متناسب سگنلز کا پتہ چلا، جن میں بایوٹک مائیکرو اینجیوپیتھی (ROR025= 1.97، IC025=0.77) سے لے کر آٹومیمون نیفرائٹس (ROR025=18.27، IC{{51} 72)۔ دوسرے سگنلز کی ایک چھوٹی سی تعداد کی اطلاع ملی۔ لیکن کچھ بہت مضبوط اشارے ملے۔ Avelumab pyelonephritis (ROR025=5.27، IC025=1.17) کے ساتھ بہت زیادہ مضبوط تھا۔ Cemiplimab آٹو امیون ورم گردہ (ROR025=375.35، IC025=0.83) اور گردے کی پیوند کاری کو مسترد کرنے (ROR025=13.22، IC025=0.20) کے ساتھ بہت زیادہ مضبوط تھا۔ . ٹریمیلیموماب ورم گردہ (ROR025=27.90، IC025=2.83)، وغیرہ (تصویر 1 اور 2) سے زیادہ مضبوط تھا۔

بحث

شماریاتی تجزیے مفید ٹولز ہیں۔

جدول 6 2*2 ہنگامی جدولوں میں کل اور مخصوص ICI شمار کی معلومات اور غیر متناسب تجزیہ کے حساب سے نتائج دکھاتا ہے۔ فونٹ بولڈ ہو گا اگر ROR025 1 سے زیادہ ہے یا IC025 0 سے زیادہ ہے۔ (a) ICIs کے لیے رپورٹ کردہ کڈنی AEs والے ریکارڈز کی تعداد۔ (b) کسی دوسرے AE کے ساتھ ریکارڈز کی تعداد جو ICIs کے لیے رپورٹ کی گئی ہے۔ (c) دیگر ادویات کے لیے کسی بھی گردے کے AE کے ریکارڈز کی تعداد۔ (d) دیگر منشیات کے لیے دیگر AEs کی اطلاع دی گئی ریکارڈز کی تعداد۔ ROR، رپورٹنگ مشکلات کا تناسب؛ ROR025، ROR کے 95% اعتماد کے وقفے کا نچلا حصہ؛ آئی سی، معلوماتی جزو؛ IC025، IC کے 95% اعتماد کے وقفے کا نچلا حصہ۔

بے ساختہ رپورٹنگ سسٹم میں سگنل کا پتہ لگانے میں مدد کرنا۔ پچھلے مطالعے میں، ROR کو قومیت کے غلط تجزیہ کے الگورتھم کے طور پر منتخب کیا گیا تھا تاکہ ICI سے متعلقہ منفی واقعات (Raschi et al. 2019) کے سپیکٹرم، فریکوئنسی، اور طبی خصوصیات کو نمایاں کیا جا سکے۔ تاہم، سگنلز کا پتہ لگانے کے لیے کوئی انفرادی نقطہ نظر کافی نہیں ہے اور دوسرے طریقوں کا ایک ساتھ استعمال ضروری ہے (van Puijenbroek et al. 2002)۔ لہذا، اس مطالعہ میں دو طریقے، ROR اور BCPNN استعمال کیے گئے ہیں۔ وقت کے وقفوں کے انتخاب پر توجہ دینے کی ضرورت ہے۔ پچھلے مطالعہ میں، ڈیٹا مائننگ میں غیر متناسب اور بایسیئن تجزیہ کا استعمال مختلف ICIs کی انتظامیہ کے بعد FAERS کی بنیاد پر، جنوری 2004 سے ستمبر 2019 (Chen et al. 2020) کے بعد مشتبہ گردوں کے منفی اثرات کو دیکھنے کے لیے کیا گیا تھا۔ تاہم، ICI کی نسبتاً بڑی مارکیٹ، ipilimumab، 2011 میں درج کی گئی تھی۔ بے کار ڈیٹا تجزیہ کے نتیجے میں امکانی غلطیوں میں اضافہ کرتا ہے۔ ہمارا مطالعہ مناسب مدت میں 50 ملین سے زیادہ ریکارڈوں پر مبنی ICI سے وابستہ neph toxicities پر فارماکو ویجیلنس مطالعہ ہے۔ اس سے ہمارا نتیجہ دیگر مطالعات کے مقابلے میں زیادہ مستحکم ہوتا ہے۔

ICIs کے زیادہ تر کلینیکل ٹرائلز نے AEs کے علاوہ دیگر طبی اثرات کا اندازہ کیا ہے اور ان شدید یا حتیٰ کہ مہلک AEs کی صرف ایک مختصر تفصیل دی گئی ہے۔ ہمارے بہترین علم کے مطابق، یہ مطالعہ FAERS فارماکوویجیلنس ڈیٹا بیس کی بنیاد پر حقیقی دنیا کی مشق میں مختلف ICIs کے بعد گردوں کے منفی اثرات کی انجمنوں کا موازنہ کرنے کے لیے حال ہی تک سب سے منظم اور جامع مجموعہ ہے۔ پچھلی تحقیقوں سے پتہ چلتا ہے کہ ICIs اعضاء کے نظام کے زہریلے جیسے اینڈوکرائن، ہیماتولوجیکل، کان، اور بھولبلییا کی زہریلا کے خطرے کو بڑھا سکتے ہیں (Zhai et al. 2019; Hu et al. 2020; Ye et al. 2020)۔ Nephrotoxicity نایاب ہے. 1 جنوری 2013 سے 30 جون 2020 تک کے تازہ ترین اعداد و شمار کے ساتھ تمام ICI ریکارڈز میں 2.47% کا حساب۔

جنس پر مبنی نیفروٹوکسٹی

خاص طور پر، مرد مریضوں کے مقابلے میں، نیفروٹوکسک AEs خواتین مریضوں کے مقابلے میں زیادہ رپورٹ ہوئے (63.66% بمقابلہ 29.96%)۔ نتیجہ اس بات کی عکاسی کرتا ہے کہ ICI دوائیوں کے ساتھ علاج کے بعد مرد نیفروٹوکسک AEs کے لیے زیادہ خطرہ والی آبادی ہیں۔ پچھلی تحقیق نے بھی اس کی تصدیق کی ہے (Chen et al. 2020)۔ مردوں اور عورتوں کے درمیان nephrotoxicity کے پائے جانے والے تعدد میں فرق کی وجہ جنسی ہارمونز کی سطح سے متعلق ہو سکتی ہے۔ مردانہ ہارمونز آکسیڈیٹیو تناؤ میں اضافے، رینن-انجیوٹینسن سسٹم کو فعال کرنے، اور خراب گردے کے اندر فائبروسس کو خراب کرنے کے لحاظ سے نقصان دہ اثر ڈالتے ہیں، لیکن خواتین کے ہارمونز رینو پروٹیکٹو اثر ڈالتے ہیں (والدیویلسو ایٹ ال۔ 2019)۔ لہذا، ICI ادویات کے طبی استعمال کو مرد مریضوں میں نیفروٹوکسٹی کی موجودگی پر توجہ مرکوز کرنی چاہیے۔

ICI کے کل استعمال میں کل نیفروٹوکسٹی کی ایسوسی ایشن

گردہ پیشاب کی پیداوار، الیکٹرولائٹس اور پانی کے ریگولیشن، اور جسم میں غذائی اجزاء اور میٹابولائٹس کے ہومیوسٹاسس کے لیے ایک اہم عضو ہے (Liu et al. 2019)۔ ادویات گردے کی چوٹ کی نسبتاً عام وجہ ہیں (Markowitz and Perazella 2005; Perazella 2005, 2009, 2012; Uchino et al. 2007; Izzedine et al. 2009; Moffett and Goldstein 2011; Hosteet al. 2011). ہسپتال میں داخل مریضوں، خاص طور پر انتہائی نگہداشت والے یونٹ کے مریضوں میں منشیات کی وجہ سے نیفروٹوکسائٹی زیادہ عام ہے (Mehta et al. 2004; Uchino et al. 2007; Moffett and Goldstein 2011; Hoste et al. 2015)، اور اس کی موروثی نیفروٹوکسک صلاحیت سے متاثر ہوتا ہے۔ دوا، مریض کی بنیادی خصوصیات جو گردے کی چوٹ کے خطرے کو بڑھاتی ہیں، اور گردے کے ذریعے ممکنہ طور پر ناگوار ایجنٹ کا میٹابولزم اور اخراج (پیرازیلا 2003، 2005، 2009؛ مارکووٹز اور پیرازیلا 2005)۔ کنٹرول گروپ گردوں کی زہریلا کے اعلی تناسب کا اظہار کرسکتا ہے۔ اس کے علاوہ، ICI ریکارڈز بہت سے دوسرے اعضاء کے نظام کی زہریلاوں کا اظہار کر سکتے ہیں، جس کے نتیجے میں گردوں کے AEs اور ICIs کے درمیان کوئی خاص تعلق نہ ہونے کا اظہار ہو سکتا ہے۔

Nephrotoxicity اور atezolizumab

گردہ گلوومیرولی اور نلیوں پر مشتمل ہوتا ہے۔ ایٹیزولیزوماب گروپ (ٹیبل 7) میں ہر حصے کے زہریلے ہونے کا کوئی رجحان ظاہر نہیں ہوتا ہے، جسے اس دوا کے طریقہ کار سے منسوب کیا جا سکتا ہے۔ Atezolizumab ایک انجینئرڈ ہیومنائزڈ مونوکلونل IgG1 اینٹی باڈی ہے جو PD-L1 سے منتخب طور پر منسلک ہوتا ہے اور PD-1 اور B7.1 کے ساتھ اس کے تعامل کو روکتا ہے جبکہ یہ PD-L2 اور PD-1 کے درمیان تعامل کو بچا رہا ہے۔ کچھ حد تک، atezolizumab میں PD-L1 ریسیپٹرز کی زیادہ بھوک ہو سکتی ہے جو گردے پر بکھرے ہوئے ہیں، جس کی تصدیق مزید تجرباتی مطالعات سے ہونی چاہیے۔

ثابت nephrotoxicity اور ICIs

نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ گردے کی شدید چوٹ، IgA nephropathy، اور ورم گردہ جزوی ICIs کے ساتھ نمایاں فرق ظاہر کرتے ہیں، اور ان میں سے کچھ سگنل دوسروں سے زیادہ مضبوط تھے (تصویر 2)۔ اس کا تعلق ICIs کے طریقہ کار سے ہو سکتا ہے۔ CTLA-4 B7:CD28 امیونوگلوبلین فیملی کا ایک حصہ ہے جو T-cells کی سطح پر پایا جاتا ہے اور T-cell کو ایک روکے ہوئے سگنل منتقل کرتا ہے۔ PD-1 T-cells پر ظاہر ہوتا ہے اور اس کے ligands PD-L1 اور PD-L2 سے منسلک ہوتا ہے جو کینسر کے خلیات اور دیگر مدافعتی خلیوں میں ظاہر ہوتے ہیں۔ PD-1 کے خلاف اینٹی باڈیز، جیسے nivolumab، pembrolizumab، اور palivizumab، یا PD-L1، جیسے MEDI4736 اور MPDL3280A، T کو روکنے کے لیے PD1 اور PD-L1 کے تعامل کو روک کر ٹیومر مخالف T-cell ردعمل کو بڑھاتے ہیں۔ سیل کو غیر فعال کرنا (Curran et al. 2010)۔ شدید گردے کی چوٹ، آئی جی اے نیفروپیتھی، اور ورم گردہ بہت سے ذیلی قسموں کے ساتھ پیچیدہ بیماریاں ہیں، اور اس بیماری کی بہت سی وجوہات ہیں (Cortazar et al. 2016; Mamlouk et al. 2019)۔ پچھلی تحقیق پیتھولوجیکل میکانزم کی وضاحت کرنے کے قابل نہیں رہی ہے۔ لیکن جو بات یقینی ہے وہ یہ ہے کہ مدافعتی نظام میں تبدیلی دوسرے ٹشوز کو متاثر کرے گی، جو کہ انسانی جسم کی خصوصیات کے مطابق ہے۔

آٹومیمون ورم گردہ اور ICIs

نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ آٹومیمون ورم گردہ اور متعدد دوائیں آپس میں تعلق رکھتی ہیں، بشمول atezolizumab (ROR025=20.97، IC025=1.11)، cemiplimab (ROR025=375.35، IC{{ 6}}.83)، ipilimumab (ROR025=72.67، IC025=3.77)، durvalumab (ROR025=18.27، IC025=0.72)، nivolumab (ROR025=29.03، IC025=3.46) اور pembrolizumab (ROR025=38.15، IC025=3.21)۔ پچھلے مطالعات میں اس کا ذکر نہیں کیا گیا ہے۔ آٹو امیون ورم گردہ کی بیماری ایک بیماری ہے جو خود کار مدافعتی نظام کی خرابی کی وجہ سے ہوتی ہے۔ ICIs کا مذکورہ بالا دواؤں کا طریقہ کار آٹومیمون ورم گردہ سے بہت متعلقہ ہے۔ لہذا، طبی عملے کو طبی استعمال میں ایسے مریضوں کی جسمانی حالت پر توجہ دینی چاہیے۔

نتیجہ

اس مطالعے نے حقیقی دنیا کی مشق سے ICIs اور ممکنہ نیفروٹوکسائٹس کی ایسوسی ایشن کا جامع جائزہ لیا۔ مجموعی طور پر، ICIs اور گردے کے AEs کے درمیان کوئی اہم وابستگی نہیں پائی گئی، جبکہ مجموعی طور پر نیفروٹوکسٹیٹی اور atezolizumab سے متعلق AEs کے درمیان ایک اہم فرق تھا۔ اور ICI امیونو تھراپی کی متعدد حکمت عملیوں میں کلاس مخصوص نیفروٹوکسائٹس کا پتہ چلا۔ جزوی نتائج پچھلے ادب کے مطابق تھے۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ شدید گردے کی چوٹ، IgA nephropathy، اور ورم گردہ جزوی ICIs کے ساتھ نمایاں فرق ظاہر کرتے ہیں۔ اس کے ساتھ ساتھ دریافتیں بھی سامنے آئی ہیں۔ آٹومیمون ورم گردہ اور متعدد دوائیں آپس میں جڑے ہوئے ہیں، بشمول atezolizumab، cemiplimab، ipilimumab، nivolumab، اور pembrolizumab۔ ICIs کے طبی استعمال میں، مریضوں پر توجہ دی جانی چاہیے، خاص طور پر مرد مریضوں اور بوڑھے مریضوں کے ساتھ۔شدید گردے کی چوٹ, ورم گردہ, آٹومیمون ورم گردہ، اوردیگر nephrotoxicاے ای ایس nephrotoxicity کے متعلقہ AEs کو معالجین کے ذریعہ یاد دلانے کی ضمانت دی جاتی ہے۔

اعترافاتاس مطالعہ کو چین کی نیشنل نیچرل سائنس فاؤنڈیشن (81303315) اور لیاؤننگ صوبے کی نیچرل سائنس فاؤنڈیشن (20180550342) نے مالی اعانت فراہم کی۔

مفادات کا تصادممصنفین مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کرتے ہیں۔

حوالہ جات

چن، جی، کن، وائی، فین، کیو، ژاؤ، بی، می، ڈی اور لی، ایکس (2020) مختلف مدافعتی چیک پوائنٹ روکنے والے رجیموں کے استعمال کے بعد گردوں کے منفی اثرات: ایک حقیقی دنیا کی فارماکو ایپیڈیمولوجی پوسٹ مارکیٹنگ کی نگرانی کے اعداد و شمار کا مطالعہ.

کینسر میڈ،9, 6576-6585۔ Cortazar, FB, Marrone, KA, Troxell, ML, Ralto, KM, Hoenig, MP, Brahmer, JR,

Le, DT, Lipson, EJ, Glezerman, IG, Wolchok, J., Cornell, LD, Feldman, P., Stokes, MB, Zapata, SA, Hodi, FS, et al. (2016) مدافعتی چوکی روکنے والوں سے وابستہ شدید گردے کی چوٹ کی کلینکوپیتھولوجیکل خصوصیات۔کڈنی انٹ۔, 90, 638-647۔ Curran, MA, Montalvo, W., Yagita, H. & Allison, JP (2010) PD-1 اور CTLA-4 کا امتزاج ناکہ بندی دراندازی کرنے والے T خلیوں کو پھیلاتا ہے اور B16 میلانوما ٹیومر کے اندر ریگولیٹری T اور myeloid خلیات کو کم کرتا ہے۔ .پروک ناٹل اکاد۔ سائنس امریکا, 107, 4275- 4280۔ Hellmann, MD, Paz-Ares, L., Bernabe Caro, R., Zurawski, B., Kim, SW, Carcereny Costa, E., Park, K., Alexandru, A., Lupinacci, L., de la Mora جمنیز، ای.، ساکائی، ایچ.، البرٹ، آئی.، ورگنینیگری، اے.،

پیٹرز، ایس، سیریگوس، کے، وغیرہ۔ (2019) اعلی درجے کے غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کے کینسر میں نیوولوماب پلس آئیپیلیموماب۔این انگلش جے میڈ, 381, 2020-2031۔ Hoste, EAJ, Bagshaw, SM, Bellomo, R., Cely, CM, Colman, R., Cruz, DN, Edipidis, K., Forni, LG, Gomersall, CD, Govil, D., Honoré,

PM, Joannes-Boyau, O., Joannidis, M., Korhonen, A.-M., Lavrentieva, A., et al. (2015) شدید بیمار مریضوں میں گردے کی شدید چوٹ کی وبائی امراض: کثیر القومی AKI-EPI مطالعہ۔

انتہائی نگہداشت کا میڈ۔, 41, 1411-1423۔ Hu, F., Ye, X., Zhai, Y., Xu, J., Guo, X., Guo, Z., Zhou, X., Ruan, Y., Zhuang, Y. & He, J. 2020) کان اور بھولبلییا کی زہریلا امیون چیک پوائنٹ انحیبیٹرز کی طرف سے حوصلہ افزائی: 2014 سے 2019 تک غیر متناسب تجزیہ۔امیونو تھراپی, 12, 531-540.