جمنا، پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز، اور ذیابیطس گردے کی بیماری: ENOS کی کمی والے چوہوں سے سبق

زیادہ چکنائی والی خوراک اور eNOS کی کمی ہم آہنگی سے ذیابیطس کے چوہوں میں TF میں اضافہ کرتی ہے۔

بہت سے مطالعات نے موٹاپا اور تھرومبوسس کے درمیان تعلق کا مظاہرہ کیا ہے (Samad and Ruf 2013)۔ امتحان کے لیےple، TLR4-NF-kB پاتھ وے کو اپ گریجولیشن کے تحتمیٹابولک بیماریحالات TF کی سطح کو بڑھاتے ہیں (Lv et al. 2009; Owens et al. 2012; Rogero and Calder 2018)۔ مزید برآں، سیچوریٹڈ فیٹی ایسڈ پالمیٹیٹ ROS اور JNK پاتھ وے پر منحصر میکانزم اور ایکسٹرا سیلولر ہسٹونز کے ذریعے ہسٹون H3 کی رہائی کو اکساتا ہے، جو مونوسائٹس میں TF اظہار کو بڑھاتا ہے (Shrestha et al. 2013)۔ کوایگولیشن، eNOS، اور کے درمیان تعلق پر توجہ مرکوز کرناdyslipidemia، ہمارے پچھلے مطالعہ نے TF اظہار پر eNOS کی کمی اور زیادہ چکنائی والی خوراک کے مشترکہ اثرات کو ظاہر کیا ہے (Li et al. 2010)۔ مطالعہ میں، DM تیار کرنے کے لیے eNOS-null چوہوں کا کم خوراک STZ کے ساتھ علاج کیا گیا اور انہیں زیادہ چکنائی والی خوراک کھلائی گئی۔ eNOS اظہار کی کمی نے پیشاب کی البمین کے اخراج میں اضافہ کیا اورہسٹولوجیکل چوٹیں، جو زیادہ چکنائی والی غذا کے ذریعہ مزید بڑھ گئے تھے۔ ماؤس کے گردے میں TF کے اظہار اور سرگرمی میں اضافہ ہوا کیونکہ eNOS اظہار کی کمی اور ایک اعلی چکنائی والی خوراکہم آہنگی کا طریقہ. دلچسپ بات یہ ہے کہ گلوومیرولر مونوسائٹ/میکروفیج مارکر کے ساتھ اجتماعی تجربات نے مدافعتی TF کی سطح میں اضافہ کا مظاہرہ کیا۔

ای این او ایس-ناک آؤٹ چوہوں میں ذیابیطس کے گردوں میں TF امیلیوریٹ سوزش کے خلاف اینٹی باڈیز کو بے اثر کرنا

TF پر منحصر کوایگولیشن میں اضافہ سوزش میں اضافے سے منسلک ہے (Witkowski et al. 2016)۔ TF پر منحصر کوایگولیشن سسٹم کی روک تھام میں بہتری آئیسوزش کی بیماریوں، جیسے LPS-حوصلہ افزائی سیپسس (Pawlinski et al. 2010)۔ DKD میں سوزش اور TF کے درمیان کارآمد ربط کو واضح کرنے کے لیے، ہم نے TF کے خلاف اینٹی باڈیز کو بے اثر کرنے کے قلیل مدتی اثر کا جائزہ لیا۔ذیابیطس کے گردےeNOS کی کمی والے چوہوں میں (Li et al. 2010)۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ اینٹی ٹی ایف اینٹی باڈیز کی انتظامیہ نے TF نیوٹرلائزیشن کے چار دن بعد ماؤس کے گردوں میں سوزش اور فبروسس سے متعلق جین جیسے Tnfa، Ccl2، Tgfb، اور Col4 mRNA کے گردوں کے اظہار کی سطح کو واضح طور پر کم کیا۔

گردے کے کام کے لیے 25% ایکیناکوسائیڈ اور 9% ایکٹیوسائیڈ کے ساتھ قدرتی آرگینک سیسٹانچ ایکسٹریکٹ حاصل کرنے کے لیے یہاں کلک کریں۔

Wecistanche کی معاون خدمت - چین میں سب سے بڑا cistanche برآمد کنندہ:

ای میل:wallence.suen@wecistanche.com

واٹس ایپ٪ 2ftel٪3a٪7b٪7b0٪7d٪7d

مزید تفصیلات کے لیے خریداری کریں:

https://www.xjcistanche.com٪2014-شاپ

ای این او ایس کی کمی والے ذیابیطس کے چوہوں میں کوایگولیشن ایف ایکس اے انحیبیٹر گردے کی چوٹ کو کم کرتا ہے۔

کوایگولیشن FXa، TF/VIIa کے بہاو میں واقع ہے، PAR پر منحصر راستے کے ذریعے سوزش میں بھی حصہ ڈالتا ہے۔ ڈی کے ڈی میں اس کے کردار کو جانوروں کے متعدد ماڈلز میں ظاہر کیا گیا ہے۔ سومی وغیرہ۔ (2011) نے یہ ظاہر کیا کہ fondaparinux، ایک FXa inhibitor، db/db چوہوں میں پیشاب میں پروٹین کی سطح، گلوومیرولر ہائپر ٹرافی، اور فائبرن کا ذخیرہ کم کرتا ہے۔ ENOS کی کمی والے DKD چوہوں میں FXa کی روک تھام کے علاج کے اثر کو ہمارے گروپ (Oe et al. 2016) نے دکھایا۔ Edoxaban (50 mg/kg/day)، ایک زبانی FXa روکنے والا، eNOS-/- کو دیا گیا تھا۔ Ins2Akita/+ چوہوں کو تین مہینوں تک، اور نتائج نے ہسٹولوجیکل زخموں میں بہتری ظاہر کی، جیسے میسنجیئل میٹرکس پھیلاؤ۔ ایڈوکسابان (ٹیبل 1) کے ذریعہ گردوں میں سوزش والے جینوں کے اظہار کی سطح کو کم کیا گیا تھا۔ FXa PAR1 اور PAR2 دونوں کو فعال کرتا ہے۔ FXa کی ثالثی گردے کی چوٹ کے طریقہ کار کو واضح کرنے کے لیے، ہم نے یہ ظاہر کیا کہ FXa inhibitors کے سوزش مخالف اثرات PAR2-/- چوہوں اور PAR2-/- FXa روکنے والے چوہوں میں پائے جاتے ہیں۔ . ان نتائج نے تجویز کیا کہ FXa ممکنہ طور پر DKD میں PAR2- منحصر میکانزم کے ذریعے سوزش کا باعث بنتا ہے۔ اس کے برعکس، ریڈوکس پابندی نے eNOS+/+ میں گلومیرولر چوٹ کو بہتر نہیں بنایا۔ Ins2Akita/+ چوہوں، تجویز کرتے ہیں کہ FXa کی روک تھام کا علاج اثر قسم I میں eNOS پر منحصر ہائپرکوگولیبلٹی سے وابستہ تھا۔ذیابیطس کے چوہے.

DKD میں کوایگولیشن کے دیگر عوامل

کیونکہ تھرومبن PAR1 کو نشانہ بناتا ہے، جو آگے بڑھتا ہے۔عروقی سوزش(چن اور ڈورلنگ 2009)تھرومبن ممکنہ طور پر ڈی کے ڈی کو بڑھاتا ہے۔. تاہم، DKD روگجنن میں تھرومبن کے حفاظتی یا نقصان دہ کردار کا مظاہرہ کیا گیا ہے۔ کم خوراک والے تھرومبن (50 پی ایم) کو روکا گیا، جبکہ زیادہ مقدار میں تھرومبن (20 این ایم) بڑھ گیا،گلوکوز کی حوصلہ افزائی apoptosisپوڈوکیٹس میں (وانگ ایٹ ال۔ 2011b)۔ ای این او ایس کی کمی والے ذیابیطس کے چوہوں پر تھرومبن انحیبیٹرز جیسے ڈبیگٹران کے اثرات کو مستقبل میں واضح کیا جانا چاہیے۔

Fibrinogen مختلف میں ملوث ہےسوزش کے حالات. دلچسپ بات یہ ہے کہ جزوی کمی یا فائبرنوجن کی عدم موجودگی رینل اسکیمیا ریپرفیوژن ماڈلز یا گردے کی رکاوٹ کے لیے فائدہ مند تھی (Sörensen et al. 2011; Craciun et al. 2014)۔ کیونکہ ای این او ایس کی کمی والے ذیابیطس کے چوہوں میں گلوومیریولر فائبرن کا ذخیرہ بڑھ جاتا ہے (نکاگاوا ایٹ ال۔ 2007؛ لی ایٹ ال۔ 2010؛ وانگ ایٹ ال۔ 2011 اے)۔ڈی کے ڈی روگجننمزید تحقیق کا مستحق ہے۔

ذیابیطس چوہوں میں PAR1 اور PAR2 کا اظہار eNOS کی کمی

PARs کے بڑھتے ہوئے اظہار کا تعلق گردے کی چوٹ سے ہے۔ ہم اور دوسروں نے یہ ظاہر کیا ہے کہ ذیابیطس نیفروپیتھی، ایڈنائن سے متاثرہ گردے کی چوٹ، رکاوٹ والے رینل فبروسس، اور سسپلٹین سے متاثرہ گردے کی چوٹ والے جانوروں کے ماڈلز میں Par1 اور/یا Par2 mRNA کے اظہار کی سطح میں اضافہ ہوا تھا (Chung et al. 2013؛ Hayashiet) al. 2016؛ Oe et al. 2016؛ Watanabe et al. 2019)۔ مزید برآں، db/db چوہوں میں glomerular PAR2 پروٹین کی سطح میں اضافہ کیا گیا تھا، جو کہ II DM (Sumi et al. 2011) کا ایک ماڈل ہے۔ ہم نے ذیابیطس کے چوہوں میں PAR اظہار اور eNOS کی کمی کے درمیان وابستگی کا مظاہرہ کیا (Oe et al. 2016)۔ ENOS-/- میں Par1 mRNA کے اظہار کی سطح نمایاں طور پر زیادہ تھی۔ Ins2Akita/+ چوہوں کے مقابلے eNOS−/-; Ins2Akita/+ اور نان DM چوہے۔ اسی طرح، Par2 کا اظہار eNOS-/- میں نمایاں طور پر زیادہ تھا۔ غیر ڈی ایم چوہوں کی نسبت Ins2Akita/+ چوہے۔ اس کے برعکس، Par4 mRNA کی سطح جینی ٹائپس کے درمیان مختلف نہیں تھی۔ eNOS کی کمی DKD میں سوزش کو بڑھا دیتی ہے (Wang et al. 2011a)۔ چونکہ پرو سوزش والی سائٹوکائنز مبینہ طور پر PARs (Nystedt et al. 1996) میں اضافہ کرتی ہیں، eNOS کی کمی کی وجہ سے ہونے والی بلند سوزش DKD میں گردوں کے پارس کے اظہار کی حوصلہ افزائی کرتی ہے۔ اجتماعی طور پر، ہمارے مطالعے کے نتائج نے تجویز کیا کہ PAR1 اور PAR2 کے اظہار کی سطح، TF کے معاملے کی طرح، ذیابیطس کے گردوں میں اس وقت بڑھ گئی جب eNOS کی کمی تھی (تصویر 2)۔

PAR2 کو حذف کرنے سے ذیابیطس کے گردے میں بہتری آئی

کم ای این او ایس کے ساتھ چوہوں میں چوٹ

ہم اور دوسروں نے پچھلے مطالعات میں DKD میں PAR2 کے کردار پر توجہ دی ہے۔ Par2 کو حذف کرنے سے ذیابیطس کے جنگلی قسم کے اکیٹا چوہوں (Ins2Akita/+) میں eNOS (Oe et al. 2016) کے ساتھ گلوومیریلر چوٹ پر کوئی اثر نہیں پڑا۔ مزید برآں، STZ کی حوصلہ افزائی والے ذیابیطس کے چوہوں میں PAR2 کی کمی تھی جو ذیابیطس کے جنگلی قسم کے چوہوں کے مقابلے میں کم البومینوریا کو ظاہر کرتی تھی لیکن مقصد کی وسعت میں اضافہ ہوا تھا (Waasdorp et al. 2017)۔ اجتماعی طور پر، یہ نتائج ظاہر کرتے ہیں کہ DKD کے ابتدائی اور ہلکے ماڈلز میں گردے کی چوٹ پر PAR2 کی روک تھام کے کوئی یا ہلکے علاج کے اثرات نہیں ہیں۔ اس کے برعکس، ہم نے ذیابیطس والے اکیتا چوہوں میں ڈی کے ڈی پر PAR2 کی کمی کے اثرات کو eNOS (eNOS+/-; Ins2Akita/+) (Oe et al. 2016) کے کم اظہار کے ساتھ ظاہر کیا ہے۔ PAR2 کی کمی نے پیشاب کی البومین کے اخراج، میسنجیئل توسیع، اور GBM کی موٹائی کی سطح کو نمایاں طور پر کم کر دیا۔ Tnfa، Tgfb، اور Col4 سمیت پرو سوزش اور فبروسس سے متعلق جینوں کے اظہار کی سطح کو بھی ماؤس کے گردوں میں کم کیا گیا تھا۔ ان نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ PAR2 روگجنک ہے ابتدائی طور پر نہیں، بلکہ eNOS کی کمی (ٹیبل 1) کی وجہ سے ہونے والی نسبتاً ترقی یافتہ ذیابیطس گلوومیرولر چوٹ میں۔

کم شدہ eNOS کے ساتھ ذیابیطس کے چوہوں میں PAR1 اور PAR2 کی دوہری ناکہ بندی

ہم نے یہ ظاہر کیا ہے کہ PAR1 اور PAR2 باہمی تعاون سے DKD روگجنن (Mitsui et al. 2020) میں حصہ ڈالتے ہیں۔ اس مطالعہ میں، مرد قسم I ذیابیطس کے اکیتا چوہوں کے heterozygous for eNOS (Ins2Akita/+; eNOS+/-) کو DKD کے ماڈل کے طور پر استعمال کیا گیا تھا۔ ان چوہوں کا علاج گاڑی، PAR1 مخالف نسٹ (E5555، 60 mg/kg/day)، PAR2 مخالف (FSLLRY، 3 mg/kg/day)، یا E5555 + FSLLRY سے 4 ہفتوں تک کیا گیا۔ اکیلے PAR1 یا PAR2 مخالف کی انتظامیہ نے گاڑی کی انتظامیہ کے مقابلے میں گلوومیرولر چوٹ کو کم کیا، جیسے میسنجیئل توسیع اور کولیجن IV جمع۔ PAR1 اور PAR2 دونوں کی روک تھام کے ہم آہنگی کے علاج کے اثرات دیکھے گئے، اور گاڑی کی انتظامیہ کے مقابلے میں E5555 + FSLLRY کے ساتھ PAR1 اور PAR2 دونوں بلاک کیے جانے پر پیشاب کے البومین سے کریٹینائن کا تناسب نمایاں طور پر کم ہو گیا۔ مزید برآں، E5555 + FSLLRY کے ذریعے PAR1 اور PAR2 کی دوہری ناکہ بندی، ہسٹولوجیکل انجری میں بہتری آئی، بشمول میسنجیئل توسیع، گلومیرولر میکروفیج انفلٹریشن، اور قسم IV کولیجن کا جمع ہونا۔ گردوں میں سوزش اور فبروسس سے متعلق جین کی اظہار کی سطح بھی کم کردی گئی تھی (ٹیبل 1)۔

ہم نے PAR1 اور PAR2 agonists کے انسانی endothelial خلیات (Mitsui et al. 2020) پر سوزش کے حامی اثرات پر توجہ مرکوز کی۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ PAR1 اور PAR2 agonists دونوں کے ساتھ محرک نے MCP1 اور PAI1 mRNA کے اظہار کی سطح کو ہم آہنگی سے بڑھایا۔ PAR1 agonist کے اثر کو NF-κB inhibitor کے ذریعے مسدود کر دیا گیا تھا، جبکہ PAR2 agonist کے اثر کو NF-kB اور MAPK inhibitors نے روک دیا تھا۔ مجموعی طور پر، PAR1 اور PAR2 مختلف سگنلنگ راستوں کے ذریعے عروقی سوزش اور DKD میں تعاون کرتے ہیں (تصویر 3)۔

نتیجہ

اس جائزے میں، ہم نے ذیابیطس کے چوہوں میں کوایگولیشن پروٹیز-PAR پاتھ وے اور eNOS کی کمی کے درمیان تعلق پر توجہ مرکوز کی۔ eNOS کی کم پیداوار hypercoagulability اور بڑھتی ہوئی PAR سگنلنگ سے منسلک ہے، جو DKD کے لیے نقصان دہ ہیں۔ یہ نتائج DKD کے جدید یا بعد کے مرحلے میں ان کے پیتھولوجیکل کردار کی نشاندہی کر سکتے ہیں (مثال کے طور پر، گردوں کی ناکامی اور/یا بڑے پیمانے پر پروٹینوریا کے ساتھ)۔ زبانی FXa روکنے والے بڑے پیمانے پر تھرومبوسس کو روکنے کے لیے استعمال ہوتے ہیں (Patel et al. 2011; Robertson et al. 2015)۔ DKD کے علاج میں ان کا استعمال ایک امید افزا آپشن ہے۔ مزید برآں، Atopaxar اور vorapaxar سمیت کچھ PAR1 مخالفوں کو ایکیوٹ کورونری سنڈروم کو روکنے کے لیے اینٹی پلیٹلیٹ تھراپی میں استعمال کیا جا سکتا ہے (Goto et al. 2010; Tricoci et al. 2012)۔ اس کے علاوہ، PAR2 مخالفوں کی نشوونما میں قابل ذکر پیش رفت ہوئی ہے (Lim et al. 2013; Cheng et al. 2017; Jiang et al. 2018)، اور یہ DKD کے مریضوں کے علاج کے لیے نئے علاج کے اختیارات ہو سکتے ہیں۔

اعترافات

یہ مطالعہ گونریو میڈیکل فاؤنڈیشن کی طرف سے حمایت کی گئی تھی. ہم انگریزی زبان میں ترمیم کے لیے ایڈیٹیج (https://www. editage.com) کا شکریہ ادا کرنا چاہیں گے۔

مفادات کا تصادم مصنفین مفادات کے تصادم کا اعلان نہیں کرتے ہیں۔

حوالہ جات

Afkarian, M., Sachs, MC, Kestenbaum, B., Hirsch, IB, Tuttle, KR, Himmelfarb, J. & de Boer, IH (2013) گردے کی بیماری اور ٹائپ 2 ذیابیطس میں اموات کا خطرہ بڑھتا ہے۔جے ایم Soc نیفرول۔, 24, 302-308. 

Azushima, K., Gurley, SB & Coffman, TM (2018) چوہوں میں ذیابیطس نیفروپیتھی کی ماڈلنگ۔نیٹ Rev. Nephrol., 14, 48-56۔ Brosius, FC, Alpers, CE, Bottinger, EP, Breyer, MD, Coffman, TM, Gurley, SB, Harris, RC, Kakoki,

M., Kretzler, M., Leiter, EH, Levi, M., McIndoe, RA, Sharma, K., Smithies, O., Susztak, K., et al. (2009) ذیابیطس نیفروپیتھی کے ماؤس ماڈل۔جے ایم Soc نیفرول۔, 20, 2503-2512۔ Camerer, E., Huang, W. & Coughlin, SR (2000) ٹشو فیکٹر اور فیکٹر VIIa کے ذریعہ پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر 2 کی ایکس پر منحصر ایکٹیویشن۔پروک ناٹل اکاد۔ سائنس امریکا, 97, 5255-5260. 

چن، ڈی اور ڈورلنگ، اے (2009) شدید اور دائمی سوزش میں تھرومبن کے لیے اہم کردار۔جے تھرمب ہیموسٹ, 7 سپلائی 1، 122-126۔ چینگ، ایچ.، وانگ، ایچ، فین، ایکس، پیوکساکون، پی اور ہیرس، آر سی (2012) اینڈوتھیلیل نائٹرک آکسائیڈ سنتھیس سرگرمی میں بہتری ڈی بی / ڈی بی چوہوں میں ذیابیطس نیفروپیتھی کی ترقی کو روکتی ہے۔کڈنی انٹ۔, 82, 1176-1183۔ Cheng, RKY, Fiez-Vandal, C., Schlenker, O., Edman, K., Aggeler, B., Brown, DG, Brown, GA, Cooke, RM, Dumelin, CE, Doré, AS, Geschwindner, S. , Grebner, C., Hermansson, NO, Jazayeri, A., Johansson, P., et al. (2017) پروٹیز ایکٹی ویٹیڈ ریسیپٹر 2 کے ایلوسٹرک ماڈیولیشن میں ساختی بصیرت۔

فطرت, 545, 112-115۔ Chung, H., Ramachandran, R., Hollenberg, MD & Muruve, DA (2013) Proteinase-activated receptor-2 transactivation of epidermal growth factor receptor and transforming growth factor- رسیپٹر سگنلنگ راستے رینل فبروسس میں حصہ ڈالتے ہیں۔J. Biol کیم, 288, 37319-37331۔ Coughlin, SR (2005) ہیموستاسس، تھرومبوسس اور ویسکولر بائیولوجی میں پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹرز۔جے تھرمب ہیموسٹ, 3, 1800-1814۔ Craciun, FL, Ajay, AK, Hoffmann, D., Saikumar, J., Fabian, SL,

Bijol, V., Humphreys, BD & Vaidya, VS (2014) Pharmaco fibrinogen کی منطقی اور جینیاتی کمی گردے کے فبروسس سے بچاتی ہے۔ایم۔ جے فزیول۔ رینل فزیول۔, 307, 

F471- 484۔ Cunningham, MA, Rondeau, E., Chen, X., Coughlin, SR, Hold sworth, SR & Tipping, PG (2000) پروٹیز ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر 1 کریسنٹک گلوومیرولونفرائٹس میں تھرومبن پر منحصر، سیل ثالثی گردوں کی سوزش میں ثالثی کرتا ہے۔J. Exp. میڈ., 191, 455-462.