ڈینڈریمر – ٹیسگلیٹازر کنجوگیٹ مائیکروگلیہ کی فینوٹائپ شفٹ کو اکساتا ہے اور ایمیلائڈ فاگوسائٹوسس کو بڑھاتا ہے † حصہ 3

ڈی ٹیسا نے پیتھوجینک پروٹینز کو ہٹانے کے لیے ذمہ دار انزائمز کے اظہار میں اضافہ کیا۔

انسولین ڈیگریڈنگ انزائم (Ide) اور میٹرکس میٹالوپروٹیز 9(MMP9) مائیکروگلیہ کے ذریعے چھپے ہوئے خامرے ہیں جو extracellular -amyloid اور -synuclein.71,72 D-Tesa علاج سے Ide 3 کے اظہار میں نمایاں اضافہ ہوا ہے۔{8}}گنا (p < 0.001) MMP9 اظہار کو بڑھانے کی طرف رجحان کے ساتھ (18-foldincrease, p=0.057) LPS-صرف علاج شدہ کنٹرولز (تصویر 6A اور B) کے مقابلے میں۔

حالیہ برسوں میں، زیادہ سے زیادہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ انسولین کو کم کرنے والے خامروں اور یادداشت کے درمیان گہرا تعلق ہے۔ یہ دریافت ہمیں یادداشت کی تشکیل اور دیکھ بھال کے طریقہ کار کو مزید دریافت کرنے کے لیے قیمتی اشارے فراہم کرتی ہے۔

انسولین ڈیگریجنگ اینزائم ایک اہم انزائم ہے، جس کا بنیادی کام خون میں شکر کے توازن کو برقرار رکھنے کے لیے انسولین کو توڑنا ہے۔ تاہم، حالیہ مطالعات سے یہ بات سامنے آئی ہے کہ انسولین کو کم کرنے والا انزائم نہ صرف میٹابولک کردار ادا کرتا ہے بلکہ دماغ میں نیوران کی نشوونما اور مرمت کو بھی براہ راست متاثر کرتا ہے اور یادداشت کو برقرار رکھنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔

بہت سے مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ انسولین کو کم کرنے والے انزائم کی سطح جتنی زیادہ ہوگی، یادداشت اتنی ہی بہتر ہوگی۔ اس کی وجہ یہ ہے کہ انسولین کو کم کرنے والے انزائمز نیوران کی نشوونما اور مرمت کو فروغ دے سکتے ہیں، اس طرح دماغ کی سیکھنے اور یادداشت کی صلاحیت کو بہتر بنا سکتے ہیں۔ اس کے علاوہ، انسولین کو کم کرنے والے انزائمز نیوران کے درمیان تعلق کو بھی فروغ دے سکتے ہیں، اس طرح یادداشت کی ایسوسی ایشن اور برقراری کو بڑھاتے ہیں۔

یادداشت میں انسولین کو کم کرنے والے خامروں کا اہم کردار طبی ادویات کے میدان میں بڑے پیمانے پر استعمال ہوتا رہا ہے۔ محققین نے پایا ہے کہ انسولین کو کم کرنے والے انزائمز کو سانس لینے سے نہ صرف یادداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے بلکہ علمی صلاحیت اور افسردگی کی علامات کو بھی بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

مختصراً، انسولین کو کم کرنے والے خامروں اور یادداشت کے درمیان تعلق ایک بہت اہم شعبہ ہے، جو ہمیں یادداشت کے حیاتیاتی طریقہ کار کا مطالعہ کرنے کے لیے قیمتی اشارے فراہم کرتا ہے۔ مستقبل کی تحقیق انسولین کو کم کرنے والے انزائمز کے کام اور کردار کو مزید دریافت کرے گی، یادداشت کی تشکیل اور ذخیرہ کرنے کے طریقہ کار کو بہتر طور پر سمجھنے میں ہماری مدد کرے گی، اور انسانی دماغ کی سیکھنے اور یادداشت کی صلاحیت کو بہتر بنانے کے لیے ایک بہتر بنیاد فراہم کرے گی۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ Cistanche نیورو ٹرانسمیٹر کے توازن کو بھی کنٹرول کر سکتا ہے، جیسے کہ acetylcholine کی سطح میں اضافہ اور ترقی کے عوامل، جو یادداشت اور سیکھنے کے لیے بہت اہم ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche خون کے بہاؤ کو بھی بہتر بنا سکتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو فروغ دے سکتا ہے، جو اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ دماغ کو مناسب غذائیت اور توانائی حاصل ہو، اس طرح دماغی توانائی اور برداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

اپنی یادداشت کو بہتر بنانے کے طریقے جانیں پر کلک کریں۔

فری ٹیسا نے Ide 2-fold (p=0.011) کے اظہار میں نمایاں اضافہ کیا، اور غیر نمایاں طور پر MMP92-گنا (p=0.35) (تصویر 6A) میں اضافہ ہوا۔ اور بی)۔ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں M2 مائیکروگلیہ انزیمیٹک انحطاط یا فگوسائٹوسس کے ذریعے ایمیلائڈ، -سینوکلین، اور دیگر پیتھوجینک پروٹین کو ختم کر سکتا ہے، اور ڈی ٹیسا ان عملوں میں شامل پروٹین کو اپ گریڈ کرتا ہے (یعنی Ide اور MMP9)۔71–73

AD اور PD پیتھالوجی میں Ideexpression کو کم کیا جاتا ہے اور PPAR agonists کے ذریعہ اپ ریگولیٹ کیا جاتا ہے، جو ہمارے نتائج سے مطابقت رکھتا ہے۔

71,72 عملی طور پر، Ide کی سطح میں صرف ایک 2-گنا اضافہ دیکھا گیا ہے کہ vivo.74,75 میں amyloid جمع اور نیورونل موت میں کمی آئی ہے، لہذا، D-Tesa کے ذریعہ مشاہدہ کردہ Ide میں 3-گنا اضافہ، اور 2-FreeTesa کے ذریعے Ide کا گنا اضافہ Vivo میں علاج کے لحاظ سے مؤثر ہو سکتا ہے۔

D-Tesa -amyloid کے phagocytosis کو بڑھاتا ہے۔

CD36 ایک مائکروگلیئل اسکیوینجر ریسیپٹر ہے جو phagocytosis اور -amyloid کے انحطاط میں سہولت فراہم کرتا ہے۔

D-Tesa اور مفت Tesa دونوں نے CD36 اظہار کی سطح کو نمایاں طور پر بڑھایا جب صرف LPS کے سامنے آنے والے خلیات (p < 0 0001 بمقابلہ p <0.005 D-Tesa کے لیے ، بالترتیب)، لیکن D-Tesa مفت ٹیسا (6-گنا اضافہ بمقابلہ 2۔{11}}گنا اضافہ بالترتیب D-Tesa اور مفت ٹیسا کے لیے، p <0.0005) (تصویر 6C) سے کہیں زیادہ موثر تھا۔ )۔

ہمارے نتائج پیوگلیٹازون (ایک اور پی پی اے آر ایگونسٹ) کے ساتھ پچھلے مطالعات سے مطابقت رکھتے ہیں جس سے پتہ چلتا ہے کہ -امیلائڈ کے مائکروگلیئل فاگوسائٹوسس میں اضافہ پی پی اے آر اور سی ڈی36- منحصر میکانزم کے ذریعے ہوتا ہے۔

یہ جانچنے کے لیے کہ آیا D-Tesatreatment سے CD36 کی اپ گریجشن ان خلیوں کی بڑھتی ہوئی phagocytic صلاحیت سے منسلک ہے، ہم نے -amyloid کا ایک فنکشنل phagocytosis پرکھ کیا۔ 73

مختصراً، خلیوں کا علاج کرنے کے بعد جیسا کہ ہم نے پچھلے وٹرو اسسیس میں کیا تھا، ہم نے دو گھنٹے کے لیے خلیوں پر فلوروسینٹلی لیبل لگا ہوا -amyloid1–42 لگایا، خلیات کو دھویا، اور پھر -amyloid کے سیلولر اپٹیک کی حد تک جانچنے کے لیے فلو-cytometry انجام دیا۔ D-Tesa نے دونوں خلیوں کے فیصد میں اضافہ کیا جنہوں نے phagocytosed -amyloid اور -amyloid کی اوسط رقم فی سیل کو اندرونی بنایا (تصویر 7A اور B)۔

اس کے برعکس، مفت ٹیسا سے -amyloid کے phagocytosis میں کوئی بہتری نہیں آئی۔ Tesa کے مقابلے D-Tesa کے اعلیٰ اثرات ممکنہ طور پر ڈینڈریمر کنجوگیشن کے ذریعے فعال سیلولر انٹرنلائزیشن کے بہتر ہونے سے منسوب ہیں۔

یہ پچھلے کام سے مطابقت رکھتا ہے جس نے ظاہر کیا ہے کہ فلوروسینٹلی لیبل والے G4-PAMAM-OH نے ڈینڈرائمر کو تیس منٹ کے اندر اندرونی بنا دیا تھا اور کم از کم 24 گھنٹے تک ڈینڈرائمر کو اندرونی بناتا رہا تھا۔

اسی طرح، چھوٹے مالیکیول مائنوسائکلائن کو فلوروسینٹلی لیبل والے G4-PAMAM-OH سے جوڑنے نے یہ ظاہر کیا کہ 99% BV2 خلیات نے فلوروسینٹلی لیبل والے ڈینڈریمر – ڈرگ کنجوگیٹ کو 3 گھنٹے کے اندر اندر بنایا تھا۔ ہمارے نتائج کے مطابق، LPS کے ساتھ BV2 خلیوں کا علاج کرنے کے بعد مفت دوائی کے لیے۔

D-Tesaphagocytosed 1 کے ساتھ علاج کیے جانے والے خلیات۔ یاماناکا ایٹ ال کے ذریعہ رپورٹ کردہ پیوگلیٹازون کے ذریعہ چوہے کے پرائمری مائکروگلیئل سیلز کے ذریعہ امیلائڈ فگوسائٹوسس۔ 73پچھلے مطالعہ کے ذریعہ -امیلائڈ فگوسائٹوسس کی قدرے زیادہ حد یا تو اس وجہ سے ہوسکتی ہے کہ انہوں نے ایل پی ایس کے ساتھ اپنے خلیوں کا علاج نہیں کیا جیسا کہ ہم نے کیا تھا، یا اس وجہ سے کہ پی پی مائیکروگلیا ایکسپریس اے آر پر بنیادی اس مطالعے میں استعمال ہونے والے BV2 خلیات سے زیادہ سطح۔77

اس طرح، ہمارے مطالعے میں وٹرو تجربات سے لگائے گئے اندازے سے کم D-Tesa کی خوراک ممکنہ طور پر ویوو اسٹڈیز اور انسانوں میں کارآمد ثابت ہو سکتی ہے، کیونکہ BV2 خلیے پرائمری مائکروگلیا سے نچلی سطح پر PPAR کا اظہار کرنے کے لیے جانے جاتے ہیں۔

مائیکروگلیہ بہت سی نیوروڈیجینریٹو بیماریوں میں ملوث ہے، اور بی بی بی نے بہت سی دوائیوں کو روکا ہے جو مائیکروگلیہ کے فینوٹائپ کو سوزش کے حامی، نیوروٹوکسک M1 فینوٹائپ سے اینٹی سوزش، نیورو پروٹیکٹو M2 فینوٹائپ، دماغی سطح 5 تک پہنچنے سے روک سکتی ہیں۔ 14,15

مثال کے طور پر، دو PPAR agonists، pioglitazone اور rosiglitazone، ہر ایک کو الزائمر کی بیماری کے لیے فیز III کلینیکل ٹرائلز کے ذریعے جانچا گیا کیونکہ ان کی مائیکروگلیہ کے فینوٹائپ کو تبدیل کرنے کی صلاحیت تھی، لیکن بی بی بی میں ناقص ٹرانسپورٹ کی وجہ سے ناکامی کا امکان ہے۔ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں مائکروگلیہ کی فینوٹائپ۔

اس طرح کے نقطہ نظر کو ردعمل کو چلانے کے لئے کافی سطحوں پر مائکروگلیہ کو منشیات کی فراہمی کی ضرورت ہوتی ہے۔ اس مقصد کی طرف، G4-OH-PAMAM ڈینڈرائمرز کو سیسٹیمیٹک انجیکشن کے بعد جانوروں کے بہت سے ماڈلز میں مائیکروگلیا کی دوائی فراہم کرتے ہوئے دکھایا گیا ہے، اور اس کے نتیجے میں، فی الحال ccTLD (NCT03500627) اور شدید COVID کے علاج کے لیے کلینیکل ٹرائلز میں جانچا جا رہا ہے۔ -19 وابستہ سوزش (NCT04458298)۔18–28

مائیکروگلیئل فینوٹائپ کو تبدیل کرنے کے فائدہ مند اثرات کو مائیکروگلیہ تک ادویات پہنچانے کی صلاحیت کے ساتھ ملانے کے لیے، ہم نے ٹیسگلیٹازر (پی پی اے آر / ڈوئل ایگونسٹ) کو G4-OH-PAMAMdendrimer (تصویر 1–3) سے جوڑ دیا۔ ہم نے یہ ظاہر کیا کہ D-Tesa M2 فینوٹائپ (تصویر 4 اور 5) کی طرف M1 مائکروگلیہ کے فینوٹائپ کو تبدیل کرنے کی صلاحیت رکھتا ہے، جس کے نتیجے میں نقصان دہ رد عمل آکسیجن پرجاتیوں کے اخراج میں کمی واقع ہوتی ہے۔

مزید برآں، ہم نے یہ ظاہر کیا کہ D-Tesa کے ساتھ علاج کیا جانے والا مائیکروگلیہ انزائمز کے اظہار کو بڑھاتا ہے جو پیتھولوجیکل پروٹین جیسے کہ -synuclein اور -amyloid کو کم کرتے ہیں، اور ساتھ ہی ایک فنکشنل پرکھ میں -amyloid کے phagocytosis کو اپ ریگولیٹ کرتے ہیں (تصویر 6 اور 7)۔

اگرچہ ہم D-Tesa کی BBB کو نظرانداز کرنے اور مائیکروگلیہ میں جمع ہونے کی صلاحیت کو ظاہر کرنے والا ڈیٹا پیش نہیں کرتے ہیں، لیکن ہم نے پہلے دکھایا ہے کہ G4-OH-PAMAM دوائیوں کے ساتھ ملتے جلتے منشیات کی لوڈنگ، سائز اور زیٹا پوٹینشل سے گزرنے کی صلاحیت رکھتی ہے۔ نس کے استعمال کے بعد بی بی بی کی خرابی اور انمائیکروگلیا کا جمع ہونا۔ 26,36,52

یہ نتائج متعدد اعصابی امراض کے علاج کے لیے D-Tesa کی مزید نشوونما میں معاونت کرتے ہیں۔ جب کہ ہم اس مقالے میں الزائمر اور پارکنسنز کی بیماریوں پر توجہ مرکوز کرتے ہیں، D-Tesa میں متعدد اعصابی عوارض کے کلینیکل ترجمہ کی صلاحیت موجود ہے۔ متعدد نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کی پیتھالوجی میں مائیکروگلیہ کے یکساں کردار کی وجہ سے، پی پی اے آر ایگونسٹ پیوگلیٹازون کی بھی تحقیقات کی گئیں یا فی الحال پارکنسنز کی بیماری، 78 ALS، 79 ایڈرینومائیلونیروپتی (NCT03864523)، ایک سے زیادہ سکلیروسیس (این سی ٹی 03864523)، اور سی ٹی 2089 کے کلینیکل ٹرائلز کے مرحلے میں زیر تفتیش ہیں۔ انٹراسیریبرل ہیمرج (NCT00827892) میں حل۔

اگر بی بی بی میں پیوگلیٹازون کی ناقص ترسیل کی وجہ سے یہ کلینیکل ٹرائلز بھی ناکام ہو جاتے ہیں، تو ڈی ٹیسا ڈیلیوری کی اس رکاوٹ کو دور کر سکتا ہے اور ان بیماریوں کے مریضوں کا علاج کر سکتا ہے۔

دوسرے گروپوں نے نینو پارٹیکلز کا استعمال پی پی اے آر ایگونسٹس کی میکروفیجز تک ترسیل کو بہتر بنانے کے لیے کیا ہے، لیکن انھوں نے ان ایگونسٹس کو مائیکروگلیہ تک پہنچانے کی کوشش نہیں کی۔ Osinski et al. نے یہ ظاہر کیا کہ Tesa-loaded liposomes زیادہ تر میکروفیجز کے ذریعے visceral white fat میں ایک مرد لیپٹین کی کمی والے موٹاپے کے ماڈل میں لے جاتے تھے۔

انہوں نے یہ بھی ظاہر کیا کہ ٹیسا سے بھری ہوئی لیپوسومز نے M1 مارکر Mcp-1 کے اظہار کو تبدیل نہیں کیا، لیکن M2 مارکر Arg1 کے اظہار میں اضافہ کیا، جبکہ مفت ٹیسا کے ساتھ علاج سے M1 میکروفیجز کی کل تعداد اور Mcp کے اظہار میں کمی واقع ہوئی{{6} }}، اور Arg1 کے اظہار میں اضافہ نہیں کیا۔

Nakashiro et al. ایتھروسکلروسیس کے تناظر میں میکروفیجز کو پیوگلیٹازون (پی پی اے آر ایگونسٹ) فراہم کرنے کے لیے پولی (لیکٹک-کو-گلائیکولک ایسڈ) (PLGA) نینو پارٹیکلز کا استعمال کیا جاتا ہے۔

Vivo میں، انہوں نے یہ ظاہر کیا کہ PLGA-pioglitazone خون میں مدافعتی خلیوں کی سطح کو کم کرتا ہے۔ بنیادی بون میرو سے ماخوذ میکروفیجز کا علاج LPS اور interferon- کے ساتھ کیا گیا، انہوں نے پایا کہ PLGA-pioglitazone نے IL-4 اور IL-10 (M2 مارکر) میں اضافہ کیا اور IL-6 یا TNF کی سطح میں کمی نہیں کی۔

ان کے نتائج ہماری طرح ہیں۔ M2 مارکر نینو پارٹیکل-PPAR ایگونسٹ ٹریٹمنٹ کے ذریعے بڑھائے گئے، جبکہ IL-6اور TNF- کی سطح میں کمی نہیں ہوئی۔ Di Mascolo et al. روسگلیٹازون (ایک اور پی پی اے آر ایگونسٹ) کی فراہمی کے لیے پی ایل جی اے پولی وینیل الکحل نینو پارٹیکلز کا استعمال کیا گیا۔

وٹرو میں انہوں نے بون میرو سے ماخوذ میکروفیجز میں اپنے نانو پارٹیکل ڈرگ کمپلیکس میں iNOS، TNF- اور IL-1 اظہار میں کمی کا مظاہرہ کیا۔ انہوں نے ایل پی ایس کے ساتھ حوصلہ افزائی کرنے سے پہلے نینو پارٹیکل دوائی کے ساتھ اپنے خلیوں کا علاج کیا، جب کہ ہم نے ڈی ٹیسا کے ساتھ علاج کرنے سے پہلے ایل پی ایس کے ساتھ خلیوں کا علاج کیا، جس کی وجہ یہ ہو سکتی ہے کہ ہم نے TNF- اور IL میں کمی نہیں دیکھی، حالانکہ ہم نے یہ بھی مشاہدہ کیا iNOS اظہار میں کمی۔

نتیجہ

فی الحال بہت سی نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے لیے کوئی پیتھالوجی کو تبدیل کرنے والی تھراپی نہیں ہے، اور جیسے جیسے آبادی بڑھتی جائے گی، ان بیماریوں کے علاج کے پھیلاؤ اور لاگت میں اضافہ ہوتا رہے گا، جو کہ ترقی یافتہ کے حل کی فوری ضرورت کو اجاگر کرتا ہے۔ حال ہی میں، پرو سوزش M1 مائکروگلیہ متعدد نیوروڈیجینریٹو بیماریوں کی پیتھالوجی میں اہم ہیں۔

اس کے بعد، خون کے دماغ کی رکاوٹ کو عبور کرنے کے قابل ہونا جو مائیکروگلیہ میں 'M1 toM2' فینوٹائپ شفٹ کا باعث بن سکتا ہے، علاج کے ممکنہ فارمولٹی بیماریوں، خاص طور پر الزائمر اور پارکنسنز کی بیماری ہے۔

D-Tesa کو نظامی انتظامیہ کے بعد مائیکروگلیہ کو ایک 'M1 to M2' دلانے والی دوائی فراہم کرنے کے لیے ڈیزائن کیا گیا تھا تاکہ نیوروٹوکسک مادوں کے مائکروگلیئل رطوبت کو کم کیا جا سکے، جبکہ ایک سوزش والی حالت کو بھی شامل کیا جائے جو دماغ میں پیتھوجینک پروٹین کے انحطاط اور فاگوسیٹوسس کو بڑھاتا ہے۔ ہم نے ایک انتہائی موثر کلک کیمسٹری اپروچ کا استعمال کرتے ہوئے کامیابی کے ساتھ D-Tesa کی ترکیب کی۔

یہ دوا ڈینڈریمر کے ساتھ ایسٹربونڈ کے ذریعے منسلک ہوتی ہے جو کہ لیسوسومل حالات میں انٹرا سیلولر طور پر کلیو ایبل ہوتی ہے، جس میں تقریباً 60% ٹیسا لیسوسومل حالات میں پہلے 48 گھنٹوں میں جاری ہوتی ہے۔

D-Tesa کو M1 سے M2a/M2b/M2cphenotype شفٹ میں شامل کرنے میں وٹرو میں Tesa سے بہتر دکھایا گیا، جس کے نتیجے میں نائٹرک آکسائیڈ سیکریشن میں کمی، -synuclein اور -amyloiddegrading enzymes کے اظہار میں اضافہ، اور -amyloid کے phagocytosis میں اضافہ ہوا۔

اس طرح، ڈی ٹیسا ڈینڈریمر کی فائدہ مند ڈیلیوری خصوصیات کو جوڑتا ہے، ٹیسا کی M1 سے M2 سوئچنگ خصوصیات کے ساتھ۔ مائیکروگلیا کے مشترکہ کردار اور M1 سے M2 فینوٹائپ شفٹ میں شامل کرنے کے مشترکہ علاج کے فائدے کی وجہ سے، D-Tesa میں بہت سے اعصابی عوارض کا علاج کرنے کی صلاحیت ہے جب بیماری کے بڑھنے کے صحیح مرحلے پر انتظام کیا جائے۔

مصنف کی شراکتیں۔

LD, AS, KL, RS, SK, اور RMK نے تجربات کو تصور کیا۔ LD، AS، اور RS نے ڈینڈریمر – ڈرگ کنجوگیٹ کی ترکیب اور خصوصیت کا مظاہرہ کیا۔ LD، KL، اور JJ نے سیل کے تجربات کئے۔ ایل ڈی اور کے۔ ایل نے اعدادوشمار کا مظاہرہ کیا۔ ایل ڈی اور اے ایس نے مخطوطہ لکھا، اور تمام مصنفین نے مخطوطہ میں ترمیم کی۔

مفادات کے تصادم

RMK اور SK اعصابی امراض میں مائیکروگلیہ کو ٹارگٹ ڈیلیوری کے لیے ہائیڈروکسیل ٹرمینیٹڈ ڈینڈریمر استعمال کرنے کے ساتھ ساتھ اس مقالے میں بیان کردہ ڈینڈرائمر ٹیکنالوجی سے متعلق پیٹنٹ کے شریک موجد ہیں۔

وہ اشواتھا تھیراپیوٹکس، آرفیرس انکارپوریشن، اور رینی سائیٹ انکارپوریشن کے شریک بانی ہیں، جو پلیٹ فارم کی طبی ترقی کی قیادت کرنے والی کمپنیاں ہیں۔ SK اور RMK Ashvattha Therapeutics Inc کے بورڈ ممبر ہیں۔ RS فی الحال Ashvattha Therapeutics کے ملازم ہیں اور کمپنی میں حصص کے مالک ہیں۔ کام آر ایس نے اس مقالے کے لیے پرفارم کیا تھا اس سے پہلے کہ وہ اشوتھا میں شامل ہوں۔ مفادات کے تصادم کا انتظام جان ہاپکنز یونیورسٹی کرتا ہے۔

اعترافات

ہم الزبتھ سمتھ کھوری کا شکریہ ادا کرنا چاہیں گے کہ ان وٹرو تجربات کے بارے میں مفید گفتگو کریں۔ اس پروجیکٹ کو جانس ہاپکنز اور این آئی سی ایچ ڈی (گرانٹ نمبر HD076901) (RMK) کی جانب سے Patz Distinguished Professorship Endowment کی طرف سے مالی اعانت فراہم کی گئی تھی۔ سونی فلو سائٹو میٹر تک رسائی کے لیے ولمر کور گرانٹ برائے وژن ریسرچ، مائیکروسکوپ، اور کور ماڈیول (گرانٹ نمبر EY001865) کا شکریہ۔

ہم سرور میڈیکل آرٹس کا شکریہ ادا کرتے ہیں کہ ان کی تصاویر کے مجموعے (http://smart.servier.com/) کے استعمال کے لیے جو تخلیقی مشترکہ انتساب 3 کے تحت لائسنس یافتہ ہے۔

حوالہ جات

1 سی ایل گوچ، ای پراچٹ، اور اے آر بورینسٹائن، ریاستہائے متحدہ میں اعصابی بیماری کا بوجھ: ایک خلاصہ رپورٹ اور کال ٹو ایکشن، این۔ نیورول، 2017، 81، 479–484۔

2 JL Cummings, T. Morstorf and K. Zhong, Alzheimer's Disease Drug-Development پائپ لائن: چند امیدوار، بار بار ناکامی، الزائمر ریسز۔ وہاں.، 2014، 6، 37.

3 P.-P Liu, Y. Xie, X.-Y. مینگ اور جے ایس۔ کانگ، مفروضوں کی تاریخ اور پیشرفت اور الزائمر کی بیماری کے لیے کلینیکل ٹرائلز، سگنل ٹرانسڈکشن ٹارگٹڈ تھیر، 2019، 4، 1-22۔

4 C. Soto اور S. Pritzkow، پروٹین کی غلط فولڈنگ، جمع، اور نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں تعمیراتی تناؤ، نیٹ۔ نیورو سائنس، 2018، 21، 1332–1340۔

5 وی ایچ پیری اور سی ہومز، مائیکروگلیئل پرائمنگ ان نیوروڈیجینریٹیو بیماری، نیٹ۔ Rev. Neurol., 2014, 10, 217–224.

6 Y. تانگ اور W. Le، M1 اور M2Microglia کے مختلف کردار نیوروڈیجینریٹو امراض میں، Mol. نیوروبیول، 2016، 53، 1181–1194۔

7 میگاواٹ سالٹر اور بی سٹیونز، مائیکروگلیا دماغی بیماری میں مرکزی کھلاڑی بن کر ابھرے، نیٹ۔ میڈ، 2017، 23، 1018–1027۔

8 S. Krasemann, et al., The TREM2-APOE پاتھ وے نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں غیر فعال مائیکروگلیا کے ٹرانسکرپشنل فینوٹائپ کو چلاتا ہے، استثنیٰ، 2017، 47، 566–581.e9۔

9 Q. Zhao، et al.، ایک دائمی ہلکے تناؤ والے ماؤس ماڈل میں پیوگلیٹازون کے اینٹی ڈپریسنٹ جیسے اثرات مائکروگلیئل ایکٹیویشن فینوٹائپس کے PPAR-ثالثی تبدیلی، J. Neuroinflammation، 2016, 13, 259 سے وابستہ ہیں۔

10 L. وین، et al.، M2Phenotype میں مائکروگلیہ کا پولرائزیشن پیروکسوم پرولیفریٹر-ایکٹیویٹڈ ریسیپٹر گاما-انحصار انداز میں چوہوں میں تکلیف دہ دماغی چوٹ کے ذریعے محوری چوٹ کو کم کرتا ہے، J. Neurotrauma, 302,30,353

11 W. Cai، et al.، Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR): CNS کی چوٹ اور مرمت میں ایک ماسٹر گیٹ کیپر، Prog. Neurobiol., 2018, 163–164, 27–58.12 B. Brakedal, et al., Glitazone کا استعمال پارکنسنز کی بیماری کے کم خطرے سے وابستہ ہے, Mov. خرابی، 2017، 32، 1594–1599۔

For more information:1950477648nn@gmail.com