نیورو پروٹیکشن کے اینڈوجینس میکانزم: حصہ 1 کو فروغ دینا یا نہ ہونا

خلاصہ:

نیوران کی طرح پوسٹ مائٹوٹک خلیات کو زندگی بھر زندہ رہنا چاہیے۔ اس وجہ سے، جاندار/ سیل شیو خود مرمت کے میکانزم کے ساتھ تیار ہوئے جو انہیں لمبی زندگی گزارنے کی اجازت دیتے ہیں۔

نیوران بنیادی اکائیاں ہیں جو انسانی دماغ کو تشکیل دیتی ہیں۔ وہ برقی سگنلز کے ذریعے معلومات کی ترسیل کرتے ہیں اور ہماری سوچ اور یادداشت کو بیرونی دنیا سے جوڑتے ہیں۔ یادداشت سے مراد انسانوں کی ادراک، تجربے اور سوچ کے ذریعے بیرونی معلومات کو ذخیرہ کرنے اور یاد کرنے کی صلاحیت ہے اور نیوران اس عمل کا ایک اہم حصہ ہیں۔

جیسے جیسے لوگوں کی عمر بڑھتی جاتی ہے، نیوران کی تعداد اور سرگرمی بتدریج کم ہوتی جاتی ہے، جو یادداشت کی سطح کو متاثر کرتی ہے۔ اس لیے ہمیں پرامید رویہ اور صحت مند زندگی گزارنے کی عادات کو برقرار رکھتے ہوئے نیوران اور یادداشت کی صحت کو فروغ دینے کی ضرورت ہے۔

سب سے پہلے، ایک پرامید رویہ برقرار رکھنا نیورونل سرگرمی کو بہتر بنانے کا ایک مؤثر طریقہ ہے۔ ایک پرامید رویہ دماغ کو اسی طرح کے مادوں جیسے ڈوپامائن اور کیٹیکولامینز کو خارج کرنے کے لیے متحرک کر سکتا ہے، اس طرح اعصابی سرگرمی کو فروغ دیتا ہے اور یادداشت کی سطح کو بہتر بناتا ہے۔

دوسری بات یہ کہ صحت مند رہنے کی عادات کو برقرار رکھنا بھی نیوران کی صحت کے لیے ضروری ہے۔ بعض مشقیں اور مشقیں خون کی گردش اور آکسیجن کی فراہمی کو فروغ دے سکتی ہیں، جو نیوران کی سرگرمی اور یادداشت کی سطح کو بہتر بنانے میں مدد کرتی ہیں۔ اس کے علاوہ، کھانے کی اچھی عادات نیوران کو بھی کافی غذائیت فراہم کر سکتی ہیں اور یادداشت کو بہتر بنا سکتی ہیں۔

مختصر یہ کہ نیوران اور میموری کا رشتہ لازم و ملزوم ہے۔ پرامید رویہ اور صحت مند زندگی گزارنے کی عادات نیورونل سرگرمی اور یادداشت کی سطح کو بہتر بنانے کے موثر طریقے ہیں۔ آئیے اچھی زندگی گزارنے کی عادات کو برقرار رکھیں، ایک پرامید رویہ رکھیں، اور مل کر ایک خوش، صحت مند، اور توانائی بخش زندگی بنائیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے۔ Cistanche یادداشت کو نمایاں طور پر بہتر بنا سکتا ہے کیونکہ یہ ایک روایتی چینی ادویاتی مواد ہے جس میں بہت سے منفرد اثرات ہیں، جن میں سے ایک یادداشت کو بہتر بنانا ہے۔ Cistanche کا اثر اس میں موجود مختلف فعال اجزاء سے آتا ہے، بشمول tannic acid، polysaccharides، flavonoid glycosides وغیرہ۔ یہ اجزاء دماغ کی صحت کو کئی طریقوں سے فروغ دے سکتے ہیں۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے 10 طریقے جانیں پر کلک کریں۔

پچھلے سالوں کے دوران نیورو پروٹیکٹرز کی دریافت کے ورک فلو نے پیتھو فزیولوجیکل میکانزم کو روکنے پر توجہ مرکوز کی ہے جو نیوروڈیجنریشن میں نیورونل نقصان کا باعث بنتے ہیں۔

بدقسمتی سے، ان مطالعات سے صرف چند حکمت عملی ہی نیوروڈیجنریشن کو کم کرنے یا روکنے میں کامیاب رہی۔ اس بات کا زبردست ثبوت موجود ہے کہ خود شفا یابی کے طریقہ کار کی توثیق کرنا جو جانداروں/خلیوں کے پاس ہے، جسے عام طور پر سیلولر لچک کہا جاتا ہے، نیوران کو بازو بنا سکتا ہے اور ان کی خود شفا یابی کو فروغ دے سکتا ہے۔

اگرچہ ان میکانزم کو بڑھانے پر ابھی تک خاطر خواہ توجہ نہیں دی گئی ہے، لیکن یہ راستے نیورونل موت کو روکنے اور نیوروڈیجنریشن کو کم کرنے کے لیے نئے علاج کے راستے کھولتے ہیں۔ یہاں، ہم تحفظ کے بنیادی اینڈوجینس میکانزم کو اجاگر کرتے ہیں اور نیوروڈیجنریشن کے دوران نیوران کی بقا کو فروغ دینے میں ان کے کردار کی وضاحت کرتے ہیں۔

مطلوبہ الفاظ: autophagy; سیلولر لچک؛ endogenous میکانزم؛ نیورو پروٹیکشن؛ نیورونل بقا؛ پروٹین کے ردعمل کو ظاہر کیا.

1. Neurodegenerative عمل

ترقی یافتہ ممالک میں متوقع عمر بڑھنے کے ساتھ، الزائمر کی بیماری (AD)، پارکنسنز کی بیماری (PD) یا Huntington's Disease (HD)، یا عمر سے متعلق ہمارے اعصابی نظام کی کارکردگی میں کمی جیسی نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کی تعدد میں اضافے کا امکان ہے۔

اگرچہ شواہد کی کئی سطریں ہیں جو اس بات کی نشاندہی کرتی ہیں کہ یہ پیتھالوجی نیورونل، ایسٹروگلیل اور مائکروگلیئل اجزاء رکھتی ہے، لیکن روزانہ کے افعال میں کمی ترقی پسند نیورونل نقصان کی وجہ سے ہوتی ہے۔

ان کے کم ٹرن اوور کی وجہ سے، نیوران پوسٹ مائٹوٹک سیلز ہیں جنہیں زندگی بھر زندہ رہنا چاہیے۔ اس وجہ سے، انہیں بیرونی اور اندرونی توہین سے نمٹنے کے لئے طاقتور اندرونی حفاظتی مشینری کی ضرورت ہے، جو ان کی موت کا سبب بنے گی۔

یہ بیرونی/اندرونی خطرات تکلیف دہ چوٹیں یا ایکسائٹوٹوکسک مرکبات، ری ایکٹیو آکسیجن اسپیسز (ROS)، پروٹین ایگریگیٹس اور دیگر زہریلے مالیکیولز ہیں۔

خوش قسمتی سے، خلیوں میں اندرونی مشینری ہوتی ہے جو لچک کے میکانزم کو چالو کرکے یا تخلیق نو کے راستوں کو فروغ دے کر موت کو روکتی ہے۔ اگرچہ نوجوان نیوران ان خود شفا یابی کے حفاظتی میکانزم کا صحیح کام کرتے ہیں، عمر بڑھنے سے ان میں خلل پڑتا ہے، جس سے نیوران غیر محفوظ رہ جاتے ہیں۔ اسی سمت میں، ان خود شفا یابی کے طریقہ کار میں غیر فعالی کو بھی inneurodegenerative بیماریوں کو بیان کیا گیا ہے۔

پچھلی دہائیوں کے دوران، نولینڈ کے موثر نیورو پروٹیکٹو علاج کے حصول میں بہت زیادہ کوششیں کی گئی ہیں۔

تاہم، ان کا مقصد پیتھو فزیولوجیکل میکانزم کو نشانہ بنانا ہے، جو آخر میں نیورونل ڈیمیز کی سرعت میں بدل جاتے ہیں۔ اس لیے، کیوں نہ ان میکانزم کو فروغ دیا جائے جو نیوران کے پاس قدرتی طور پر موثر نیورو پروٹیکٹو اپروچ حاصل کرنے کے لیے ہوتے ہیں؟

یہ حفاظتی نیٹ ورک مختلف سیلولر پروسیس (یعنی انفولڈ پروٹین ریسپانس (UPR)، آٹوفجی وغیرہ) کے کراس اسٹالک سے چلتا ہے، لیکن وہ ایک ہی عمل میں بدل جاتے ہیں: سیل کو تناؤ کے مطابق ڈھالنے اور زندہ رہنے کی اجازت دیتا ہے [1–3] .

حال ہی میں، ہم نے نیورو پروٹیکٹینٹس کو دریافت کرنے کے لیے ایک ناول پر غور کیا ہے: یہ سمجھنا کہ دو مختلف اعصابی چوٹوں کے بعد مخالف فینوٹائپس، بقا یا موت، جو کہ صحت اور نیوروڈیجنریشن/بڑھاپے کے ساتھ مماثلت رکھتے ہیں، اس کی وضاحت کریں۔ ایسا کرنے کے لیے، ہم نے ٹوئن ویوو پر مبنی پیریفرل نرو انجری ماڈلز کا استعمال کیا جو تحفظ کے اینڈوجینس میکانزم کی فعالیت یا غیر فعالی کی نقل کرتے ہیں۔

وہ یا تو motoneuron (MN) کی موت (root avulsion (RA)) یا بقا (distal axotomy (DA)) کو بھڑکاتے ہیں، جو سوما – چوٹ کے فاصلے پر منحصر ہے [2]۔ ان ماڈلز کی مدد سے اور سسٹمز بائیولوجی پر مبنی اپروچ کا استعمال کرتے ہوئے، ہم نے تصدیق کی کہ RA کے بعد MNs کی موت نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں میں مشاہدہ کیے جانے والے نیورونل نقصان کے ساتھ مماثلت رکھتی ہے، اور ہم نے یہ بھی بتایا کہ MNs کس میکانزم کو اعصابی چوٹ کے بعد زندہ رہنے کے لیے استعمال کرتے ہیں۔ ]

انحطاطی عمل ہیں apoptosis، necrosis، anoikis، endoplasmic reticulum (ER) تناؤ، نیوکلیولر تناؤ، cytoskeletal rearrangements، اور mitochondrial dysfunction، جبکہ بقا کے محرک ہیں: ایک درست UPR، گرمی کے جھٹکے کا ردعمل، آٹوفیجک پاتھ وے، یوپیروومیومیٹوکیولم۔ نظام، چیپرون سسٹم، ER سے وابستہ انحطاطی مشینری اور اینٹی آکسیڈینٹ دفاع (ٹیبل 1)۔

دلچسپ بات یہ ہے کہ ان تمام میکانزم کو برسوں پہلے الگ الگ بیان کیا گیا ہے اور انہیں پری کنڈیشنگ انجری (نیچے ملاحظہ کریں) کہا جاتا ہے۔

ہم نے یہ ظاہر کیا ہے کہ فارماسولوجیکل علاج کے ذریعے نیورو پروٹیکشن کے ان اینڈوجینس میکانزم کو بڑھانا MN کو مختلف پرو ڈیتھ سیناریو میں زندہ رہنے کی اجازت دیتا ہے، مختلف پرجاتیوں سے لے کر ترقی کے مختلف مراحل تک [23,54,55]۔

2. اینڈوجینس میکانزم کا پہلا ثبوت: پری کنڈیشنگ

تحفظ کے اینڈوجینس میکانزم کے فینوٹائپک اثرات 40 سال پہلے بیان کیے گئے تھے۔ 1986 میں۔ مری وغیرہ۔ نے بیان کیا کہ ذیلی جسمانی تناؤ، جسے پیشگی شرط کی چوٹ بھی کہا جاتا ہے، دل میں بافتوں کی بحالی کو بڑھاتا ہے [56]۔ یہاں سے، یہ شفا یابی کے طریقہ کار دماغ اور ریڑھ کی ہڈی (SC) [57] میں بھی دیکھے گئے۔

مثال کے طور پر، یہ سیلولر ردعمل اعصابی چوٹ کے بعد یا دل کی تخلیق نو کے دوران دیکھے جاتے ہیں، جہاں بالترتیب ROS یا extracellular vesicles کی پیداوار، فعال بحالی [58-60] چلاتی ہے۔ حیرت انگیز طور پر، ایک مخصوص عضو کی پری کنڈیشنگ دوسروں کو چوٹ سے تحفظ فراہم کرتی ہے [61]۔ ان اثرات کے لیے کئی مخصوص اثرات ذمہ دار ہیں۔

پیشگی حالت میں چوٹ لگنے کے بعد، مختلف ثالثوں (نائٹرک آکسائیڈ یا آر او ایس) کی پیداوار سگنلنگ پاتھ ویز فاسفیٹائیڈلینوسیٹول 3-کناز (PI3K)/پروٹین کنیز B (AKT)، پروٹین کناز C (PKC)، اور دیگر سگنلنگ پاتھ ویز کو چالو کر دے گی جو اس کی تبدیلی کو متحرک کر دیں گے۔ عوامل جیسے Hypoxia-inducible factor 1-alpha (Hif1- ) یا NF-κB۔

ان کے نتیجے میں نائٹرک آکسائیڈ سنتھیسز (iNOS)، ہیٹ شاک پروٹینز (HSPs)، اور سائکلو آکسیجنز-2 (COX-2) کی پیداوار ہوگی، جنہیں "اختتام پذیر" کے طور پر بیان کیا گیا ہے، اور حفاظتی مستقبل کی توہین کے خلاف ٹشو کے اندر اثر [61]۔

ایک ساتھ، یہ مطالعات تجویز کرتے ہیں کہ جانداروں/خلیوں میں endogenous حفاظتی میکانزم ہوتے ہیں، اور انہیں بڑھانا ایک مؤثر علاج کی حکمت عملی ہو سکتی ہے۔

3. نیورو پروٹیکشن کے اینڈوجینس میکانزم

3.1 فائن ٹیوننگ آٹوفجی

نیوران کو ہومیوسٹاسس کو برقرار رکھنے کے لیے انٹرا سیلولر مواد کی مسلسل ری سائیکلنگ کی ضرورت ہوتی ہے۔ میکرو آٹوفیجی، جسے بعد میں آٹوفیجی کہا جاتا ہے، یوکرائیوٹک خلیوں میں ایک انتہائی مربوط مالیکیولر نیٹ ورک ہے جو لیسوسومال ڈیگریڈیشن کے ذریعے سائٹوپلاسمک مواد کو ری سائیکل کرنے کی کوشش کرتا ہے۔

اگرچہ انحطاط کا یہ طریقہ کار ابتدائی طور پر صرف کم بھوک کا مشاہدہ کیا گیا تھا، حالیہ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ پروٹین ہومیوسٹاسس کو منظم کرنے کے لیے خلیوں میں آٹوفجی کی بنیادی سطح ہوتی ہے۔

یہ بنیادی سطحیں عام حالات میں محوری دیکھ بھال اور نیوران کی بقا کے لیے ضروری ہیں [62,63]۔ ایک فنکشنل آٹوفیجک فلوکس ایک ایسا عمل ہے جو مختلف آٹوفیجی سے متعلق (ATG) جینز، کنیزس اور دیگر ریگولیٹری پروٹینز کے ذریعے انتہائی مربوط ہے۔ وہ سب مل کر سائٹوسولک بوجھ کو کم کرنے کے لیے لائزوزوم کے ساتھ آٹوفاگوزوم کے درست آغاز، نیوکلیشن، لمبا، بندش، اور فیوژن کو ترتیب دینے کے لیے کام کرتے ہیں [64]۔

عمر بڑھنے کے دوران ہپپوکیمپس میں آٹوفجی کا کم بہاؤ دیکھا جاتا ہے، جبکہ اس کی سطحوں کا قیام نئی یادوں کی تشکیل میں سہولت فراہم کرتا ہے [65]۔

نیورونز میں خرابی والی غیر فعال آٹوفجی کا تعلق نیوروڈیجنریشن سے ہے، جب کہ آٹوفجی کو چالو کرنے سے نیورو پروٹیکشن پیدا ہوتا ہے [5,54]۔ امیوٹروفک لیٹرل سکلیروسیس (ALS) [66,67] میں ابتدائی اور طوالت کے مراحل سے متعلق پروٹین میں تبدیلیاں دیکھی گئی ہیں، اور آٹوفیجی کی حوصلہ افزائی کرنے والے، جیسے کہ ریپامائسن، دماغی اسکیمیا کے بعد نیورو پروٹیکشن، تکلیف دہ دماغی چوٹ (TBI)، اور AD۔ [68-70]۔

ATG5 یا ATG7 کا نیورون مخصوص ناک آؤٹ (KO) نیوروڈیجنریشن، cytoplasmicinclusion bodies کے جمع ہونے، اور نیوران [62,71] کی موت کا سبب بنتا ہے، جبکہ PD [4] کے ماڈل میں ان کا زیادہ اظہار فائدہ مند ہے۔

آخر میں، p62، جو آٹوفاگوسوم میں چارج کا انتظام کرتا ہے اور آٹوفاگوسم کی تشکیل کے آخری مراحل میں کلیدی کردار ادا کرتا ہے، فلائی ماڈلز میں نیورو پروٹیکٹو ہے جس کی خصوصیت پروٹین ایگریگیٹس سے ہوتی ہے، جو کہ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کی علامت ہے [6]۔

متعدد مطالعات نے نیوروڈیجنریشن کے دوران آٹوفیگوزوم اور آٹولیسوسم کے جمع ہونے کو ظاہر کیا ہے، یہ تجویز کرتے ہیں کہ آٹوفیجی زیادہ فعال ہے اور نیورونل موت کو متحرک کر سکتی ہے۔

سائٹوپلازم کے اندر آٹوفیجک عمل کا غیر معمولی جمع ہو سکتا ہے کہ اوور ایکٹیویٹڈ آٹوفجی [72] کے بجائے لائسوسومل dysfunction کی وجہ سے ہو۔ ٹی بی آئی کے بعد مناسب طریقے سے آٹوفیجی شروع کی گئی ہے، لیکن لیسوسومالڈیز فنکشن کی وجہ سے آٹوفیگوزوم کو ختم نہیں کیا جاتا ہے، جس کی وجہ سے غیر حل شدہ آٹوفیجی ہوتی ہے جو نیورونل موت کو فروغ دیتی ہے [73]۔

ریڑھ کی ہڈی کی چوٹ (SCI) کے بعد تھیسنن فنکشنل لائسوسومل راستے بھی دیکھے جاتے ہیں، فنکشنل ریکوری میں رکاوٹ [74]۔ آٹوفاگوسوم کی کلیئرنس میں اسی طرح کی رکاوٹ نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں (یعنی AD کے انسانی دماغ) میں بھی بیان کی گئی ہے [75]۔

ان تمام شواہد کے انضمام سے پتہ چلتا ہے کہ آٹوفجی کی ریزولوشن کو بڑھانے سے تحفظ حاصل ہو سکتا ہے۔ پلاٹ نے حال ہی میں نیوروڈیجنریشن کو روکنے کے لیے لائسوسومال پروٹینز کے فنکشن کو بہتر بنانے کے علاج کے راستے پر روشنی ڈالی ہے [76]۔

ٹرانسکرپشن فیکٹر ای بی (ٹی ایف ای بی) کے اوور ایکسپریشن، جو لائزوسوم بائیو جینیسیز اور فنکشن کے لیے ضروری ٹرانسکرپشن نیٹ ورک کو ماڈیول کرتا ہے، نے PD [7] کے چوہے کے ماڈل اور ADmice ماڈل [8] میں نیورو پروٹیکٹو اثرات کو فروغ دیا ہے۔

آٹوفیجی کو شامل کرنا اتنا اچھا نہیں ہے جتنا ہم چاہتے ہیں۔ اگرچہ یہ ایک اصولی حفاظتی طریقہ کار ہے، لیکن اس کی مشینری یا ضرورت سے زیادہ متحرک ہونا سیل کی موت کو آسان بنا سکتا ہے [77,78]۔

انسانی prions کے سامنے آنے کے بعد آٹوفجی کی روک تھام اعصابی نقصان کو کم کرتی ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ آٹوفجی کی شمولیت موت کو بھی آگے بڑھاتی ہے [79]، اور آٹوفجی کی ابتداء میں کمی SC hemisection کے بعد فعال بحالی کو فروغ دیتی ہے، apoptosis کو روکتی ہے، اور نوزائیدہ اور بالغوں میں اسکیمیا کے بعد اہرام کی موت کو کم کرتی ہے۔ 82]۔

اگر ہم axotomized نیوران پر توجہ مرکوز کرتے ہیں تو، آٹوفجی کو روکنا روبرو اسپائنل کے لیے نیورو پروٹیکٹو ہے [80]، جبکہ ATG5 کی سطح میں اضافہ ریڑھ کی ہڈی کے MNs کی حفاظت کرتا ہے [5]۔ تنازعہ کو شامل کرتے ہوئے، کیموتھراپی کے ذریعے علاج کیے جانے والے کینسر کے خلیے علاج سے متاثر اپوپٹوٹک موت پر قابو پانے کے لیے آٹوفجی کو چالو کرتے ہیں، جبکہ ایم این پر منحصر آٹوفجی اپوپٹوسس کو روکتا ہے [54]۔

اس کے علاوہ، ATGs نیورونل ڈیتھ کو بھی متحرک کرتے ہیں۔ ATG5 اپنی خود بخود حامی صلاحیتوں کو کھو دیتا ہے جب کلیو ہو جاتا ہے، اپنی سرگرمی کو سیل ڈیتھ [83–85] کی طرف بڑھاتا ہے۔ بیکلن 1 کے عام حالات میں اینٹی اپوپٹوٹک اثرات ہوتے ہیں، لیکن سی ٹرمینس پر اس کا کلیویج خلیوں کو اپوپٹوٹک سگنلز کے لیے حساس بناتا ہے [9]۔

لہذا، دونوں سیلولر عملوں کے درمیان ایک کراسسٹالک ہے، اور خلیے توہین سے نمٹنے کے لیے اپنی بقا کے امکانات کو بڑھانے کے لیے انہیں ری ڈائریکٹ کر سکتے ہیں [83]۔ تو، نیورو پروٹیکشن کے لیے کیا ضروری ہے؟ آٹوفجی کو بڑھانا یا مسدود کرنا؟

فائن ٹیوننگ جواب ہے [86]۔ فائن ٹیونڈ آٹوفجی کی شمولیت سے فائدہ مند اثرات مرتب ہوتے ہیں (i) غیر فعال پروٹین/آرگنیلز کو ہٹا کر، (ii) خلیے کو نئی صورتحال کے مطابق ڈھالنے کی اجازت دیتا ہے، اور (iii) نقصان دہ اثرات جیسے سوزش یا اپوپٹوٹک انڈیوسرز [87,88] ، جو نیورونل انتقال میں ثالثی کرتا ہے۔

تاہم، اس آٹوفیجی کو وقت کی ایک بہت ہی مخصوص ونڈو میں چالو کیا جانا چاہیے، ضرورت سے زیادہ انحطاط سے بچتے ہوئے جو سیل کی موت کو اکساتا ہے۔

آخر میں، آٹوفیجی میں غیر کیننیکل/ڈیگریڈیٹیو افعال بھی ہوتے ہیں، جیسے کہ اشتعال انگیز ردعمل کی ماڈلن، نئی یادوں کی تشکیل [65]، Synaptic ہومیوسٹاسس کی دیکھ بھال [89]، اور سیل کے اندر کارگو کی نقل و حمل [90]۔ لہذا، اس کو مکمل طور پر مسدود کرنے سے اعصابی نظام اور/یا نیوران کو ناقابل واپسی نقصان پہنچے گا۔

3.2 انفولڈ پروٹین رسپانس کے سیکسی حصے سے نمٹنا

نیوران غلط فولڈ پروٹین اور مجموعوں کے لیے انتہائی حساس ہوتے ہیں۔

ER سیلولر پروٹیوسٹاسس کے لیے ذمہ دار ہے، جو کہ پروٹین کی ترکیب، فولڈنگ اور چھانٹی ہے۔ اس کی فٹنس میں کوئی بھی ردوبدل غلط فولڈ پروٹینز کے جمع ہونے، ER تناؤ پیدا کرنے اور ER-اوورلوڈ رسپانس (ERO) کو چالو کرنے کا باعث بنے گا، ER سے وابستہ انحطاط (ERAD) راستے، یا UPR، جو کہ ایک انتہائی محفوظ سیلولر ردعمل ہے۔

ER اور UPR کی تقسیم اور مورفولوجی میں تبدیلیاں نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں دیکھی گئی ہیں [91-93] اور جب اعصابی چوٹ کے بعد نیوران الگ تھلگ ہو جاتا ہے [16,94]۔

بائنڈنگ امیونوگلوبلین پروٹین (BIP)، جسے GRP78 بھی کہا جاتا ہے، ایک ER-resident chaperone ہے جو UPR کا مرکزی سینسر ہے۔ غیر فعال حالت میں، BIP تین بڑے UPR اثر کرنے والوں کا پابند رہتا ہے: RNA- ایکٹیویٹڈ پروٹین kinase-like ER kinase (PERK) جو C/EBP ہومولوگس پروٹین (CHOP)، inositol کی ضرورت والی پروٹین-1 الفا ( IRE1 )، جو X-box بائنڈنگ پروٹین 1 (Xbp1) mRNA، اور فعال کرنے والے ٹرانسکرپشن فیکٹر-6الفا (ATF6) [95,96] کو جوڑتا ہے۔

جب BIP غلط فولڈ پروٹینوں کا پتہ لگاتا ہے، تو یہ ٹرانسڈیوسرز متحرک ہو جاتے ہیں اور مخصوص پروٹینز (یعنی چیپیرونز، ٹرانسکرپشن فیکٹرز) کے جین اظہار میں تبدیلیاں لاتے ہیں تاکہ جین ایکسپریشن کو ماڈیول کر کے پروٹین کو درست طریقے سے فولڈ کرنے کی سیل کی صلاحیت کو بڑھایا جا سکے، غلط فولڈ پروٹینوں کی کلیئرنس کو بڑھایا جا سکے، یا پروٹوئن کو روکنا۔ ترکیب، سیل کو تناؤ کے مطابق ڈھالنے اور زندہ رہنے کی اجازت دیتا ہے [97]۔

تصور کے ثبوت کے طور پر، ڈوپامائن نیورونز میں بی آئی پی اوور ایکسپریشن ان کی بقا کو بڑھاتا ہے، جبکہ اس کی کمی نیگرل ڈوپامائن نیورونز کی موت کا باعث بنتی ہے [10]۔ اس کے علاوہ، BIP +/− mic shows prion pathogenesis [98] کے پھیلاؤ کو تیز کرتا ہے۔

مجموعی طور پر، UPR ماڈیولیشن نیوروڈیجنریشن [94] پر حفاظتی اثرات مرتب کر سکتی ہے، جیسا کہ ہمارے گروپ نے حال ہی میں جائزہ لیا ہے۔ اگرچہ UPR سیل کے تحفظ کے اینڈوجینس میکانزم کے طور پر کام کر سکتا ہے، لیکن اس کی (زیادہ) ایکٹیویشن اپوپٹوسس کو فروغ دیتی ہے [102] (یعنی، PERK کے محور میں پرو یا اینٹی اپوپٹوٹک صلاحیتیں ہیں [91])۔

اس کے علاوہ، حالیہ شواہد یہ بتاتے ہیں کہ ER کی مختلف ہنگامہ آرائیاں UPR کی 3 شاخوں کو الگ الگ طور پر چالو کریں گی، جو اس بات کی نشاندہی کرتی ہے کہ ان کی مربوط کو ایکٹیویشن ہمیشہ موجود نہیں ہوتی۔ اس لیے، سیل کے پاس مخصوص توہین کا جواب دینے کے لیے ایک مخصوص پروگرام ہوتا ہے۔

مثال کے طور پر، CHOPblockage یا Xbp1 اوور ایکسپریشن اعصابی چوٹ کے بعد نیوران کی بقا کو بڑھاتا ہے، جس سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ نیوران کی موت میں ہر شاخ کے مختلف کردار ہوتے ہیں [16]۔

دماغی چوٹ کے بعد PERK کی ابتدائی ایکٹیویشن نیورو پروٹیکشن کا باعث بنتی ہے، جبکہ اس راستے کے ذریعے مسلسل سگنلنگ سیل کے نقصان کو بڑھاتا ہے [11]۔ اوور ایکسپریشن اورفارماکولوجیکل PERK ایکٹیویشن ٹاؤ پیتھالوجی کو کم کرتا ہے [12]، جب کہ اس کی مستقل فعالیت کو روکنے سے نیورونل موت میں کمی آتی ہے [13] اور عمر سے متعلق یادداشت میں کمی [14] بہتر ہوتی ہے۔

ایسٹروسائٹس میں PERK کی روک تھام Vivo ماڈل میں ایک prion بیماری میں اعصابی نقصان میں تاخیر کرتی ہے۔ دلچسپ بات یہ ہے کہ آسٹروائٹس میں PERK ایکٹیویشن سیکروم کو پریشان کرتا ہے، اس کے synaptogenic فنکشن کو تبدیل کرتا ہے اور Synaptic نقصان کا سبب بنتا ہے [15]۔

انہی مصنفین نے بیان کیا کہ PERK کے اس نقصان دہ اثر میں شامل مین ڈاون اسٹریم میکانزم ایکسٹرا سیلولر میٹرکس سیل آسنجن راستے ہیں، جو UPR کو anoikis کے ساتھ جوڑتے ہیں (نیچے دیکھیں، سیکشن 3.4)۔

ٹرانسکرپشن فیکٹر 5 (ATF5) کی سطح کو چالو کرنے کا براہ راست انحصار PERK/eukaryotic Translation initiation factor 2a (eIF2a) کے فعال ہونے پر ہے۔ اے ٹی ایف 5 کو براہ راست ان نیورانز سے جوڑا گیا ہے جو انسانی مرگی میں موت کے لیے زیادہ لچکدار ہوتے ہیں [26]۔

تاہم، ان اثرات کے بعد کے نتائج اتنے واضح نہیں ہیں۔ ATF5 دو اینٹی اپوپٹوٹک اثر کرنے والے (نیچے دیکھیں)، B-cell lymphoma 2 (Bcl-2) اور induced myeloidleukemia cell differentiation protein (Mcl-1) [103] کے اظہار کو اکساتا ہے، جو apoptosis کو روکے گا۔

اے ٹی ایف 5 نان نیورونل ٹشوز میں ریپامائسن (ایم ٹی او آر) کے میکانکی ہدف کو بھی تبدیل کرتا ہے، جو یو پی آر اور آٹوفجی کو باہم مربوط کرنے والے آٹوفجی کا بنیادی ماڈیولیٹر ہے۔

IRE1 کا فعال ہونا جگر کی ناکامی کو بہتر بناتا ہے [17]، اور اس کا بہاو اثر Xpb1 دل کے تحفظ کو فروغ دیتا ہے [18]، اور AD، PD، اور فالج کے بعد [19-21] میں نیورو پروٹیکشن۔

حیرت انگیز طور پر، ذیابیطس اور اسکیمیا سے متاثرہ ریٹینوپیتھی میں ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ UPR کے حفاظتی اثرات Xbp1 [22] کے ذریعے ثالثی کرتے ہیں۔ بہر حال، IRE1 برانچ کی دائمی ایکٹیویشن ٹیومر نیکروسس فیکٹر-a (TNF-) ریسیپٹر سے وابستہ فیکٹر 2 (TRAF2) کے فاسفوریلیشن کا باعث بنے گی، مختلف طریقوں سے اپوپٹوٹک سیل کی موت کو متحرک کرے گی [104–106]۔

Ire1 کا ایکٹوپک اوور ایکسپریشن PD ڈروسوفلا ماڈل [107] میں آٹوفجی پر منحصر نیورونل موت کا باعث بنے گا۔ لہذا، مخصوص ونڈو کے دوران IRE1 -Xbp1 کی ایڈجسٹ شدہ ماڈیولیشن تحفظ فراہم کر سکتی ہے [108]۔

ہم نے حال ہی میں بیان کیا ہے کہ NeuroHeal فارماسولوجیکل ٹریٹمنٹ یا sirtuin1 (SIRT1) اوور ایکسپریشن اعصابی چوٹ کے بعد MN کی بقا کو اکساتا ہے، اور IRE1 فاسفوریلیشن کو کم کرتے ہوئے کلیویڈ ATF6 کی موجودگی کو بڑھاتا ہے [23]۔

اے ٹی ایف 6 کی فارماکولوجیکل ایکٹیویشن مختلف اسکیمیا ماڈلز میں پروٹوسٹاسس کو چالو کرکے تحفظ فراہم کرتی ہے [24]، اور اس ٹرانسکرپشن عنصر کی رکاوٹ کے مضر اثرات ہوتے ہیں۔

تفصیل سے، ATF6 سینٹی آکسیڈینٹ سے متعلق ردعمل سے متعلق پروٹین کے اظہار کو ماڈیول کرتا ہے، ROS ہارمیسس کو ماڈیول کرتا ہے [109]۔ ATF6 کا زبردستی اظہار فالج کے بعد فعال نتائج کو بہتر بناتا ہے، اور مصنف بتاتے ہیں کہ اس اثر کو آٹوفجی کی شمولیت سے ثالثی کیا جا سکتا ہے [25]۔

تو، علاج کے لحاظ سے دلچسپ، چالو، یا UPR کو کم کرنا کیا ہے؟ یو پی آر کی مخصوص شاخوں کا فعال ہونا اہم نکتہ ہے۔ UPR کی درست سرگرمی سیل کو پروٹیوسٹاسس کو بحال کرنے میں مدد دے کر حفاظتی اثرات کو فروغ دے سکتی ہے۔

بہر حال، اس تصور کو احتیاط کے ساتھ لیا جانا چاہئے کیونکہ اگر تناؤ برقرار رہتا ہے اور پروٹیوسٹاسس بحال نہیں ہوتا ہے، تو UPR نیورونل اپوپٹوسس کو متحرک کرتا ہے جو PERK یا IRE1 برانچ [110] کے ذریعے ثالثی کرتا ہے۔

BIP نیورونل بقا کو فروغ دیتے ہوئے آٹوفیجک ردعمل میں ثالثی کرتا ہے [111]۔ آخر میں، UPR کی 3 شاخیں ATGs [112] کی نقل کو ماڈیول کرتی ہیں، جو دونوں سیلولر عمل کے درمیان ایک پیچیدہ ربط کی تجویز کرتی ہیں۔

For more information:1950477648nn@gmail.com