آئنائزنگ تابکاری سے متاثر دماغی خلیے کی عمر بڑھنے اور ممکنہ بنیادی مالیکیولر میکانزم حصہ 3

جس طرح سے آٹوفیجی پروٹین کی پیداوار کو برقرار رکھتی ہے اس میں غلط فولڈنگ کو فروغ دینا اور مجموعی پروٹینوں کا انحطاط شامل ہے۔ مائٹوکونڈریل کوالٹی کنٹرول میں آٹوفجی کے ذریعے خراب مائٹوکونڈریا کو ہٹانا شامل ہے۔

جسمانی صحت کو برقرار رکھنے میں آٹوفیجی کی اہمیت کو علمی حلقوں نے بڑے پیمانے پر تسلیم کیا ہے۔ صحت کو برقرار رکھنے میں اپنے کردار کے ساتھ ساتھ یادداشت کو برقرار رکھنے میں بھی اہم کردار ادا کرتا ہے۔

آٹوفجی میکانزم خلیوں میں میٹابولک مصنوعات کو ہٹانے کا ایک اہم عمل ہے۔ یہ خلیوں کے مردہ حصوں کو توڑ کر اور مفید نئے غذائی اجزا جاری کر کے جسم کو صحت مند رکھتا ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ آٹوفیجی نیورونل بقا اور زہریلے جمع ہونے کے نتیجے میں پروٹین تختیوں کے خاتمے کو بھی فروغ دیتی ہے۔ یہ تختیاں اس طرح کام کرتی ہیں جیسے وہ نیوران کے درمیان مواصلاتی راستے کو مسدود کر دیتی ہیں، جس سے یاداشت میں کمی جیسے مسائل پیدا ہوتے ہیں۔

جیسے جیسے ہماری عمر ہوتی ہے، آٹوفیجی مشینری کا کام بھی کم ہوتا جاتا ہے۔ یہ کمی نہ صرف جسم کی قوت مدافعت اور میٹابولزم کو متاثر کرتی ہے بلکہ نیورونل فنکشن اور صحت کو بھی منفی طور پر متاثر کرتی ہے۔ یہ مسائل علمی زوال کا باعث بنیں گے اور بوڑھوں میں نیوروڈیجینریٹیو بیماریوں کے رونما ہونے کا باعث بنیں گے۔ لہذا، اگر آٹوفیجی کو بڑھایا جا سکتا ہے، تو یہ انسانی اعضاء اور دماغ کی عمر میں تاخیر کر سکتا ہے، خلیوں کی صحت کو فروغ دے سکتا ہے، اور یادداشت اور علمی صلاحیتوں کو بڑھا سکتا ہے۔

آٹوفیجی فنکشن کو بہتر بنانے کے لیے، ہم طرز زندگی میں کچھ آسان تبدیلیاں اپنا سکتے ہیں، جیسے کھانے کی عادات کو تبدیل کرنا، ورزش میں اضافہ، اور مناسب نیند کو برقرار رکھنا۔ اس کے علاوہ، کچھ دوائیں آٹوفجی میکانزم کی سرگرمی کو فروغ دینے کے لیے بھی ثابت ہوئی ہیں، جیسے آٹوفجی کو فروغ دینے اور دماغی افعال کو بڑھانے کے لیے وٹامن ڈی کی بڑی مقدار کا استعمال۔

خلاصہ یہ کہ آٹوفجی میکانزم جسمانی صحت اور یادداشت کو برقرار رکھنے میں اہم کردار ادا کرتا ہے۔ ایسے طریقے جو آٹوفیجی کو بڑھاتے ہیں لوگوں کو جسم کی عمر بڑھنے میں تاخیر کرنے اور نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں کے خطرے کو کم کرنے میں مدد مل سکتی ہے۔ فائدہ مند طرز زندگی اور فارماسولوجیکل علاج کے ذریعے آٹوفیجی میکانزم کی سرگرمی کو فروغ دے کر، ہم جسمانی صحت اور یادداشت کو بہتر طریقے سے برقرار رکھ سکتے ہیں، اور ایک بہتر زندگی گزار سکتے ہیں۔ یہ دیکھا جا سکتا ہے کہ ہمیں یادداشت کو بہتر بنانے کی ضرورت ہے، اور Cistanche deserticola نمایاں طور پر یادداشت کو بہتر بنا سکتا ہے، کیونکہ Cistanche deserticola نیورو ٹرانسمیٹر کے توازن کو بھی کنٹرول کر سکتا ہے، جیسے کہ acetylcholine کی سطح میں اضافہ اور ترقی کے عوامل۔ یہ مادے یادداشت اور سیکھنے کے لیے بہت اہم ہیں۔ اس کے علاوہ، Cistanche deserticola خون کے بہاؤ کو بھی بہتر بنا سکتا ہے اور آکسیجن کی ترسیل کو فروغ دے سکتا ہے، جو اس بات کو یقینی بنا سکتا ہے کہ دماغ کو کافی غذائی اجزاء اور توانائی ملے، اس طرح دماغی قوت اور برداشت کو بہتر بنایا جا سکتا ہے۔

یادداشت کو بہتر بنانے کے لیے سپلیمنٹس جانیں پر کلک کریں۔

آٹوفیگی کارگو ریسیپٹرز یوبیکیٹین میں ترمیم شدہ مائٹوکونڈریا کو پہچانتے ہیں، جو آٹوفاگوسومس اور لائزوزوم ثالثی کی خرابی کے اندر ان کی تلاش کو آسان بناتے ہیں۔ مائٹوکونڈریل نقصان سے متعلق مالیکیولر پیٹرن بھی سوزش والی سائٹوکائنز کی پیداوار کو متحرک کرنے کی ایک وجہ ہے۔

سنسنی کو منظم کرنے کے لیے آٹوفیجی کا طریقہ جوہری لیمنا کے ٹوٹنے اور انحطاط کو فروغ دینا ہے۔ لیزوزوم سے خارج ہونے والے مفت امینو ایسڈز انابولک سرگرمیوں کو سپورٹ کرتے ہیں، بشمول سوزش والی سائٹوکائنسٹ کی پیداوار جو SASP (شکل 2) بناتے ہیں۔

3.1 اوکسیڈیٹیو تناؤ

اینڈوجینس آر او ایس کی پیداوار باقاعدہ سیل میٹابولزم کی ضمنی پیداوار ہے، لیکن خارجی آر او ایس کی پیداوار تابکاری اور کیمیائی مرکبات کی وجہ سے بھی ہو سکتی ہے [107]۔ ROS شعاع ریزی کے بعد کئی ذرائع سے تیار کیا جا سکتا ہے [108]۔ کلاسیکی ریڈیو بائیولوجی ظاہر کرتی ہے کہ زیادہ تر دیگر آکسیڈیٹیو تناؤ کے مقابلے میں، پانی کے تھراڈیولیسس سے پیدا ہونے والے ROS کی مقدار کم ہے اور دیکھ بھال کا وقت کم ہے۔ آئنائزنگ ریڈی ایشن کی نمائش DNA کی 2 nm رینج میں ROS پیدا کرے گی اور پیچیدہ DSBs بنائے گی، اس طرح ہائی سائٹوٹوکسیٹی کو متحرک کرے گی۔

مائٹوکونڈریل جھلی سے منسلک نیکوٹینامائڈ ایڈینیڈینیوکلیوٹائڈ فاسفیٹ آکسیڈیز (NOX) یا دیگر آکسیڈیسس کا DDR راستے کے ساتھ بالواسطہ تعلق ہوسکتا ہے۔

یہ آکسیڈیسس آکسیڈیٹیو تناؤ کی وجہ سے سیلولر ROS کا بنیادی ذریعہ ہیں۔ [109-111]۔ تابکاری مائٹوکونڈریا کو نقصان پہنچا کر، اور NOX یا دیگر آکسیڈیز [110,111] کو تحریک دے کر ان ذرائع سے ROS پیدا کر سکتی ہے، جس سے اے ٹی پی کی رہائی، آئن چینل ایکٹیویشن [112]، اور پیورینرجک سگنلنگ [113]۔ شعاع ریزی کے بعد دیکھے جانے والے نقصان سے وابستہ مالیکیولر پیٹرن (DAMP) کی ایک مثال ہائی موبلٹی گروپ باکس 1 (HMGB1) پروٹین کا اظہار ہے، جو ایک کرومیٹن بائنڈنگ نیوکلیئر پروٹین ہے جو کہ ٹول نما رسیپٹر 4 (TLR4) سگنلنگ کے ذریعے مزید ROS کو فروغ دینے کے لیے کام کرتا ہے۔ پیداوار [114].

اعلی ROS سرگرمی میکرو مالیکیولس جیسے لپڈس، نیوکلک ایسڈز اور پروٹین کو براہ راست تباہ کر سکتی ہے۔ ڈی این اے کو نقصان، عام طور پر اسٹرینڈ بریک اور کراس لنکس کی شکل میں، جینومک اتپریورتنوں کا باعث بنتا ہے۔ مزید برآں، ROS متاثرہ خلیات میں زیادہ آکسیڈیٹیو تناؤ کا سبب بنتا ہے۔ خلیوں میں، آکسیڈیٹیو نقصان کا انحصار ROS کے ارتکاز اور ROS اور اینٹی آکسیڈینٹس کی رشتہ دار سطحوں کے درمیان توازن پر ہوتا ہے۔

جب آکسیڈینٹ-اینٹی آکسیڈینٹ توازن ختم ہو جاتا ہے، تو آکسیڈیٹیو تناؤ پیدا ہوتا ہے، جس سے کئی انٹرا سیلولر میکرو مالیکیولز کو تبدیل اور تباہ کر دیا جاتا ہے، جیسا کہ پہلے ذکر کیا گیا ہے [115]۔ عمر بڑھنے کا فری ریڈیکل نظریہ ہرمن نے 1956 میں پیش کیا تھا، اور اس نے بعد میں یہ ظاہر کیا کہ مائٹوکونڈریل بنیادی ہے آکسیڈیٹیو اسٹریس کا اینڈوجینس ذریعہ [116]۔ عمر بڑھنے کے ساتھ ROS کی سطح میں اضافہ ہوتا ہے اور اینٹی آکسیڈینٹ انزائمز کی سرگرمی اور اظہار میں کمی ہوتی ہے، بشمول سپر آکسائیڈ ڈسمیٹیز، کیٹالیس، اور گلوٹاتھیون پیرو آکسیڈیز [117,118]۔

مزید برآں، تابکاری سے پیدا ہونے والا نقصان اکثر سیلولر ٹوٹ پھوٹ کی مخصوص خصوصیات کو ظاہر کرتا ہے، جیسے سومیٹک تغیرات، جو عمر بڑھنے سے متعلق بیماریوں کی نشوونما کا باعث بن سکتے ہیں [119]۔ ROS اور reactive nitrogenspecies (RNS) میکرو مالیکیولز پر حملہ کرتے ہیں اور آکسیڈیٹیو تناؤ کا سبب بنتے ہیں، اور یہ عمل کئی بیماریوں میں ملوث ہے۔ یہ بھی پایا گیا ہے کہ ROS اور RNScan کی کم سطح بھی دماغ کی عمر بڑھنے کا باعث بنتی ہے [120]۔ تابکاری کے لیے خلیات کی موروثی حساسیت کا انحصار ROS کی پیداوار پر ہوتا ہے۔

عمر رسیدہ خلیوں کی شعاع ریزی جو پہلے سے ہی بڑی مقدار میں ایکٹو آکسیجن پر مشتمل ہوتی ہے بلاشبہ آکسیجن میٹابولائٹس کی زائد مقدار کو ہٹانے کے لیے ذمہ دار اینٹی آکسیڈینٹ نظام کو زیر کر دے گی [121]۔ انسانی خون میں IR کی علاج اور ریلیف شدہ خوراکوں کے خلاف اینٹی آکسیڈینٹ تحفظ عمر کے ساتھ کم ہوتا جاتا ہے [122]۔ یہ مطالعات سنسینٹ خلیوں کی تابکاری کی حساسیت کا تعین کرنے میں آکسیڈیٹیو تناؤ کے ضابطے کے نظام کے کردار کی وضاحت کرتے ہیں۔

3.2 مائٹوکونڈریل ڈیسفکشن

مائٹوکونڈریا نیورونل ڈینڈرائٹس اور نیوران کے محوروں میں موجود ہیں، اور وہ الیکٹرو کیمیکل نیورو ٹرانسمیشن اور سیل کی بحالی اور مرمت کے لیے درکار اڈینوسین ٹرائی فاسفیٹ (ATP) پیدا کرتے ہیں [123]۔

جیسے جیسے خلیات اور حیاتیات کی عمر ہوتی ہے، الیکٹران ٹرانسپورٹ چین (ETC) کی کارکردگی میں کمی آتی ہے، الیکٹران کے رساو میں اضافہ ہوتا ہے اور اے ٹی پی کی پیداوار کم ہوتی ہے [124]۔ دماغ کے زیادہ تر خلیے غیر فعال مائٹوکونڈریا کے بتدریج جمع ہونے کو ظاہر کرتے ہیں، جیسا کہ مختلف عمر کے چوہوں میں نیوران اور ایسٹروائٹس کے تقابلی مطالعات میں مشاہدہ کیا گیا ہے [125,126]۔ بڑھتی عمر کے ساتھ، مائٹوکونڈریل dysfunction ROS کی پیداوار میں اضافہ کا باعث بنتا ہے، جس کے نتیجے میں مزید مائٹوکونڈریل انحطاط اور مجموعی سیل کو نقصان ہوتا ہے [127]۔

فعال آکسیجن کا بنیادی کردار معاوضہ کے مستحکم ریاستی ردعمل کو چالو کرنا ہے۔ اگر ROS کی سطح ایک مخصوص حد سے بڑھ جاتی ہے تو، ROS ہومیوسٹاسس میں عدم توازن پیدا ہوتا ہے، بالآخر عمر سے متعلق نقصان کو بڑھاتا ہے [128]۔ Mitochondrial dysfunction ROS سے آزاد راستوں کے ذریعے عمر بڑھنے کا سبب بھی بن سکتا ہے۔ مائٹوکونڈریل نقائص مائٹوکونڈریا کے تناؤ کے ردعمل کی حساسیت کو بڑھا کر اپوپٹوسس سگنلز کو متاثر کر سکتے ہیں [129] اور ROS- ثالثی اور/یا پارگمیتا سے متعلق سوزش کی ایکٹیویشن [124] کو فروغ دے کر اشتعال انگیز ردعمل کو متحرک کر سکتے ہیں۔

اس کے علاوہ، غیر فعال مائٹوکونڈریا آؤٹرمیٹوکونڈریل جھلی – اینڈوپلاسمک ریٹیکولم انٹرفیس [130] پر منفی اثرات کے ذریعے سیل سگنلنگ اور انٹر آرگن کراسسٹالک پر براہ راست اثر ڈال سکتا ہے۔

جانوروں کے دماغی بافتوں سے الگ تھلگ مائٹوکونڈریا عمر سے متعلق بہت سی تبدیلیوں کو ظاہر کرتا ہے، جس میں مائٹوکونڈریل ڈی این اے آکسیڈیٹیو نقصان میں اضافہ [131]، مائٹوکونڈریل توسیع یا فریگمنٹیشن [132]، ڈیپولرائزنگ جھلیوں کے ساتھ مائٹوکونڈریا کی بڑھتی ہوئی تعداد [133]، اور خراب ETC [31] فنکشن شامل ہیں۔ بوڑھے افراد میں مائٹوکونڈریل ڈی این اے (ایم ٹی ڈی این اے) کی تبدیلی اور حذف بھی عمر بڑھنے کا باعث بن سکتے ہیں [135]۔

مائٹوکونڈریا میں آکسیڈیٹیو مائکرو ماحولیات کی وجہ سے، mtDNA میں حفاظتی ہسٹون کی کمی ہے۔ mtDNA مرمت کے طریقہ کار کی کارکردگی بھی جوہری ڈی این اے کی مرمت کے طریقہ کار سے کم ہے۔ اس لیے، mtDNA کو بڑھاپے سے متعلق سومیٹک تغیرات کا بنیادی ہدف سمجھا جاتا ہے [136]۔

دماغ کی نشوونما کے دوران، غیر معمولی مائٹوکونڈریل ٹوٹ پھوٹ مائٹوکونڈریل ڈیس فنکشن اور ضرورت سے زیادہ ROS کی پیداوار کا باعث بن سکتی ہے، جس کے نتیجے میں دماغی خلیات کی عمر بڑھ جاتی ہے، علمی خرابی، اور غیر معمولی رویے [137]۔ IR کی نمائش مائٹوکونڈریل dysfunction کو آمادہ کر سکتی ہے، جو بالواسطہ طور پر وقت کی تبدیلی کو متحرک کرتی ہے۔ جو کہ شعاع ریزی کے پانچ Gy کی نمائش کے بعد ہوتا ہے درج ذیل ہے۔

سب سے پہلے، سیلولر ROS کی سطح پہلے چند منٹوں کے دوران نمایاں طور پر بڑھ جاتی ہے لیکن 30 منٹ کے اندر کم ہو جاتی ہے۔ اس کے بعد، شعاع ریزی کے بعد 12 گھنٹے کے بعد مائٹوکونڈریل dysfunction کا پتہ چلا، جیسا کہ ETC [138] سے ROS کے اخراج کا بنیادی ریگولیٹر نیکوٹینامائڈ اڈینائن ڈینیوکلیوٹائڈ (NADH) dehydrogenase کی سرگرمی میں کمی سے ظاہر ہوتا ہے۔ تابکاری کی نمائش کے بعد غیر مستحکم GM10115 خلیوں میں مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت کی جانچ کی۔

 انہوں نے مشاہدہ کیا کہ غیر فعال مائٹوکونڈریا کی تعداد میں اضافہ ہوا ہے، اور مائٹوکونڈریل جھلی کی صلاحیت میں کمی آئی ہے [139]۔ پانی کے مالیکیولز (H2O) کو IRionize کرتا ہے، جس کے نتیجے میں بنیادی طور پر •OH، ROS کی پیداوار ہوتی ہے جس میں سب سے زیادہ نقصان پہنچانے کی صلاحیت ہوتی ہے [140]۔ •OH حیاتیاتی مالیکیولز کو آکسائڈائز کر سکتا ہے، جیسے کہ پروٹینز اور لپڈز [121,141]۔

اندرونی مائٹوکونڈریل جھلی میں فاسفولیپڈز ہوتے ہیں، جیسے کہ فاسفیٹائڈیلچولین، فاسفیٹائلیتھانولامین، اور کارڈیولپین، جو مائٹوکونڈریل ای ٹی سی [142,143] کے مختلف خامروں کی اصلاح اور مدد کے لیے ضروری ہیں۔

جھلی کے لپڈ پروفائل میں کوئی بھی تبدیلی، جیسے تھیلیپڈ مواد اور پیرو آکسیڈیشن میں کمی، ETC انزائمز سے الیکٹرون لیکیج کے ذریعے O2− کی پیداوار کو بڑھا سکتی ہے یا اسے بڑھا سکتی ہے۔ لہٰذا، شعاع ریزی کی وجہ سے پیدا ہونے والا •OH فاسفولیپڈ پیرو آکسیڈیشن کے ذریعے مائٹوکونڈریل آکسیڈیشن کو اکساتا ہے، اس طرح O2− کی پیداوار کو فروغ دیتا ہے۔

3.3 Telomere Attrition

Telomeres خاص جوہری پروٹین کمپلیکس ہیں جو یوکرائیوٹک خلیوں میں لکیری کروموسوم کے سروں کی حفاظت کرتے ہیں۔ ٹیلومیرس ایک خصوصیت والے پولی پروٹین کمپلیکسٹرمڈ شیلٹرن [144] کے پابند ہیں جو ٹیلومیرس میں ڈی این اے کی مرمت کے داخلے کو روکتا ہے جو بصورت دیگر ڈی این اے بریک کی موجودگی کی وجہ سے "مرمت" ہو جائے گا، جس کی وجہ سے اس خطے میں ڈی این اے کے نقصان کو ٹھیک کرنے کی صلاحیت کم ہے۔

لہذا، ٹیلومیر کا نقصان اکثر سیلولر سنسنی اور/یا اپوپٹوسس [145,146] کو اکساتا ہے۔ پناہ گاہوں کے اجزاء کے کام کا نقصان بافتوں کی تخلیق نو کے تیزی سے کمزور ہونے کی حوصلہ افزائی کرتا ہے اور عمر بڑھنے کو تیز کرتا ہے، یہاں تک کہ جب ٹیلومیرس معمول کی لمبائی کے ہوں [147]۔ IR خلیوں کے پھیلاؤ، اپوپٹوس اور سنسنی کو آمادہ کر سکتا ہے، یہ سب ٹیلومیرس کے ساتھ منسلک ہوتے ہیں۔ آکسیڈیٹیو نقصان اور ڈی این اے میں خلل۔

83 کورنوبل کلینرز سے حاصل کردہ پیری فیرل بلڈ پر ایک مطالعہ سے پتہ چلتا ہے کہ صحت مند خون عطیہ کرنے والوں کے مقابلے میں، کورنوبل کلینرز میں ٹیلومیرس کی نسبتاً لمبائی نمایاں طور پر کم تھی۔ اس مطالعہ نے تجویز کیا کہ کم خوراک کی شعاع ریزی ٹیلومیر کو مختصر کرنے کا باعث بنتی ہے، اور یہ تبدیلیاں شعاع ریزی کے بعد 20 سال تک برقرار رہتی ہیں [148]۔

مائکروگلیئل سنسنینس کا تعلق ٹیلومیرس کے مختصر ہونے سے بھی ہو سکتا ہے۔ ٹیلومیر کی لمبائی انمائکروگلیہ میں کمی ان خلیوں کی سی این ایس کو نقصان پہنچانے والے انفیکشن کا مناسب جواب دینے کی صلاحیت کا باعث بن سکتی ہے، جس سے اپوپٹوسس ہوتا ہے [149]۔

یہ نوٹ کرنا ضروری ہے کہ الزائمر کے مرض میں مبتلا مریضوں کے دماغ میں، مائیکروگلیہ کی غذائیت کا تعلق تاؤ پازیٹو نیورونز کے انحطاط کے ساتھ سب سے مضبوط تعلق ظاہر کرتا ہے، یعنی تاؤ پیتھالوجی کا تعلق مائیکروگلیئل غذائیت سے ہے۔

اس طرح، دماغ کی سوزش کے بجائے، مائکروگلیئل سپورٹ کی کمی نیوروڈیجنریشن کی بنیادی وجہ ہے۔ مائیکروگلیہ کی عمر کا تعلق totelomere shortening سے ہوسکتا ہے۔ ٹیلومیرس یوکرائیوٹک کروموسوم کے سرے ہیں اور ان کی عمر کو مختصر کر دیتے ہیں، جو خود تجدید کی صلاحیتوں کے ساتھ مائیکروگلیہ میں "نقل" کا احساس پیدا کرتے ہیں [150].

Unryn et al کے ذریعہ سر اور گردن کے کینسر کے ساتھ 20 بزرگ مریضوں کا مطالعہ۔ ظاہر ہوا کہ تابکاری تھراپی کے نتیجے میں تمام مریضوں میں ٹیلومیر کی لمبائی میں شدید کمی واقع ہوئی [151]۔

Zhang et al. ٹیلومیرک ریپیٹ بائنڈنگ فیکٹر 2 (TRF2) کے ذریعے ٹیلومیر کی خرابی کے اثرات کا جائزہ لیا - نیوران اور مائٹوٹک اعصابی خلیات (اسٹرو سائیٹس اور نیوروبلاسٹوما خلیات) کی ثالثی روکنا۔ انہوں نے یہ ظاہر کیا کہ ٹیلومیر کی خرابی DDRs کو متحرک کرتی ہے اور p53 اور p21 کو چالو کرتی ہے اور سنسنی [152]۔ IR پر سیلولر ردعمل میں سیل سائیکل چیک پوائنٹ کی گرفتاری اور پروگرام شدہ سیل موت شامل ہے۔ چونکہ تابکاری کے نتیجے میں ڈی این اے میں ڈبل اسٹرینڈ ٹوٹ جاتا ہے جس کے نتیجے میں ٹیلومیر کی لمبائی میں کمی واقع ہوتی ہے، تابکاری ردعمل نامناسب طور پر سیلولر سنسنی [153] کے نتیجے میں ظاہر ہوتا ہے۔

IR کی وجہ سے تیز رفتار عمر بڑھنے کا طریقہ کار وہی ہے جو بنیادی ROS کی ثالثی کی عمر میں ہے۔ ٹیلومیرس کو تابکاری سے ہونے والا نقصان بھی ان خطوں میں دیکھے جانے والے آکسیڈیٹیو نقصان سے ملتا جلتا ہے اور یہ ٹیلومیرس کے مزید مختصر ہونے اور سیل کی عمر بڑھنے کا باعث بنتا ہے۔ IR کی ایک بڑی خوراک سیل کی زبردست موت کا سبب بن سکتی ہے، جس کے نتیجے میں سیل کی غیرمعمولی تقسیم ہوتی ہے۔ تیزی سے پھیلاؤ ٹیلومیر کی شارٹیشن کا باعث بنتا ہے، اس طرح پورے جاندار میں عمر بڑھنے میں تیزی آتی ہے، جیسا کہ IR [154] سے متاثر ہونے والے افراد میں مشاہدہ کیا جاتا ہے۔ اس لیے، ٹیلومیر کی شارٹیشن کو بنیادی طور پر گریڈییشن کی وجہ سے بڑھاپے کے طریقہ کار میں سے ایک سمجھا جا سکتا ہے [155]۔

3.4 ڈی این اے کا نقصان

IR براہ راست اور بالواسطہ دونوں راستوں سے ڈی این اے کو نقصان پہنچاتا ہے۔ ڈائریکٹ پاتھ وے سے مراد تابکاری توانائی کے ذریعے ڈی این اے آئنائزیشن ہے، اور بالواسطہ راستہ پانی کے مالیکیولز کے ریڈیولائسز کے بعد بڑی تعداد میں ROS کی تخلیق کو کہتے ہیں۔ بعد کا راستہ مختلف میکانزم کے ذریعے ڈی این اے کو نقصان پہنچا سکتا ہے، بشمول بیس ڈیمیج اور ریلیز، ڈی پولیمرائزیشن، کراس لنکنگ، اور چین بریکنگ [156]۔

اس طرح کا ڈی این اے نقصان، خاص طور پر ڈی ایس بی، پیچیدہ اور انتہائی ریگولیٹڈ ڈی ڈی آر اور مرمت کے راستوں کو متحرک کرتا ہے۔ ڈی این اے آئنائزیشن براہ راست جینیاتی میکرو مالیکیولز کو نقصان پہنچاتی ہے، جب کہ سائٹوسول آئنائزیشن فعال مادوں کی تخلیق کا باعث بنتی ہے جیسے •OH. ہائیڈریٹڈ الیکٹران اور ہائیڈروجن ایٹم، جو کہ نانوسکل ایریا میں پھیلتے ہیں اردگرد کے آئنائزیشن واقعات، لامحالہ ڈی این اے کے اجزاء کے ساتھ رد عمل ظاہر کرتے ہیں اور بالواسطہ طور پر انہیں نقصان پہنچاتے ہیں۔ اس میں سے کچھ نقصان جینیاتی مالیکیولر چین پر ہوتا ہے، جس کے نتیجے میں ڈی این اے کے مجموعی نقصان یا متعدد نقصان کی جگہیں پیدا ہوتی ہیں۔

اس طرح کے نقصان کی endogenous نوعیت کی وجہ سے، بہت کم تقسیم شدہ نقصان کے مقابلے میں خرابی کا شکار مرمت سے گزرنے کا امکان زیادہ ہوتا ہے، جس سے سیل کو ناقابل واپسی نقصان ہوتا ہے [157]۔ سالماتی سطح پر، شعاع زدہ مائکروگلیا DDRs، سیلولر تناؤ، سیل کے ساتھ منسلک جینوں کی اپ گریجشن کو ظاہر کرتا ہے۔ سائیکل گرفتاری، اور آکسیڈیٹیو تناؤ کے راستے [158,159]۔ سیل شیو ایک انتہائی محفوظ اور پیچیدہ ڈی این اے ڈیمیج ریکگنیشن اینڈ ریپیئر نیٹ ورک (DDR) ہے جسے وہ مختلف قسم کے DNA نقصان کا جواب دینے کے لیے استعمال کرتے ہیں [160]۔ کمرشل سیل لائنوں اور بنیادی ثقافت کا استعمال کرتے ہوئے مطالعے سے پتہ چلتا ہے کہ ڈی این اے کا نقصان مستقل سیل سائیکل گرفتاری کا باعث بن سکتا ہے [161]، جس کے نتیجے میں ایک ناقابل واپسی حالت ہوتی ہے جس میں تباہ شدہ خلیے زندہ رہ سکتے ہیں لیکن پھیل نہیں سکتے، جسے سیلولر سنسنینس [162] کہا جاتا ہے۔

بالغ نیوران میں، ہومولوگس ریکومبینیشن اور نان ہومولوگس ٹرمینل جنکشن DSBs کی مناسب طریقے سے مرمت کے لیے کافی نہیں ہیں، اس لیے کہ یہ خلیے تقسیم نہیں ہوتے۔ لہذا، عام طور پر یہ خیال کیا جاتا ہے کہ نیوران وقت کے ساتھ ساتھ غیر مرمت شدہ ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان میں اضافہ کرتے ہیں، جو کہ نیوروڈیجنریٹیو بیماریوں میں حصہ ڈال سکتے ہیں [163]۔ تابکاری کی نمائش کے بعد شدید مراحل میں، تابکاری سرفہرست53-ثالثی تیز رفتار پرائمری اپوپٹوسس اور تاخیر سے سیکنڈری اپوپٹوس (مائٹوٹک میوٹیشنز سے وابستہ) کی قیادت کرتی ہے، اس طرح شدید نقصان پہنچانے والے خلیوں کو ختم کر دیتی ہے۔

دماغ کے خلیے اکثر apoptosis کے بجائے مستقل سیل سائیکل گرفتاری کے ذریعے p53 ایکٹیویشن کا جواب دیتے ہیں۔ تاہم، ناقص مرمت کے نتیجے میں اتپریورتن اور کروموسومل خرابی پیدا ہو سکتی ہے۔ ڈی این اے کا غیر مرمت شدہ نقصان اکثر سیل کی خرابی یا سنسنی کا سبب بنتا ہے، جس کے نتیجے میں عمر بڑھنے کے دوران متعدد پیتھالوجیز اور سیل کی موت واقع ہو جاتی ہے۔ ڈی ڈی آر کا مسلسل فعال ہونا سوزش والی سائٹوکائنز کی پیداوار کو فروغ دیتا ہے، جس میں IL-6اور IL-8 [167] شامل ہیں، اشتعال انگیز ردعمل شروع کرتے ہیں جو آس پاس کے بافتوں کو نقصان پہنچا سکتے ہیں۔

خاص طور پر، ڈی این اے کو نقصان نہ صرف نیوکلئس میں بلکہ مائٹوکونڈریا میں بھی ہو سکتا ہے، اور ایم ٹی ڈی این اے جوہری ڈی این اے سے زیادہ نقصان کا شکار ہے۔ ROS mtDNA اتپریورتنوں کا بنیادی ذریعہ ہے، جو عمر اور بیماری کے بڑھنے کے ساتھ جمع ہو سکتا ہے [168,169]۔ مزید برآں، DDR سیل کی سنسنی کا باعث بنتا ہے، اور مسلسل سنسنی SASP کو آمادہ کرتی ہے، جس میں سوزش والی سائٹوکائنز جاری ہوتی ہیں۔

یہ ثالث پڑوسی خلیوں پر اثر انداز ہوتے ہیں اور مختلف پیتھالوجیز کو متحرک کرتے ہیں [170]۔ غیر مرمت شدہ DDR p53 راستے کے ذریعے سیل کی سنسنی کو اکساتا ہے، SASP کو متحرک کرتا ہے، پرو سوزش والی سائٹوکائنز کے اخراج کا سبب بنتا ہے، اور پیدائشی مدافعتی ردعمل کو مزید فعال کرتا ہے، جس کے نتیجے میں عمر بڑھ جاتی ہے۔ متعلقہ بیماریاں [171–173]۔حساس خلیوں کی خصوصیت سب سے عام سینسینس مارکر، SA- -گیل کی بڑھتی ہوئی سرگرمی اور p21WAF1/Cip1 کے بڑھے ہوئے اظہار سے ہوتی ہے۔ جبکہ p21 IR کی نمائش کے تحت سیلولر سنسنی کو فروغ دے سکتا ہے، یہ G1 سیل سائیکل گرفتاری کو بھی فروغ دے سکتا ہے۔

تاہم، یہ ہمیشہ p53 سرگرمی سے منسلک نہیں ہوتا ہے۔ سینسنٹ سیلز میں p53 اور p21 دونوں ایکٹیویشن عارضی ہیں کیونکہ p53 اور p21 ایکسپریشن آخر کار کم ہو جاتا ہے اور p16Ink4 سنسینٹ سیلز میں گروتھ گرفت کو برقرار رکھتا ہے [174]۔ نقلی سنسنی کے براہ راست برعکس، ڈی این اے کو پہنچنے والے نقصان کی وجہ سے تناؤ سے متاثر قبل از وقت سنسنی (SIPS) ٹیلومیر کی لمبائی یا فعل سے آزاد ہے [175,176]۔

For more information:1950477648nn@gmail.com